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1 ARV 的常见不良反应及处理策略

2 目录 01 宏伟的目标和有限的 ARV 02 ARV 不良反应是医生及患者的共同困扰 03 整合酶抑制剂开启 HAART 新时代 04 ARV 常见不良反应及处理策略

3 Goals of Antiretroviral Therapy Maintain or restore the health of people living with HIV-1 (PLWHIV) through suppression of HIV-1 replication Minimize or eliminate short and long-term adverse effects of the therapy Have therapies that are accessible to all PLWHIV Prevent transmission of HIV-1 to others via any route of exposure

4 目前国内已上市的 ARV 有 4 类近 20 种 药物类别常用药物国内上市情况 NRTIs NNRTIs PIs INTIs FIs CCR5 抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 阿巴卡韦 替诺福韦 恩曲他滨等单药或复合制剂 依非韦伦 依曲韦仑 利匹韦林 利托那韦 洛匹那韦 替拉那韦 阿扎那韦等 拉替拉韦 多替拉韦 国内已上市 国内未上市 NRTI: 核苷类反转录酶抑制剂 ; NNRTI: 非核苷类逆转录酶抑制剂 ; PI: 蛋白酶抑制剂 ; FI: 融合抑制剂 ; INTIS: 整合酶抑制剂 ; CCR5: 竞争性结合趋化因子受体 5 中华医学会感染病学分会艾滋病学组. 艾滋病诊疗指南第三版. 中华临床感染病杂志 2015; 8(5):

5 Limited treatment options NRTI DUAL BACKBONE TDF/AZT(generic) + 3TC(generic) 3 rd Agent - NNRTIs 1 st line 3 rd Agent - PIs 2 nd line EFV(generic) NVP(generic) LPV/r 5

6 多数 ARV 毒副作用明显, 降低 HIV 患者生活质量及治疗依从性 ARV 相关不良反应呈全身广泛分布 1-4 NRTIs 肾毒性 8 NNRTIs 神经系统 8 腹泻 贫血 脂肪代谢障碍综 合征等不良反应与患者生活质 量的下降相关 2,5 神经系统副作用也是影响患者 PIs 心血管,BMI 脂代谢 血糖 3,4 INIs 腹泻 恶心 发热 4 生存质量的因素之一 6 药物副作用是治疗不依从的独 立危险因素 7 ART: 抗逆转录病毒治疗 ; NRTIs: 核苷类逆转录酶抑制剂 ;NNRTIs: 非核苷类逆转录酶抑制剂 ;PIs: 蛋白酶抑制剂 ;INIs: 整合酶抑制剂 1. Montessori V, et al. CMAJ. 2004; 170(2): Burgoyne RW, et al. J Antimicrob Chemother. 2008;b61(3): Margolis AM, et al. J Med Toxicol. 2014;b10(1): Lennox JL, et al. Ann Intern Med. 2014;161(7): Erlandson KM1, et al. PLoS One. 2014; 9(12):e Raines C, et al. Assoc Nurses AIDS Care.2005; 16(5): Protopopescu C, et al. J Antimicrob Chemother. 2009; 64(3): Tozzi V, et al. Antivir Ther. 2006; 11(5):

7 Challenges with treatment outcome Discontinuation of EFV as first line treatment Prescribing information 1 1.7% discontinued due to rash 2.1% discontinued EFV due to nervous system symptoms 1% discontinued EFV due to psychiatric disorders Study information 2 20% discontinue EFV in a study conducted in 2012 CNS toxicity is the major reason Switch to 2 nd line treatment too early 3 1st line treatment 2nd line treatment 89% 87% 83% 79% 75% 71% 11% 13% 17% 21% 25% 29% Atripla Prescribing Information. Bristol-Myers Squibb and Gilead, A. Scourfield. et al. AIDS 2012; 26(11): Patients number distribution, sources from NCAIDS

8 目录 01 ART 期间联合治疗的利弊探讨 02 ARV 不良反应是医生及患者的共同困扰 03 整合酶抑制剂开启 HAART 新时代 04 ARV 常见不良反应及处理策略

