表 年 美 国 上 市 的 部 分 新 药 通 用 名 商 品 名 生 产 商 治 疗 用 途 分 类 给 药 途 径 a FDA 分 类 芜 地 溴 铵 / 准 兰 特 多 复 方 制 剂 吡 仑 帕 奈 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 阿 普 斯 特 Anoro Ellipta F

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1 药 学 与 临 床 研 究 Pharmaceutical and Clinical Research 继 续 教 育 2014 年 美 国 上 市 新 药 选 编 药 学 与 临 床 研 究 编 辑 部 编 译 江 苏 省 药 学 会, 南 京 摘 要 目 的 : 介 绍 2014 年 美 国 上 市 新 药 的 重 点 特 性 数 据 来 源 : 药 品 说 明 书, 选 择 性 补 充 已 发 布 的 研 究 数 据 和 药 品 信 息 参 考 数 据 分 析 : 新 药 介 绍 共 分 十 部 分, 回 顾 这 些 新 药 的 适 应 症 用 法 用 量 主 要 的 药 代 动 力 学 特 性 药 物 相 互 作 用 和 其 他 的 警 示 内 容 着 重 讨 论 了 实 际 使 用 时 的 情 况, 或 将 新 药 与 其 他 适 应 症 相 同 的 老 药 进 行 比 较 结 论 : 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 复 方 制 剂 是 用 于 慢 性 阻 塞 性 肺 病 维 持 治 疗 的 第 一 个 复 方 经 口 吸 入 剂, 包 含 一 种 长 效 的 β 2 受 体 激 动 剂 和 一 种 长 效 M 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 吡 仑 帕 奈 和 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 都 用 于 癫 痫 部 分 发 作 患 者 的 附 加 治 疗 吡 仑 帕 奈 具 有 独 特 的 抗 癫 痫 机 制 而 艾 司 利 卡 西 平 与 奥 卡 西 平 性 质 相 似 阿 普 斯 特 用 于 治 疗 成 年 活 动 性 银 屑 病 关 节 炎, 吸 收 有 效 阿 伐 那 非 是 第 四 个 磷 酸 二 酯 酶 -5(PDE-5) 抑 制 剂, 用 于 改 善 男 性 勃 起 功 能 障 碍, 阿 伐 那 非 发 挥 药 效 比 同 类 药 物 快 巴 多 昔 芬 是 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂, 与 雌 激 素 组 成 复 方 制 剂 用 于 治 疗 绝 经 期 中 重 度 血 管 收 缩 症 和 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 达 巴 万 星 泰 地 唑 胺 和 奥 利 万 星 对 革 兰 阳 性 菌, 包 括 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 (MRSA) 具 有 较 强 的 抗 菌 活 性, 静 脉 输 注 可 用 于 敏 感 菌 引 起 的 急 性 细 菌 性 皮 肤 及 软 组 织 感 染, 其 中 泰 地 唑 胺 可 维 多 珠 单 抗 用 于 常 规 治 疗 无 效 或 不 耐 受 患 者 的 中 重 度 活 动 期 溃 疡 性 结 肠 炎 和 中 重 度 克 罗 恩 病 阿 必 鲁 肽 用 于 2 型 糖 尿 病, 是 继 艾 塞 那 肽 和 利 拉 鲁 肽 后 的 第 三 个 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(GLP-1) 受 体 激 动 剂 达 格 列 净 恩 格 列 净 分 别 是 第 二 第 三 个 的 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 2(SGLT2) 抑 制 剂 类 降 糖 药, 与 卡 格 列 净 性 质 相 似 沃 拉 帕 沙 的 药 理 作 用 很 独 特, 它 是 一 种 蛋 白 酶 激 活 受 体 1 拮 抗 剂, 可 用 于 有 心 肌 梗 死 和 外 周 血 管 病 史 患 者 进 一 步 降 低 心 血 管 血 栓 风 险 他 司 美 琼 是 褪 黑 素 受 体 激 动 剂, 用 于 治 疗 非 24 小 时 睡 眠 障 碍, 这 种 昼 夜 节 律 性 睡 眠 障 碍 常 见 于 全 盲 患 者 关 键 词 新 药 ; 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA); 药 物 发 展 ; 药 物 市 场 ; 风 险 评 估 本 文 选 择 介 绍 2014 年 美 国 上 市 的 部 分 药 物, 包 括 支 气 管 扩 张 剂 抗 癫 痫 药 抗 炎 药 勃 起 功 能 障 碍 药 物 绝 经 期 药 物 抗 菌 药 炎 性 肠 病 药 物 降 糖 药 抗 血 小 板 药 物 睡 眠 障 碍 药 ( 见 表 1) 支 气 管 扩 张 剂 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 是 美 国 是 第 三 大 致 死 疾 病 吸 烟 是 其 最 主 要 致 病 因 COPD 的 维 持 治 疗 往 往 包 括 一 种 长 效 的 β 2 受 体 激 动 剂 ( 例 如 沙 美 特 罗, 福 莫 特 罗 等 ) 和 一 种 长 效 M 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 ( 例 如 噻 托 溴 铵 等 ), 通 过 口 腔 吸 入 β 2 受 体 激 动 剂 和 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 都 可 以 起 到 扩 张 支 气 管 的 作 用, 药 物 中 通 常 还 会 加 入 可 吸 入 的 糖 皮 质 激 素 增 加 疗 效 芜 地 溴 铵 与 维 兰 特 罗 (umeclidinium