化学结构式 : 分子式 : C 22 H 18 N 6 HCl 分子量 : ( ) 活性成份 : 富马酸替诺福韦酯 化学名称 : (R)-9-(2- 磷酸甲氧基丙基 ) 腺嘌呤二 ( 异丙氧羰基氧甲基 ) 酯富马 酸盐 (1:1) 化学结构式 : 分子式 : C

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1 核准日期 恩曲利替片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语警告 : 乳酸酸中毒 / 重度脂肪性肝肿大和治疗后乙型肝炎急性加重包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大, 其中包括致死性病例 ( 参见 注意事项 ) 本品没有被批准用于治疗慢性乙型肝炎 (HBV) 感染, 尚未在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中确定本品的安全性和有效性 曾经报告过合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者在停用本品的二个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重 应通过临床和实验室随访密切监测这些合并感染 HIV-1 和 HBV 及停用本品后的上述患者的肝功能至少几个月时间 如合适, 可能需要开始抗乙型肝炎治疗 ( 参见 注意事项 ) 药品名称 通用名称 : 恩曲利替片商品名称 : 康普莱 (Complera ) 英文名称 :Emtricitabine Rilpivirine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets 汉语拼音 :Enquliti Pian 成份 本品为复方制剂, 每片 200mg 恩曲他滨 27.5mg 盐酸利匹韦林 ( 相当于 25mg 利匹韦林 ) 和 300mg 富马酸替诺福韦酯 活性成份 : 化学名称 : 化学结构式 : 恩曲他滨 5- 氟 -1-[(2R,5S)-2- 羟甲基 -1,3- 氧硫环 -5 酰 ] 胞嘧啶 分子式 : C 8 H 10 FN 3 O 3 S 分子量 : 活性成份 : 盐酸利匹韦林 化学名称 : 4-[[4-[[4-[(E)-2 氰基乙烯基 ]-2,6- 二甲基苯基 ] 氨基 ]-2 嘧啶基 ] 氨 基 ] 苄腈盐酸盐 1

2 化学结构式 : 分子式 : C 22 H 18 N 6 HCl 分子量 : ( ) 活性成份 : 富马酸替诺福韦酯 化学名称 : (R)-9-(2- 磷酸甲氧基丙基 ) 腺嘌呤二 ( 异丙氧羰基氧甲基 ) 酯富马 酸盐 (1:1) 化学结构式 : 分子式 : C 23 H 34 N 5 O 14 P 分子量 : 性状 本品为薄膜衣片, 除去包衣后显白色 适应症 恩曲利替片 ( 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 富马酸替诺福韦酯 ) 作为一个完整方案, 适用于治疗 HIV-1 RNA 水平 100,000 拷贝 /ml 的初治成人 HIV-1 感染的患者 初治成人患者在开始本品治疗时应考虑以下几点 : 与基线 HIV-1 RNA 水平 100,000 拷贝 /ml 的患者相比, 基线 HIV-1 RNA >100,000 拷贝 /ml 的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者 (HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml) 更多 ( 参见 临床试验 ) 无论基线 HIV-1 RNA 水平如何, 与基线 CD4+ 细胞计数 200 个 /mm 3 的患者相比,CD4+ 细胞计数 < 200 个 /mm 3 的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者更多 ( 参见 临床试验 ) 利匹韦林治疗患者的病毒学失败率造成了总体治疗耐药率高于依非韦伦并与非核苷类反转录酶抑制剂 (NNRTI) 药物交叉耐药 ( 参见 药理毒理 ) 利匹韦林治疗患者出现富马酸替诺福韦酯和拉米夫定 / 恩曲他滨相关耐药的 2

3 人数多于依非韦伦治疗患者 ( 参见 药理毒理 ) 本品不建议用于 18 岁以下患者 ( 参见 药代动力学 ) 规格 本品为片剂 每片含 200 mg 恩曲他滨 27.5 mg 盐酸利匹韦林 ( 相当于 25 mg 利匹韦林 ) 和 300 mg 富马酸替诺福韦酯 ( 相当于 245 mg 替诺福韦酯 ) 用法用量 成人患者本品建议使用剂量为每日 1 次 每次 1 片, 餐中口服 ( 参见 药代动力学 ) 肾脏损伤患者由于本品是一个固定剂量复方, 故不应将本品给予需要剂量调整的患者, 如有中度 重度肾功能损伤 ( 肌酐清除率估计值低于 50 ml/min)( 参见 注意事项 药代动力学 ) 与利福布丁同时给药如本品与利福布丁同时给药, 建议服用本品时每日额外服用一片 25 mg 利匹韦林 ( 恩临 ), 与餐同服 ( 参见 药物相互作用 药代动力学 ) 肝脏损伤患者有轻度 (Child-Pugh A 级 ) 或中度 (Child-Pugh B 级 ) 肝功能损伤的患者不需要调整本品的剂量 尚未在重度肝功能损伤患者中对本品进行研究 (Child-Pugh C 级 )( 参见 药代动力学 ) 不良反应 在说明书的其他章节讨论了以下药物不良反应 : 乳酸酸中毒 / 重度脂肪性肝肿大 ( 参见 警示语 注意事项 ) 乙型肝炎严重急性发作 ( 参见 警示语 注意事项 ) 皮肤反应和超敏反应 ( 参见 注意事项 ) 新发生或加重的肾功能损伤 ( 参见 注意事项 ) 抑郁类疾病 ( 参见 注意事项 ) 肝脏毒性 ( 参见 注意事项 ) 富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响 免疫重建炎性综合征 ( 参见 注意事项 ) 来自临床试验的不良反应由于临床试验的条件各异, 故在一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的发生率相比较, 不能反映在临床实践中观察到的发生率 3

4 研究 C209 和 C215 治疗后出现的药物不良反应 : 利匹韦林与其他抗反转录病 毒药物联用的安全性评估是基于使用抗反转录病毒药物初次进行治疗的 HIV-1 感染成人受试者的 3 期试验 TMC278-C209(ECHO) 和 TMC278-C215(THRIVE) 中 1368 名受试者的第 96 周合并数据 利匹韦林组总共有 686 名受试者, 接受了 利匹韦林联合其他抗反转录病毒药物的背景治疗, 其中多数 (N = 550) 接受了 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯作为背景方案 依非韦伦对照组 682 名受试者, 其 中 546 人接受了恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯作为背景方案 ( 参见 临床试验 ) 任一治疗组暴露时间的中位值为 104 周 接受利匹韦林或依非韦伦联合背景治疗方案恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯治 疗受试者第 96 周观察到的药物不良反应 (ADR) 见表 1 所示 第 48 周至 96 周 之间没有发现新的不良反应类型 在这一亚组受试者中观察到的药物不良反应基 本与参加这些研究的总体患者人群的结果一致 ( 参见利匹韦林的处方信息 ) 不考虑严重程度, 因 ADR 而中止利匹韦林或依非韦伦 + 恩曲他滨 / 富马酸替 诺福韦酯治疗的受试者比例分别为 2% 和 5% 最常见的导致中止治疗的 ADRs 为精神类疾病 : 利匹韦林 + 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组有 9 人 (1.6%), 依非 韦伦 + 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组有 12 人 (2.2%) 皮疹导致利匹韦林 + 恩曲 他滨 / 富马酸替诺福韦酯组的 1 名 (0.2%) 受试者和依非韦伦 + 恩曲他滨 / 富马酸 替诺福韦酯组的 10 名 (1.8%) 受试者中止治疗 常见药物不良反应 至少有 2% 成人受试者报告的 中度 ( 2 级 ) 利匹韦林或依非韦伦临床 ADRs 见表 1 所示 表 1: 在研究 C209 和 C215 中报告的发生率 2% 的部分不良反应 *(2 4 级 )(96 周分析 ) 利匹韦林 +FTC/TDF N=550 N=546 胃肠道疾病 恶心 1% 2% 神经系统疾病 头痛 2% 2% 头晕 1% 7% 精神类疾病抑郁类疾病 2% 2% 失眠 2% 2% 做梦异常 1% 3% 4 依非韦伦 +FTC/TDF 皮肤及皮下组织疾病皮疹 1% 5% * 基于经评估与研究药物有关的所有 2 4 级治疗后出现的不良事件计算不良反应 发生率

5 包括报告为抑郁情绪 抑郁 烦躁不安 重度抑郁 情绪改变 消极想法 自杀企图 自杀意念 利匹韦林 : 在研究 C209 和 C215 中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的 受试者中报告的中度及以上 ( 2 级 ) 的不良反应包括 ( 发生率 2%, 按身体系统 分组 ): 呕吐 腹泻 腹部不适 腹痛 疲乏 胆囊炎 胆结石 食欲下降 嗜 睡 睡眠障碍 焦虑 膜性肾小球肾炎 系膜增生性肾小球肾炎和肾结石 恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯 : 在恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与其他抗反 转录病毒药物联用的临床试验中观察到了以下不良反应 : 在恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的 3 期临床 试验中, 至少在 10% 初治成人受试者中发生的最常见不良反应为腹泻 恶心 疲 乏 头痛 头晕 抑郁 失眠 做梦异常和皮疹 另外, 在临床试验中接受恩曲 他滨或富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的初治或已治疗受试 者中, 至少有 5% 发生的不良反应包括腹痛 消化不良 呕吐 发热 疼痛 鼻 咽炎 肺炎 鼻窦炎 上呼吸道感染 关节痛 背痛 肌痛 感觉错乱 周围神 经病变 ( 包括周围神经炎和神经病变 ) 焦虑 咳嗽增多和鼻炎 曾经报告皮肤颜色改变在恩曲他滨治疗受试者中的发生率较高 ; 表现为手掌 和 / 或足底色素沉着过度, 一般为轻度和无症状性 机制和临床意义不清 实验室异常 : 在研究 C209 和 C215 中接受利匹韦林 + 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦 酯或依非韦伦 + 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中, 出现关注的给药后 实验室检查异常 (1 4 级 ) 的受试者比例, 按毒性最高级别计, 参见表 2 所示 表 2: 在研究 C209 和 C215 中报告的部分治疗后实验室检查异常 (1 4 级 )(96 周分析 ) 5 利匹韦林 +FTC/TDF 依非韦伦 +FTC/TDF 实验室参数异常 (%) DAIDS 毒性范围 N=550 N=546 生化 肌酐升高 AST 升高 ALT 升高 1 级 ULN* 6% 1% 2 级 > ULN 1% 1% 3 级 > ULN <1% 0 4 级 >3.4 ULN 0 <1% 1 级 ULN 16% 19% 2 级 > ULN 4% 7% 3 级 > ULN 2% 3% 4 级 >10.0 ULN 1% 1% 1 级 ULN 19% 22% 2 级 > ULN 5% 7%

