發行人 : 邱文祥主編 : 陳立奇總編輯 : 楊淑瑜執行編輯 : 官玫秀地址 : 臺北市大同區鄭州路 145 號創刊 :94 年 03 月 15 日電話 :(02)2555-3000 轉 2783 103 年 10 月第 116 期 本期專題 1. 新藥介紹 : 第二型糖尿病治療新選擇 -SGLT2 抑制劑 2. 藥物安全資訊 :FDA 提醒靜脈注射含乙醇 ( 酒精 ) 的化療藥品 docetaxel 可能會造成酒精中毒 新藥介紹 : 第二型糖尿病治療新選擇 -SGLT2 抑制劑 撰稿 : 李美珊藥師 ; 校稿 : 吳淑娟主任 壹 前言根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Fedaration, IDF) 統計,2013 年糖尿病人口已達 3 億 8 千萬, 推估至 2035 年, 糖尿病總人口數將達到 5 億 9 千萬 ; 而包含台灣在內的西太平洋等國家, 糖尿病的人口數至 2035 年成長幅度則達 46%, 糖尿病儼然已成為新興的流行疾病 造成糖尿病的原因與基因和外界環境有關, 目前仍無法預防 由於高血糖是糖尿病病人一致的徵狀, 除了積極的飲食控制與運動外, 藥物治療多著重在胰島素調控, 分為口服降血糖藥物與包含胰島素等注射型的藥物 依據第二型糖尿病的治療指引 [1], 建議病人可從口服藥物開始使用, 依照其 HbA1c 的檢測結果, 再進一步調整 ( 圖一 ) 糖尿病相關併發症與後續導致的醫療支出費用龐大, 為各國經濟之一大負擔, 也促使醫藥界持續研發更有效益的治療藥物, 因此, 繼 GLP-1 analog 與 DPP-4 阻斷劑後, 針對腎臟再吸收葡萄糖機轉的藥物被研發出來, 至此, 糖尿病的治療又多了新的選擇 1
圖一 第二型糖尿病治療指引 [1] 貳 藥物作用作用機轉機轉與比較當人進食後, 體內分解出的葡萄糖, 會經由胰臟與肝臟等臟器組織進行調控 當葡萄糖經由腎絲球濾出後, 會再經由近曲小管再吸收, 以維持身體能量所需與血糖的穩定 正常人每天經由腎絲球濾出的葡萄糖約 160-180 公克, 這些葡萄糖會經由腎小管上皮細胞的鈉 - 葡萄糖共同傳輸器 (sodium glucose cotransporters, SGLTs) 將鈉與葡萄糖再吸收回細胞中, 利用細胞上的葡萄糖轉運蛋白 (glucose transporter 2, GLUT2) 再將鈉與葡萄糖吸收進血液中, 讓人體內的葡萄糖有效再利用, 而不會被排出體外 ( 圖二 ) SGLTs 為鈉離子依賴型葡萄糖運輸蛋白, 其中以 SGLT1 與 SGLT2 兩種亞型較為主要, 前者負責再吸收過程的 10%, 而後者則是 90%, 其調控血糖作用不受胰島素阻抗, 及 β 細胞功能影響 然而, 因為 SGLT1 除了腎臟外, 尚分佈在包括心臟 肌肉與小腸等組織, 不如 SGLT2 主要分佈在腎臟皮質為主, 且因為機轉關係, 抑制 SGLTs 並不會導致低血糖, 臨床上因此針對 SGLT2 的專一性, 研發出抑制此傳輸器的藥物 [2] 目前台灣尚無核准 SGLT2 阻斷劑相關藥品的使用, 然美國與歐洲, 甚至日本皆有此機轉的藥物上市, 包含第一個取得 FDA 核准的 canagliflozin,2013 年在歐洲取得核准 ; 因安全性考量,FDA 至 2014 年才核准的 dapaglifolzin; 及 2014 年 8 月 FDA 核准的 empagliflozin;2014 年 ipragliflozin 在亞洲國家 - 日本取得第一個核准證, 其他國家仍尚未核准 ( 表一 ) 2
表一 歐美歐美上市 SGLT2 阻斷劑比較 [3] 學名 Dapaglifolzin Canagliflozin Empagliflozin 商品名 ( 美國 ) Farxiga Invokana Jardiance 含量 / 劑型 5, 10mg/tab. 100, 300mg/tab. 10, 25mg/tab. 懷孕分級 C C C 交互作用 Monitor therapy: Androgens, Barbiturates, Corticosteroids, Thiazide Diuretics, Hypotensive Agents, Monitor therapy: Carbamazepine, Efavirenz, Fosphenytoin, Lomitapide, Phenobarbital, Monitor therapy: Somatropin, Danazol, Duloxetine, Hypoglycemic Agents, Hypotensive Agents, Thiazide Diuretics ect. ect. Phenytoin, Rifampin, Ritonavir, Somatropin, St Johns Wort ect. Avoid combination: Pimozide Onset/ duration.-/- ~24hr/ 24hr Immediately/ >24hr Tmax/protein 2hr/ 91% 1-2hr/ 99% mainly to 1.5hr/ 86.2% binding albumin 生體可用率 78% ~65% - 食物是否影響 NO NO (better before meal) YES 代謝途徑 / 肝臟 (UGT1A9)/ 肝臟 (UGT1A9, 肝臟 (UGT2B7, 肝功能不良之 Child-Pugh class A, B: UGT2B4: major, minor UTG1A3, UGT1A8, 調整 不用調整 CYP3A4)/ and UGT1A9)/ Child-Pugh class C: 不 Child-Pugh class A, B: 不用調整劑量 建議使用 不用調整 Child-Pugh class C: 不 建議使用 排出途徑 / 糞便 21% 尿液 75%/ 糞便 52% 尿液 33%/ 腎臟 54.4% 糞便 腎功能不良之 egfr 60: 不用調整 ; egfr 60: 不用調整 ; 41.2%/ 調整 egfr <60: 不建議使 egfr 45 to <60:100mg egfr 45: 不用調整 ; (ml/minute/1.73 用 ; QD; egfr <45: 不建議使 m2) egfr <30, ESRD, egfr 30-45: 不建議 用 ; Hemodialysis: 禁忌 egfr <30, ESRD, ESRD, Hemodialysis: Hemodialysis: 禁忌 禁忌 半衰期 ~12.9 小時 10.6 ~ 13.1 小時 12.4 小時 每日極量 10mg 300mg 25mg 3