bromide/vilanterol trifenatate) 芜 地 溴 铵 与 维 兰 特 罗 组 成 的 复 方 制 剂 是 第 一 个 由 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 和 β 2 受 体 激 动 剂 组 成 的 复 方 制 剂 如 果 患 者 使 用 一 种 吸 入 型 支 气 管 扩 张 剂 效 果 不 佳 时, 便 可 以 使 用 这 种 由 两 个 作 用 机 制 不 同 的 支 气 管 扩 张 剂 组 成 的 复 方 制 剂 该 复 方 通 过 一 个 释 药 装 置 经 口 给 药 虽 然 现 在 也 有 异 丙 托 溴 铵 和 沙 丁 胺 醇 组 成 的 复 方 制 剂, 但 是 这 两 个 药 物 半 衰 期 短, 每 日 需 要 多 次 给 药 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 复 方 制 剂 通 过 口 腔 吸 入 给 药, 每 天 1 次, 适 用 于 有 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD), 包 括 慢 性 支 气 管 炎 和 / 或 者 肺 气 肿 患 者 中 长 期, 气 流 阻 塞 的 维 持 治 疗 研 究 证 明 24 周 内 与 安 慰 剂 或 者 复 方 制 剂 中 单 一 成 分 相 比, 这 种 新 型 复 方 制 剂 可 以 增 加 呼 吸 第 一 秒 末 (FEV1) 的 用 力 呼 气 量 噻 托 溴 铵 的 适 应 症 中 包 括 降 低 COPD 急 性 发 作 但 是, 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 复 方 制 剂 没 有 这 项 适 应 症 这 个 新 型 复 方 制 剂 不 能 用 于 缓 解 急 性 支 气 管 痉 挛 不 能 用 于 治 疗 COPD 急 性 发 作 不 能 用 于 治 疗 哮 喘 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 复 方 制 剂 的 禁 忌 风 险 与 单 用 β 2 受 体 激 动 剂 或 单 用 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 情 况 相 似 对 于 牛 奶 蛋 白 或 者 对 该 复 方 中 任 一 成 分 严 重 过 敏 者 禁 止 使 用 如 果 出 现 突 发 的 矛 盾 性 支 气 管 痉 挛, 应 立 即 停 药 因 为 芜 地 溴 铵 的 抗 胆 碱 作 用, 它 可 能 会 引 起 尿 潴 留 及 窄 角 型 青 光 眼 加 重, 患 者 如 发 生 上 述 症 状 应 立 即 与 医 生 联 系 如 果 和 其 他 具 有 抗 胆 碱 能 作 用 的 药 物 ( 例 如 托 特 罗 定 苯 海 拉 明 ) 合 用, 芜 地 溴 铵 的 作 用 将 大 大 增 加, 因 此 尽 量 避 免 这 类 药 物 一 起 使 用 需 要 警 惕 复 方 制 剂 中 维 兰 特 罗 引 起 的 不 良 反 应 和 长 效 其 他 β 2 受 体 激 动 剂 (LABA) 类 似, 维 兰 特 罗 的 使 用 会 增 加 哮 喘 - 相 关 死 亡 风 险, 这 条 警 示 语 已 经 作 为 黑 框 警 示 出 现 在 药 物 说 明 书 中, 因 此, 这 个 新 型 复 方 制 剂 不 能 用 于 哮 喘 的 治 疗 对 于 心 血 管 疾 病 患 者 有 惊 厥 性 疾 病 患 者 甲 状 腺 功 能 亢 进 患 者 糖 尿 病 患 者 慎 用 不 要 与 含 其 他 LABA 的 药 物 联 用 β 受 体 阻 滞 剂 会 降 低 维 兰 特 罗 的 支 气 管 扩 张 作 用 从 而 诱 发 严 重 的 支 气 管 痉 挛, 因 此, 需 避 免 联 合 使 用 维 兰 特 罗 通 过 肝 脏 细 胞 色 素 酶 系 CYP3A4 代 谢, 因 此 同 时 使 用 酮 康 唑 克 拉 霉 素 等 CYP3A4 抑 制 剂 将 使 维 兰 特 罗 的 体 内 浓 度 和 活 性 将 增 加, 需 谨 慎 联 用 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 和 三 环 类 抗 抑 郁 药 都 会 增 加 心 血 管 不 良 事 件 风 险, 需 要 避 免 将 该 复 方 和 这 两 类 药 同 时 使 用, 如 果 临 床 上 有 必 要 联 用, 应 谨 慎 使 用, 注 意 监 测 继 续 教 育 编 号 : J 发 布 日 期 : 截 止 日 期 : 学 分 :1 分 (3 学 时 ) 资 质 证 明 : 药 学 与 临 床 研 究 是 经 江 苏 省 卫 生 厅 下 属 江 苏 省 继 续 医 学 教 育 委 员 会 认 证 通 过 的 继 续 教 育 服 务 提 供 机 构 活 动 方 式 : 将 问 题 页 剪 下 后 答 题, 复 印 无 效 ( 累 计 5 期 答 题 页 一 并 寄 回 编 辑 部, 可 授 予 Ⅱ 类 学 分 证 书 5 分 ) 利 益 关 系 声 明 依 照 江 苏 省 药 学 会 和 药 学 与 临 床 研 究 继 续 教 育 委 员 会 的 商 业 支 持 标 准, 任 何 参 与 学 术 教 育 或 公 益 活 动 的 内 容 提 供 者 都 应 披 露 与 其 相 关 商 业 支 持 的 财 务 关 系 本 活 动 内 容 提 供 者 个 人 或 其 亲 属 在 过 去 12 个 月 与 商 业 支 持 无 任 何 利 益 关 系 87