6 6 利匹韦林 +FTC/TDF 依非韦伦 +FTC/TDF 实验室参数异常 (%) DAIDS 毒性范围 N=550 N=546 3 级 > ULN 1% 2% 4 级 >10.0 ULN 1% 1% 总胆红素升高 1 级 ULN 6% <1% 2 级 > ULN 3% 1% 3 级 > ULN 1% <1% 总胆固醇升高 ( 空腹 ) 1 级 mg/dl 14% 31% 2 级 mg/dl 6% 18% 3 级 >300 mg/dl <1% 2% 低密度脂蛋白胆固醇升高 ( 空 腹 ) 1 级 mg/dl 13% 28% 2 级 mg/dl 5% 13% 3 级 >190 mg/dl 1% 4% 甘油三酯升高 ( 空腹 ) 2 级 mg/dl 1% 2% 3 级 751 1,200 mg/dl 1% 2% 4 级 >1,200 mg/dl 0 1% N : 每个治疗组的受试者人数 DAIDS: 艾滋病处 备注 : 根据在 ITT 人群中接受恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦酯作为背景治疗方案的受试者人数计算百分比 * ULN = 正常值上限 恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯 : 在其他临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替 诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的受试者曾经报告了以下实验室异常 : 3 级或 4 级胰淀粉酶升高 (>2.0 x ULN) 血清淀粉酶升高 (>175 U/L) 脂肪 酶升高 (>3.0 x ULN) 碱性磷酸酶升高 (>550 U/L) 血糖升高或降低 (<40 或 >250 mg/dl) 尿糖升高 ( 3+) 肌酸激酶升高 (M: >990 U/L; F: >845 U/L) 中性粒细胞减少 (<750/mm 3 ) 和血尿 (>75 RBC/HPF) 肾上腺功能 在合并 3 期试验 C209 和 C215 中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗 的受试者中 (N=686), 利匹韦林组第 96 周的基础皮质醇较基线平均改变量为 -19.1(95% CI: -30.9; -7.4)nmol/L, 依非韦伦组为 -0.6(95% CI: -13.3;12.2)nmol/L 在第 96 周, 利匹韦林组的 ACTH 刺激皮质醇水平较基线平均改变量 (+18.4± 8.36 nmol/l) 低于依非韦伦组 (+54.1± 7.24 nmol/l) 第 96 周的基础和 ACTH 刺激 皮质醇平均值均在正常范围内 总体上, 没有严重不良事件 死亡或明确因肾上

7 腺功能不全导致治疗中止 不同 N(t)RTIs 对肾上腺功能的作用基本相同 血清肌酐 在合并 3 期试验 C209 和 C215 中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗 的受试者中 (N=686), 经过 96 周利匹韦林治疗, 血清肌酐升高幅度小 多数升 高均发生在治疗的前 4 周, 至第 96 周平均升高 0.1 mg/ 天 ( 范围 :-0.3 mg/dl mg/dl) 在入组试验的中重度肾功能损伤受试者中, 血清肌酐升高幅度与正常 肾功能受试者相似 这些改变无临床意义, 没有受试者因血清肌酐升高中止治疗 不同背景 N(t)RTIs 的肌酐升高情况基本相同 血脂 总胆固醇 LDL 胆固醇和甘油三酯较基线改变量见表 3 所示 * 表 3: 在研究 C209 和 C215 中报告的血脂检查结果 均值 ( 空腹 ) C209 和 C215 试验第 96 周分析的合并数据 利匹韦林 +FTC/TDF N=550 依非韦伦 +FTC/TDF N=546 N 基线第 96 周 N 基线第 96 周 均值 (mg/dl) 均值 (mg/dl) 均值改变量 (mg/dl) 均值 (mg/dl) 均值 (mg/dl) 总胆固醇 高密度脂蛋 白胆固醇 低密度脂蛋 白胆固醇 甘油三酯 N = 每个治疗组的受试者人数 * 在治疗期间接受降脂药治疗的受试者除外 较基线改变量为同时有基线和第 96 周数值的受试者自身较基线改变量的平均值 合并感染乙型和 / 或丙型肝炎病毒的受试者 在研究 C209 和 C215 中, 合并感染乙型和 / 或丙型肝炎患者的转氨酶升高发 生率高于未合并感染的利匹韦林治疗受试者 依非韦伦组转氨酶升高情况相同 合并感染受试者的利匹韦林药代动力学暴露量与未合并感染受试者相同 上市后经验 在接受含利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的上市后使用中发现以下不良反应 因为上市后不良反应是样本量不能确定的人群自发报告的, 因此并不总是能可靠 估计不良反应的发生频率或确定与药物暴露的相关性 恩曲利替 皮肤及皮下组织类疾病 重症皮肤反应和超敏反应, 包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状 均值改变量 (mg/dl) 7

8 (DRESS) 利匹韦林肾脏及泌尿系统疾病肾病综合征 恩曲他滨本章节没有已发现的上市后不良反应 富马酸替诺福韦酯免疫系统疾病过敏反应, 包括血管性水肿 代谢及营养类疾病乳酸酸中毒 低钾血症 低磷血症 呼吸系统 胸及纵膈疾病呼吸困难 胃肠道疾病胰腺炎 淀粉酶升高 腹痛 肝胆系统疾病脂肪肝 肝炎 转氨酶升高 ( 最常见天冬氨酸转氨酶 丙氨酸转氨酶 谷氨酰转肽酶 ) 皮肤及皮下组织疾病皮疹 肌肉骨骼及结缔组织疾病横纹肌溶解症 骨软化 ( 表现为骨痛, 可能会导致骨折 ) 肌肉无力 肌病 肾脏及泌尿系统疾病急性肾衰 肾衰 急性肾小管坏死 Fanconi 综合征 近端肾小管病 间质性肾炎 ( 包括急性病例 ) 肾源性尿崩 肾功能不全 肌酐升高 蛋白尿 多尿 全身性疾病及给药部位反应乏力 在上述系统器官名称下列出的以下不良反应可以是近端肾小管病变的结果 : 横纹肌溶解症 骨软化 低钾血症 肌无力 肌病和低磷血症 禁忌 本品不应与下列药物同时使用, 这主要是因为这些药物对 CYP3A 酶有诱导作用或导致胃液的 ph 升高, 从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度, 并可能导致病毒学应答失败和可能产生对本品或对非核苷类反转录酶抑制剂 (NNRTIs) 的耐药性 ( 参见 药物相互作用 药理毒理 ): 抗惊厥药物 : 卡马西平 奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 8

9 抗分枝杆菌药利福平, 利福喷丁 质子泵抑制剂 : 如右兰索拉唑 埃索美拉唑 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 全身性糖皮质激素治疗 : 地塞米松 ( 超过单次给药 ) 圣约翰草 ( 贯叶连翘 ) 注意事项 乳酸酸中毒 / 重度脂肪性肝肿大包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大, 包括致死性病例 这些病例多数见于女性 肥胖和长期暴露于核苷类药物可能是危险因素 任何已知有肝脏疾病危险因素的患者在使用核苷类似物时尤其应谨慎 但是, 在无已知危险因素的患者中也曾经报告过此类病例 出现提示乳酸酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室发现的任何患者都应暂停本品的治疗 ( 即使没有显著的转氨酶升高也可能有脂肪性肝肿大 ) 合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者建议所有 HIV-1 患者在开始抗反转录病毒治疗前检查是否存在慢性乙型肝炎病毒感染 本品没有被批准用于治疗慢性 HBV 感染, 尚未在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中确定本品的安全性和有效性 曾经报告过合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者在停用本品的两个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重 在部分接受恩曲他滨治疗的 HBV 感染患者中, 乙型肝炎加重与肝脏失代偿和肝衰竭相关 合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者至少应在停止本品治疗后数月内进行密切的临床和实验室随访 如合适, 可能需要开始抗乙型肝炎治疗 皮肤反应和超敏反应上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告, 包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状 (DRESS) 的病例 部分皮肤反应伴有全身症状 ( 例如发热 ), 其他皮肤反应则与器官功能障碍有关, 包括肝脏血清生化指标升高 在 Ⅲ 期临床试验中, 有 1% 接受利匹韦林合并恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯治疗的受试者报告出现了严重程度 2 级的与治疗相关的皮疹 总体来说, 大部分皮疹的严重程度为 1 级或 2 级, 且出现在治疗开始的 4~6 周 ( 参见 不良反应 ) 9

