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1 初治患者篇 本资料并非广告 本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息 如果您不是医疗保健专业人士, 请勿阅读或传播其中的内容 CNRX/TDF/0055/17 有效期至 :2019 年 2 月

2 缩略词表 AASLD ADV ALT CHB DNA ETV EASL HBeAg HBsAg HBV INF-α LAM LdT NAs OR PegIFN TDF 美国肝病研究学会阿德福韦酯丙氨酸氨基转移酶慢性乙型肝炎脱氧核糖核酸恩替卡韦欧洲肝病学会乙型肝炎 e 抗原乙型肝炎表面抗原乙型肝炎病毒干扰素 α 拉米夫定替比夫定核苷 ( 酸 ) 类似物比值比聚乙二醇干扰素富马酸替诺福韦二吡呋酯

3 持续抑制病毒是实现慢乙肝治疗目标的基础 2012 年 EASL 指南 :HBV DNA 持续不可测是慢乙肝的基本治疗终点 年 AASLD 指南 : 持续抑制病毒与其他指标的改善相关 2 理想的治疗终点 持续 HBsAg 消失 持续抑制 HBV 复制, 与血清 ALT 复常 HBeAg 消失伴或不伴抗 - HBe, 以及肝组织学改善有关 令人满意的治疗终点 持续 HBeAg 转换 基本的治疗终点 HBV DNA 水平持续不可测 1. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of hepatology, 2012, 57(1): Terrault N A, Bzowej N H, Chang K M, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016, 63(1):

4 慢乙肝药物的选择是实现治疗目标的关键 2015 AASLD 指南 中国指南 APASL 指南 4 全球各大指南推荐慢乙肝初治患者首选 OAV: TDF 和 ETV 2012 EASL 指南 WHO 指南 5 1. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of hepatology, 2012, 57(1): Terrault N A, Bzowej N H, Chang K M, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016, 63(1): 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版 ). 临床肝胆病杂志 2015;31(12): Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int Jan;10(1): WHO Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis b infection. 2015

5 在一线用药的选择中, 应考虑哪些因素 抗病毒疗效长期安全性经济承受力 如有可能, 应尽量选用最强效 且耐药率最低的 NAs, 并加 强患者的依从性 6 抗病毒药物需具有良好的耐受 性, 其长期治疗才是可行的 7 抗病毒药物更经济, 可以实现更 多患者进行治疗, 也更适合长期 治疗 6. Lok A S F, McMahon B J. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): Petersen J, Buti M. Considerations for the long-term treatment of chronic hepatitis B with nucleos(t)ide analogs. Expert Rev Gastroenterol Hepatol Dec;6(6):683-93

6 在一线用药的选择中, 应考虑哪些因素 抗病毒疗效长期安全性经济承受力 TDF v.s. ETV 抗病毒药物需具有良好的耐受 性, 其长期治疗才是可行的 7 抗病毒药物更经济, 可以实现更 多患者进行治疗, 也更适合长期 治疗

7 强效抑制病毒复制包含强力 快速 稳定 理想的抗病毒治疗策略应该是安全的, 强效的, 并具有持续 持久的应答 8 治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率 3 强力抑制病毒复制 稳定维持病毒应答 快速降低病毒水平 3. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版 ). 临床肝胆病杂志 2015;31(12): Lau DT, Bleibel W. Current status of antiviral therapy for hepatitis B. Therap Adv Gastroenterol. 2008; 1(1):61-75.