9 中国 : 药物不良反应是 ART 依从性差的主要因素 HAART 治疗期间停药 间断服药原因构成比 4,35% 1,74% 8,69% 7,83% 10,43% 66,96% 不良反应忘记服药服药不方便机会性感染工作忙碌合并症 针对我国 AIDS 高发区未服药和服药在 2-12 个月的 HIV 感染者的依从性 不良反应 临床表现等进行调查研究, 了解影响患者治疗依从性的相关因素 Li H, et al. Chin J Epidemiol 2005; 26(7):

10 Meta 分析 : 药物不良反应严重影响治疗依从性 一般不良反应对依从性的影响 OR=0.72 感觉神经异常对依从性的影响 OR=0.67 精神系统不良反应对依从性的影响 OR=0.65 胃肠道反应对依从性的影响 OR=0.49 Al-Dakka I, et al. AIDS Care 2013; 25(4):

11 药物不良反应显著降低 HIV/AIDS 患者生命质量 本研究主要探讨 AIDS 患者 ART 治疗期间 ARV 对生活质量的影响 以 2013 年 3-8 月间黑龙江哈尔滨市 AIDS 定点医疗机构接受 ART 的 HIV 感染者 /AIDS 患者对调查对象, 采用自制的调查问卷及世界卫生组织 HIV 感染者 / AIDS 患者生存质量简表 (WHO QOL - HIV BREF), 调查 AIDS 药物治疗患者服药现状 生命质量情况及影响因素 研究发现, 药物不良反应是 AIDS 患者生命质量的重要影响因素 Guo MT, et al. Chinese General Practice 2015; 18(2):

12 不良反应处理费用是 HIV/AIDS 患者的重要经济负担 患者治疗总费用及构成 100 例患者 AE 处理费用及构成 在农村地区, 不良反应的临床处 理费用占其年收入的 30% 左右 本研究收集了山西 100 例接受 HAART 的 HIV/AIDS 患者, 随访 1 年, 分别于第 l 和 52 周末随访检查, 进行安全性监测和有效性监测 随访期间医生对患者出现的不良反应进行治疗, 并收集患者 HAART 治疗期间产生的临床直接成本 董学平, 等. 中国卫生经济 2008; 27(10):39-41.

13 对象 :2012 年开始 ART 经异性性行为感染 以 AZT/TDF+3TC+EFV 为初始治疗方案的成人患者 AZT+3TC+EFV 换药 ( 除怀孕换药外 ) P<0.001 发生副反应 P<0.001 因副反应换药 ( 除怀孕换药外 ) P< 开始治疗 2 年中副反应及换药发生率 % 陈美龄张福杰等中华传染病 2017

14 目录 01 ART 期间联合治疗的利弊探讨 02 ARV 不良反应是医生及患者的共同困扰 03 整合酶抑制剂开启 HAART 新时代 04 ARV 常见不良反应及处理策略

15 整合酶抑制剂 : 开启 HAART 新时代 目前对 HIV 新型治疗药物的需求 1,2 提高耐受性, 促进治疗依从性 提高安全性, 降低长期毒性 药物相互作用更少, 提高合并用药有效率 源于多种有利的临床特性, 整合酶抑制剂在 HIV 抗逆转录病毒治疗领域已取得主导地位, 包括 : 高抗病毒疗效致 HIV RNA 数量快速下降, 耐受性佳, 良好的安全性, 无明显药物相互作用, 全新作用靶点, 不易与他类药物产生交叉耐药 3 提高疗效, 降低治疗失败及耐药风险 1. DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Last updated April 8, 2015; last reviewed April 8, Geretti AM, et al. Curr Opin Infect Dis. 2014;27(6): Blanco JL, et al. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(9):

16 整合酶抑制剂 : 全新作用靶点, 高选择性 低毒性, 不易交叉耐药 1,2 高选择性, 低毒性 1 整合酶只存在于病毒 2 中, 哺乳动物类均无对 应酶, 整合酶抑制剂具 与 NRTI NNRTI 以及 PI 不同,HIV 整合酶抑制剂 是全新作用靶点 有较高选择性 保障疗效同时, 拥有较 低毒性 耐药屏障高, 不易产生 交叉耐药 1. 郭涤亮, 等. 2010;30(4): Smith RL, et al. Front Genet. 2013;3:328.