2 表 年 美 国 上 市 的 部 分 新 药 通 用 名 商 品 名 生 产 商 治 疗 用 途 分 类 给 药 途 径 a FDA 分 类 芜 地 溴 铵 / 准 兰 特 多 复 方 制 剂 吡 仑 帕 奈 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 阿 普 斯 特 Anoro Ellipta Fycompa Aptiom Otezla 葛 兰 素 史 克 卫 材 Sunovion 新 基 (celgene) 支 气 管 扩 张 药 抗 癫 痫 药 抗 癫 痫 药 抗 炎 药 吸 入 1,4-S 阿 伐 那 非 Stendra Auxilium;Vivus 抗 勃 起 功 能 障 碍 药 巴 多 昔 芬 / 雌 激 素 复 方 制 剂 Duavee 辉 瑞 绝 经 综 合 征 1,4-S 达 巴 万 星 Dalvance Durata 抗 菌 药 静 脉 给 药 1-P 奥 利 万 星 二 磷 酸 Orbactiv The Medicines Company 抗 菌 药 静 脉 给 药 泰 地 唑 胺 磷 酸 盐 Sivextro Cubist 抗 菌 药 静 脉 给 药 ; 1-P 维 多 珠 单 抗 Entyvio 武 田 制 药 炎 性 肠 病 药 静 脉 给 药 P b 达 格 列 净 恩 格 列 净 Farxiga Jardiance 百 时 美 施 贵 宝 ; 阿 斯 利 康 勃 林 格 殷 格 翰 ; 礼 来 糖 尿 病 药 降 糖 药 阿 必 鲁 肽 Tanzeum 葛 兰 素 史 克 降 糖 药 皮 下 注 射 S b 沃 拉 帕 沙 硫 酸 盐 他 司 美 琼 Zontivity Hetlioz 默 克 制 药 Vanda 抗 血 小 板 药 物 非 24 小 时 睡 眠 障 碍 药 1-P a:fda 药 物 分 类 :1: 新 分 子 实 体 ;4: 复 方 制 剂 ;P: 优 先 审 查 ;S: 标 准 审 查 药 品 ( 显 示 与 已 上 市 产 品 之 疗 效 相 近 ) b:fda 批 准 的 生 物 制 剂 没 有 新 药 分 类 代 号 在 临 床 试 验 中, 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 复 方 制 剂 最 常 见 的 不 良 反 应 主 要 为 咽 炎 (2%) 腹 泻 (2%) 和 手 足 疼 痛 (2%) 在 妊 娠 期 用 药 分 类 中, 这 个 药 物 被 归 为 C 级 妊 娠 期 间 仅 当 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 的 风 险 时 才 能 使 用 COPD 一 般 不 会 发 生 在 儿 童 身 上, 所 以 这 个 药 物 没 有 在 儿 科 进 行 有 效 性 和 安 全 性 试 验 通 过 口 腔 吸 入 后, 大 部 分 的 芜 地 溴 铵 和 维 兰 特 罗 通 过 肺 部 吸 收 芜 地 溴 铵 经 CYP2D6 代 谢, 通 过 P- 糖 蛋 白 转 运 但 是 研 究 发 现 临 床 常 用 与 芜 地 溴 铵 有 关 的 药 物 对 其 代 谢 影 响 不 大 肝 功 能 不 全 患 者 肾 功 能 不 全 患 者 体 内 芜 地 溴 铵 的 浓 度 变 化 不 大 塑 料 吸 入 器 内 预 装 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗, 药 物 分 别 存 于 2 个 双 铝 箔 泡 条, 各 条 有 30 个 泡 壳 每 个 泡 壳 内 装 微 粉 化 的 芜 地 溴 铵 粉 末 (62.5 mg 芜 地 溴 铵 ), 或 微 粉 化 的 维 兰 特 罗 粉 末 (25 mg 维 兰 特 罗 ) 吸 入 器 开 启 后, 两 泡 内 的 粉 末 暴 露 就 绪, 可 顺 利 经 患 者 口 腔 气 流 吸 入 这 两 药 粉 末 还 包 含 一 水 合 乳 糖 及 牛 乳 蛋 白 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 复 方 制 剂 的 推 荐 剂 量 为 每 日 一 吸, 包 含 62.5 mg 芜 地 溴 铵 和 25 mg 的 维 兰 特 罗 每 日 同 一 时 间 使 用,24 h 内 不 能 多 次 使 用 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 罗 吸 入 器 置 于 塑 料 托 盘 上, 外 加 密 封 的 防 潮 保 护 膜 初 次 使 用 前 即 从 盘 中 取 出 当 吸 入 器 计 数 读 数 为 0 时, 泡 壳 内 药 物 使 用 完 毕 ( 如 果 按 照 推 荐 剂 量 一 日 1 次, 则 可 用 30 天 ) 或 者 打 开 贴 膜 托 盘 6 周 后, 应 该 扔 掉 吸 入 器, 以 先 到 时 间 为 准 FDA 批 准 芜 地 溴 铵 / 维 兰 特 复 方 制 剂 上 市 后, 又 批 准 了 芜 地 溴 铵 作 为 单 一 药 物 上 市 而 维 兰 特 罗 仍 然 只 能 在 复 方 制 剂 内 使 用 抗 癫 痫 药 又 有 两 个 治 疗 癫 痫 部 分 发 作 的 新 药 在 美 国 上 市 部 分 发 作 仅 影 响 脑 部 的 一 小 块 区 域, 但 是 可 以 波 及 大 脑 其 他 部 位 以 下 分 别 介 绍 这 两 个 治 疗 癫 痫 发 作 的 新 药 吡 仑 帕 奈 (Perampanel fycompa, 卫 材 公 司 ) 吡 仑 帕 奈 是 非 竞 争 性 的 α- 氨 基 -3- 羟 基 -5- 甲 基 -4- 异 恶 唑 丙 酸 型 谷 氨 酸 受 体 拮 抗 剂, 通 过 抑 制 突 触 后 AMPA 受 体 谷 氨 酸 活 性, 减 少 神 经 元 过 度 兴 奋 吡 仑 帕 奈 是 FDA 批 准 的 首 个 具 有 该 作 用 机 理 的 抗 癫 痫 药 物 吡 仑 帕 奈 用 于 12 岁 以 上 患 者 癫 痫 部 分 发 作 伴 或 不 伴 全 身 继 发 性 发 作 的 辅 助 治 疗 FDA 对 吡 仑 帕 奈 的 批 准 主 要 基 于 3 项 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 数 据 这 些 试 验 中 的 患 者 平 均 患 病 时 间 约 为 21 年, 服 用 2~3 种 抗 癫 痫 药, 每 28 d 的 基 线 癫 痫 发 作 频 率 中 位 数 为 9.3~ 14.3 三 项 研 究 中 的 主 要 终 点 均 为 治 疗 期 间 每 28 d 癫 痫 发 作 频 率 与 基 线 水 平 比 较 的 变 化 率 研 究 结 果 显 示 服 用 吡 仑 帕 奈 的 患 者 