8 Meta 分析显示 :TDF 抑制病毒更强力 慢乙肝患者应用 TDF 治疗, 降低 HBV DNA 的疗效优于其他四种 NAs( 恩替卡韦 替比夫定 阿德福韦 拉米夫定 ) 不同治疗药物降低 HBV DNA 的 OR 值 HBV DNA 降低的 OR 值 (95% CI) 不同治疗药物降低 HBV DNA 的排名 在抑制 HBV DNA 疗效上, 韦瑞德 排名第一的概率为 100% ETV vs TDF 0.12(0.04,0.39) LdT vs TDF 0.08(0.03,0.25) ADV vs TDF 0.05(0.02,0.10) LAM vs TDF 0.03(0.01,0.09) A vs B,HBV DNA 降低的 OR 值 =A 治疗组 HBV DNA 降低几率 /B 治疗组 HBV DNA 降低几率 OR>1, 提示 A 治疗降 HBV DNA 疗效更佳 ; OR<1, 提示 B 治疗降 HBV DNA 疗效更佳 研究设计 : 一项混合治疗对比荟萃分析, 共入选 9 篇文章 (3 篇文章同时包含 HBeAg 阴性和 HBeAg 阳性的对照研究 ),12 项随机对照临床研究 (4 项拉米夫定 vs 替比夫定 3 项拉米夫定 vs 恩替卡韦 2 项阿德福韦 vs 替诺福韦 1 项阿德福韦 vs 恩替卡韦 1 项阿德福韦 vs 拉米夫定 1 项阿德福韦 vs 替比夫定 ),3972 例慢乙肝患者 ( 包括 HBeAg 阴性和 HBeAg 阳性 ) 纳入分析, 评估结局包括 HBV DNA 水平的下降 ALT 水平复常 HBeAg 的血清学转换 9. Wiens A, Lenzi L, Venson R, et al. Comparative Efficacy of Oral Nucleoside or Nucleotide Analog Monotherapy Used in Chronic Hepatitis B: A Mixed-Treatment Comparison Metaanalysis. Pharmacotherapy, 2013, 33(2):

9 HBV DNA 不可测概率 TDF 抗病毒较 ETV 更强力 基线 HBV DNA>6 log 10 IU/mL 的 HBeAg 阳性患者,TDF 抗病毒效力显著优于 ETV (P<0.0001) 基线 HBV DNA>6 log 10 IU/mL 的 HBeAg 阳性患者中 TDF vs ETV 累积完全病毒应答比较 TDF P< ETV 患者例数 ETV TDF 治疗时间 ( 月 ) HBV DNA 不可测 :HBV DNA<60 IU/ml( 或 <300copies/ml) 研究设计 : 一项回顾性病例队列研究, 纳入基线 HBV DNA>6 log 10 疗组 216 例 ), 比较 TDF 和 ETV 的疗效 IU/ml 的初治慢乙肝患者 (TDF 治疗组 59 例和 ETV 治 10. Gao L, Trinh H N, Li J, et al. Tenofovir is superior to entecavir for achieving complete viral suppression in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with high HBV DNA. Aliment Pharmacol Ther Mar;39(6):

10 TDF 的病毒学应答较 ETV 更快速 TDF 组的病毒学应答 * 中位时间为 6 个月, 显著短于 ETV 组的中位病毒学应答时间 ( 经 Kaplan Meier 分析,p=0.007) P= 个月 6 MONTHS 病毒学应答的累积概率 恩替卡韦组 替诺福韦组 * 病毒学应答 : HBV DNA < 20 IU/ml 注 : 累积病毒学应答率为生存分析中代替 死亡数 的终点事件 ; 而纵坐标则取代 生存率, 代表患者未达病毒学阴转的概率 时间 ( 月 ) 研究设计 : 该研究是一项回顾性研究, 比较 TDF vs ETV 治疗慢性乙型肝炎患者疗效及安全性分析 最终纳入 66 例 TDF 和 51 例 ETV 治疗超过 3 个月的患者, 评估 2 种药物治疗 3,6,12,18,24 个月的病毒学应答率 病毒动力学以及不良反应 11. Ceylan B, Yardimci C, Fincanci M, et al. Comparison of tenofovir and entecavir in patients with chronic HBV infection. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(18):

