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1 荷兰临床实践中的整合酶抑制剂 HIV 临床论坛 2018 Kees Brinkman OLVG- 阿姆斯特丹荷兰

2 披露 披露的相关活动 公司 咨询委员会 Gilead Janssen MSD Viiv 发言人 病毒学教育 作者 截至目前

3 目录 荷兰的 HIV 治疗 整合酶抑制剂在荷兰的角色 INSTI 的实际使用情况 未经治 HIV 患者的病例报告 患有合并症的老年患者选择联合抗逆转录病毒治疗 (cart) 乙肝 (HBV) 保护?

4 荷兰 (2015) 人口 : 1700 万 面积 : km 2 首都 : 阿姆斯特丹 219 km 2 人口规模 人均年收入 $

5 荷兰 2016: 艾滋病病人和感染者 (PLWHA) 已知 0.11% 预计 0.13%?? 阿姆斯特丹 2016: 已知 0.68 % 预计 0.73 %

6 荷兰的 HIV 抗逆转录病毒治疗 年引入了 cart( 快速许可 ) - 基本医疗保险全额报销 门诊药房 HIV 中心的首个处方 无医院 / 地区预算 - 26 家 HIV 治疗中心 - 50 % 的医护由经过 HIV 培训的护士完成 - 强制 监测 - ATHENA 队列, 目前为 SHM 年后 : 质量评估治疗中心使用

7 荷兰的监测人群 :2016 男 女 共计 N % N % N % 共计 传播男同性恋 异性恋 静脉吸毒 血液 其它 年报告

8 组织机构 荷兰 HIV 医师协会

9 指南 基于网络 基于美国卫生与人类服务部 (DHHS) / 欧洲艾滋病临床学会 (EACS) / 英国艾滋病协会 (BHIVA) 等 基于 EBM 按照下列调整 : 药理学 可获得性 国家倾向» 费用? 临床监测指南

10 一线 ART 建议的优选方案 + 替代方案 指南 NRTI 骨干 非核苷类逆转录酶抑制剂 整合酶链转移抑制剂 蛋白酶抑制剂 NRTI- 降低 欧洲艾滋病临床学会 EACS (2017) 1 TAF/FTC TDF/FTC ABC/3TC* RPV* EFV DTG RAL EVG DRV/c or /r ATV/c or /r DRV/c 或 /r + RAL LPV/r + XTC 美国卫生与人类服务部 DHHS (2017) 2 TAF/FTC TDF/FTC ABC/3TC* EFV RPV* DTG RAL EVG/c ATV/c or /r DRV/c or /r DRV/c 或 /r + RAL IAS USA (2016) 3 国际艾滋病协会 TAF/FTC ABC/3TC* EFV RPV DTG RAL EVG/c DRV /c or /r DRV/c 或 /r + RAL DRV/c 或 /r + DTG DRV/c 或 /r + XTC BHIVA (2016) 4 英国艾滋病协会 TAF/FTC TDF/FTC ABC/3TC* RPV* EFV DTG RAL EVG/c DRV/r ATV/r DRV/c 或 /r + RAL WHO (2016) 5 世卫组织 TDF/XTC AZT/XTC EFV EFV 400 NVP DTG * 只有当病毒载量 <100,000 拷贝 /ml, 才建议使用 3TC, 拉米夫定 ;ABC, 阿巴卡韦 ;ATV, 阿扎那韦 ;AZT, 齐多夫定 ;BHIVA, 英国 HIV 协会 ; c, 可比司他 ;DHHS, 美国卫生及公共服务部 ;DRV, 达如那韦 ;DTG, 德罗格韦 ; EACS, 欧洲 AIDS 临床协会 ; EFV, 依法韦仑 ;EVG, 埃替格韦 ;FTC, 恩曲他滨 ;IAS USA, 国际抗病毒协会 -;LPV, 洛匹那韦 ;NNRTI, 非核苷类逆转录酶抑制剂 ; NRTI, 核苷类逆转录酶抑制剂 ;NVP, 奈韦拉平 ;PI, 蛋白酶抑制剂 ;r, 利托那韦 ;RAL, 雷特格韦 ;RPV, 利匹韦林 ;TAF, 替诺福韦艾拉酚胺 ;TDF, 富马酸替诺福韦二吡呋酯 ; WHO, 世界卫生组织 ;XTC FTC 或 3TC 1. EACS 指南 9.0 版 参见 : 年 1 月 ; 2. DHHS 成人和青年人 HIV-1 感染者使用抗逆转录病毒药物指南 参见 : 年 1 月 ; 3. Günthard HF, et al. JAMA 2016;316: ; 4. BHIVA 指南 参见 : 年 1 月 ; 5. WHO. 使用抗逆转录病毒药物防治 HIV 感染的综合指南 参见 : 年 1 月