与 服 用 安 慰 剂 的 患 者 相 比, 癫 痫 发 作 控 制 率 有 改 善 约 50% 的 患 者 同 时 服 用 至 少 一 种 可 诱 导 CYP3A4 的 抗 癫 痫 药 物 ( 例 如 卡 马 西 平, 奥 卡 西 平 或 苯 妥 英 ), 导 致 吡 仑 帕 奈 的 血 药 浓 度 显 著 降 低 使 用 吡 仑 帕 奈 需 要 关 注 它 可 能 引 起 严 重 精 神 行 为 改 变, 说 明 书 中 将 其 作 为 黑 框 警 告, 警 示 医 生 和 患 者 应 注 意 相 关 神 经 精 神 事 件 风 险, 包 括 易 怒 攻 击 行 为 愤 怒 焦 虑 偏 执 等 正 在 服 药 的 患 者 需 要 注 意 观 察 他 们 的 精 神 行 为 上 的 改 变, 尤 其 在 高 剂 量 用 药 和 剂 量 调 整 期 如 果 出 现 上 述 精 神 症 状, 需 要 减 量, 如 果 症 状 严 重 或 者 恶 化 应 立 即 停 药 抗 癫 痫 药 物, 包 括 吡 仑 帕 奈 在 内 都 有 增 加 自 杀 倾 向 的 风 险 使 用 任 何 抗 癫 痫 药 物 的 患 者 都 应 该 监 测 其 是 否 出 现 抑 郁 沮 丧 的 情 绪, 是 否 有 自 杀 想 法 或 行 为, 有 无 精 神 行 为 上 的 异 常 改 变 吡 仑 帕 奈 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 眩 晕 (32%) 嗜 睡 (16%) 疲 劳 (8%) 易 怒 (7%) 恶 心 (6%) 平 衡 失 调 (5%) 摔 倒 (5%) 步 态 障 碍 (4%) 体 重 升 高 (4%) 共 济 失 调 (3%) 等 年 纪 大 的 患 者, 发 生 精 神 事 件 ( 眩 晕 嗜 睡 摔 倒 等 ) 概 率 升 高 患 者 服 药 期 间 避 免 进 行 有 潜 在 危 险 的 活 动 ( 如 开 车 操 作 机 器 ), 直 到 他 们 能 够 处 理 好 这 些 精 神 症 状 吡 仑 帕 奈 8 mg d -1 组 和 12 mg d -1 组 的 患 者 出 现 精 神 症 状 的 发 生 率 分 别 为 8% 和 12%, 安 慰 剂 组 则 为 5%, 这 些 行 为 呈 剂 量 依 赖 性 精 神 系 统 不 良 事 件 是 导 致 治 疗 终 止 的 最 主 要 原 因 服 药 的 同 时 饮 酒 或 者 服 用 其 他 中 枢 系 统 镇 静 剂 有 可 能 增 加 上 述 中 枢 系 统 反 应 潜 在 研 究 表 明, 滥 用 吡 仑 帕 奈 产 生 欣 快 感 的 概 率 高 于 阿 普 唑 仑, 但 是 低 于 氯 胺 酮 它 潜 在 的 撤 药 反 应 尚 没 有 充 分 研 究 这 个 新 药 被 归 为 Ⅲ 类 特 殊 管 制 药 品 吡 仑 帕 奈 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 C 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 风 险 时 才 能 使 用 如 果 妊 娠 期 间 有 必 要 使 用 吡 仑 帕 奈, 患 者 应 纳 入 北 美 抗 癫 痫 药 物 孕 期 注 册 管 理 ( ) 吡 仑 帕 奈 在 小 于 12 岁 的 患 者 中 的 有 效 性 和 安 全 性 没 有 确 认 吡 仑 帕 奈 后, 药 物 迅 速 完 全 吸 收 食 物 不 会 影 响 药 物 的 吸 收 程 度 但 会 减 慢 吸 收 速 度 药 物 主 要 通 过 CYP3A4 CYP3A5 发 生 氧 化 还 原 反 应 以 及 随 后 进 行 葡 萄 糖 醛 酸 化 后 失 活 接 近 一 半 的 药 物 经 粪 便 排 泄, 四 分 之 一 经 尿 排 泄 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 需 要 减 量 服 用 对 于 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 肾 功 能 不 全 的 患 者 或 者 正 在 进 行 血 液 透 析 的 患 者, 吡 仑 帕 奈 慎 用 同 时 使 用 CYP 诱 导 剂 如 抗 癫 痫 药 奥 卡 西 平 会 降 低 吡 仑 帕 奈 血 药 浓 度 二 分 之 一 到 三 分 之 二 如 果 患 者 已 经 使 用 了 酶 诱 导 型 抗 癫 痫 药, 吡 仑 帕 奈 的 初 始 治 疗 剂 量 应 该 加 大 服 用 吡 仑 帕 奈 的 患 者 应 该 避 免 同 时 服 用 CYP3A4 强 诱 导 剂, 例 如 利 福 平 金 丝 桃 苷 药 物 88

3 药 学 与 临 床 研 究 Pharmaceutical and Clinical Research 继 续 教 育 有 报 道 每 日 12 mg 的 吡 仑 帕 奈 会 降 低 左 炔 诺 孕 酮 体 内 浓 度 近 40% 因 此, 当 服 用 吡 仑 帕 奈 的 女 性 患 者 同 时 使 用 左 炔 诺 孕 酮 避 孕 时, 建 议 增 加 非 激 素 类 避 孕 方 法 对 于 没 有 同 时 服 用 酶 诱 导 型 抗 癫 痫 药 的 患 者, 吡 仑 帕 奈 的 初 始 剂 量 建 议 为 每 日 一 次, 一 次 2 mg, 睡 前 服 用 可 以 2 mg 为 单 位 加 量, 但 是 不 能 在 1 周 内 迅 速 增 加 到 4~8 mg/ 日 对 于 老 年 患 者, 剂 量 调 整 不 要 过 于 频 繁, 建 议 每 2 周 进 行 剂 量 调 整 推 荐 维 持 剂 量 为 每 日 8~12 mg 每 日 12 mg 与 8 mg 相 比 可 以 更 好 地 降 低 癫 痫 发 作, 但 不 良 反 应 发 生 率 也 随 之 增 加 每 个 患 者 的 服 药 剂 量 应 根 据 临 床 疗 效 和 患 者 耐 受 程 度 进 行 调 整 对 于 同 时 服 用 酶 诱 导 型 抗 癫 痫 药 的 患 者, 吡 仑 帕 奈 建 议 初 始 治 疗 剂 量 为 每 日 4 mg 在 临 床 试 验 中, 这 些 患 者 使 用 吡 仑 帕 奈 后 癫 痫 发 作 率 