圖二 SGLT2 阻斷劑機轉示意圖 [1] 叁 臨床研究 SGLT2 阻斷劑因其機轉會受到 SGLT1 代償性增加吸收, 與滲透壓性利尿效果而侷限, 相較於其他機轉的降血糖藥物, 效果並非最好 2014 年發表在 Diabetology & Metabolic Syndrome 期刊的一篇研究, 比較單獨使用 dapagliflozin 10mg/ 天, 與 metformin glimepiride pioglitazone insulin 任一合併, 與安慰劑相較可達 0.5-0.7% 的 HbA1c 降幅 [4] 2011 年一篇追蹤 52 週的研究指出, 使用 metformin 控制不佳的病人 (HbA1c 7-10%), 隨機分配使用 dapagliflozin 10mg/ 天或 glipizide 20mg/ 天, 兩組在 HbA1c 的降幅類似, 約減少 0.52% 但前者比後者體重降低 3.2 公斤, 後者反而增加 1.2 公斤的體重, 且使用 dapagliflozin 較少低血糖的不良反應發生 (3.5 v.s.40.8%)[5] 2012 年發表的研究也指出,dapagliflozin 與 insulin 併用 24 週, 可降低體重約 3 公斤 [6], 且體重下降是因為脂肪組織的減少 [7] 2013 年發表在 Lancet 的一篇 52 週的試驗, 收錄 1452 名使用 metformin,hba1c 平均 7.8% 的病人, 隨機分配使用 glimepiride( 平均劑量 5.6mg/ 天 ) 或 canagliflozin(100 或 300mg/ 天 ), 前者與低劑量的 canagliflozin 降低 HbA1c 幅度相近 (0.81 v.s. 0.82%), 高劑量的 canagliflozin 則可降 0.93%, 研究中 canagliflozin 同樣有降低體重的效果 [8] 一篇綜合性評論指出,dapagliflozin 任一劑量與對照組相比, 可降低收縮壓 1.3-7.3 毫米汞柱, 但不會影響心跳或者造成姿態性低血壓等不良反應 [2] 使用 canagliflozin 100mg/ 天也被發現與安慰劑相較, 可降低 3.6 毫米汞柱,300mg/ 天甚至可降低 5.4 毫米汞柱的收縮壓 [9] 唯一在日本取得核准的 ipragliflozin,2014 年在一篇發表於 diabetes research and clinical practice 的日本研究指出, 跟安慰劑相較,ipragliflozin 50mg 與 100mg 在降低血糖與空腹血糖皆具統計上的意義,ipragliflozin 50mg/ 天同時降低近 2.6 公 4
斤的體重 [10] 2013 年 Annals of Internal Medicine 一篇收納 58 篇研究的綜合性分析指出, 和其他降血糖藥物相比,SGLT2 阻斷劑降低 HbA1c 幅度無明顯差異, 但平均可降體重約 1.7 公斤, 且對於收縮壓也可下降約 4.4 毫米汞柱 [11] 目前美國糖尿病學會 (ADA), 以及歐洲糖尿病學會 (ESAD) 皆未將 SGLT2 阻斷劑列入治療指引, 僅 NICE 治療指引有建議可與 metformin 或 insulin 合併使用, 但對於並用多種降血糖藥物的病人而言, 需要更多文獻支持其益處 [12] 肆 副作用副作用與安全與安全性不論是使用何種 SGLT2 阻斷劑, 臨床試驗皆指出大部分病人適應良好, 口服降血糖藥常見的低血糖風險也比其他類藥物發生率低, 但如果合併使用 insulin 或刺激胰島素分泌的藥物將可能增加風險 [2] 使用 SGLT2 阻斷劑的病人, 因其作用機轉會產生尿糖, 有較高比例的陰道念珠菌與泌尿道感染問題, 為最主要的副作用 有研究甚至指出, 服用 canagliflozin 發生生殖器黴菌感染的比率高出 6 倍之多 [13], 但因該研究近 40% 的病人並未完成追蹤, 仍值得後續更多研究觀察 除此之外, 使用這類藥物的病人會中度增加排尿量與降低血壓, 可能會造成姿態性低血壓 電解質失衡 以及腎功能惡化的疑慮 在心血管方面的安全性, 目前仍無明確足夠的資料,2012 年一篇回顧研究指出,danagliflozin 會些微增加 HDL 並降低 LDL 與 TG 等膽固醇數值,canagliflozin 100mg 與 300mg 反而會增加 LDL 數值 (4.5% 及 8%) 雖然如此, 研究也指出, 隨著 canagliflozin 劑量的增加,HDL 數值從 0.9-6.8% 上升為 0.9-8.4%[14] 值得關注的是 dapaglifolzin 在研究中有發現膀胱癌的案例, 因此 FDA 在 2012 年駁回申請後, 延至 2014 年才核准上市, 並要求持續的追蹤報告 前列研究中, 近一半的膀胱癌案例發生時間在服藥後 6 個月內, 是否與 dapagliflozin 有關聯, 仍待後續更長時間深究 [15,16] 伍 結論糖尿病控制不佳將導致大小血管的諸多併發症, 更遑論有近一半的病人尚未被確診, 後續潛在的生命安全危害與醫療花費堪慮 新藥物機轉的發現, 對醫師與病人都多了一種選擇, 但須注意其可能的泌尿生殖器感染問題, 與腎功能不良的使用限制 SGLT2 阻斷劑因上市時間相對其他類藥物而言來的短, 雖對血糖控制開創了一個新局面, 但不可諱言, 我們需要更多研究, 追蹤證實其效果與安全性 陸 參考文獻 1. UpToDate : Initial management of blood glucose in adults with type 2 diabetes mellitus. Accessed September, 2014. 2. Jung CH, Jang JE, Park JY. A Novel Therapeutic Agent for Type 2 Diabetes Mellitus: SGLT2 Inhibitor. Diabetes Metab J. 2014; 38: 261 273. 3. Micromedex 2.0: Dapaglifolzin, Canagliflozin, Empagliflozin. Accessed September, 2014. 4. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving 5