10 如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征, 包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热 水疱 累及粘膜 结膜炎 面部水肿 血管性水肿 肝炎或嗜酸性粒细胞增多, 需立即停止本品治疗 监测包括实验室参数在内的临床状况, 同时给予适当的治疗 新发或加重的肾功能损伤在富马酸替诺福韦酯用药中曾经报告过肾脏损伤包括急性肾衰和 Fanconi 综合征病例 ( 肾小管损伤伴重度低磷血症 )( 参见 不良反应 ) 建议所有患者在治疗开始前评估肌酐清除率, 并于本品治疗期间在适当临床情况下进行评价 对于有肾功能损伤风险的患者包括在接受阿德福韦酯治疗期间曾经出现过肾脏事件, 应在本品治疗开始前和治疗期间定期评价肌酐清除率 血磷 尿糖和尿蛋白估值 应避免在使用肾毒性药物 ( 例如, 高剂量或多种非甾体抗炎药 [NSAID]) 的同时或近期使用本品 ( 参见 药物相互作用 ) 存在肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦酯治疗期间表现稳定的 HIV 感染患者开始使用高剂量或多种 NSAID 后曾报告急性肾衰竭病例 部分患者需要住院并接受肾替代治疗 如果存在肾功能不全危险因素的患者需要使用 NSAID, 应考虑采用替代药物进行治疗 持续性骨痛或骨痛加重 肢体疼痛 骨折和 / 或肌肉痛或肌无力可能是近端肾小管病的表现, 存在危险因素的患者出现以上症状时应立即进行肾功能评价 恩曲他滨和替诺福韦主要经肾脏清除 ; 利匹韦林除外 本品是复方制剂, 每种组份的剂量固定, 因此肌酐清除率估值低于 50 ml/min 的患者不应接受本品治疗 药物相互作用本品应慎与可能影响利匹韦林血药浓度的药物同时使用 ( 参见 禁忌 药物相互作用 药理毒理 ) 在健康受试者中, 曾经发现超治疗剂量的利匹韦林 (75 mg 每日 1 次和 300 mg 每日 1 次 ) 延长了心电图 QTc 间期 ( 参见 药物相互作用 ) 本品应慎与已知有尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用 抑郁类疾病利匹韦林曾经报告过抑郁类疾病的不良反应 ( 抑郁情绪 抑郁 烦躁不安 重度抑郁 情绪改变 消极想法 自杀企图 自杀意念 ) 在 3 期试验中 (N = 1368) 经过 96 周, 利匹韦林组 (N=686) 和依非韦伦组 (N=682) 报告的抑郁类疾病发生率 ( 不考虑相关性和严重程度 ) 分别为 9% 和 8% 多数事件均为轻度和中度 利匹韦林和依非韦伦组 3 级和 4 级抑郁类疾病的发生率 ( 不考虑相关性 ) 均为 1% 利匹韦林或依非韦伦组因抑郁类疾病中止治疗的发生率均为 1% 每组有 4 名受试者报告了自杀意念, 利匹韦林组有 2 名受试者报告了自杀企图 有重度抑 10

11 郁症状的患者应立即就医以评估症状与本品相关的可能性, 如果相关, 确定继续治疗的危险是否超过了治疗收益 肝脏毒性接受含利匹韦林方案治疗的患者曾经报告过肝脏不良事件 在治疗开始前患者有基础乙型或丙型肝炎, 或血清肝脏生化指标显著升高的患者在本品用药期间发生血清肝脏生化指标升高或加重的危险增加 治疗前不存在肝脏疾病或其他已识别危险因素的患者在接受含利匹韦林方案治疗时也曾经报告过少数肝脏毒性病例 建议对于有基础肝脏疾病如乙型或丙型肝炎, 或已有血清肝脏生化指标明显升高的患者在本品治疗之前和治疗期间应进行相关实验室检查并监测肝脏毒性 对于治疗前不存在肝功能障碍或其他危险因素的患者也可考虑检测血清肝脏生化指标 富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响骨密度在成年 HIV-1 感染者的临床试验中, 与对照药相比, 富马酸替诺福韦酯治疗后骨密度 (BMD) 降低的发生率略有增加且骨代谢生化标志物升高, 提示骨转化加快 富马酸替诺福韦酯组受试者的血清甲状旁腺素水平和 1,25 维生素 D 水平也较高 尚不清楚富马酸替诺福韦酯 BMD 和生物标记物改变对长期骨健康和骨折危险的影响 对于有病理性骨折病史或骨质疏松或骨质流失危险因素的患者, 应考虑评估 BMD 尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行相关研究, 但补充可能对所有患者有益 如果怀疑骨异常则应进行适当的会诊 矿化缺陷富马酸替诺福韦酯用药后, 曾有患者报告与近端肾小管病相关的骨软化, 表现为骨痛或肢体疼痛, 并可能导致骨折 近端肾小管病患者也曾报告关节痛和肌肉痛或肌无力 有肾功能不全危险因素的患者在使用含富马酸替诺福韦酯的药品时如果出现持续性骨痛或肌肉症状或是上述症状加重, 应考虑是否为继发于近端肾小管病的低磷酸血症和骨软化 ( 参见 注意事项 ) 11

12 与其他药物同时给药本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯的药物 [ATRIPLA ( 依非韦伦 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) EMTRIVA ( 恩曲他滨 STRIBILD ) ( 埃替拉韦 /Cobicistat/ 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) TRUVADA ( 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) VIREAD( 富马酸替诺福韦酯 )] 含有拉米夫定的药物[Epivir ( 拉米夫定 ) Epivir-HBV Epzicom ( 阿巴卡韦 / 拉米夫定的固定剂量复方 ) Combivir ( 拉米夫定 / 齐多夫定的固定剂量复方 Trizivir ( 阿巴卡韦 / 拉米夫定 / 齐多夫定固定剂量复方 )] 或 HEPSERA( 阿德福韦酯 ) 同时给药 本品不应与利匹韦林 ( 恩临 ) 同时给药, 除非需用利匹韦林调整剂量 ( 例如与利福布汀同时给药时 )( 参见 用法用量 药物相互作用 ) 本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯的药物 [ATRIPLA ( 依非韦伦 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) EMTRIVA ( 恩曲他滨 )STRIBILD ( 埃替拉韦 /Cobicistat/ 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) TRUVADA ( 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方 ) VIREAD( 富马酸替诺福韦酯 )] 含有拉米夫定的药物[Epivir ( 拉米夫定 ) Epivir-HBV Epzicom ( 阿巴卡韦 / 拉米夫定的固定剂量复方 ) Combivir ( 拉米夫定 / 齐多夫定的固定剂量复方 Trizivir ( 阿巴卡韦 / 拉米夫定 / 齐多夫定固定剂量复方 )] 或 HEPSERA( 阿德福韦酯 ) 同时给药 本品不应与利匹韦林 ( 恩临 ) 同时给药, 除非需用利匹韦林调整剂量 ( 例如与利福布汀同时给药时 )( 参见 用法用量 药物相互作用 ) 脂肪重新分布在接受抗反转录病毒治疗的患者中曾经观察到脂肪重新分布 / 聚积包括向心性肥胖 颈背部脂肪增多 ( 水牛背 ) 周围型消瘦 面部消瘦 乳房增大和 类库欣面容 这些事件的发生机制及远期结果目前尚不明确 事件与药物是否存在因果关系尚未确定 免疫重建炎性综合征在接受抗反转录病毒药物 ( 包括本品的组份 ) 联合治疗的患者中曾经报告过免疫重建炎性综合征 在抗反转录病毒药物联合治疗初期, 有免疫应答的患者可能对隐匿性或残存机会性感染产生炎症反应 ( 例如鸟型分枝杆菌复合感染, 巨细胞病毒感染, 耶氏肺囊虫肺炎和肺结核 ), 可能需要进一步评价和治疗 在免疫重建的情况下也曾经报告过自身免疫病 ( 如 Graves 病 多发性肌炎和 Guillain-Barré 综合征 ), 但是服药至发生事件的时间不定, 可以在开始治疗后数月发生 12

13 请置于儿童不易拿到处 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠妊娠分类 B 恩曲他滨 : 小鼠和兔在暴露量 (AUC) 约为推荐日剂量下人体暴露量的 60 倍和 120 倍暴露量下, 在恩曲他滨胚胎毒性研究中没有发现胎仔变异和畸形发生率升高 利匹韦林 : 在妊娠妇女中尚无充分的严格随机对照研究和药代动力学研究 在动物试验显示, 没有证据证明存在相关的胚胎或者胎仔毒性, 或者对生殖功能有影响 妊娠和哺乳期间接受利匹韦林治疗的大鼠和兔试验数据中, 没有证据证明存在明显的发育毒性 在大鼠和兔中的胚胎 胎仔未观察到不良反应的剂量水平 (NOAELs) 的暴露量, 分别较成人推荐剂量的暴露量 (25 mg 每天 1 次 ) 高 15 和 70 倍 富马酸替诺福韦酯 : 在按体表面积计相当于人体剂量 14 和 19 倍的剂量下进行了大鼠和兔的生殖毒性研究, 结果显示没有因替诺福韦导致生育力受损或对胚胎有伤害的证据 但是尚未在妊娠女性中进行适当的对照研究 由于动物生殖研究并不总能够预测人体反应, 故妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在危险时才能使用本品 哺乳母亲恩曲他滨 : 从感染 HIV-1 的五个母亲中获得的乳汁样本显示恩曲他滨可以分泌到乳汁中 正在服用恩曲他滨的哺乳母亲的婴儿有发生恩曲他滨的病毒耐药的风险 恩曲他滨治疗的母亲哺乳的婴儿其他恩曲他滨相关风险未知 利匹韦林 : 哺乳大鼠及其子代的研究显示利匹韦林存在于大鼠乳汁中 尚不清楚利匹韦林是否可分泌到人乳汁中 富马酸替诺福韦酯 : 从感染 HIV-1 的五个母亲产后第 1 周的乳汁样本中发现替诺福韦可以分泌到人乳汁中 这种暴露对哺乳婴儿的影响未知 考虑到有 HIV 传播的可能, 以及哺乳婴儿有产生严重不良反应的可能, 故应建议正在接受本品治疗的母亲不要哺乳 儿童用药 本品不建议用于 18 岁以下患者, 因为并非本品的所有组份对不同年龄段的儿 童均有安全 有效的可用推荐剂量 ( 参见 药代动力学 ) 老年用药 13