显 著 下 降, 而 且 12 mg/ 日 剂 量 组 的 下 降 率 高 于 8 mg/ 日 剂 量 组 服 用 吡 仑 帕 奈 的 患 者 如 果 加 用 或 者 停 用 其 他 诱 导 型 抗 癫 痫 药, 需 要 密 切 关 注 患 者 的 临 床 反 应 和 不 良 反 应 耐 受 性, 且 有 必 要 进 行 药 物 调 整 对 于 中 度 肾 功 能 不 全 的 患 者, 应 该 考 虑 较 温 和 的 剂 量 调 整 方 式 对 于 轻 度 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者, 可 以 根 据 药 品 说 明 书 调 整 给 药 剂 量 吡 仑 帕 奈 的 药 品 规 格 为 mg 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 (Eslicarbazepine acetate Aptiom TM -Sunovion 公 司 ) 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 与 现 有 抗 癫 痫 药 奥 卡 西 平 卡 马 西 平 性 质 相 似 后 在 体 内 转 化 为 艾 司 利 卡 西 平 发 挥 抗 癫 痫 作 用 艾 司 利 卡 西 平 是 奥 卡 西 平 活 性 代 谢 物 的 S- 异 构 体, 主 要 通 过 阻 滞 电 压 门 控 钠 离 子 通 道 发 挥 抗 癫 痫 作 用 艾 司 利 卡 西 平 临 床 用 于 成 人 癫 痫 部 分 发 作 的 辅 助 治 疗 FDA 对 艾 司 利 卡 西 平 的 批 准 主 要 基 于 3 项 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 数 据 这 些 试 验 中 的 患 者 平 均 患 病 时 间 约 为 19 年, 均 服 用 1~2 种 抗 癫 痫 药, 每 28 d 的 基 线 癫 痫 发 作 频 率 中 位 数 为 8 服 用 的 最 常 见 的 抗 癫 痫 药 为 卡 马 西 平 拉 莫 三 嗪 和 丙 戊 酸 三 项 研 究 中 的 主 要 终 点 均 为 治 疗 期 间 每 28 d 癫 痫 发 作 频 率 与 基 线 水 平 比 较 的 变 化 率 每 一 项 研 究 结 果 均 显 示, 艾 司 利 卡 西 平 可 以 有 效 降 低 癫 痫 发 作 但 是 在 一 项 最 大 的 临 床 试 验 中 ( 纳 入 约 600 名 患 者 ),28 天 癫 痫 发 作 频 率 仅 1200 mg/ 日 的 剂 量 与 安 慰 剂 相 比 有 统 计 学 意 义 (6.0 vs 7.9), 而 800 mg/ 日 与 安 慰 剂 相 比 没 有 统 计 学 意 义 (6.5 vs 7.9) 奥 卡 西 平 可 以 单 独 使 用 治 疗 癫 痫 部 分 发 作, 且 可 以 用 于 2 岁 以 上 儿 童 但 是 目 前 艾 司 利 卡 西 平 还 未 获 批 单 独 使 用 和 用 于 儿 童 对 于 艾 司 利 卡 西 平 或 者 奥 卡 西 平 过 敏 的 患 者 严 禁 使 用 艾 司 利 卡 西 平 有 报 道 使 用 艾 司 利 卡 西 平 发 生 血 管 性 水 肿 严 重 皮 疹 ( 包 括 斯 蒂 夫 琼 斯 综 合 征 ) 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 和 全 身 脏 器 损 害 等 过 敏 症 状 如 果 患 者 服 用 艾 司 利 卡 西 平 期 间 出 现 上 述 过 敏 症 状, 应 立 即 停 药 如 果 患 者 之 前 因 为 服 用 奥 卡 西 平 出 现 过 上 述 严 重 过 敏 反 应, 不 建 议 使 用 艾 司 利 卡 西 平 包 括 艾 司 利 卡 西 平 在 内 的 抗 癫 痫 药 都 曾 发 现 增 加 患 者 的 自 杀 倾 向 因 此, 临 床 上 需 要 密 切 监 测 患 者 的 情 绪 行 为 变 化 艾 司 利 卡 西 平 (800 mg/ 日 ) 在 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 眩 晕 (32%) 头 痛 (13%) 嗜 睡 (11%) 恶 心 (10%) 复 视 (9%) 视 物 模 糊 (6%) 呕 吐 (6%) 已 疲 劳 (4%) 共 济 失 调 (2%) 震 颤 (2%) 等 艾 司 利 卡 西 平 800 mg d -1 和 1200 mg d -1 组 的 患 者 因 为 出 现 不 良 反 应 而 停 药 的 比 例 分 别 为 14% 和 25%, 安 慰 剂 组 则 为 7% 剂 量 调 整 期 出 现 眩 晕 等 精 神 症 状 不 良 反 应 的 概 率 增 大, 老 年 患 者 更 易 患 精 神 症 状 同 时 服 用 卡 马 西 平 的 患 者 可 增 加 眩 晕 可 能 性, 需 要 考 虑 调 整 这 两 个 药 物 的 剂 量 随 着 艾 司 利 卡 西 平 剂 量 增 加, 会 发 生 认 知 功 能 障 碍 例 如 记 忆 丧 失, 方 向 障 碍 等 患 者 应 避 免 同 时 服 用 包 括 酒 精 饮 品 在 内 的 其 他 具 有 中 枢 神 经 系 统 作 用 的 药 物 有 患 者 在 服 用 艾 司 利 卡 西 平 时 出 现 低 钠 血 症, 因 此 服 药 期 间 需 要 监 测 患 者 血 浆 中 钠 离 子 氯 离 子 浓 度, 尤 其 需 关 注 同 时 服 用 其 他 可 降 低 血 钠 水 平 药 物 的 患 者 另 有 报 道 称 该 药 会 引 起 肝 功 能 和 甲 状 腺 功 能 的 异 常, 故 建 议 用 药 前 先 评 估 肝 功 能 如 果 患 者 出 现 黄 疸 或 者 严 重 的 肝 脏 损 伤 立 即 停 药 艾 司 利 卡 西 平 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 C 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 潜 在 风 险 时 才 能 在 妊 娠 期 使 用 如 果 妊 娠 期 间 认 