17 目录 01 ART 期间联合治疗的利弊探讨 02 ARV 不良反应是医生及患者的共同困扰 03 整合酶抑制剂开启 HAART 新时代 04 ART 后死亡和 ARV 常见不良反应

18 ⑶ 非意外死亡者死因 分类死因人数 % 艾滋相关感染 (N=4250, 27.8%) 其他艾滋病相关特指疾病和综合症 肺孢子菌肺炎 反复发生的细菌性肺炎 急性艾滋病感染综合征 念珠菌感染 HIV 脑病 隐球菌病 单纯疱疹病毒感染 慢性隐孢子虫病 ( 肠道, 伴腹泻持续 >1 个月 ) 扩散性或肺外球孢子菌感染, 弓形虫脑病 58, , 0.4 巨细胞病毒感染, 内脏器官单纯疱疹病毒感染 35, , 0.2 其他 ( 播散性非结核分枝杆菌 慢性等孢子虫病 进行性多灶性脑白质病等 ) 呼吸系统疾病 心脑血管疾病 恶性肿瘤 结核, 肝炎 907, , 2.7 其他 (n=1710, 11.2%) 2013 年疫情库报告 HIV/AIDS 死亡者 ( n=15271 ) 消瘦综合征 其他消化系统疾病 内分泌营养代谢疾病 组织胞浆菌病 / 淋巴组织间质性肺炎, 药物毒副反应 28, , 0.1 其他艾滋病无关疾病死亡

19 2. 意外死亡者 ( 10.6% ) 死亡人数逐年增加 死亡人数 其他非疾病外因死亡 ( 损伤等 ),N=1286(1.1%) 吸毒过量, N=8657(7.2%) 自杀, N=2718(2.3%) 非意外死亡,N=107081(89.4%) 死亡年份 意外死亡 外因 / 损伤等死亡 吸毒过量 自杀 非意外死亡

20 Probability 在接受含有 EFV 方案治疗的患者中 自杀的风险升高 EFV 治疗与自杀风险升高相关 绝对危险度小 企图或者完成自杀的风险也与 EFV 相关 (HR: 2.58; 95% CI: 0.94 to 7.06; P =.06) EFV EFV-free HR: 2.28 (95% CI ; P =.006) 因伤害 药物依赖或者未知原因而死亡的 风险增加也与 EFV 相关 Multivariate Analysis of Factors Associated With Suicidality in ACTG Clinical Trials Variable HR (95% CI) P Value Randomly assigned EFV 2.15 ( ) events/5817 PY (8.08/1000 PY) 15 events/4099 PY (3.66/1000 PY) Wks to Suicidality 192 Age category, yrs < ( ) 1.69 ( ) 1.00 (reference).04 Hx IDU 2.18 ( ).02 Psychiatric hx or psychoactive rx 3.90 ( ) <.001 Mollan K, et al. IDWeek Abstract Reproduced with permission.

21 Co-infections Retrospective observational cohort study in China recruited patients in % 3.3% 18.2% HIV 单独感染 HCV-HIV 合并感染 HBV-HIV 合并感染三重感染 69.8% Zhang F, et al. Lancet ID. 2014;14(11):

22 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

23 消化系统 出现严重消化系统不良反应需及时换药 AZT 及 PIs 最易出现消化道不良反应 3 30% 28,30% 不良反应发生率 1,2 20% 10% 0% 19,27% 16,40% 5,96% 消化系统 胃口改变 恶心呕吐 腹部疼痛 处理策略 服药同时进食, 可减少某些消化系统不良反应 (EFV 应空腹服药 ) 严重者对症治疗 3 当出现严重恶心 呕吐 腹泻等消化道症状, 予胃复安 易蒙停等对症治疗后不见好转需换药 4 AZT; 齐多夫定 ; PI: 蛋白酶抑制剂 1. Han D, et al. Chin Hosp Pham J 2015; 35(22): Ma XP. Chinese Community Doctors 2015; 31(113): Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6): Cao J, Wang M. National Medical Frontiers of China 2013; 8(7):39-40.