11 韦瑞德 治疗初治慢乙肝患者 8 年稳定且持久维持 HBV 病毒学应答 韦瑞德 治疗 8 年,98% 以上的患者达到 HBV DNA<400 拷贝 /ml (On-treatment 人群 ) 21 韦瑞德 全球三期注册临床研究 8 年病毒学应答 12 13, , # 21 # 韦瑞德 治疗 8 年,HBeAg 消失率为 47%,HBeAg 转换率为 31% * 治疗 24 周数据与治疗第 1 年数据源于同一篇文献 ( 文献编号 12) TDF-TDF 组 (On-treatment 分析 ); TDF-TDF 和 ADV-TDF 两组 (On-treatment 分析 ) 根据原文数据绘制 研究设计 : 两项双盲 随机 多中心 III 期注册临床研究, 纳入 375 例 HBeAg 阴性初治 CHB 患者 (HBV DNA 10 5 拷贝 /ml)(102 研究 ) 和 266 例 HBeAg 阳性初治 CHB 患者 (HBV DNA 10 6 拷贝 /ml)(103 研究 ), 随机给予 TDF300mg 和 ADV10mg 每天一次, 治疗 48 周, 主要研究终点是 48 周血清 HBV DNA<400 拷贝 /ml 和组织学改善 (Knodell 坏死性炎症评分下降 2 分且肝纤维化未加重 ) 的患者比例 48 周后, 所有患者进入开放期,ADV 治疗改为 TDF 300mg 治疗至 8 年 12. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008;359: ; 13. Heathcote EJ, Gane E, deman R, et al. Two Year Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Treatment and Adefovir Dipivoxil (ADV) Switch Data in HBeAg-Positive Patients With Chronic Hepatitis B (Study 103). Hepatology, 2008; 48(4):suppl:376A, abstract 158; 14. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Two year tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Treatment and adefovir dipivoxil (ADV) switch Data in hbeag-negative patients with chronic Hepatitis b (study 102), preliminary analysis. Hepatology, 2008; 48(4):suppl:370A, abstract 146; 15. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2011;140(1):132-43; 16. Heathcote EJ, Gane EJ, de Man RA, et al. Long term (4 year) efficacy and safety of Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment In hbeag-positive patients (HBeAg+) with Chronic hepatitis b (study 103): preliminary Analysis. Hepatology, 2010; 52(4):suppl:556A, abstract 477; 17. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 Years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Treatment in HBeAg-negative patients with Chronic hepatitis B (study 102): preliminary. Analysis. Hepatology, 2010; 52(4):suppl:555A, abstract 476; 18. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865):468-75; 19. Tsai N, Buti M, Edward Gane E, et al. Six Years of Treatment With Tenofovir DF for Chronic Hepatitis B Virus Infection is Safe and Well Tolerated and Associated With Sustained Virological, Biochemical, and Serological Responses With No Detectable Resistance. Hepatol Int.2013; 7 (Suppl 1):11.abstract:1888; 20. Buti M, Tsai N, Petersen J, et al. Seven-Year Efficacy and Safety of Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Virus Infection. Dig Dis Sci May;60(5): Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.hepatology.2014;60(s1):313a,abs.229; 3 trials.hepatology.2014;60(s1):313a,abs.229

