224 临床肝胆病杂志第 32 卷第 2 期 2016 年 2 月 JClinHepatol,Vol.32No.2,Feb.2016 表 1 CHB 感染分期 分期 ALT HBVDNA HBeAg 肝脏组织学 免疫耐受期 正常 升高, 通常 > IU/ml 阳性 轻微炎症及纤维化 HB

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1 3 徐莹 等 5年美国肝病学会指南更新版 慢性乙型肝炎的治疗 摘译 > 5BCD!EFG<=HIJ KLMN!O:%P?QR 徐 莹 王卫彬 李湛东 吴耀波 译 孙 剑 审校 南方医科大学南方医院 感染内科 广州 5 5 5 关键词 肝炎 乙型 慢性 美国 诊疗准则 中图分类号 R5 6 文献标志码 B 文章编号 5 56 6 3 7 A x fn w 5AASLDg d f m f h h B XUY g WANGW b L IZh d g D m fi f D N f gh S h M d U v y G g z h 5 5 5 Ch K yw d h B h U ds g d 该指南是美国肝病学会 Am A f h S d y 者 加用第二种抗病毒药物是否能让患者受益 fl v D AAS LD 对于成人及儿童慢性 HBV感染治疗 7 合并代偿期肝硬化的低水平病毒血症患者是否应该进行 方案的官方推荐 与以往的 AAS LD指南不同 该指南是遵守 抗病毒治疗 医学标准学会可信赖实践指南的准则以及使用 推荐分级的 8 高病毒载量的 HB Ag阳性孕妇是否应在妊娠晚期进行抗 评价 制订与评估 方法制订的 指南编写小组对相关文献进 病毒治疗来预防围产期 HBV传播 行了全面系统的评价分析以支持指南的推荐意见 读者可通 9 HB Ag阳性 CHB儿童患者是否应该进行抗病毒治疗 以 过阅读系统评价分析中的相关内容 以加深对指南的理解 该 降低肝脏相关并发症发生风险 指南重点关注慢性 HBV感染的抗病毒治疗方案 与疾病筛查 9年版本相比 新指南增加了几个内容 恩替卡 较 预防 监控等相关的内容未详细阐述 关于疾病诊断 监控 预 韦与替诺福韦治疗相比 对 HBV单独感染者肾脏及骨骼安全 防及特殊人群的治疗 例如 肝移植接受者 也未在该指南中 性的差异 恩替卡韦或替诺福韦单药治疗过程中持续低水 阐述 9年 AAS LD指 南 以 及 最 近 发 布 的 世 界 卫 生 组 织 平病毒血症 患 者 的 管 理 3 妊 娠 期 CHB患 者 预 防 围 产 期 WHO 指南都是非常好的参考材料 HBV传播的治疗 除此以外 原有的问题也有若干新的表述 本版 AAS LD指南编委列出内科医生在日常诊疗面对的 9 主要体现如下 CHB成人及儿童患者一线药物选择 新 个问题 定义男性和女性 ALT的正常值上限 ULN 3 巩固治疗时间 免疫活动期慢性乙型肝炎 CHB 成人患者是否应该进行 及停药时机 4 耐药挽救治疗方案 抗病毒治疗 以降低肝脏相关并发症的发生风险 背景知识 免疫耐受期 CHB成人患者是否应该进行抗病毒治疗 以 成人及儿童 CHB自然史 CHB传统划分为 4个期 即免 降低肝脏相关并发症发生风险 疫耐受期 HB Ag阳性免疫活动期 非活动性 CHB期及 HB Ag 3 HB Ag阳性患者经抗病毒治疗后 发 生 HB Ag血 清 学 转 阴性免疫活动期 表 其中 免疫耐受期 ALT正常水平为 换 是否应该停止抗病毒治疗 女性 9 L 男性 3 L 另外 成人 HBVDNA水平 Ag阴性患者经抗病毒治疗后获得 HBVDNA持续抑 4 HB I 是一个生物风险梯度 病毒载量越高 与肝硬化及 制 是否应该停止抗病毒治疗 肝细胞癌 HCC 发生率越高有关 5 恩替卡韦与替诺福韦治疗相比 对 HBV单独感染者肾脏 诊断 分期及监控 CHB患者 及骨骼的安全性有差异吗 个时间点的 HBVDNA水平预测预后的准确性欠佳 定期监控 由于 CHB的波动性 用单 6 替诺福韦或恩替卡韦单药治疗持续低水平病毒血症的患 疾病状态对确定抗病毒治疗是非常必要的 基于健康人 群 ALT的 ULN要低于针对所有人群 包括亚临床的肝脏疾病患 d 39 69 j 5 56 6 4 收稿日期 6 修回日期 6 作者简介 徐莹 9 86 女 在读博士 主要从事乙型肝炎免疫学 方面的研究 通信作者 孙剑 电子信箱 d j q q m 者 的 ALT检测值 判断肝脏疾病所处的阶段对指导抗病毒治疗和对疾病的 监视是非常重要的 肝活组织检查是评价坏死性炎症和纤维 化严重程度的最好方法 可排除其他原因引起的肝脏疾病 对