24 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

25 骨髓抑制 不良反应发生率 1 处理策略 含 AZT 方案骨髓抑制发生率高 1-3 AZT+EFV 贫血发生率高 1 AZT+NVP 白细胞减少发生率高 1 35% 28% 21% 14% 7% 0% 32,0% 治疗前及治疗期间监测血常规 2 避免与有骨髓抑制作用的药物同时使用 2 23,6% 对症治疗 ; 当出现 Hb<75g/L 或较基线下降 25% 需换药 10,5% 白细胞减少贫血血小板减少 这是一个回顾性研究, 评估了 2004 年 7 月 1 日 年 12 月 31 日间云南省德宏州艾滋病患者 (n=3014) 接受国家免费抗病毒治疗后 90 天内的药物不良反应发生率 AZT; 齐多夫定 ; EFV: 依非韦伦 ; NVP: 奈韦拉平 1. Yao ST, et al. Chin J Viral Dis. 2011; 1(2): Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6): Cao J, Wang M. National Medical Frontiers of China 2013; 8(7):39-40.

26 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

27 EFV AZT 最易导致神经 精神症状 EFV: 依非韦仑 ; AZT: 齐多夫定 ; NRTI: 核苷类转氨酶抑制剂 ; CNS: 中枢神经系统 Abers MS, et al. CNS Drugs2014; 28:

28 神经 精神系统不良反应的处理策略 ARV 处理策略 EFV 服药前有精神疾患者避免使用 EFV 1 空腹服用可降低血药浓度 : 建议在睡前 2-3h 服用 1 服药的前 2-4 周避免机械操作 1 初始逐渐加量 (W1:20mg/d,W2:400mg/d,W3:600mg/d) 可减少 CNS 毒性发生率 2 AZT 减量或停药 2 RTV 2 克力芝 2 DTG 3 RAL 2 减量作为增效剂可减少不良事件 严重者需停药方可缓解 停药可恢复 停药 通常较轻, 无需停药 当出现严重头晕 失眠影响其正常生活或出现精神症状时, 需换药 4 出现患者出现肢体乏力 指端感觉缺失或减弱 轻度共济失调时, 需换药 4 EFV: 依非韦仑 ; CNS: 中枢神经系统 ; AZT: 齐多夫定 ; RTV: 利托那韦 ; DTG: 多替拉韦 ; RAL: 拉替拉韦 ; EVG: 埃替拉韦 1. Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6): Abers MS, et al. CNS Drugs2014; 28: GLASGOW 2016: 4. Cao J, Wang M. National Medical Frontiers of China 2013; 8(7):39-40.

29 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

30 多数 ARV 有肝损风险 数据来自 D:A:D 研究, 在 例接受 ART 患者中 6368 例患者出现慢性转氨酶升高 (clee) 分析不同药物对 clee 的影响 Kovari H, et al. Open Forum Infect Dis Jan 21;3(1):ofw009.

31 肝功能恢复后需换用其他类 ARV 停药标准 转氨酶超过正常 5-10 倍, 立即停药 高危患者 监测肝功能 03 保肝治疗 避免再次使同类肝损药物 肝功能恢复后 换用其他类药物 Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6):

32 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

33 多种 ARV 可致肾功能损伤 肾脏不良反应 ARV 处理 : 出现以下情况需停药 近端肾小管损伤 ( 蛋白尿 egfr 进行性下降 磷酸盐尿 ) 肾结石 ( 结晶尿 血尿 白细胞尿 腰痛及急性肾功能不全 ) 间质性肾炎 (egfr 进行性下降 管状蛋白尿 / 血尿 嗜酸性粒细胞尿 白细胞管型 ) 仅 egfr 进行性下降 TDF IDV ATV(DRV) IDV ATV TDF PI/r 无其他原因的 egfr 进行性下降 确认无其他原因的肾源性低磷血症 尿磷排出增加出现骨质疏松 确认肾结石 反复腰痛 ± 血尿 无其他原因的 egfr 进行性下降 严重者对症治疗 EACS Guidelines 2016 V8:P47.

34 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

35 PIs 是导致脂肪分布不均的主要药物 1-3 脂肪分布不均 脂肪重新分布发生率 8.6% 1 脂肪萎缩 2 AZT 导致脂肪丢失 EFV 可致脂肪萎缩 脂肪沉积 2 服用 PIs 和 NNRTIs 可致脂肪沉积 更换同类药物不能改善脂肪沉积程度 处理策略 : 出现上述异常需换药 3 1. 苏汉军. 吉林医学 2012; 33(21): Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6): Cao J, Wang M. National Medical Frontiers of China 2013; 8(7):39-40.