12 迄今为止临床研究以及治疗实践均未发现替诺福韦相关耐药 韦瑞德 全球注册三期及四期研究 各项回顾性队列研究 多项 Real life 研究 27, Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.hepatology.2014;60(s1):313a,abs.229; 22. Berg T, Gane EJ, Jablkowski MS, et al. No Detectable Resistance to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) when Given Alone or in Combination with Emtricitabine (FTC) in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with Documented Resistance to Lamivudine (LAM): Final 5 Year Results. Hepatology. 2015; 62(Suppl 1):1027A:abs Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2014;60(4): Petersen J, Heyne R, Mauss S, et al. Effectiveness of Tenofovir for Chronic Hepatitis B in Field Practice: 3 Year Results from the Prospective German Multicenter Non-Interventional Study. J Hepatol. 2014; 60:S51 O Lampertico P, Soffredini R, Yurdaydin C, et al. Four years of tenofovir monotherapy for NUC naïve field practice European patients suppresses HBV replication in most patients with a favorable renal safety profile but does not prevent HCC in patients with or without cirrhosis. Hepatology.2013;58(4 suppl):653a,abs Sriprayoon T, Mahidol C, Ungtrakul T, et al. Efficacy and safety of entecavir versus tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: A randomized controlled trial. Hepatol Res May 13. doi: /hepr Petersen J, Ratziu V, Buti M, et al. Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients: an international multicenter cohort study. J Hepatol. 2012; 56(3): Lim YS, Yoo bc, Byun KS, et al. Randomized trial of tenofovir monotherapy versus Tenofovir plus entecavir combination therapy in Chronic hepatitis B patients with genotypic resistance Mutations to adefovir. Journal of Hepatology. 2014;60 S431. Abs.1064.

13 患者百分比 (%) 基线肝硬化的患者经韦瑞德 治疗 5 年实现 74% 肝硬化逆转 有配对肝穿刺标本的患者中 28% (96/348) 基线肝组织学显示肝硬化 96 例基线肝硬化患者 (Ishak 评分 5~6) 中, 实现 74%(71/96) 肝硬化逆转 * P< % (96/348) P<0.001 # N=348 7%(25/348) Ishak 评分 基线 1 年 5 年 * 肝硬化逆转 ( reversal of cirrhosis) 定义为基线肝硬化患者治疗后 Ishak 评分下降 1 分且组织学检测已无肝硬化 # 进行了基线和 5 年肝穿的患者 ; 其中 344 例进行了基线 1 年 5 年的肝穿 研究设计 : 两项双盲 随机 多中心 III 期注册临床研究, 纳入 375 例 HBeAg 阴性初治慢性乙肝患者 (HBV DNA 10 5 拷贝 /ml)(102 研究 ) 和 266 例 HBeAg 阳性初治慢性乙肝患者 (HBV DNA 10 6 拷贝 /ml)(103 研究 ), 随机给予 TDF300mg 和 ADV10mg 每天一次, 治疗 48 周, 主要研究终点是 48 周血清 HBV DNA<400 拷贝 /ml 和组织学改善 (Knodell 坏死性炎症评分下降 2 分且肝纤维化未加重 ) 的患者比例 48 周后, 所有患者进入开放期, 阿德福韦酯治疗改为 TDF 300mg 治疗 在治疗前,48 周及 240 周时, 共进行 3 次肝活检 共有 348 名患者在基线和 240 周都进行了肝活检 18. Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865):

14 在一线用药的选择中, 应考虑哪些因素 抗病毒疗效长期安全性经济承受力 TDF TDF v.s. ETV 抗病毒药物更经济, 可以实现更 多患者进行治疗, 也更适合长期 治疗

15 Anna Lok 教授 Meta 分析显示 : TDF 与 ETV 在肾脏安全性方面无差异 Meta 分析纳入研究显示 TDF 与 ETV 在肾脏安全性或低磷血症方面无统计学差异 研究设计 : 通过纳入了 73 项抗病毒治疗相关的 RCT 和观察性研究, 进行系统 Review 和 meta 分析, 评估各个抗病毒治疗方案疗效 安全性以及起始治疗时间 其中 11 项研究比较了 ETV 和 TDF 的安全性,1 项 RCT,10 项观察性研究 患者例数 1300 例, 平均随访时间 18.6 个月 29. Lok AS, McMahon BJ, Brown RS Jr, et al. Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B Viral Infection in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis Hepatology Jan;63(1):