11 单片剂方案 (STR) 三联 TRIPLE 2DR 药物 ATRIPLA 1 EVIPLERA 2 STRIBILD 3 TRIUMEQ 4 GENVOYA 5 ODEFSEY 6 SYMTUZA 7 BIKTARVY 8 JULUCA 9 成分 Generic FDC TDF/XTC/EFV TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EVG/c ABC/3TC/DTG TAF/FTC/EVG/c TAF/FTC/RPV TAF/FTC/DRV/c TAF/BIC/FTC DTG/RPV 考虑因素 Premorbid Psychiatric VL <100,000 Drug drug interactions HLAB*5701 co-infection Drug drug interactions VL <100,000 Drug drug interactions Long-term data Gastric ph Licensed once-daily fixed-dose combinations. Pill sizes are not to scale. Filed for licensing: TDF/3TC/DOR (1439A) 1. Atripla SmPC. Available from: Updated May Accessed October 2017; 2. Eviplera SmPC. Available from: Updated June Accessed October 2017; 3. Stribild SmPC. Available from: Updated June Accessed October 2017; 4. Triumeq SmPC. Available from: Updated January Accessed October 2017; 5. Genvoya SmPC. Available from: Updated September Accessed October 2017; 6. Odefsey SmPC. Available from: Updated September Accessed October 2017; 7. Symtuza SmPC. Available from: Updated September Accessed October 2017; 8. Biktarvy PI. Available from: Accessed February 2018; 9. Juluca SmPC. Available from: Updated November Accessed December 2017.

12 年间一线 cart 方案的变化 TDF/FTC/RAL 替诺福韦 / 恩曲他滨 / 拉替拉韦 TAF/FTC/EVGc 二代替诺福韦 / 恩曲他滨 / 埃替拉维 c ABC/3TC/DTG 阿巴卡韦 / 拉米夫定 / 德鲁拉韦 TDF/FTC/DTG 代替诺福韦 / 恩曲他滨 / 德鲁拉韦 TDF/FTC/EFZ 替诺福韦 / 恩曲他滨 / 依非韦伦 TDF/FTC/EVG/c 替诺福韦 / 恩曲他滨 / 埃替拉维 c

13 2015 年荷兰的 cart 使用情况 PI 蛋白酶抑制剂 INSTI 整合酶链转移抑制剂 NNRTI 非核苷逆转录酶抑制剂

14 每个接受 cart 治疗的患者入组后 : 随时间更块开始长期 cart 天内 天内 7-13 天内 1 周内 同一天 2016: 75 % 在 1 个月内

15 荷兰开始 cart 治疗 26 家中心非常统一 患者在治疗后 6 个月内开始接受 cart 的比例, 按照年份和治疗中心规模排列 2016 年报告 >600 名患者的治疗 名患者的治疗 <300 名患者的治疗

16 荷兰 cart 治疗后的病毒抑制率所有 26 家中心均非常高 2016 年报告 所有 HIV 治疗中心在开始抗逆转录病毒 (cart) 联合治疗 6 个月 ( 最短 3 个月, 最长 9 个月 ) 后血浆 HIV RNA 水平 <400 拷贝 /ml 的未治患者百分比