为 有 必 要 使 用 艾 司 利 卡 西 平, 患 者 应 纳 入 北 美 抗 癫 痫 药 物 孕 期 注 册 管 理 ( ) 艾 司 利 卡 西 平 能 够 通 过 乳 汁 分 泌, 因 此 哺 乳 期 患 者 或 选 择 停 止 哺 乳, 或 应 停 服 此 药 艾 司 利 卡 西 平 在 18 岁 以 下 的 患 者 中 的 有 效 性 和 安 全 性 未 见 确 认 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 的 生 物 利 用 度 较 高, 食 物 不 会 影 响 它 的 药 物 代 谢 进 入 体 内 后 首 先 通 过 一 相 代 谢 反 应 生 成 艾 司 利 卡 西 平 90% 以 上 药 物 经 尿 液 排 泄, 其 中 接 近 三 分 之 二 以 艾 司 利 卡 西 平 形 式 存 在, 三 分 之 一 以 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 形 式 存 在 因 此 对 于 中 重 度 肾 功 能 不 全 患 者, 建 议 减 量 服 用 轻 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 不 需 要 调 整 剂 量, 而 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 未 建 立 临 床 研 究, 故 不 建 议 使 用 不 建 议 艾 司 利 卡 西 平 和 奥 卡 西 平 联 合 用 药, 因 为 二 者 作 用 机 制 相 同 酶 诱 导 型 抗 癫 痫 药 例 如 苯 妥 因 苯 巴 比 妥 扑 米 酮 可 能 会 降 低 艾 司 利 卡 西 平 的 体 内 药 物 浓 度, 需 要 增 加 后 者 的 给 药 剂 量 卡 马 西 平 也 会 降 低 艾 司 利 卡 西 平 的 体 内 浓 度, 两 药 联 用 会 增 加 不 良 反 应 发 生 概 率 因 此 需 要 根 据 疗 效 及 患 者 耐 受 程 度 对 两 药 的 剂 量 进 行 调 整 艾 司 利 卡 西 平 和 苯 妥 英 的 联 合 使 用 时 需 要 监 测 患 者 的 血 药 浓 度 艾 司 利 卡 西 平 对 CYP2C19 有 抑 制 作 用, 对 CYP3A4 有 诱 导 作 用, 如 联 用 经 这 两 个 酶 代 谢 的 药 物 应 注 意 监 测 有 报 道 称 艾 司 利 卡 西 平 会 降 低 血 浆 中 炔 雌 醇 和 左 炔 诺 孕 酮 的 浓 度, 需 要 避 孕 的 女 性 患 者 需 要 加 量 或 者 使 用 非 雌 激 素 类 药 物 避 孕 艾 司 利 卡 西 平 的 推 荐 初 始 剂 量 为 一 次 400 mg, 每 日 一 次 一 周 后, 增 加 到 800 mg 并 作 为 维 持 剂 量 800 mg/ 日 服 用 至 少 一 周 后, 部 分 患 者 可 以 增 加 剂 量 到 最 大 建 议 维 持 量 1200 mg/ 日, 但 其 不 良 反 应 发 生 率 也 相 应 增 加 对 于 中 重 度 肾 功 能 不 全 的 患 者, 起 始 剂 量 为 每 次 200 mg, 每 日 一 次 2 周 后, 剂 量 可 以 增 加 到 400 mg/ 日 并 作 为 维 持 剂 量 部 分 患 者 可 以 增 加 到 最 大 建 议 维 持 剂 量 600 mg/ 日 并 从 中 获 益 如 果 患 者 不 能 继 续 艾 司 利 卡 西 平 治 疗, 则 需 要 逐 渐 减 少 剂 量 至 停 用 以 避 免 撤 药 反 应 造 成 癫 痫 突 发 的 可 能 醋 酸 艾 司 利 卡 西 平 片 的 规 格 有 mg 抗 炎 药 目 前 美 国 有 近 800 万 人 患 有 银 屑 病, 其 中 40% 的 患 者 会 发 展 为 银 屑 性 关 节 炎, 伴 有 关 节 疼 痛 肿 胀 僵 硬 等 症 状 通 常 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 作 为 银 屑 性 关 节 炎 的 初 始 治 疗 药 物 对 于 严 重 的 银 屑 型 骨 关 节 炎, 治 疗 药 物 主 要 有 : 改 善 症 状 的 治 疗 风 湿 病 的 药 物 (DMARDs; 如 甲 氨 蝶 呤 ) 糖 皮 质 激 素 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 抑 制 剂 ( 如 阿 达 木 单 抗 利 妥 昔 单 抗 依 那 西 普 格 利 木 单 抗 英 夫 利 昔 单 抗 ) 及 白 介 素 - 12/23 抑 制 剂 优 特 克 单 抗 (ustekinumab) 阿 普 斯 特 (apremilast,otezla TM - 新 基 医 药 ) 阿 普 斯 特 为 磷 酸 二 酯 酶 -4(FDE-4) 抑 制 剂, 获 准 经 治 疗 成 年 患 者 活 动 性 银 屑 病 关 节 炎 磷 酸 二 酯 酶 -4 可 以 介 导 camp 向 AMP 转 化,AMP 进 一 步 引 发 炎 症 阿 普 斯 特 通 过 拮 抗 磷 酸 二 酯 酶 -4, 抑 制 AMP 生 成 来 减 少 炎 症 发 生 罗 氟 司 特 (roflumilast) 是 另 一 个 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 剂, 临 床 上 用 于 治 疗 严 重 的 慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 病 FDA 对 阿 普 斯 特 的 有 效 性 评 估 主 要 基 于 3 项 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 数 据 纳 入 研 究 的 活 动 性 银 屑 病 关 节 炎 患 者 均 正 在 服 用 或 者 之 前 曾 使 用 过 DMARDs, 还 有 一 些 患 者 之 前 曾 使 用 过 TNF 抑 制 剂 等 生 物 制 剂 三 项 研 究 的 主 要 终 点 均 为 服 药 16 周 后 患 者 达 到 美 国 风 湿 病 协 会 (ACR) 的 20 标 准 ( 病 情 较 基 线 改 善 20% 及 以 上 ) 的 百 分 比 如 果 16 周 后 患 者 的 肿 胀 疼 痛 关 节 改 善 没 有 达 到 20%, 认 为 无 效 89