2 224 临床肝胆病杂志第 32 卷第 2 期 2016 年 2 月 JClinHepatol,Vol.32No.2,Feb.2016 表 1 CHB 感染分期 分期 ALT HBVDNA HBeAg 肝脏组织学 免疫耐受期 正常 升高, 通常 > IU/ml 阳性 轻微炎症及纤维化 HBeAg 阳性免疫活动期 升高 升高, 20000IU/ml 阳性 中至重度炎症或纤维化 非活动性 CHB 期 正常 低或者检测不到,<2000IU/ml 阴性 轻微坏死性炎症但纤维化程度各异 HBeAg 阴性免疫再激活期 升高 升高, 2000IU/ml 阴性 中至重度炎症或纤维化 于缺乏明确治疗指征的患者尤其有益 然而无创性检查对评价肝纤维程度也非常有帮助 对于乙型肝炎急性发作患者, 无创性检查可能会高估了肝纤维化的阶段, 根据 ALT 水平不同, 设定了不同截点评估显著性及进展性肝纤维化 肝纤维化的血清学指标, 例如,AST- 血小板比值指数 (APRI) FIB-4 评分 FibroTest 以及瞬时弹性扫描, 对于显著性肝纤维化患者 (Metavir 评分 2) 诊断准确度中等, 但对于排除进展性肝纤维化有良好的诊断准确度, 有助于作出临床决策 1.3 抗病毒治疗抗病毒治疗的目标仍是降低 CHB 相关发病率和病死率 持续抑制 HBV 复制与血清 ALT 正常 HBeAg 消失伴或不伴有抗 -HBe, 以及肝组织学改善有关 在过去, 治愈 这个词在 CHB 治疗中是避而不谈的, 因为肝细胞核内持续存在 HBV 的转录模板 共价闭合环状 DNA(cccDNA), 甚至对于血清学标志物达到感染恢复的患者, 也终身存在感染再活动的风险 然而, 免疫学治愈定义为 HBsAg 消失及 HBV DNA 持续抑制 ; 病毒学治愈定义为清除病毒, 包括 cccdna, 后者目前还是一个不能达到的目标 美国批准了 6 种药物治疗成人 CHB[ 聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN)α-2a 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦酯 替诺福韦 ] 以及 5 种药物治疗儿童 CHB(IFNɑ-2b 拉米夫定 恩替卡韦 阿德福韦酯 替诺福韦, 而 PEG-IFNα-2a 及替比夫定未被批准 )( 表 2) 2 指南制订方法经过指南委员会评估确定了以上 9 个具体问题 系统评价小组根据 GRADE 评价方法最终确定了证据评价等级 ( 表 3) 在该评价方法中, 证据质量 ( 如, 证据的确定性 ) 根据精确性 直接性 一致性 偏倚风险及发表偏倚被划分为高 中 低 极低 4 个等级 指南编写小组基于证据质量 利弊平衡 患者价值观 意愿及临床病情来撰写推荐意见 推荐意见分为强烈推荐 ( 应用于大部分患者 ) 或有条件推荐 ( 应用于在某个决策过程中价值观和意愿一致的患者 ) 推荐意见增加了注释说明, 以便推荐意见的实施 其中 5 个关键问题的证据资料整理在该指南的附录中 剩下几个问题只有少数及非直接证据, 其相关研究归纳在每条推荐意见后 3 指南推荐意见 3.1 免疫活动期 CHB 患者的治疗 推荐意见推荐意见 1A:AASLD 推荐免疫活动期的患者 (HBeAg 阳性或 阴性 ) 进行抗病毒治疗, 以降低肝脏相关并发症的风险 ( 中, 强 ) 推荐意见 1B:AASLD 推荐免疫活动期的患者初始治疗首选 PEG-IFN 恩替卡韦或替诺福韦 ( 低, 强 ) 注释说明 : (1) 免疫活动期 CHB 定义为 :ALT 升高 >2 ULN 或有显著组织学证据提示且 HBVDNA>2000IU/ml(HBeAg 阴性 ) 或 > 20000IU/ml(HBeAg 阳性 ) (2) 