14 恩曲他滨 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的临床研究没有入组足够数量的 65 岁及以上受试者, 故无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同 总体上, 老年患者肝脏 肾脏或心脏功能降低的发生率更高, 并发疾病或其他药物治疗的比例也更高, 故剂量选择应谨慎 ( 参见 药代动力学 ) 药物相互作用 本品是治疗 HIV-1 感染的完整方案, 因此, 本品不得与治疗 HIV-1 感染的其他抗反转录病毒药物合用 关于与其他抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息尚未提供 请根据需要参见利匹韦林 富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书 没有用固定剂量复方片进行药物相互作用试验 本品的组份恩曲他滨 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯进行了药物相互作用研究 本部分描述了与本品的使用有临床意义的药物相互作用 ( 参见 用法用量 禁忌 药理毒理 ) CYP3A 酶的药物诱导或抑制利匹韦林主要经细胞色素 P450(CYP)3A 酶代谢, 因此诱导或抑制 CYP3A 的药物可能影响利匹韦林的清除率 ( 参见 药理毒理 禁忌 ) 利匹韦林与诱导 CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低, 病毒学反应减弱, 可能产生对利匹韦林或对 NNRTIs 类药物的耐药性 利匹韦林与抑制 CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高 利匹韦林按剂量 25 mg 每天 1 次使用时, 一般不会对经 CYP 酶代谢的药物的暴露量产生临床相关性影响 提高胃内 ph 值的药物利匹韦林与提高胃内 ph 值的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低, 病毒学反应减弱, 可能产生对利匹韦林或对 NNRTIs 类药物的耐药性 ( 见表 4) 影响肾功能的药物因为恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏消除, 本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物同时给药可以提高恩曲他滨 替诺福韦和 / 或其他经肾清除药物的血药浓度 部分通过肾小管主动分泌机制消除的药物包括, 但不限于阿昔洛韦 阿德福韦酯 西多福韦 更昔洛韦 伐昔洛韦 缬更昔洛韦 氨基糖苷类抗生素 ( 例如庆大霉素 ) 和高剂量或多种 NSAID( 参见 注意事项 ) QT 延长药物目前利匹韦林与导致心电图 QTc 间期延长的药物是否具有相互作用资料有限 在一项健康受试者的研究中, 超治疗剂量使用利匹韦林 (75 mg 每天 1 次和 300 mg 每天 1 次 ) 时曾出现受试者心电图 QTc 间期延长 本品与已知的可能导致 14

15 尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎 已确定和其他可能有意义的药物相互作用 本品的重要药物相互作用信息见表 4 总结 其中描述的药物相互作用基于恩 曲他滨 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单个药物进行的研究, 也可能会发生 于本品, 是潜在的药物相互作用 本复方未进行药物相互作用试验 ( 参见 药代 动力学, 表 9-10) 表格给出了可能有意义的相互作用但不包括所有情况 表 4: 已确定和其他可能有意义 * 的药物相互作用 : 基于药物相互作用研究或预 期的相互作用可能建议调整剂量或方案 合并用药分类 : 药物名称 抗酸剂 : 抗酸剂 ( 如氢氧化铝 氢氧化镁或碳酸钙 ) 抗分支杆菌药 : 利福布丁 吡咯类抗真菌药 : 氟康唑伊曲康唑酮康唑泊沙康唑伏立康唑 H 2 受体拮抗剂 : 西咪替丁法莫替丁尼扎替丁雷尼替丁 大环内酯类抗生 素 : 克拉霉素 红霉素泰利霉素 对浓度的影响 利匹韦林 ( 在服用利匹 韦林前至少 2 小时或服用 利匹韦林后至少 4 小时才 能服用抗酸药 ) 利匹韦林 ( 同时服用 ) 利匹韦林, 利匹韦林, 酮康唑 利匹韦林, ( 在服用利 匹韦林前 12 小时或服用 利匹韦林后 4 小时服用法 莫替丁 ) 利匹韦林, ( 在服用利匹韦林前 2 小时服用法莫替丁 ) 利匹韦林 克拉霉素 红霉素 泰利霉素 麻醉镇痛药 R(-) 美沙酮 美沙酮 S(+) 美沙酮 利匹韦林 美沙酮 ( 与替诺福韦同时使用 ) * 该表不包括所有情况 15 临床意见 本品应慎利匹韦林与抗酸药同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血浆浓度显著降低 ( 升高胃液 PH) 只能在本品给药前至少 2 小时或服用后至少 4 小时, 才可服用抗酸药 本品与利福布丁同时给药可显著降低利匹韦林的血药浓度 ( 诱导 CYP3A 酶 ) 如果本品与利福布丁同时给药, 建议每日在服用本品时额外服用一片 25mg 利匹韦林, 与餐同服 本品与吡咯类抗真菌药同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高 ( 抑制 CYP3A 酶 ) 本品与吡咯类抗真菌药合用时无需调整剂量 吡咯类抗真菌药与本品合用时, 应对真菌感染进行临床监控 本品应与 H2 受体拮抗剂同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血药浓度显著降低 ( 升高胃液 PH) 只能在本品给药前至少 12 小时或服用后至少 4 小时, 才可服用 H 2 受体拮抗剂 本品与克拉霉素 红霉素或泰利霉素同时使 用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高 ( 抑制 CYP3A) 若可能的话, 应考虑其他药物如阿 奇霉素 美沙酮与本品初始同时使用无需调整剂量 但 建议临床监控美沙酮的维持治疗, 以利于某些 患者可能的药物剂量调整

16 升高 = ; 降低 = ; 无影响 = 在临床研究中评价了相互作用 所有其他药物相互作用可预测 相互作用研究是在高于利匹韦林推荐剂量的剂量下晶型的 用药建议适用于利匹韦林的推荐剂量 25 mg 每日 1 次 与本品未观察到或预期无相互作用的药物 未观察到恩曲他滨与以下药物产生有临床意义的药物相互作用 : 泛昔洛韦或 富马酸替诺福韦酯 ; 同样, 在健康受试者的试验中也未观察到富马酸替诺福韦酯 与以下药物产生有临床意义的药物相互作用 : 恩替卡韦 美沙酮 口服避孕药 利巴韦林或他克莫司 未观察到利匹韦林与以下药物产生有临床意义的药物相互 作用 : 对乙酰氨基酚 阿托伐他汀 氯唑沙宗 乙烯雌酚 炔诺酮 西地那非 特拉匹韦或富马酸替诺福韦酯 利匹韦林对地高辛或二甲双胍的药代动力学不会 产生有临床意义的影响 预期利匹韦林与利巴韦林同时给药不会产生有临床意义 的药物相互作用 药物过量 如果发生过量则必须监测患者的毒性证据 本品过量的治疗包括一般支持性 措施如监测生命体征和 ECG(QT 间期 ), 以及观察患者的临床状态 恩曲他滨 : 在高于恩曲他滨的治疗剂量下给药的临床经验有限 在一项临床 药理学研究中,11 名受试者接受了恩曲他滨 1200 mg 单次给药 没有报告重度不 良反应 更高剂量的效应未知 在恩曲他滨给药 1.5 小时开始透析治疗, 经过 3 小时透析期可去除大约 30% 的 恩曲他滨剂量 ( 血流速度为 400 ml/min, 透析液流速为 600 ml/min) 尚不清楚 恩曲他滨是否可以通过腹膜透析去除 利匹韦林 : 利匹韦林过量没有特异性解毒剂 利匹韦林过量的人体经验有限 由于利匹韦林与血浆蛋白结合率高, 故透析不可能大量清除利匹韦林 可以使用活性炭以帮助清除未吸收的活性药物 富马酸替诺福韦酯 : 在高于富马酸替诺福韦酯 300 mg 治疗剂量下给药的临床 经验有限 在一项研究中,8 名受试者连续 28 天口服 600 mg 富马酸替诺福韦酯, 没有报告重度不良反应 更高剂量的作用未知 替诺福韦可有效通过血液透析去除, 提取系数约为 54% 富马酸替诺福韦酯 300 mg 单次给药后, 经过 4 小时血液透析可去除大约 10% 的替诺福韦给药剂量 临床试验 本品的有效性是基于在接受初始治疗的 HIV-1 感染受试者 (N=1368) 中进行 的 2 项随机 双盲 对照研究 C209(ECHO) 和 C215(THRIVE) 的 TRUVADA 子集的 48 周和 96 周数据分析得出的 这两项研究除背景方案 (BR) 外设计相同 受试者按 1:1 的比例被随机化在 BR 的基础上接受利匹韦林 25 mg(n=686) 每日 1 次或依非韦伦 600 mg(n=682) 每日 1 次治疗 在研究 C209 中 (N=690),BR 为 16

17 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯 在研究 C215 中 (N=678),BR 包括 2 种 NRTIs: 恩 曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯 (60%, N=406) 或拉米夫定 / 齐多夫定 (30%, N=204) 或阿巴卡韦加拉米夫定 (10%, N=68) 在研究 C209 和 C215 中接受恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯 (N=1096) 治疗的受 试者, 平均年龄为 37 岁 ( 范围 岁 ),78% 为男性,62% 为白人,24% 为黑 人,11% 为亚洲人 平均基线 CD4+ 细胞计数为 265 个 /mm 3 ( 范围 1 888),31% 的受试者 CD4+ 细胞计数 < 200 个 /mm 3 中位基线血浆 HIV-1 RNA 水平为 5.0 log10 拷贝 /ml( 范围 2 7) 受试者按基线 HIV-1 RNA 分层 50% 受试者的基线病毒 载量 <100,000 拷贝 /ml,39% 受试者的基线病毒载量在 100,000 拷贝 /ml 至 500,000 拷贝 /ml 之间,11% 受试者的基线病毒载量 > 500,000 拷贝 /ml 在研究 C209 和 C215 中接受恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯治疗的受试者亚组 ( 表 5), 至 96 周的治疗结果总体与所有参加研究的受试者的治疗结果一致 ( 见 利匹韦林片说明书 ) 利匹韦林组第 96 周的病毒学失败率高于依非韦伦组 病 毒学失败和因不良事件导致中止治疗最常见于治疗的前 48 周 表 5: 研究 C209 和 C215 的随机化治疗的第 96 周病毒学结果 ( 接受利匹韦林或依非 韦伦与恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯联合治疗的受试者的合并数据 )* 利匹韦林 + FTC/TDF 依非韦伦 + FTC/TDF N=550 N=546 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml 77% 77% HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml 14% 8% 96 周窗口期内无病毒学数据 原因 因不良事件或死亡中止试验 4% 9% 因其他原因中止试验 e, 末次 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml( 或缺失 ) 4% 6% 窗口期内缺失数据但仍在研究中 <1% <1% 按基线 HIV-1 RNA( 拷贝 /ml) 分类 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml 100,000 83% 80% >100,000 71% 74% 按基线 HIV-1 RNA( 拷贝 /ml) 分类 HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml 100,000 7% 5% >100,000 22% 12% 按基线 CD4+ 细胞计数 ( 个 /mm3) 分类 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml <200 68% 72% % 79% 按基线 CD4+ 细胞计数 ( 个 /mm3) 分类 HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml <200 27% 12% 200 8% 7% 17