17 2016 年荷兰的治疗延续 : 89%-92%-95% 总抑制率 77 % 100% 89% 84% 81% 77% 2,600 例未诊断 (95 % CI 2,100-3,200) 89% 92% 95% ,2020 年 荷兰的男同性恋 :90%-94%-96% ( 抑制率 =88 %)

18 荷兰 : 新发感染下降 使用 ECDC 模型工具估计每年新发 HIV 感染的例数 450 (95% CI ) in 2015 预防母婴传播 (PMTCT): 2016 年, 荷兰没有垂直传播

19 阿姆斯特丹 : HIV 治疗延续 94%-90%-94% 2015 年 总人群 94% 90% 94% Prins ea - IAS2017

20 阿姆斯特丹 : 新发 HIV 感染下降 主要 95% CI 70 (95% CI, ) 2015 年的新发 HIV 感染 从感染到诊断的平均时间 : 2.9 ( ) 年 包括校正 2014 年 (+3 %) 和 2015 年 (+ 11 %) 的报告延迟

21 mr P, 1960 年龄 I 型糖尿病 (1986 年 ) 胰岛素泵 / 传感器 ;HbA1c 7 %; 血糖 2-20 mmol/l 微量白蛋白尿与视网膜病变 肌酸酐 105 umol/l (egfr 55 ml/min) 总胆固醇 5,2 mmol/l,hdl 1,2 mmol/l 药物 : 奥美拉唑, 辛伐他汀, 赖诺普利 10, 胰岛素 RR 148/86;BMI 24 kg/m 2 ; 抽烟者 2014(8 月 ) HIV-1 阳性 ( 男同性恋 ) (2012 阴性 ) 常见性传播疾病 CD4 240/mm 3, HIV 病毒载量 , 无 RAM HLA-B57 阴性 血清学 :ahbs, ahbc, ahcv 阴性 肾功能 心血管病风险? 乙肝病毒风险? 合并症

22 治疗的人年龄逐渐提高 2016 年 : HIV+ 的中位年龄 : 49 岁 50+ 岁 :46% 60+ 岁 :16%

23 合并症与多重病症患病率随年龄逐渐提高 年接受治疗的成年人群 各条线上的数字代表属于该年龄段的患者人数

24 mr P, 1960 I 型糖尿病 (1986 年 ) 胰岛素泵 / 传感器 ;HbA1c 7 %; 血糖 2-20 mmol/l 微量白蛋白尿与视网膜病变 肌酸酐 105 umol/l (egfr 55 ml/min) 总胆固醇 5,2 mmol/l,hdl 1,2 mmol/l 药物 : 奥美拉唑, 辛伐他汀, 赖诺普利 10, 胰岛素 RR 148/86;BMI 24 kg/m 2 ; 抽烟者 心血管病风险? 2014(8 月 ) HIV-1 阳性 ( 男同性恋 ) (2012 阴性 ) 常见性传播疾病 CD4 240/mm 3, HIV 病毒载量 , 无 RAM HLA-B57 阴性 血清学 :ahbs, ahbc, ahcv 阴性

25

26 10 年风险 : 41,7 %

27 戒烟 : 10 年风险 :27,7 %

28 戒烟 & 更好的脂质 : 10 年风险 :14,1 %

29 患有合并症或接受多药疗法的患者选择的 ART 成分 成分对于下列患者可能为次优 : 主要药药相互作用 NRTI 骨干 ABC/3TC CKD CVD 如果 CrCl < 50 ml/min, 不得使用 CVD 风险可能提高 FTC/TAF CKD 如果 CrCl < 30 ml/min, 不得使用利福霉素 FTC/TDF 其它药物 CKD 骨质疏松 如果 CrCl < 50 ml/min, 不得使用 接受 TAF 和 ABC 治疗后骨密度下降变小 强化 PIs 高脂血症具有降血脂作用的其它药物他汀类药物, 类固醇 DTG 抗酸剂, 二甲双胍 EVG/COBI 高脂血症具有降血脂作用的其它药物他汀类药物, 类固醇, 抗酸剂 RAL 抗酸剂 RPV * 考虑 帮助确定所有方案可能的药物相互作用 多价阳离子型抗酸剂 PPIs 注释中的参考文献 Slide credit: clinicaloptions.com