健康成人 ALT 的 ULN: 男性为 30U/L, 女性为 19U/L (3) 没有足够的证据支持或反对使用除 ALT 2 ULN 以外的评判标准 对于 ALT 在 1~2 ULN 的患者的治疗, 需要考虑肝脏疾病严重程度 ( 通过肝活组织检查或无创性检查 ) 对于合并肝硬化的免疫活动期 CHB 患者, 如果 HBV DNA > 2000IU/ml, 无论 ALT 水平如何, 都推荐进行治疗 (4) 对于 ALT<2 ULN,HBVDNA 低于临界值的免疫活动期患者, 当存在以下情况时需要考虑治疗 :1 年龄 : 年龄越大 (> 40 岁 ), 肝脏组织学发生显著改变的可能性越高 2 有 HCC 家族史 3 既往治疗史 :PEG-IFN 的血清学应答 (HBeAg 和 HBsAg 消失 ) 可能发生在治疗结束后的若干个月或若干年后 ( 延迟性 ); 既往核苷和核苷酸类药物 (NAs) 治疗史是耐药的高危因素 4 如果有肝外其他合并症的表现, 无论肝脏疾病严重程度如何都应考虑治疗 (5)HBVDNA 水平一般和免疫活动期疾病相关, 推荐治疗的 HBVDNA 临界值应该当作充分而非绝对条件, 亦非治疗的需求 (6) 头对头的研究表明, 几类抗病毒药物在降低肝脏相关并发症风险方面无差异 然而, 治疗首选 PEG-IFN 替诺福韦和恩替卡韦, 所考虑的最重要因素是长期用药不会发生耐药 对这 3 种药物的选择, 则需进一步考虑患者自身的因素, 包括 :1 对有限疗程的期望 2 对治疗出现的副作用的耐受性 3 伴随疾病 :PEG-IFN 禁止用于自身免疫性疾病 未得到控制的精神疾病 血细胞减少症 严重心血管疾病 未得到控制的癫痫或失代偿性肝硬化等疾病 4 拉米夫定耐药史 ( 在这种情况下不选择恩替卡韦 ) 5 计划生育 : 在孕前使用有限疗程的 PEG-IFN 或妊娠期使用安全的口服抗病毒药为最佳选择 6HBV 基因型 : 相对于非 A/B 的其他基因型,A 型和 B 型更容易在 PEG-IFN 治疗中获得 HBeAg 和 HBsAg 消失 7 药物费用 (7)PEG-IFN 在使用便捷性上优于非聚乙二醇类干扰素 (8) 对于 PEG-IFN 治疗的患者,48 周的疗程是大多数研究中采

3 徐莹, 等 年美国肝病学会指南更新版 : 慢性乙型肝炎的治疗 摘译 225 表 2 已批准用于成人和儿童的抗病毒治疗药物 药物 1) 成人剂量 孕妇用药 1) 儿童用药情况安全级别 2) 潜在的副作用 2) 治疗中的监测 PEG-IFN-2a( 成人 ) 180μg/ 周 1 岁 C 成人 : 流感样症状 全血细胞计数 ( 每个月 1 次到 IFNα-2b( 儿童 ) 剂量 : IU/m 3, 疲乏 情绪障碍 血 每 3 个月 1 次 ) 3) 3 次 / 周 细胞减少 自身免 促甲状腺激素 ( 每 3 个月 1 次 ) 疫性疾病 临床监测自身免疫 缺血 神经 儿童 : 厌食症 体质 精神症和感染等并发症 量减轻 拉米夫定 100mg/d 2 岁 C 胰腺炎 有相关症状检测淀粉酶 剂量 :3mg kg -1 d -1, 乳酸酸中毒 有疑似临床表现时检测 最高剂量 100mg/d 乳酸水平 替比夫定 600mg/d - B 肌酸激酶升高和肌病 周围神经病变 乳酸酸中毒 有相关症状检测肌酸激酶有症状进行临床评估有疑似临床表现时检测乳酸水平 恩替卡韦 0.5mg 或 1.0mg/d 4) 2 岁剂量 :10~30kg 时基于体质量调整, 超过 30kg 时 : 0.5mg/d 5) 阿德福韦酯 10mg/d 12 岁时 10mg/d 替诺福韦 300mg/d 12 岁时 300mg/d C 乳酸酸中毒 有疑似临床表现时检测乳酸水平 C 急性肾衰竭 基线检测肌酐清除率 范可尼综合征 如果有肾损伤风险, 至少每年 肾源性尿崩症 检测 1 次肌酐清除率 血磷 尿 乳酸酸中毒 糖和尿蛋白 如患者有骨折史或骨质疏松风 险时, 考虑基线及治疗过程中 进行骨密度检测, 有疑似临床 表现时检测乳酸水平 B 肾病 基线检测肌酐清除率 范可尼综合征 如果有肾损伤风险, 至少每年 软骨病 检测 1 次肌酐清除率 血磷 尿 乳酸酸中毒 糖和尿蛋白 如患者有骨折史或骨质疏松风 