18 * 基于第 96 周窗口期内的病毒载量末次观察数据进行分析 ( 第 周 ) 预测第 96 周的反应率差异 (95%CI) 为 0.5% (-4.5% - 5.5%) 包括第 96 周窗口期内 50 拷贝 /ml 的受试者, 因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者, 因不良事件 死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止治疗且中止时病毒学载量 50 拷贝 /ml 的受试者, 转换为方案不允许的背景治疗方案的受试者 包括因不良事件或死亡中止试验的受试者, 如果中止试验导致缺失第 96 周窗口期内的治疗中病毒学数据 包括因除不良事件 死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者, 如撤销知情同意书 失访等 基于研究 C209 和 C215 的合并数据库, 利匹韦林加恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦 酯治疗受试者第 96 周平均 CD4+ 细胞计数较基线升高至 226 个 /mm 3, 依非韦伦加 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯治疗受试者升高至 223 个 /mm 3 病毒学抑制的 HIV-1 感染受试者 临床试验 106 是一项随机开放性试验, 评价了病毒学抑制的成年 HIV-1 感染者 从一种利托那韦增效性蛋白酶抑制剂与两种 NRTI 联合治疗转换为本品治疗的有 效性和安全性 受试者需符合以下标准 : 正在接受其第一种或第二种抗反转录病 毒方案治疗且无病毒学失败史 ; 当前或过去不得对本品三种活性成份组份中的任 意一种产生耐药性 ; 筛选前病毒学抑制 (HIV-1 RNA<50 拷贝 /ml) 的持续时间 至少为 6 个月 受试者按 2:1 的比例随机分组, 在基线时转换为本品治疗 ( 本品组, N=317), 或维持 24 周的基线抗反转录病毒方案治疗 (SBR 组,N=159) 后再接受 24 周的本品治疗 (N=152) 受试者平均年龄为 42 岁 ( 范围 岁 ), 其中 88% 为男性, 白人 黑人和西班牙裔 / 拉美裔分别占 77% 17% 和 17% 基线 CD4+ 细 胞计数均值为 584 细胞 /mm 3 ( 范围 ) 随机化时按基线治疗方案中是否 使用富马酸替诺福韦酯和 / 或洛匹那韦 / 利托那韦进行分层 治疗结果见表 6 表 6: 试验 GS-US 中各随机治疗组的病毒学结果 本品 a 第 48 周 维持基线治疗方案 (SBR) b 第 24 周 N=317 N=159 HIV-1 RNA<50 拷贝 /ml c 89% (283/317) 90% (143/159) HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml d 3% (8/317) 5% (8/159) 24 周窗口期内无病毒学数据 e 因不良事件或死亡停用试验药物 2% (7/317) 0% 因其他原因停用试验药物, 末次 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml f 5% (16/317) 3% (5/159) 窗口期数据缺失但仍在接受试验药物治疗 1% (3/317) 2% (3/159) a. 第 48 周窗口期为第 天 ( 包含 ) b. SBR 组受试者 ( 维持 24 周的基线方案治疗后转换为 COMPLERA 治疗 ) 的第 24 周窗口期定 18

19 义为从第 127 天开始至 COMPLERA 给药首日 c. 预计第 48 周时转换为 COMPLERA 的治疗组与第 24 周时维持基线方案的治疗组 ( 由于试验设计原因, 未获得 SBR 组第 48 周的结果 ) 之间的反应率差异 (95% CI) 为 -0.7%(-6.4%-5.1%) d. 包括窗口期内 HIV-1 RNA 50 拷贝 /ml 的受试者 ; 因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者 ; 因不良事件或死亡以外的其他原因中止试验的受试者且中止试验时病毒载量 50 拷贝 /ml 的受试者 e. 包括在第 1 天至整个窗口期内的任一时间点因不良事件或死亡而中止试验的受试者, 前提是中止试验导致规定窗口期内的治疗病毒学数据缺失 f. 因不良事件 死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者, 如撤销知情同意书 失访等 药理毒理 药理作用作用机制本品是一种含有恩曲他滨 盐酸利匹韦林和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方片剂 微生物学作用机制恩曲他滨 : 恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物, 被细胞内的酶磷酸化形成 5'- 三磷酸盐 5'- 三磷酸恩曲他滨通过与天然底物 5'- 三磷酸脱氧胞苷竞争以及掺入到新合成病毒 DNA 中造成链终止而发挥抑制 HIV-1 反转录的活性 二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶 α β ε 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 弱抑制剂 利匹韦林 : 利匹韦林是一种二芳基嘧啶衍生物, 是 HIV-1 反转录的非竞争性抑制剂 利匹韦林对人细胞 DNA 聚合酶 α β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 没有抑制作用 富马酸替诺福韦酯 : 富马酸替诺福韦酯是单磷酸腺苷的开环核苷磷酸二酯类似物 富马酸替诺福韦酯首先需要进行二酯水解转化为替诺福韦, 然后被细胞内的酶磷酸化形成二磷酸替诺福韦 二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5'- 三磷酸脱氧腺苷竞争 然后掺入到 DNA 中造成 DNA 链终止而发挥抑制 HIV-1 反转录的活性 5'- 三磷酸恩曲他滨是哺乳动物 DNA 聚合酶 α β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 弱抑制剂 抗病毒活性 19

20 恩曲他滨 利匹韦林和富马酸替诺福韦酯 : 在细胞培养中恩曲他滨 利匹韦林和替诺福韦三药联用没有拮抗性 恩曲他滨 : 在淋巴母细胞系即 MAGI-CCR5 细胞系和外周血单核细胞中分析了恩曲他滨抗实验室和临床 HIV-1 分离株的抗病毒活性 恩曲他滨的 50% 有效浓度 ( EC 50 ) 在 ~0.64 μm 范围内 在细胞培养体系中, 恩曲他滨对 HIV-1 A B C D E F 和 G 亚型有抗病毒活性 (EC 50 值在 0.007~0.075 μm 范围内 ), 对 HIV 2 有病毒株特异活性 (EC 50 值在 0.007~1.5 μm 范围内 ) 在恩曲他滨与核苷类反转录酶抑制剂 ( 阿巴卡韦 拉米夫定 司他夫定 替诺福韦 齐多夫定 ) 非核苷类反转录酶抑制剂 ( 地拉韦啶 依非韦伦 奈韦拉平和利匹韦林 ) 以及蛋白酶抑制剂 ( 安普那韦 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦 ) 的药物联用研究中, 没有观察到拮抗作用 利匹韦林 : 在急性感染 T 细胞系中, 利匹韦林对野生型 HIV-1 的实验室病毒株有抗病毒活性, 抗 HIV-1 IIIB 的中位 EC 50 值为 0.73 nm 已证实利匹韦林在细胞培养体系中抗 HIV 2 的活性有限, 中位 EC 50 值为 5220 nm( 范围在 2510~10830 nm) 已证实利匹韦林对多种 HIV-1 M 组 (A B C D F G H 亚型 ) 原代分离株有抗病毒活性,EC 50 值在 0.07~1.01 nm 范围内, 抗 O 组原代分离株的活性较弱, EC 50 值在 2.88~8.45 nm 范围内 利匹韦林与 NNRTIs 依非韦伦 依曲伟林或奈韦拉平 ;N(t)RTIs 阿巴卡韦 去羟肌苷 恩曲他滨 拉米夫定 司他夫定 替诺福韦或齐多夫定 ;PIs 安普那韦 阿扎那韦 地瑞那韦 茚地那韦 洛匹那韦 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦或替拉那韦 ; 融合抑制剂恩夫韦肽 ;CCR5 共同受体拮抗剂 Maraviroc( 马拉维若 ) 或整合酶链转移抑制剂拉替拉韦联用的抗病毒活性没有拮抗作用 富马酸替诺福韦酯 : 在淋巴母细胞系 原代单核 / 巨噬细胞和外周血淋巴细胞中分析了替诺福韦抗实验室和临床 HIV-1 分离株的抗病毒活性 替诺福韦的 EC 50 值在 μm 范围内 在细胞培养体系中, 替诺福韦对 HIV-1 A B C D E F G 和 O 亚型有抗病毒活性 (EC 50 至在 0.5~2.2 μm 范围内 ), 对 HIV 2 有病毒株特异活性 (EC 50 至在 1.6 μm~5.5 μm 范围内 ) 在替诺福韦与 NRTIs ( 阿巴卡韦 去羟肌苷 恩曲他滨 拉米夫定 司他夫定 齐多夫定 ) NNRTIs ( 地拉韦啶 依非韦伦 奈韦拉平和利匹韦林 ) 以及蛋白酶抑制剂 ( 安普那韦 20

21 茚地那韦 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦 ) 的药物联用研究中, 没有观察到拮抗作用 耐药性在细胞培养中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯 : 曾经在细胞培养体系中选择出了对恩曲他滨和替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离株 HIV-1 RT 的 M184V/I 取代与对恩曲他滨敏感性降低有关 替诺福韦选择的 HIV-1 分离株表达 HIV-1 RT 的 K65R 取代, 对替诺福韦的敏感性降低 2~ 4 倍 此外, 经替诺福韦选择出的 HIV-1 RT 的 K70E 取代, 导致对阿巴卡韦 恩曲他滨 拉米夫定和替诺福韦的低水平敏感度降低 利匹韦林 : 在细胞培养体系中从不同来源和亚型的野生型 HIV-1 中选择出了利匹韦林耐药株以及耐 NNRTI HIV-1 使对利匹韦林敏感性降低的常见氨基酸取代为 :L100I K101E V106I 和 A V108I E138K 和 G Q R V179F 和 I Y181C 和 I V189I G190E H221Y F227C 和 M230I 和 L 初治 HIV-1 感染受试者在 3 期临床试验 C209 和 C215 中接受依非韦伦与恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯联用的受试者的 96 周合并耐药性分析中, 利匹韦林加恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组受试者产生耐药性的病毒多于依非韦伦加恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组, 与基线病毒载量有关 在合并耐药性分析中, 利匹韦林加恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组符合耐药性分析条件的受试者 ( 耐药性分析受试者 ) 有 61% (47/77) 出现了对利匹韦林的耐药基因型和 / 或表型, 相比之下依非韦伦加恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯组的耐药性分析受试者中有 42% (18/43) 出现了对依非韦伦的耐药基因型和 / 或表型 而且, 利匹韦林组的耐药性分析受试者中有 57% (44/77) 依非韦伦组有 26% (11/43) 产生了对恩曲他滨或替诺福韦的耐药基因型和 / 或表型 在受试者病毒的利匹韦林耐药性分析中出现的 NNRTI 取代包括 V90I K101E/P/T E138K/A/Q/G V179I/L Y181C/I V189I H221Y F227C/L 和 M230L, 利匹韦林的表型倍数变化在 范围内 在利匹韦林治疗期间最常见 E138K 取代经常伴有 M184I 取代 在利匹韦林耐药性分析受试者中, 恩曲他滨和拉米夫定耐药相关取代 M184I 或 V 和 NRTI 耐药相关取代 (K65R/N A62V D67N/G K70E Y115F K219E/R) 比在依非韦伦耐药性分析受试者中更常见 ( 见表 7) 21