30 mr P, 1960 开始使用 ABC/3TC/DTG (triumeq ) 合并药物 : 辛伐他汀, 赖诺普利, 胰岛素 基线 4 周 12 周 HIV 载量 bld bld CD4 细胞计数 肌酸酐 HBV 疫苗接种 : 失败 一开始疗效很好, 但有 睡眠障碍与焦虑

31 abstract 948 Unexpectedly High Rate of Intolerance for Dolutegravir in Real Life Setting Guido van den Berk, Josephine Oryszczyn, Willem Blok, Narda van der Meche, Rosa Regez, Daoud Ait Moha, Kees Brinkman dept internal medicin OLVG, Amsterdam, The Netherlands background - Integrase inhibitors (INSTI)are now preferred antiretrovirals in first line cart. - Dolutegravir (DTG) is possibly considered as one of the most efficacious, convenient and tolerated INSTI, with hardly any chance for drug-drug interactions. - Since we encountered many patients who stopped DTG because of intolerance, we analyzed the experience with DGV in our whole patient population since licensing in the Netherlands (aug 2014) methods - OLVG cohort: ±3000 patients, (97,4% on cart) - retrospective analysis of all patients who started DTG, either as initial therapy or after switching from other antiretrovirals for any reason. - Baseline characteristics at the moment of DTG start were recorded. - We calculated the proportion of patients who stopped DTG, analyzed the reason for interruption and evaluated potential risk factors. - Chi-squared test and Z-score to check for significant differences between groups and proportions. results total (N=387) naives(n=65) non-naives (N=322) median age (IQR) (22) 48 (13) ns female 44 11,4% 8 12,3% 36 11,2% ns dutch origin ,1% 28 43,1% ,5% ns median CD4/mm3 (IQR) (395) 655 (345) ns median DTG days (IQR) (147) 221 (148) ns DTG separate DTG in STR DTG stopped 62 16,0% 13 20,0% 49 15,2% ns median DTG days (IQR) (71) 75 (99) ns female 5 11,4% 3 37,5% 2 5,6% p=0.01 DTG separate 24 15,4% 1 6,7% 23 16,3% ns DTG in STR 38 16,6% 12 24,0% 26 14,4% ns reason for interruption other than toxicity* 6 9,7% 1 7,7% 5 10,2% toxicity 56 90,3% 12 92,3% 44 89,8% ns sleeping ,3% 5 38,5% 14 28,6% ns gastro-intestinal ,5% 4 30,8% 14 28,6% ns neuro-psychiatric ,7% 3 23,1% 9 18,4% ns paresthesia.. 6 9,7% 0 0,0% 6 12,2% ns headache ,9% 0 0,0% 8 16,3% ns fatigue ,6% 1 7,7% 8 16,3% ns allergy.. 1 1,7% 1 7,7% 0 0,0% ns other.. 5 8,2% 1 7,7% 4 8,2% ns *LTFU, HBV protection, insurance, induction, patient request, interaction results DTG treatment was stopped in 62/387 (16,0%) patients. There were no virological failures. Main reason for DGV interruption was intolerance in 56/62 (90,3%) patients: 19/56 (31,3%) sleeping problems, 18/56 (29,5%) gastrointestinal problems, 12/56 (19,7%) psychiatric problems, 8/56(12,9%) headache, 9/56 (14,6%) fatigue and 6/55 (10,9%). Some patients reported more than one toxicity. Psychiatric reason to stop (n=12) varied from anxiety, depression and agitation to psychosis (n=2) conclusion In a real life setting a substantial proportion of patients unexpectedly interrupted DTG treatment for reasons of intolerance, in particular sleeping, gastrointestinal and psychiatric problems. This was much higher than reported in clinical trials.