险时, 考虑基线及治疗过程中 进行骨密度检测 有疑似临床表现时检测 乳酸水平 注 :1) 有肾功能不全的的患者应调整药物剂量 ;2) 依照药品说明书 ;3)PEG-IFN-2a 没有被批准用于 CHB 儿童, 但已批准用于慢性丙型肝炎的治疗 医务人员者可考虑用于慢性 HBV 感染儿童的治疗, 其成人疗程是 48 周 ;4) 如果有拉米夫定或者替比夫定经治史或失代偿期肝硬化时, 成人恩替卡韦剂量应为 1mg/d;5) 2 岁且体质量 10kg 的恩替卡韦初治儿童剂量 :0.15mg(10~11kg),0.2mg(>11~14kg),0.25mg(>14~17kg),0.3mg (>17~20kg),0.35mg(>20~23kg),0.4mg(>23~26kg),0.45mg(>26~30kg) 和 0.5mg(>30kg) 2 岁且体质量 10kg 的恩替卡韦经治儿童剂量 :0.3mg(10~11kg),0.4mg(>11~14kg),0.5mg(>14~17kg),0.6mg(>17~20kg),0.7mg(>20~23kg),0.8mg(>23~26kg),0.9mg (>26~30kg),1.0mg(>30kg)

4 226 临床肝胆病杂志第 32 卷第 2 期 2016 年 2 月 JClinHepatol,Vol.32No.2,Feb.2016 表 3 GRADE 方法 1. 证据质量等级研究设计 初始证据等级 降低 升高 随机对照临床试验 高 偏倚风险 效应量大 ( 如, 相对危险度 :0.5) 中 不一致性 效应量非常大 ( 如, 相对危险度 :0.2) 不精确性 剂量反应梯度 观察性研究 低 间接性 所有可能增加相关性的混杂因素 极低 发表偏倚 2. 推荐意见决定因素强度证据质量利弊平衡患者价值观及意愿资源及成本 3. 推荐意见强度的含义 强 人群 : 在这种情况下, 多数患者会采纳推荐方案, 只有少数患者不会采纳 卫生保健工作者 : 多数患者应该接受该推荐方案 政策制订者 : 该推荐方案在大多数情况下会被采纳作为政策 有条件 人群 : 在这种情况下, 绝大多数患者会采纳推荐方案, 但仍有很多患者不采用 卫生保健工作者 : 应该认识到不同患者有各自适合的方案, 帮助每个患者作出体现他 ( 她 ) 价值观和意愿的决定 政策制订者 : 制订政策需要实质性讨论, 并需要众多利益相关者参与 用的疗程, 且为首选 该疗程的 HBeAg 血清学转换率为 20% ~31%, 在 HBeAg 转换为抗 -HBe 的患者中, 约 65% 能获得停药后 HBVDNA 持续抑制 <2000IU/ml PEG-IFN 联合 NAs 不能获得更高的停药后血清学或病毒学应答, 故不推荐此治疗方案 (9)NAs 疗程长短不一, 影响因素包括 HBeAg 状态 HBVDNA 持续抑制时间 肝硬化或失代偿期肝硬化 对于肌酐清除率 < 50ml/min 的患者, 所有 NAs 的使用均需调整剂量 (10) 通过无创性方法或肝活组织检查对疾病状态的评估有助于指导治疗, 包括疗程 (11) 抗病毒治疗不能完全消除 HCC 发生的风险 应对有 HCC 高危因素的患者持续进行监测 未来研究方向对于 ALT 中度升高 ( 如 1~2 ULN) 和低水平 HBVDNA( 如 HBeAg 阳性时 HBVDNA<20000IU/ ml,hbeag 阴性时 HBVDNA<2000IU/ml) 等参照目前治疗标准有争议的患者, 需要开展研究进一步确定治疗与否的风险获益 同时, 需要探讨能在诊疗过程中评估疾病严重程度的无创性方法 此外, 迫切需要新的治疗方法来清除 HBVcccDNA 以获得病毒学治愈 3.2 免疫耐受 CHB 患者的治疗 推荐意见推荐意见 2A:AASLD 不推荐免疫耐受的 CHB 成人患者进行治疗 ( 中, 强 ) 注释说明 : (1) 免疫耐受期应定义为男性 ALT 30U/L, 女性 19U/L, 而不是参照当地实验室标准 推荐意见 2B:AASLD 建议免疫耐受期 CHB 成人患者至少每 6 个月检查 1 次 ALT, 以监测发生潜在免疫活动或非活动 CHB 状态改变 ( 极低, 有条件 ) 推荐意见 2C:AASLD 建议, 