22 在基线病毒载量 100,000 拷贝 /ml 的受试者的病毒耐药性分析中,NNRTI 和 NRTI 耐药取代较基线病毒载量 >100,000 拷贝 /ml 的受试者少见 :NNRTI 耐药取代分别为 23%(10/44) vs. 77% (34/44),NRTI 耐药取代分别为 20% (9/44) vs. 80% (35/44) 在单个恩曲他滨/ 拉米夫定和替诺福韦耐药性取代中也观察到了这种差异 :M184I/V 分别为 22% (9/41) vs. 78% (32/41),K65R/N 分别为 0% (0/8) vs. 100% (8/8) 另外, 在基线 CD4+ 细胞计数 200 细胞 /mm 3 的受试者的病毒耐药性分析中, NNRTI 和 / 或 NRTI 耐药取代较基线 CD4+ 细胞计数 < 200 细胞 /mm 3 的受试者少见 : NNRTI 耐药取代分别为 32% (14/44) vs. 68% (30/44),NRTI 耐药取代分别为 27% (12/44) vs. 73% (32/44) 22

23 表 7: 在合并 3 期 TMC278-C209 和 TMC278-C215 试验的第 96 周分析中, 接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯联用治疗的受试者的 HIV-1 病毒耐药性分析 * 中的常见反转录酶取代比例 C209 和 C215 N=1096 利匹韦林 + FTC/TDF 依非韦伦 + FTC/TDF N=550 N=546 符合耐药性分析条件的受试者 14% (77/550) 8% (43/546) 有可评价基线后耐药性数据的受试者 出现的 NNRTI 取代 任何 63% (44/70) 55% (17/31) V90I 14% (10/70) 0 K101E/P/T/Q 19% (13/70) 10% (3/31) K103N 1% (1/70) 39% (12/31) E138K/A/Q/G 40% (28/70) 0 E138K+M184I 30% (21/70) 0 V179I/D 6% (4/70) 10% (3/31) Y181C/I/S 13% (9/70) 3% (1/31) V189I 9% (6/70) 0 H221Y 10% (7/70) 0 出现的 NRTI 取代 任何 63% (44/70) 32% (10/31) M184I/V 59% (41/70) 26% (8/31) K65R/N 11% (8/70) 6% (2/31) A62V D67N/G K70E Y115F 或 K219E/R 20% (14/70) 3% (1/31) * 符合耐药性分析条件的受试者 V90 L100 K101 K103 V106 V108 E138 V179 Y181 Y188 V189 G190 H221 P225 F227 和 M230 23

24 这一 NRTI 与 NNRTI 取代组合是有 E138K 取代者的一个子集 A62V K65R/N D67N/G K70E L74I Y115F M184V/I L210F K219E/R 在利匹韦林耐药性分析受试者中, 除主要取代 M184V/I 或 K65R 外还出现了这些取代 ;A62V (n=2) D67N/G (n=3) K70E (n=4) Y115F (n=2) K219E/R (n=8) 病毒学抑制的 HIV-1 感染受试者临床试验 106: 至第 48 周, 转换为本品治疗的受试者和维持原利托那韦增效性蛋白酶抑制剂方案治疗的受试者中分别有 0.9%(4/469) 和 0.6%(1/159) 的受试者对试验药物产生基因型和 / 或表型耐药性 有证据显示, 本品治疗期间产生耐药性的上述 4 名受试者均对恩曲他滨耐药, 其中 3 人还对利匹韦林耐药 交叉耐药 恩曲他滨 利匹韦林和富马酸替诺福韦 : 在细胞培养中没有证实利匹韦林耐药 HIV-1 变异株对恩曲他滨或替诺福韦, 或恩曲他滨或替诺福韦耐药变异株对利匹韦林有明显的交叉耐药 利匹韦林 : 定点 NNRTI 突变病毒在 NNRTIs 之间曾经观察到交叉耐药 单个 NNRTI 取代 K101P Y181I 和 Y181V 分别使对利匹韦林的敏感性降低 52 倍 15 倍和 12 倍 E138K 与 M184I 组合使对利匹韦林敏感性降低 6.7 倍, 而仅有 E138K 降低 2.8 倍 K103N 取代本身不降低对利匹韦林的敏感性 但是 K103N 与 L100I 组合使对利匹韦林敏感性降低 7 倍 在另一项研究中,Y188L 取代使临床分离株对利匹韦林的敏感性降低 9 倍, 定点突变病毒降低 6 倍 2 种或 3 种 NNRTI 耐药相关取代组合分别使 38% 和 66% 的突变株对利匹韦林的敏感性降低 ( 倍数变化在 3.7~554 之间 ) 初治 HIV-1 感染受试者考虑所有已有的细胞培养和临床数据, 当在基线即已存在以下任何氨基酸取代时, 有可能降低利匹韦林的抗病毒活性 :K101E K101P E138A E138G E138K E138R E138Q V179L Y181C Y181I Y181V Y188L H221Y F227C M230I M230L 和 L100I 与 K103N 的组合 在病毒学失败和出现利匹韦林耐药性后有可能发生依非韦伦 依曲伟林和 / 或奈韦拉平的交叉耐药 在合并 3 期 TMC278-C209 和 TMC278-C215 试验中接受利 24

25 匹韦林与恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯联用治疗的受试者的合并 96 周分析中, 在有基线后耐药性数据的 70 名利匹韦林耐药性分析受试者中,43 人 (61%) 的病毒对利匹韦林敏感性下降 ( 2.5 倍 ) 其中,84% (n=36/43) 对依非韦伦耐药 ( 倍数改变 3.3) 88% (n=38/43) 对依曲伟林耐药 ( 倍数改变 3.2) 60% (n=26/43) 对奈韦拉平耐药 ( 倍数改变 6) 在依非韦伦组,15 名耐药性分析受试者中有 3 人 (20%) 对依曲伟林和利匹韦林耐药,93%(14/15) 对奈韦拉平耐药 与依非韦伦治疗失败的受试者相比, 在利匹韦林与恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯联用治疗病毒学失败受试者中, 病毒的 NNRTI 耐药相关取代更多, 产生了更多的 NNRTI 交叉耐药, 对所有 NNRTIs 交叉耐药的可能性更高 恩曲他滨 : 恩曲他滨耐药分离株 (M184V/I) 对拉米夫定交叉耐药但在细胞培养体系中仍保持对去羟肌苷 司他夫定 替诺福韦 齐多夫定和 NNRTIs( 地拉韦啶 依非韦伦 奈韦拉平和利匹韦林 ) 的敏感性 在体内由阿巴卡韦 去羟肌苷和替诺福韦选择出了携带 K65R 突变的 HIV-1 分离株, 证明恩曲他滨抑制了对药物的敏感性 携带降低对司他夫定和齐多夫定 (M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219Q/E) 或去羟肌苷 (L74V) 敏感性的突变的病毒仍对恩曲他滨敏感 携带与 NNRTI 耐药相关取代 K103N 或利匹韦林耐药相关突变的 HIV-1 仍对恩曲他滨敏感 富马酸替诺福韦酯 : 在部分接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的 HIV-1 感染患者中, 也选择出了由替诺福韦选择的 K65R 和 K70E 取代 携带 K65R 和 K70E 取代的 HIV-1 分离株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低 因此, 病毒携带 K65R 取代的患者可能发生 NRTIs 之间的交叉耐药 HIV-1 表达 3 种齐多夫定相关 RT 氨基酸取代 (M41L D67N K70R L210W T215Y/F 或 K219Q/E/N) 的患者 (N=20) 的 HIV-1 分离株对替诺福韦的敏感性降低了 3.1 倍 病毒表达 L74V 取代但无齐多夫定耐药性相关取代 (N = 8) 的受试者对富马酸替诺福韦酯的敏感性降低 关于病毒表达 Y115F 取代 (N = 3) Q151M 取代 (N = 2) 或 T69 插入 (N = 4) 的患者数据有限, 这些人的病毒学反应均降低 带有 NNRTI 耐药性相关取代 K103N 和 Y181C, 或利匹韦林耐药性相关取代的 HIV-1 仍对替诺福韦敏感 25

26 毒理研究恩曲他滨 : 遗传毒性 : 在 Ames 试验 小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中, 恩曲他滨未见遗传毒性 生殖毒性 : 雄性大鼠在比 200 mg/ 日推荐剂量下的人体暴露量 (AUC) 高 140 倍 雄性和雌性小鼠在大约高 60 倍的暴露量下, 恩曲他滨未见影响生育能力 小鼠自出生前 ( 宫内 ) 至性成熟, 每日暴露量 (AUC) 比 200 mg/ 日推荐剂量下的人体暴露量高 60 倍, 生育力正常 在恩曲他滨胚胎毒性研究中, 小鼠和兔在暴露量 (AUC) 约为推荐日剂量下人体暴露量的 60 倍和 120 倍下, 未见胎仔异常和畸形发生率升高 致癌性 : 在恩曲他滨的长期致癌性研究中, 小鼠在最高 750 mg/kg/ 日的剂量下 ( 相当于 200 mg/ 日治疗剂量下人体全身暴露量的 26 倍 ) 或大鼠在最高 600 mg/kg/ 日的剂量下 ( 相当于治疗剂量下人体全身暴露量的 31 倍 ) 未见到肿瘤发生率出现药物相关性升高 利匹韦林 : 遗传毒性 : 在存在或不存在代谢活化系统的条件下, 利匹韦林的 Ames 试验和体外小鼠淋巴瘤染色体畸变试验均为阴性 利匹韦林在小鼠体内微核试验中未见诱导染色体损伤 生殖毒性 : 在大鼠中进行的一项研究中, 利匹韦林在最高 400 mg/kg/ 日的剂量下对交配或生育力未见影响, 在这一剂量下利匹韦林对母体有毒性 这一剂量所能达到的暴露量大约相当于在 25 mg 每日 1 次的推荐剂量下人体暴露量的 40 倍 致癌性 : 通过管饲经口给药最长 104 周的方法在小鼠和大鼠中评价利匹韦林的致癌性 小鼠按 和 160 mg/kg/ 日的日剂量给药, 大鼠按 和 1500 mg/kg/ 日的日剂量给药 在大鼠中, 未见药物相关性肿瘤 在雌性和雄性小鼠中, 利匹 26