36 RAL 对血脂影响较小 增效作用 TDF NVR 降低血脂, 但是否可降低心血管风险还有待进一步研究 TDF: 替诺福韦 ; NVR: 奈韦拉平 ; RAL: 拉替拉韦 ; DTG: 多提拉韦 ; RPV: 利匹韦林 ; ETV: 依曲韦林 ; ABC: 阿巴卡韦 ; TAF: 替诺福韦艾拉酚胺 ; EFV: 依非韦仑 ; ATV: 阿扎那韦 ; RTV: 利托那韦 ; COBI: 可比司特 ; DRV: 达芦那韦 ; EVG: 埃替拉韦 Alejos B, et al. Presented at AIDS 2016; Poster #WEPDB0105.

37 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

38 死亡艾滋病患者比例 CVD 是艾滋病患者的第 4 大死因 50% 47% 40% 30% 20% 10% 11% 11% 7% 0% 艾滋病相关死亡合并乙肝 / 丙肝艾滋病无关的恶性肿瘤 CVD 艾滋病相关死因 CVD: 心血管疾病 Huang SJ. International Journal of Pharmaceutical Research 2007; 34(4):

39 ABC 及 PIs 的 CVD 风险高 3-6/1000 服用 ABC 及 PIs 等后 MI 或 CVD 发生率为 3-6/ /1000 PI 治疗组的 MI 发生率为 5.1/ % ART 治疗的前 4~6 年,MI 每年增加 26% 2.06 ART 治疗组较未治疗组 MI 的相对风险为 2.06 ABC: 阿巴卡韦 ; PI: 蛋白酶抑制剂 CVD: 心血管疾病 ; MI: 心肌梗塞 Huang SJ. International Journal of Pharmaceutical Research 2007; 34(4):

40 CVD 高危患者慎选 ABC 及 PIs 01 CVD 高危患者慎选 ABC 及 PIs 等对脂代谢影响大的药物 02 定期监测血脂及血糖 03 改变生活方式 04 对症治疗 ABC: 阿巴卡韦 ; PI: 蛋白酶抑制剂 CVD: 心血管疾病 ; MI: 心肌梗塞 Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6):

41 1. 消化系统不良反应及处理策略 2. 骨髓抑制及处理策略 3. 神经 精神系统不良反应及处理策略 4. 肝功能损伤及处理策略 5. 肾功能损伤及处理策略 6. 脂代谢异常及处理策略 7. 心血管系统不良反应及处理策略 8. 骨代谢异常及处理策略

42 TDF 及 PIs 易致骨质疏松 1-3 TDF 及 PIs 易致骨质疏松 骨质疏松增加骨折风险 ART 治疗 2 年内 BMD 降低 2%~6% 1,2 01 ART 骨量丢失是非治疗组的 2.5 倍 1 02 处理策略 骨质疏松高危患者 ( 低体重 妇女 老人 吸烟 饮酒 性机能减退 甲状腺功能亢进 使用激素及 ) 慎选 TDF 及 PIs 1 定期监测 BMD 4 营养支持治疗 4 TDF: 替诺福韦 ; PIs: 蛋白酶抑制剂 ; BMD: 骨密度 1. JJ, Zhang Q. Chin J Exp Clin Infect Dis(Electronic Edition) 2015; 9(4): McComsey GA, et al. The Journal of Infectious Diseases 2011; 203: Wang H, Zhou BP. Infect Dis Info. 2014; 27(6): He MQ, Ke TY. China Medicine and Pharmacy 2016; 6(8):34-37.

43 小结 1 艾滋病患者 ART 多需联合治 不良反应影响患者疗效 预疗, 不良反应难于避免后 生活质量及医疗支出 ART 期间出现不良反应需及 时处理 INSTI 因安全性好, 疗效确 切, 可作为 HAART 的优选药 物

44 THANK YOU

前 言 越 来 越 多 的 HIV 感 染 人 群 正 在 接 受 抗 逆 转 录 病 毒 AIDS 服 务 组 织 和 其 他 社 团 人 员, 包 括 HIV 感 染 人 群 网 络, 已 经 在 对 HIV 感 染 人 员 的 物 和 社 会 心 理 护 理 和 方 面 起 到 了 重 要 的 作 用 HIV 感 染 人 员 有 意 义 介 入 以 及 了 解 他 们 对 HIV 和 AIDS

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