对于年龄 >40 岁 ALT 正常 HBV DNA 升高 ( IU/ml) 肝组织学提示有显著坏死性炎症或肝纤维化的患者应进行抗病毒治疗 ( 极低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 在排除其他引起肝脏疾病的病因后, 当肝活组织检查提示有中至重度坏死性炎症活动或纤维化时, 应考虑开始抗病毒治疗 未来研究方向需要开展延长治疗及随访时间的临床研究, 以更好评估免疫耐受成人患者, 特别是有 HCC 家族史的患者抗病毒治疗的安全性和获益 3.3 HBeAg 阳性免疫活动期 CHB 患者经 NAs 治疗发生血清学转换后的治疗 推荐意见推荐意见 3A:AASLD 建议血清学转换为抗 -HBe 的无肝硬化 HBeAg 阳性成人 CHB 患者, 在巩固治疗一段时间后停用 NAs ( 极低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 在巩固治疗期间,ALT 正常且 HBVDNA 检测不到, 至少持续 12 个月 (2) 目前还不明确, 延长巩固治疗时间能否降低病毒学复发率 因此, 维持治疗直至 HBsAg 消失是一个可替代的治疗方案 (3) 停止治疗前, 在决定治疗疗程巩固治疗时间时, 需要谨慎考

5 徐莹, 等 年美国肝病学会指南更新版 : 慢性乙型肝炎的治疗 摘译 227 虑健康预后的风险和获益, 包括 :1 病毒学复发 肝功能失代偿 HCC 和死亡的发生风险 ;2 继续抗病毒治疗的负担 药物费用及长期监测的经济问题 患者的依从性 中断治疗发生耐药的可能性 ;3 患者和医生双方的意愿 这些考虑适用于治疗中血清学转换为抗 -HBe 的有 ( 或无 ) 肝硬化 HBeAg 阳性成人患者 (4) 对于停止抗病毒治疗的患者, 每 3 个月监测其病毒血症复发 ALT 发作性升高 血清学逆转和临床失代偿情况, 至少持续 1 年 推荐意见 3B:AASLD 建议合并肝硬化的 HBeAg 阳性成人 CHB 患者, 在 NAs 治疗中血清转换为抗 -HBe 后接受长期抗病毒治疗, 这是基于对潜在临床失代偿和死亡的考虑, 除非有强有力的理由要停止治疗 ( 极低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 停止抗病毒治疗的肝硬化患者应该进行密切监测 ( 如, 前 6 个月每月监测 1 次, 之后每 3 个月监测 1 次 ), 监测内容包括病毒血症复发 ALT 发作性升高 血清学逆转和临床失代偿情况 (2) 经核实的 HBsAg 消失患者可以考虑停止治疗 然而, 目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策 未来研究方向对于 HBeAg 血清转换为抗 -HBe 成人 CHB 患者, 应关注其长期预后, 如 HCC 肝硬化以及肝功能失代偿发生的情况, 以明确 (1) 无肝硬化患者停止抗病毒治疗前的最佳巩固治疗时间 ;(2) 停止抗病毒治疗对肝硬化患者的影响 3.4 HBeAg 阴性免疫活动期 CHB 患者的疗程 推荐意见推荐意见 4:AASLD 建议 HBeAg 阴性免疫活动期 CHB 成人患者应长期抗病毒治疗, 除非有强有力的理由要停止治疗 ( 低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 无肝硬化 HBeAg 阴性成人患者在决定停止治疗时, 需要谨慎评估风险和获益, 包括 :1 病毒学复发 肝功能失代偿 HCC 和死亡的发生风险 ;2 继续抗病毒治疗的负担 药物费用及长期监测的经济问题 患者的依从性 中断治疗发生耐药的可能性 ;3 患者和医生双方的意愿 (2) 不推荐肝硬化患者停止治疗, 因停止治疗有发生肝功能失代偿和死亡的可能性, 尽管相关数据有限 (3) 经核实的 HBsAg 消失患者可以考虑停止治疗 然而, 目前没有足够证据能明确指导这类人群的治疗决策 (4) 对于停止抗病毒治疗的患者, 应该每 3 个月监测其病毒血症复发 ALT 发作性升高和临床失代偿情况, 至少持续 1 年 (5) 无肝硬化的 HBeAg 阴性患者, 若 