27 韦林为肝细胞肿瘤阳性 在小鼠中观察到的肝细胞结果可能是啮齿类动物特异性反应 在致癌性研究的最低研究剂量下, 利匹韦林的全身暴露量 ( 基于 AUC) 分别相当于在推荐剂量 (25 mg 每日 1 次 ) 下人体暴露量的 21 倍 ( 小鼠 ) 和 3 倍 ( 大鼠 ) 富马酸替诺福韦酯 : 遗传毒性 : 富马酸替诺福韦酯在体外小鼠淋巴瘤试验中显示了致突变性, 在 Ames 试验和雄性小鼠体内微核试验中为阴性结果 生殖毒性 : 在按体表面积计相当于人体剂量 10 倍的剂量下给药, 雄性大鼠在交配前给药 28 天, 雌性大鼠在交配前给药 15 天直至妊娠第 7 天, 富马酸替诺福韦酯对生育力 交配能力或早期胚胎发育没有影响 但是, 雌性大鼠的发情周期有所改变 致癌性 : 在大约相当于 HIV-1 感染的治疗剂量下人体暴露量 16 倍 ( 小鼠 ) 和 5 倍 ( 大鼠 ) 的暴露量下, 在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦酯的长期经口给药致癌性研究 雌性小鼠在高剂量下, 在高于人体 16 倍的暴露量下肝脏腺瘤增多 在大鼠中, 在高于人体治疗剂量 5 倍的暴露量下致癌性结果为阴性 其它毒性 : 在大鼠 犬和猴的毒理学研究中, 替诺福韦和富马酸替诺福韦酯在暴露量 ( 基于 AUC) 人体暴露量 6 倍的剂量下给药造成了骨毒性 在猴中, 骨毒性诊断为骨软化症 替诺福韦减量或停药后在猴中观察到的骨软化似乎可逆 在大鼠和犬中, 骨毒性表现为骨密度降低 骨毒性的发生机制尚不明确 在 4 个种属的动物中观察到了肾毒性的证据 在这些动物中观察到了不同程度的血清肌酐和 BUN 升高 尿糖 蛋白尿 磷酸盐尿和 / 或钙尿, 以及血磷降低 这些毒性是在高于人体暴露量 2~20 倍的暴露量 ( 基于 AUC) 下观察到的 肾脏异常, 尤其是磷酸盐尿与骨毒性的相关性尚不明确 药代动力学 本品 : 健康受试者 (N=34) 在餐后状态下 ( 食物中的总卡路里约为 400 kcal, 其中约有 13 克脂肪 ) 单次给药后, 本品与恩曲他滨胶囊 (200 mg) 加利匹韦林 27

28 片 (25 mg) 加富马酸替诺福韦酯片 (300 mg) 相比, 利匹韦林 恩曲他滨和替诺福韦的暴露量生物等效 健康受试者在禁食状态下接受本品单次给药后, 与恩曲他滨胶囊 (200 mg) 加利匹韦林片 (25 mg) 加富马酸替诺福韦酯片 (300 mg) 相比, 利匹韦林的暴露量升高大约 25%, 而恩曲他滨和替诺福韦的暴露量相近 (N = 15) 恩曲他滨 : 口服给药后, 恩曲他滨吸收的达峰时间约在给药后 1 2 小时 20 名 HIV-1 感染受试者在接受恩曲他滨多次口服给药后, 恩曲他滨的平均稳态峰浓度 C max 为 1.8 ± 0.7 μg/ml,24 小时给药间隔的 AUC 为 10.0 ± 3.1 μg hr/ml 给药后 24 小时平均稳态谷浓度为 0.09 μg/ml 恩曲他滨胶囊的平均绝对生物利用度为 93% 在体外在 0.02 至 200 μg/ml 的浓度范围内, 恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率低于 4% 放射性标记的恩曲他滨给药后, 约 86% 经尿液回收, 14% 存在于粪便中,13% 以代谢产物的形式存在于尿液中 恩曲他滨的代谢产物包括 3 亚砜非对映异构体 ( 大约占剂量的 9%) 和葡萄糖醛酸结合物 ( 大约占剂量的 4%) 恩曲他滨主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制消除, 在肌酐清除率 >80 ml/min 的成人中肾脏清除率为 213 ± 89 ml/min( 均值 ± SD) 恩曲他滨血浆半衰期约为 10 小时 利匹韦林 : 在健康成人受试者和抗反转录病毒药物初治的 HIV-1 感染受试者中评价了利匹韦林的药代动力学特性 HIV-1 感染受试者的利匹韦林暴露量总体低于健康受试者 口服给药后, 利匹韦林在 4 5 小时内达到 C max 利匹韦林的绝对生物利用度未知 表 8: 利匹韦林 25 mg 每日 1 次口服在抗反转录病毒药物初治的 HIV-1 感染受试者中的群体药代动力学估计值 (3 期试验 96 周前的合并数据 ) 参数利匹韦林 25 mg 每日 1 次 N=679 AUC24h (ng h/ml) 均值 ± 标准差 2235 ± 851 中位值 ( 范围 ) 2096 ( ) C0h (ng/ml) 均值 ± 标准差 79 ± 35 中位值 ( 范围 ) 73 (2 288) 在体外, 利匹韦林与血浆蛋白, 主要为白蛋白的结合率约为 99.7% 体外试验发现利匹韦林主要经细胞色素 CYP3A 系统氧化代谢 利匹韦林的终末消除半衰期约为 50 小时 14 C 利匹韦林单次口服给药后, 分别可以从粪便和尿液中回收平均 85% 和 6.1% 的放射活性 在粪便中, 原形利匹韦林占给药剂量的 25% 在尿液中只检测中痕量原形利匹韦林 ( 低于剂量的 1%) 富马酸替诺福韦酯 :HIV-1 感染受试者在禁食状态下接受 300 mg 富马酸替诺福韦酯 ) 单次口服给药后, 在 1 小时内达到 C max C max 和 AUC 值分别为 0.30 ±

29 μg/ml 和 2.29 ± 0.69 μg hr/ml 禁食后给药替诺福韦口服生物利用度约为 25% 在体外在 0.01 至 25 μg/ml 的浓度范围内, 替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于 0.7% 替诺福韦静脉给药后, 在 72 小时内可以原形药物的形式从尿液中回收大约 70 80% 的给药剂量 替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合进行消除, 在肌酐清除率 >80 ml/min 的成人中肾脏清除率为 243.5± 33.3 ml/min( 均值 ± SD) 单次口服给药后, 终末消除半衰期约为 17 小时 食物对口服吸收的作用在考察食物对本品影响的试验中评价了两种饮食 试验中将热量为 390kcal ( 含 12g 脂肪 ) 的饮食定义为清淡饮食, 将热量为 540kcal( 含 21g 脂肪 ) 的饮食定义为标准饮食 与空腹条件下相比, 健康成人受试者摄入以上两种饮食后服用本品后利匹韦林和替诺福韦的暴露量均有所升高 摄入清淡饮食后, 利匹韦林的 C max 和 AUC 分别升高 34% 和 9%, 摄入标准饮食后分别升高 26% 和 16% 摄入清淡饮食后, 替诺福韦的 C max 和 AUC 分别升高 12% 和 28%, 摄入标准饮食后分别升高 32% 和 38% 恩曲他滨的暴露量不受食物影响 尚未评价摄入高脂饮食后服用本品对利匹韦林 恩曲他滨和替诺福韦暴露量的影响 本品应与餐同服 特殊人群种族恩曲他滨 : 在恩曲他滨给药后没有发现种族导致的药代动力学差异 利匹韦林 : 在 HIV-1 感染受试者中, 利匹韦林的群体药代动力学分析说明种族对利匹韦林的暴露量没有有临床意义的影响 富马酸替诺福韦酯 : 除高加索人外, 没有足够数量的其他种族或人种, 因此无法确定富马酸替诺福韦酯给药后这些人群之间的药代动力学差异 性别没有观察到男性和女性的恩曲他滨 利匹韦林和富马酸替诺福韦酯之间存在有临床意义的药代动力学差异 儿童患者在 3 个月至 17 岁儿童受试者中对恩曲他滨进行了研究 在青少年受试者中对富马酸替诺福韦酯进行了研究 (12 至 <18 岁 ) 尚未确定利匹韦林在儿童受试者中的药代动力学 老年患者尚未在老年人 (65 岁及以上 ) 中充分评价恩曲他滨 利匹韦林和替诺福韦的药代动力学 ( 参见 老年用药 ) 肾功能损伤患者恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯 : 在肾功能损伤受试者中, 恩曲他滨和富马酸 29