16 2015 AASLD 指南 :ETV 和 TDF 在肾脏和骨骼的长期潜在影响方面无差异 2 TDF 对肾功能的影响 研究 / 作者研究类型患者类型治疗方案 : 人数治疗时间结论 Ceylan B 等研究 12 回顾性 CHB TDF:66 ETV:51 24 个月对肾功能的影响相似 Gish 等研究 30 回顾性 CHB TDF:80 ETV:80 TDF 中位治疗时间 : 79 周 ETV 中位治疗时间 : 117 周 肾脏不良事件发生风险相似 Doğan ÜB 等研究 31 单中心 CHB TDF:65 ETV:29 48 周对肾功能的影响相似 Huang CH 等研究 32 单中心 CHB 急性重度发作 TDF:41 ETV: 周对肾功能的影响相似 TDF 对骨密度的影响 研究 / 作者研究类型患者类型治疗方案 : 人数治疗时间结论 Tien 等研究 33 横断面研究 CHB Untreated:60 TDF:42 ETV:44 18 个月 Wong GL 等研究 34 队列研究 CHB NAs :7046 中位随访 4.9 年 三组间骨质疏松的发生率无差异,TDF 不增加骨质疏松的风险 NAs 并未升高骨事件 * 的风险 * 骨事件是指所有骨折 髋骨骨折和椎体骨折 2.Terrault N A, Bzowej N H, Chang K M, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016, 63(1): Ceylan B, Yardimci C, Fincanci M, et al. Comparison of tenofovir and entecavir in patients with chronic HBV infection. Eur Rev Med Pharmacol Sci Sep;17(18): Gish RG, Clark MD, Kane SD, et al. Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(8): Doğan ÜB1, Kara B, GümürdülüY, et al. Comparison of the efficacy of tenofovir and entecavir for the treatment of nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B. Turk J Gastroenterol 2012;23: Hung CH, Hu TH, Lu SN, et al. Tenofovir versus entecavir in treatment of chronic hepatitis B virus with severe acute exacerbation. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6): Connie Tien,Long-Term Treatment with Tenofovir in Asian-AmericanChronic Hepatitis B Patients Is Associated with Abnormal RenalPhosphate Handling, Dig Dis SciDOI /s Grace Lai-Hung Wong,Long-Term Safety of Oral Nucleos(t)ide Analogs forpatients With Chronic Hepatitis B: A Cohort Study of53,500 Subjects, HEPATOLOGY, Vol. 62, No. 3, 2015 :

17 在一线用药的选择中, 应考虑哪些因素 抗病毒疗效长期安全性经济承受力 TDF TDF ETV TDF v.s. ETV

18 降价后的替诺福韦比恩替卡韦更经济 各国 TDF 价格比较 中国一线 NA 价格比较 美国瑞士 芬兰德国 商品名 / 通用名规格元 / 天元 / 月 日本 法国 英国中国 意大利 韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300mg * 博路定 恩替卡韦片 0.5mg 27.3~ ~998** 490 润众 恩替卡韦分散片 0.5mg 11.1~ ~724** 来自 GSK 内部资料 价格 (RMB) * 与现行医保相衔接的公立医疗机构采购价格 ** 根据公立医疗机构采购价格估算

19 总结 韦瑞德 是慢乙肝初治患者的理想用药选择 强效抗病毒 强力 快速 稳定迄今为止 0 耐药组织学改善明显 耐受性良好 ETV 和 TDF 在肾脏和骨的长期潜在影响方面无差异 性价比更高 降价后成为目前更经济有效的选择 TDF TDF ETV TDF

20 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 警告 : 乳酸酸中毒 / 伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化 核苷类似物 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗中, 已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象 ( 包括致死病例 )[ 参见注意事项 ] 在中止抗乙肝治疗 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 的 HBV 感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重 对于中止抗乙肝治疗 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 的患者, 应在至少数月的临床和实验室随访中, 对肝功能进行密切监测 必要时, 可对患者重新进行抗乙肝治疗 [ 参见注意事项 ]

21 21

22 22

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Ó Ñ Ñ Ñ 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志

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