4 在 三 项 研 究 中, 患 者 服 用 阿 普 斯 特 治 疗 后 达 到 ACR20 的 患 者 百 分 数 分 别 为 38% 32% 和 41%, 而 安 慰 剂 分 别 为 19% 19%, 和 18% 在 ACR 评 估 中, 服 用 阿 普 斯 特 的 患 者 可 见 7 项 指 标 有 所 改 善 ( 如 肿 胀 关 节 数, 疼 痛 关 节 数, 疼 痛 程 度 ) 服 药 16 周 后 患 者 达 到 ACR50 标 准 或 ACR70 标 准 的 百 分 比 分 别 为 16% 11% 15% 和 4% 1% 4% 但 是 这 个 结 果 与 安 慰 剂 相 比 没 有 统 计 学 差 异 临 床 试 验 中 未 将 阿 普 斯 特 与 其 他 药 物 直 接 比 较, 但 仍 可 观 察 到 单 独 使 用 阿 普 斯 特 在 改 善 ACR 指 标 上 不 及 TNF 抑 制 剂 和 优 特 克 单 抗 阿 普 斯 特 正 在 进 行 治 疗 银 屑 病 和 强 直 性 脊 柱 炎 的 评 估, 预 计 两 项 适 应 症 将 很 快 获 批 阿 普 斯 特 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 恶 心 (9%) 腹 泻 (8%) 和 头 痛 (6%) 等 应 根 据 初 始 剂 量 下 胃 肠 道 反 应 情 况 进 行 剂 量 调 整 报 道 称 1% 的 患 者 有 抑 郁 沮 丧 情 绪,0.2% 的 患 者 有 自 杀 倾 向 对 于 有 自 杀 倾 向 的 患 者 须 慎 用 阿 普 斯 特 患 者 一 旦 开 始 服 用 阿 普 斯 特, 患 者 本 人 及 家 属 或 者 护 工 须 重 点 关 注 这 些 情 绪 变 化 10% 的 患 者 会 出 现 体 重 下 降 5%~10%, 安 慰 剂 组 体 重 下 降 3% 服 药 期 间 需 监 测 患 者 体 重 而 且 当 体 重 快 速 下 降 时, 应 考 虑 立 即 停 药 阿 普 斯 特 被 归 为 妊 娠 期 用 药 C 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 潜 在 风 险 时 才 能 在 妊 娠 期 使 用 怀 孕 患 者 服 用 此 药 需 进 行 孕 期 注 册 管 理 ( ) 以 监 测 用 药 安 全 阿 普 斯 特 能 否 从 乳 汁 中 分 泌 尚 未 知, 因 此 哺 乳 期 患 者 慎 用 此 药 18 岁 以 下 患 者 服 用 此 药 的 疗 效 和 安 全 性 数 据 尚 未 建 立 与 TNF 抑 制 剂 和 优 特 克 单 抗 这 些 静 脉 用 药 相 比, 阿 普 斯 特 有 效 后, 阿 普 斯 特 的 完 全 生 物 利 用 度 为 73% 食 物 不 会 影 响 它 的 吸 收 阿 普 斯 特 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢, 后 经 葡 萄 糖 醛 酸 化 和 水 解 反 应 生 成 代 谢 产 物 约 58% 和 39% 的 药 物 以 代 谢 物 的 形 式 分 别 通 过 尿 液 和 粪 便 排 出 严 重 肾 功 能 不 全 患 者 需 减 量 服 药 阿 普 斯 特 和 利 福 平 等 强 效 CYP450 酶 诱 导 剂 合 用, 代 谢 加 快 疗 效 下 降 因 此, 不 建 议 将 阿 普 斯 特 与 酶 诱 导 剂 ( 如 利 福 平 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 苯 妥 英 钠 ) 联 用 初 次 使 用 阿 普 斯 特 前 5 日 需 要 逐 日 调 整 剂 量 第 一 天, 早 上 服 用 10 mg; 第 二 天, 早 晚 各 10 mg; 第 三 天, 早 10 mg, 晚 20 mg; 第 四 天, 早 晚 各 20 mg; 第 五 天, 早 20 mg, 晚 30 mg 第 6 天 开 始 采 用 维 持 剂 量 即 早 晚 各 30 mg 严 重 肾 功 能 不 全 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 小 于 30 ml min -1 ), 每 日 早 上 服 药, 晚 上 不 用 药, 建 议 维 持 剂 量 为 每 日 一 次, 每 次 30 mg 阿 普 斯 特 薄 膜 衣 片 规 格 为 mg 有 一 种 二 周 用 量 的 启 动 治 疗 包 装, 内 含 三 种 规 格 的 阿 普 斯 特 片, 可 方 便 患 者 调 整 初 始 剂 量 另 有 维 持 治 疗 包 装, 内 装 含 2 个 泡 卡, 各 含 14 片 阿 普 斯 特 30 mg 治 疗 男 性 勃 起 功 能 障 碍 的 药 物 阿 伐 那 非 (Avanafil,Stendra TM -Auxilium 公 司,Vivus 公 司 ) 阿 伐 那 非 是 第 四 个 磷 酸 二 酯 酶 -5 抑 制 剂 (PDE-5), 用 于 改 善 男 性 勃 起 功 能 障 碍, 之 前 上 市 的 有 西 地 那 非 他 达 那 非 伐 地 那 非 海 绵 体 内 NO 释 放 使 得 阴 茎 勃 起,NO 激 活 鸟 苷 酸 环 化 酶 引 起 环 磷 酸 鸟 苷 (cgmp) 浓 度 增 加, 使 海 绵 体 内 肌 肉 松 弛, 血 液 流 入 阴 茎 PDE-5 会 引 起 海 绵 体 中 cgmp 浓 度 下 降, 因 此 PDE-5 抑 制 剂 会 增 加 NO 作 用 因 为 需 要 性 刺 激 诱 发 NO 释 放, 所 以 PDE-5 抑 制 剂 在 无 性 刺 激 情 况 下 无 效 临 床 试 验 证 明 与 安 慰 剂 相 比, 每 一 个 PDE-5 抑 制 剂 对 于 治 疗 男 性 勃 起 功 能 障 碍 都 更 为 有 效, 并 且 因 长 期 服 药 或 者 疾 病 引 发 的 男 性 勃 起 功 能 障 碍 患 者 也 能 