32 类似经验 LUMC 联合分析 AIDS 2016; 30:

33 类似经验 LUMC 联合分析 DGV 无 ABC DGV 有 ABC AIDS 2016; 30:

34 更换一线治疗药物 ( 第 3 种药物 ) 任何原因 vs 毒性 2016 年报告 总体 : 良好耐受性...

35 整合酶抑制剂 (INSTI) 比较 雷特格韦埃替格韦度鲁特韦 给药 400 每天两次 150 每天一次 (+ 增强剂 ) STR? 否是 ( 仅 ) 是 50 每天一次 (50 每天两次 INSTI- R) T 1/2 9 小时 13 小时 (b) 14 小时 代谢 UGT1A1 CYP3A( 主要 ) UGT1A1( 主要 ) UGT1A/3( 次要 ) CYP3A( 次要 ) 消除肾 ( 9 %) 肾 ( 7 %) 肾 ( <1 %) 相互作用轻微严重轻微 副作用 轻微 很少 消化道 很少中枢神经系统, 消化道

36 阿巴卡韦 : 心肌梗死的风险比升高?? CROI 2018: NA-ACCORD

37 mr P, 1960 换为替诺福韦艾拉酚胺 / 恩曲他滨 / 拉替拉韦 (1200) TAF/FTC/RAL(1200) 一周内 : 失眠消失 怎样进行 HBV 防护??

38 HIV 患者感染 HBV 的比例? CROI 2014 所有患者所有 :N=2942 男同性恋 : N = 2280 第一份样品 HBV 易感所有 :N = 871 (29,6%) 男同性恋 :N = 590 HBV 感染者 N = 1498 (50,9%) HBV 疫苗接种 N = 389 (13,2%) 未检查 N =184 (6,3%) 第二份样品 HBV 易感所有 :N = 530 (72,0%) 男同性恋 :N = 349 HBV 感染者所有 :N = 35 (4,8%) 男同性恋 :N = 33 HBV 疫苗接种所有 :N = 171 (23,2%) 男同性恋 :N = 136 无数据 N = 135 男同性恋 :N=72 Heuft et al; AIDS Apr 24;28(7):999-

39 无 HBV 生存率 ( 男同性恋 ) TDF 的保护作用 = HBV - PrEP 对数秩检验 p = 0,004 p < 0, 无治疗 --- HBV 活性药物治疗, 无 TDF --- HBV 活性药物治疗, 有 TDF 对数秩检验 p< 0,001 Heuft et al; AIDS Apr 24;28(7):

40 INSTI: 病毒载量快速下降 妊娠晚期 术前 ( 降低传播风险 ) 临床实践中的 INSTI 其它评论 荷兰 2018 年末 :bictegravir 与 STR (B/F/TAF) 相同 特性 德鲁拉韦

41 荷兰人快速吸收 高效, 良好耐受性 发生了副作用 大多数 INSTI: 很少有相互作用 埃替拉维除外 临床实践中的 INSTI 结论 价格...( 还没有仿制药 )

42

43 致谢 :Peter Reiss, Ard v Sighem, Cloë Orkins k.brinkman@olvg.nl

Disclosure belangen spreker

Disclosure belangen spreker 达到并超越 90-90-90 Kees Brinkman 荷兰阿姆斯特丹 披露 可能与公司相关 公司 咨询委员会 吉利德 杨森 默沙东 Viiv 发言人 病毒性教育 荷兰 (2015) 人口 : 1700 万 面积 : 41.000 km 2 首都 : 阿姆斯特丹 219 km 2 人口规模 840.000 人均年收入 $ 46.400 荷兰 2016: 19.000 艾滋病病人和感染者 (PLWHA)

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