30 替诺福韦酯的药代动力学发生改变 在肌酐清除率低于 50 ml/min 或患有需要透析的终末期肾病的受试者中, 恩曲他滨和替诺福韦的 C max 和 AUC 升高 ( 参见 注意事项 用法用量 ) 利匹韦林 : 群体药代动力学分析说明 HIV-1 感染伴轻度肾功能损伤的受试者与肾功能正常的 HIV-1 感染受试者的利匹韦林暴露量相似 关于利匹韦林治疗中度或重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者的药代动力学信息有限或没有信息, 由于肾功能不全导致药物的吸收 分布和代谢改变, 因此利匹韦林浓度可能升高 ( 参见 用法用量 ) 肝功能损伤患者恩曲他滨 : 没有在肝功能损伤受试者中研究过恩曲他滨的药代动力学 ; 但是恩曲他滨主要不经过肝酶代谢, 因此肝功能损伤的影响应该有限 利匹韦林 : 利匹韦林主要经肝脏代谢和消除 在一项研究中,8 名轻度肝功能损伤受试者 (Child-Pugh A 级 ) 与 8 名匹配对照 8 名中度肝功能损伤受试者 (Child-Pugh B 级 ) 与 8 名匹配对照进行了比较, 利匹韦林的多次给药暴露量比轻度肝功能损伤受试者高 47%, 比中度肝功能损伤患者高 5%( 参见 用法用量 ) 富马酸替诺福韦酯 : 在有中重度肝功能损伤的非 HIV-1 感染受试者中研究了 300 mg 富马酸替诺福韦酯给药后的药代动力学 与无肝功能损伤的受试者相比, 有肝功能损伤的受试者的替诺福韦药代动力学没有明显改变 合并感染乙型和 / 或丙型肝炎病毒尚未在合并感染乙型和 / 或丙型肝炎病毒的患者中充分评价恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的药代动力学 群体药代动力学分析说明合并感染乙型和 / 或丙型肝炎病毒对利匹韦林的暴露量的影响没有临床意义 药物相互作用评估本品是治疗 HIV-1 感染的完整方案, 因此, 本品不得与治疗 HIV-1 感染的其他抗反转录病毒药物合用 关于与其他治疗 HIV 的抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息未提供 请根据需要参见利匹韦林 富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书 本品的组份恩曲他滨 利匹韦林或富马酸替诺福韦酯进行了药物相互作用研究 没有用固定剂量复方片进行药物相互作用试验 恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯 : 体外试验和临床药代动力学药物相互作用研究已经显示 CYP 介导的恩曲他滨和替诺福韦与其他药物产生相互作用的可能性低 恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏排泄 没有观察到因竞争肾脏排泄导致的药物相互作用 ; 但是恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与经肾小管主动分泌方式消除的药物同时给药可以提高恩曲他滨和 / 或其他合并用药的浓度 ( 参见 药物相互作用 ) 30

31 降低肾功能的药物可以提高恩曲他滨和 / 或替诺福韦的浓度 进行了恩曲他滨与以下药物的药物相互作用 : 富马酸替诺福韦酯与泛昔洛韦 替诺福韦使恩曲他滨的 C min 升高 20%(90% 置信区间 [CI]: [ 12-29]), 对恩曲 他滨的 C max 和 AUC 没有影响 恩曲他滨对替诺福韦的 C max AUC 和 C min 没有 影响 恩曲他滨和泛昔洛韦同时给药对任一药物的 C max 或 AUC 没有影响 进行了富马酸替诺福韦酯与以下药物的药物相互作用 : 恩替卡韦 美沙酮 口服避孕药 ( 乙烯雌酚 / 炔雌醇 ) 利巴韦林和他克莫司 他克莫司使替诺福韦的 C max 升高 13%(90% 置信区间 [CI]: [ 1-27]), 对替诺福韦的 C min 和 AUC 没有 影响 替诺福韦对他克莫司的 C max AUC 和 C min 没有影响 恩替卡韦对替诺福 韦的 C max AUC 和 C min 没有影响 替诺福韦使恩替卡韦的 AUC 升高 13%(90% 置信区间 [CI]: [ 11-15]), 对恩替卡韦的 C max 和 C min 没有影响 替诺福韦对美沙酮或乙烯雌酚 / 炔雌醇的 C max AUC 和 C min, 或利巴韦林的 C max 和 AUC 没有影响 利匹韦林 : 利匹韦林主要经细胞色素 CYP3A 代谢, 因此诱导或抑制 CYP3A 的药物可能影响利匹韦林的清除 本品与诱导 CYP3A 的药物同时给药可以造成 利匹韦林的血药浓度降低 病毒学反应减弱 产生耐药性 本品与抑制 CYP3A 的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高 本品与提高胃内 ph 值的药 物同时给药可以降低利匹韦林的血药浓度降低 病毒学反应减弱 产生对利匹韦 林或对 NNRTIs 类药物的耐药性 利匹韦林在 25 mg 每日 1 次的剂量下不太可能对经 CYP 酶代谢的药物的暴露 量产生有临床意义的影响 其他药物同时给药对利匹韦林 AUC C max 和 C min 值的影响见表 9 总结 利匹韦 林同时给药对其他药物 AUC C max 和 C min 值的影响见表 10 总结 关于临床建议的 信息参见 药物相互作用 表 9: 药物相互作用 : 在合并用药的存在下利匹韦林药代动力学参数的改变 合并用药 对乙酰氨基酚 阿托伐他汀 氯唑沙宗 乙烯雌酚 / 炔诺酮 法莫替丁 合并用药的剂量 (mg) 利匹韦林剂量 500 mg 单次给药 150 mg 每日 1 次 40 mg 每日 1 次 利匹韦林给药后 2 小时 500mg 单次给药 150 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 31 N a 利匹韦林药代动力学参数的平均 % 改变量 b (90% CI) C max AUC C min 9 ( 1-16 ( ( 16-18) 22) 38) 9( 21-6) 17 ( 8-27) 10( 19-1) 10( 16-4) 25 ( 16-35) mg 每日 1 次 /1 mg 每日 1 次 25 mg 每日 1 次 16 利匹韦林给药前 12 小时 40 mg 单次给药 150 mg 单次给药 24 1 ( 16-16) 9 ( 22-7) 18 ( 9-28) NA

32 利匹韦林给药前 2 小时 40 mg 单次给药 利匹韦林给药后 4 小时 40 mg 单次给药 150 mg 单次给药 150 mg 单次给药 酮康唑 400mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 美沙酮 mg 每日 1 次个体化给药 奥美拉唑 20 mg 每日 1 次 ( 88-81) 21 ( 6-39) 30 ( 13-48) 76 ( 80-72) NA 13 ( 1-27) NA 49 ( 31-70) 25 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 利福布丁 300 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 50mg 每日 1 次 18 利福平 600 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 75mg 每日 1 次西地那非 50mg 单次给药 c 特拉匹韦 750mg 每 8 小时 1 次 mg 每日 1 次 ( 52-27) 31 ( 38-24) 43 ( 30-56) e 69 ( 73-64) 8 ( 15-1) 49 ( 20-84) 76 ( 57-97) 40 ( 49-29) 33 ( 42-22) 42 ( 48-35) 16 ( 6-26) e 80( 82-77) 48 ( 54-41) 7 ( 15-1) e 89 ( 90-87) 2 ( 8-5) 4 ( 2-9) 78( ) 93( ) 富马酸替诺福韦酯 300mg 150mg 每日 每日 1 次 c 16 次 ( 19-13) ( 13-18) ( 17-16) NA = 不适用 a N=C max AUC 或 C min 中的最大受试者数 * 升高 = ; 降低 = ; 无影响 = 相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量 (25 mg 每日 1 次 ) 以评估同时给药的最大影响 基于历史对照的比较 e 对照组仅服用利匹韦林 (25mg 每日 1 次 ) 32

33 表 10: 药物相互作用 : 存在利匹韦林时合并用药的药代动力学参数改变 合并用药 对乙酰氨基酚 阿托伐他汀 2- 羟 - 阿托伐他汀 4- 羟 - 阿托伐他汀 氯唑沙宗 地高辛 合并用药的剂量 (mg) 500 mg 单次给药 40 mg 每日 1 次 利匹韦林给药后 2 小时 500mg 单次给药 0.5mg 单次给药 利匹韦林剂量 N a 150 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 25mg 每日 1 次 合并用药的药代动力学参数的平均 % 改变量 b (90% CI) C max AUC C min 16 3 ( 14-10) 9 ( 14-3) NA ( 8-68) 4 ( 3-12) 15 ( 31-3) ( 33-87) 28 ( 15-43) 39 ( 29-50) 23 ( 13-33) 32 ( 10-58) NA 16 2 ( 15-13) 3 ( 5-13) NA 22 6 ( 3-17) 2 ( 7-4) d mg 每日 14 ( 10- 乙烯雌酚 25 mg 每日 ( 6-30) 9 ( 3-16) 1 次 19) 次炔诺酮 1 mg 每日 1 次 17 6 ( 17-6) 11 ( 16-6) 1 ( 10-8) 酮康唑 R(-) 美沙酮 S(+) 美沙酮 二甲双胍 奥美拉唑 利福平 25- 去乙酰利福平 西地那非 N- 去乙酰西地那非 特拉匹韦 400mg 每日 1 次 mg 每日 1 次个体化给药 850mg 单次给药 20 mg 每日 1 次 600 mg 每日 1 次 50mg 单次给药 750mg 每 8 小时 1 次 150 mg 每日 1 次 25 mg 每日 1 次 25mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 150 mg 每日 1 次 75 mg 每日 1 次 25mg 每日 1 次 NA ( 20-10) 24 ( 30-18) 66 ( 75-54) ( 22-5) 16 ( 26-5) 22 ( 33-9) ( 22-3) 2 ( 5-10) 16 ( 26-4) 21 ( 33-8) 3 ( 10-6) e ( 32-9) 14 ( 24-3) NA 16 2 ( 7-12) 1 ( 8-7) NA 16 ( 13-15) 9 ( 23-7) NA 16 7 ( 20-8) 3 ( 13-8) NA ( 20-2) 8 ( 15-1) NA 13 3 ( 21-21) 5 ( 24-18) NA 11 ( 33-18) 富马酸替 300mg 每日 1 150mg 每日 c 16 诺福韦酯次次 ( 6-34) ( ) ( 10-38) NA = 不适用 a N=C max AUC 或 C min 中的最大受试者数 * 升高 = ; 降低 = ; 无影响 = 相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量 (25 mg 每日 1 次 ) 以评估同时给药的最大影响 d AUC (0-last) 33

34 e 评价 AUC (0- ) 时 N( 有可用数据的最大受试者数 )=15 贮藏 密闭,30 以下保存 包装 高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶 30 片 / 瓶 有效期 36 个月 进口药品注册标准 JX 进口药品注册证号 xxxxxx 生产企业 生产厂 :Patheon Inc. 地址 : 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada 国内联系单位 : 西安杨森制药有限公司地址 : 陕西省西安市万寿北路 34 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 :(029)