ALT 水平正常, 低病毒血症 (<2000IU/ml; 非活动性 CHB ), 不推荐进行抗病毒治疗 未来研究方向为进一步了解抗病毒治疗与患者长期健康预后的情况, 需要开展更多随访时间更长的临床随机研究, 以明确有 ( 或无 ) 肝硬化的 HBeAg 阴性患者停止抗病毒治疗的安全性 长期 NAs 治疗患者的替代治疗策略, 如加用或 转换为 PEG-IFN 治疗以及确定安全停药的潜在预测因子, 包括 HBsAg( 在美国目前未批准使用 ) 和 cccdna 的水平, 均需更多研究进一步论证 3.5 NAs 治疗相关的肾病及骨病 推荐意见推荐意见 5:AASLD 建议在肾脏及骨骼并发症的潜在长期风险方面, 恩替卡韦与替诺福韦相比无差异 [ 极低 ( 骨病 )/ 低 ( 肾病 ), 有条件 ] 注释说明 : (1) 现有的研究提示恩替卡韦或替诺福韦治疗的 HBV 感染者出现肾功能不全 低磷血症或骨密度等并发症无显著差异 然而, 肾脏不良事件 ( 如急性肾衰竭或低磷血症 ) 在替诺福韦治疗的患者中已有报道 (2) 替诺福韦治疗的患者在治疗前及治疗过程中应进行肾脏安全性评估, 包括血肌酐 血磷 尿糖和尿蛋白 ( 至少 1 次 / 年, 如果已有肾功能不全或相关高危因素, 应增加检查频率 ) (3) 若缺乏引起骨质疏松 / 软骨症的其他高危因素时, 尚无足够的证据支持或反对使用替诺福韦治疗的 HBV 感染者进行骨密度监测 (4) 一旦发生疑似替诺福韦相关肾功能不全和 ( 或 ) 骨质疏松 / 软骨症, 应停止替诺福韦治疗, 并根据既往的耐药史更换另一种 NAs (5) 参考药物说明推荐, 结合患者肾功能和肌酐清除率对 NAs 剂量做出调整 未来研究方向开展以人群为基础, 延长 NAs 疗程的大型临床研究, 以比较长期治疗中二者对肾功能和骨质的潜在影响 同时需要研究能早期预测肾病和骨病的因素及有效的预防方法 3.6 NAs 治疗中持续存在低水平病毒血症患者的管理 推荐意见推荐意见 6A:AASLD 建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗 有持续性低水平病毒血症 (<2000IU/ml) 的患者, 无论 ALT 水平如何, 继续进行单药治疗 ( 极低, 有条件 ) 推荐意见 6B:AASLD 建议使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗出现病毒学突破的患者选择以下 2 种策略之一 : 换用另一种高耐药屏障的抗病毒药单药治疗, 或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物 ( 极低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 向患者强调用药依从性的重要性, 尤其是对于抗病毒治疗过程中有持续病毒血症的患者 (2) 持续病毒血症通常指的是治疗 48 周后仍可检测出 HBV DNA, 这一时间点是根据既往临床试验中病毒学应答的结局定义的, 反映了当时临床试验中使用的抗病毒药物疗效低 耐药率高 随着恩替卡韦和替诺福韦成为当前的一线药物, 持续病毒血症定义为治疗 96 周后 HBVDNA 水平下降出现平台期和

6 228 临床肝胆病杂志第 32 卷第 2 期 2016 年 2 月 JClinHepatol,Vol.32No.2,Feb.2016 ( 或 ) 仍能检测出 HBVDNA 在决定是否继续单药治疗时, 目前有关增加第二种药或换用另一种药的对比证据不充分 如果病毒水平低, 此时进行耐药检测可能在技术上不可行 医疗工作者应该确保治疗时患者的依从性 (3) 病毒学突破定义为 : 既往 HBVDNA 检测不到 (<10IU/ml) 的患者用 NAs 治疗,HBVDNA 水平增加超过最低值 >1log 10 或 HBVDNA 100IU/ml 在更改治疗方案前应该再次进行检测确认 耐药检测可能有助于选择后续治疗方案 经核实的病毒学突破, 可作为换用另一种高基因耐药屏障抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物治疗的依据 ( 表 4), 这 2 种策略的长期对比证据不充分, 目前无法评价其利弊 根据病毒学原理, 抗病毒药物联合治疗比单药治疗的病毒耐药风险低 (4) 虽然 HBVDNA 检测的最佳频率仍没有充分论证, 但建议每 3 个月检测 1 次, 直至 HBVDNA 检测不到, 之后每 3~6 个月 1 次, 以监测持续病毒血症和病毒学突破 (5) 除替诺福韦或恩替卡韦外, 对于 NAs 治疗的患者发生病毒学突破时, 需要换用另一种高基因耐药屏障的抗病毒单药治疗或加用第二种耐药谱互补的抗病毒药物治疗 ( 表 4) 未来研究方向需要开展更多临床随机研究, 以确定单药治疗中出现持续病毒血症和病毒学突破患者的优化临床管理 继续 转换和加用强效抗病毒药物对患者长期健康预后的影响仍需进一步研究 尤其需要明确调整抗病毒治疗的判断标准和评估不同治疗策略的成本效益 3.7 合并肝硬化的低病毒血症成人患者管理 推荐意见推荐意见 7A:AASLD 建议, 无论 ALT 水平如何, 处于代偿期肝硬化和低病毒血症 (<2000IU/ml) 的成人应进行抗病毒治疗, 以降低失代偿的风险 ( 极低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 基于其强效和低耐药特点, 优选替诺福韦和恩替卡韦 由于耐药可以导致失代偿发生, 应避免使用低耐药基因屏障的抗病毒药物 (2) 代偿期肝硬化患者可以使用 PEG-IFN, 但 NAs 更为安全 (3) 若处于代偿期肝硬化的低病毒血症患者未接受治疗, 则需对其密切监测 ( 每隔 3~6 个月 ) 以早期发现 HBVDNA 升高和 ( 或 ) 发生临床失代偿 若上述情况有其中一项发生, 应开始治疗 (4) 此类患者 ALT 水平多正常或低于 2 ULN 更高水平的 ALT(>2 ULN) 应考虑其他导致 ALT 升高的原因, 若排除其他因素, 则应行积极抗病毒治疗 (5) 现有的证据无法提供最佳的治疗时长 若停止治疗, 则应密切监测 ( 至少 3 个月 1 次, 并随访 1 年 ) 以早期发现可能导致失代偿的病毒学反弹 (6) 合并代偿期肝硬化的高 HBVDNA 水平 (>2000IU/ml) 患者应按照 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的免疫活动期患者的推荐意见治疗 ( 推荐意见 1A/B) (7) 抗病毒治疗并不能消除 HCC 发生的风险, 应继续对 HCC 进行监测 推荐意见 7B:AASLD 推荐, 无论 HBVDNA 和 ALT 水平如何, 无论 HBeAg 阳性或阴性, 合并失代偿期肝硬化的 HBsAg 阳性成人患者均应接受长期抗病毒治疗, 以降低肝脏相关并发症加重的风险 ( 中, 强 ) 注释说明 : (1) 优先选择恩替卡韦和替诺福韦 (2) 基于安全考虑, 合并失代偿期肝硬化患者禁用 PEG-IFN (3) 符合条件的患者可以同时考虑肝移植 (4) 据报道, 一些 NAs 可导致乳酸酸中毒, 在合并晚期失代偿期肝硬化的患者更易发生 需密切随访, 监测实验室和临床指标 (5) 抗病毒治疗并不能消除 HCC 发生的风险, 应继续对 HCC 进行监测 未来研究方向合并代偿期肝硬化和低病毒血症的 HBeAg 阴性患者的治疗策略仍需进一步研究 在有关监测频次和监测研究 ( 对 HCC 和静脉曲张 ) 的推荐意见修改之前, 需要更多有关抗病毒治疗对逆转肝硬化的长期效果的证据 3.8 妊娠期 CHB 患者的治疗 推荐意见推荐意见 8A:AASLD 建议, 对 HBVDNA>200000IU/ml 的 HBsAg 阳性孕妇进行抗病毒治疗, 以降低围产期乙型肝炎传播的风险 ( 低, 有条件 ) 注释说明 : (1) 所有 HBsAg 阳性女性生育的婴儿应接受免疫预防 ( 根据世界卫生组织 / 疾病预防控制中心的推荐意见, 接受 HBV 疫苗接种 ± 乙型肝炎免疫球蛋白 ) (2) 对孕妇进行研究的抗病毒药物仅包括拉米夫定 替比夫定和替诺福韦 表 4 NAs 耐药的抗病毒治疗 耐药种类 更换抗病毒药物 加用抗病毒药物 :2 种不存在交叉耐药的药物 拉米夫定耐药 替诺福韦 继续拉米夫定 ; 加用替诺福韦 ( 或可加用恩曲他滨 - 替诺福韦 ) 替比夫定耐药 替诺福韦 继续替比夫定 ; 加用替诺福韦 阿德福韦酯耐药 恩替卡韦 继续阿德福韦酯 ; 加用恩替卡韦 恩替卡韦耐药 替诺福韦 继续恩替卡韦 ; 加用替诺福韦 ( 或可加用恩曲他滨 - 替诺福韦 ) 多药耐药 替诺福韦 替诺福韦联合恩替卡韦