high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab 2013; 98:524-5. 5. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34:2015-22. 6. Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al. Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 156: 405-15. 7. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1020-31. 8. Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 382(9896):941-50. 9. Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab 2013; 15:372-82. 10. Takeshi Kadokura, Noriko Akiyama, Atsunori Kashiwagi, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes research and clinical practice 2014; 106: 50-56. 11. Vasilakou D, Karagiannis T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013; 159: 262-74. 12. NICE guideline. Available at : http://www.nice.org.uk/newsroom/pressreleases/niceyes dapagliflozin Type2DiabetesGuidance.jsp. Accessed September, 2014. 13. Nyirjesy P, Sobel JD, Fung A, et al. Genital mycotic infections with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies. Curr Med Res Opin 2014; 30:1109-19. 14. Rosenstock J, Aggarwal N, Polidori D, et al. Canagliflozin DIA 2001 Study Group. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1232-38. 15. FDA NEWS RELEASE. Avaliable at : http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm380829.htm. Accessed Sep. 10, 2014. 16. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes 2013; 6: 453-467. 6
藥物安全資訊 撰稿 : 李美珊藥師 ; 校稿 : 吳淑娟科主任 壹 FDA 提醒靜脈注射含乙醇 ( 酒精 ) 的化療藥品 docetaxel 可能會造成酒精中毒美國藥物食品管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 於 2014 年 6 月 20 日發佈靜脈注射含乙醇 ( 酒精 ) 的化療藥品 docetaxel 可能會造成酒精中毒, 或使病人於治療期間或治療後感到酒醉, 故將增修該藥品仿單內容, 加註相關警語, 同時提醒醫療人員及病人 : 1. 對於應避免或忌用酒精之病人, 或合併使用其他藥品治療之病人, 醫療人員於處方或使用 docetaxel 成分藥品時, 應考慮該藥品所含之酒精含量, 並告知 docetaxel 產品內所含的酒精成分可能會引發之酒醉症狀 2. 輸注該藥品後 1~2 小時內, 應避免開車 操作機械或從事其他危險活動 3. 某些藥品 ( 例如止痛藥和安眠藥 ), 可能會與 docetaxel 產品內所含的酒精產生交互作用, 加劇酒精中毒之效應 貳 本院備藥品項 Taxotere inj. 20mg/ml (docetaxel) 參 參考資料 1. FDA drug safety communication. Avaliable at: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm401752.htm. Accessed Sep. 2014. 1. FDA drug safety communication. Avaliable at: http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproduct s/ucm402106.htm. Accessed Sep. 2014. 7