7 9 徐莹 等 5年美国肝病学会指南更新版 慢性乙型肝炎的治疗 摘译 3 在多数研究中开始抗病毒治疗的时间是妊娠第 8 3 周 FNα 8 μg 7 3m 韦被批准用于治疗 岁儿童 PEG I 4 在多数研究 于婴儿出生时至产后 3个月停止抗病毒治 体表面积 最大用量 8 μg 次 周 未被批准用于治疗 CHB 疗 停药后 应每 3个月进行监测 共 6个月 以早期发现 ALT 儿童患者 但被批准用于治疗 5岁慢性丙型肝炎儿童 医护 发作性升高 人员可以考虑用此药治疗慢性 HBV感染儿童 5 常规推荐抗病毒治疗的 HBVDNA水平缺乏足够数据 保守 3 与拉米夫定相比 恩替卡韦发生病毒耐药的风险更低 6 推荐 HBVDNA I 拷贝 4 替诺福韦被批准用于治疗 岁儿童 6 对于处于免疫活动期乙型肝炎的孕妇 按照非孕妇的推荐 FNα b疗程为 4周 5 I 意见治疗 6 既往研究中口服抗病毒药物的疗程为 4年 服用口服 7 哺乳并非禁忌 抗病毒药物很少从乳汁排出 不大可能引 抗病毒药物时 可能要谨慎将 HB Ag血清学转换作为治疗终 起显著毒性作用 但应与母亲讨论婴儿低水平接触药物的未 个月 延长巩固治疗时程能否减 点 如同成人 再巩固治疗 知风险 少病毒学复发尚不清楚 8 妊娠期和哺乳期服用抗病毒药物女性所生婴儿的长期安 7 停止抗病毒治疗的儿童应每 3个月监测病毒学复发 ALT 全性缺乏足够数据 发作性升高和失代偿 维持至少 年 9 因缺乏足够数据证明其益处 不推荐剖腹产 推荐意见 9B AAS LD不推荐 ALT持续正常的 HB Ag阳性儿 推荐意见 8B AAS LD不 推 荐 HBV DNA I 的 童 8岁 进行抗病毒治疗 无论 HBVDNA水平如何 极 HB Ag阳性孕妇进行抗病毒治疗来降低围产期乙型肝炎传播 低 强 的风险 低 强 注释说明 8 未来研究方向 尽管研究 集 中 于 确 定 适 当 的 HBV 儿童 ALT正常值尚未明确 基于临床试验定义和有限的文 DNA阈值和开始抗病毒治疗时机以阻止围产期传播 但确切 献得到的保守值为 3 L 的病毒载量阈值和晚期妊娠开始治疗的确切周数尚未确定 需 尽管一些 I FN相关研究纳入了 ALT正常的儿童 但口服抗 要进一步研究 此外 在妊娠晚期接触抗病毒药物的婴儿需要 病毒药物研究并未纳入 ALT正常儿童 纵向随访 服用抗病毒药物治疗的女性 其哺乳的安全性也需 9 未来研究方向 要研究 PEG I FN的比较研究将有助于优化治疗方案 另一重点是 在儿童中进行恩替卡韦 替诺福韦和 9 儿童 CHB患者的治疗 评估在免疫耐受期进行治疗的利弊研究 需要对治疗儿童进 9 推荐意见 行长期随访以验证用间接的生化和病毒学疗效评估重要临床 推荐意见 9A AAS LD建议 ALT水平升高和 HBVDNA可测的 结局的有效性 HB Ag阳性儿童 8岁 应进行抗病毒治疗 以获取持续的 本文首次发表于 H g y 6 6 3 6 8 HB Ag血清学转换 中 有条件 注释说明 多数研究的纳入条件是 ALT升高 3 ULN 至少 6个 月 且 HBVDNA升高 基于在儿童期 HBVDNA水平通常很 高 6 I 无法推荐治疗的下限值 然而 若患儿 HBV DNA 4 I 应当推迟治疗直至排除引起肝脏疾病的其 他原因和自发性 HB Ag血清学转换 引证 本 文 XU Y WANG WB LIZD Ax f Nw 5AASLDg d f mf h h B J JC H 6 3 3 9 Ch 徐莹 王卫彬 李湛东 等 5年美国肝病学会指南更新版 慢性 6 3 3 乙型肝炎的治疗 摘译 J 临床肝胆病杂志 9 I FNα b被批准用于治疗 岁儿童 而拉米夫定和恩替卡!"#$%&'(

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