因 此 获 益 PDE-5 抑 制 剂 的 疗 效 相 似, 未 见 直 接 头 对 头 比 较, 如 何 选 择 主 要 考 虑 起 效 时 间 和 持 续 时 间 他 达 那 非 持 续 时 间 长, 剂 量 选 择 范 围 大, 但 是 起 效 较 慢 阿 伐 那 非 起 效 较 快, 大 多 数 患 者 可 在 开 始 性 生 活 前 15 min 服 药 西 地 那 非 和 伐 地 那 非 则 需 提 前 60 min 服 药 PDE-5 抑 制 剂 都 可 用 于 改 善 男 性 勃 起 功 能 障 碍 但 其 中 他 达 那 非 无 需 选 定 在 性 生 活 前 用 药, 可 以 每 天 小 剂 量 服 药 达 到 改 善 男 性 勃 起 功 能 障 碍 作 用, 还 可 用 来 治 疗 良 性 前 列 腺 增 生 (BPH) 但 是 目 前, 阿 伐 那 非 尚 未 获 BPH 适 应 症 许 可 阿 伐 那 非 的 不 良 反 应 及 风 险 与 西 地 那 非 他 达 那 非 伐 地 那 非 相 似 和 其 他 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 一 样, 阿 伐 那 非 不 能 和 任 何 形 式 的 有 机 硝 酸 盐 类 一 起 使 用 在 危 及 生 命 情 况 下 必 须 给 予 硝 酸 盐 时, 应 确 保 与 末 次 阿 伐 那 非 的 用 药 间 隔 在 12 h 以 上, 并 密 切 照 护 患 者 血 流 动 力 学 情 况 PDE-5 抑 制 剂 有 扩 血 管 作 用, 可 引 起 血 压 上 升, 减 弱 降 压 (α 受 体 阻 滞 剂 ) 的 作 用 对 于 正 在 服 用 α 受 体 阻 滞 剂 的 患 者,PDE-5 抑 制 剂 应 该 从 最 低 剂 量 开 始 正 在 服 用 PDE-5 抑 制 剂 的 患 者,α 受 体 阻 滞 剂 同 样 应 从 最 低 剂 量 开 始 酒 精 也 有 血 管 舒 张 作 用, 因 此 服 用 阿 伐 那 非 的 患 者 如 果 饮 酒, 可 能 发 生 体 位 性 症 状 ( 例 如 体 位 性 低 血 压, 眩 晕 ) 如 果 患 者 有 心 血 管 疾 病 不 适 宜 进 行 性 生 活, 不 建 议 使 用 阿 伐 那 非, 因 其 有 增 加 心 血 管 病 患 者 性 生 活 中 潜 在 的 心 脏 病 风 险 急 性 心 肌 梗 死 患 者, 危 及 生 命 的 心 律 失 常, 近 6 个 月 内 行 冠 状 动 脉 血 运 重 建 术, 静 息 血 压 低 于 90/50 mmhg, 或 者 高 于 170/100 mmhg, 或 者 不 稳 定 心 绞 痛 患 者 均 未 纳 入 阿 伐 那 非 临 床 试 验 中 PDE-5 抑 制 剂 一 般 引 起 阴 茎 勃 起 持 续 时 间 不 会 超 过 4 h, 一 般 不 会 引 起 持 续 勃 起 症 ( 超 过 6 h 的 伴 有 疼 痛 的 阴 茎 勃 起 ) 如 果 勃 起 时 间 超 过 4 h, 患 者 需 要 立 即 进 行 治 疗 对 于 患 有 镰 状 细 胞 贫 血 症 多 发 性 骨 髓 瘤 或 者 有 阴 茎 畸 形 ( 例 如 派 若 尼 氏 症 ) 的 患 者 阿 伐 那 非 和 其 他 PDE-5 抑 制 剂 慎 用 使 用 PDE-5 抑 制 剂 的 患 者 很 少 会 发 生 突 然 的 单 眼 或 者 双 眼 失 明, 一 旦 发 生 前 部 缺 血 性 视 神 经 病 变 (NAION) 可 能 和 服 用 这 些 药 物 有 关 如 果 患 者 出 现 上 述 反 应 应 该 立 即 停 药 并 进 行 治 疗 使 用 PDE-5 抑 制 剂 也 会 出 现 突 然 的 听 力 下 降 或 丧 失 并 伴 随 耳 鸣 眩 晕, 此 时 应 该 停 药 并 考 虑 治 疗 阿 伐 那 非 (100 mg) 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 头 痛 (7%) 面 部 潮 红 (4%) 鼻 塞 (3%) 鼻 咽 炎 (3%) 和 后 背 疼 痛 (2%) 阿 伐 那 非 有 引 起 过 敏 反 应 报 道 ( 皮 肤 瘙 痒 眼 睑 肿 胀 ), 患 者 如 果 对 阿 伐 那 非 片 剂 中 任 一 成 分 有 过 敏 史, 须 慎 用 阿 伐 那 非 在 出 血 性 疾 病 患 者 和 活 动 性 消 化 性 溃 疡 患 者 中 的 安 全 性 尚 未 确 认 阿 伐 那 非 后 吸 收 迅 速,30~45 min 内 达 到 最 高 血 药 浓 度 虽 然 高 脂 饮 食 会 降 低 吸 收 速 度, 但 是 仍 可 不 考 虑 食 物 影 响 在 肝 脏 通 过 CYP3A4 代 谢 后 形 成 弱 活 性 或 者 无 活 性 的 代 谢 物,62% 通 过 粪 便 排 出, 约 21% 通 过 尿 液 排 出 轻 中 度 肝 功 能 不 全 和 肾 功 能 不 全 无 需 调 整 剂 量 对 于 重 度 肝 功 能 肾 功 能 不 全 患 者 尚 无 用 药 资 料, 故 不 建 议 使 用 同 时 使 用 CYP3A4 抑 制 剂 会 增 强 阿 伐 那 非 活 性, 应 避 免 和 强 CYP3A4 抑 制 剂 ( 如 克 拉 霉 素 伊 曲 康 唑 利 托 那 韦 ) 联 合 使 用 如 果 患 者 正 在 服 用 中 效 CYP3A4 抑 制 剂 ( 如 地 尔 硫 艹 卓 氟 康 唑 维 拉 帕 米 ), 建 议 阿 伐 那 非 的 最 大 剂 量 为 50mg, 但 是 24 小 时 之 内 只 能 服 用 1 次 阿 伐 那 非 开 始 剂 量 为 100 mg, 性 生 活 15 min 前 开 始 服 用 根 据 个 体 效 果 和 耐 受 性, 剂 量 可 以 调 整 到 最 大 200 mg, 或 者 降 低 到 50 mg 最 大 剂 量 服 药 间 隔 不 能 少 于 1 天 阿 伐 那 非 片 规 格 为 mg 绝 经 期 药 物 美 国 大 约 有 3300 万 绝 经 期 女 性, 其 年 龄 分 布 为 45~59 岁, 平 均 绝 经 年 纪 在 51 岁 绝 经 期 女 性 卵 巢 功 能 减 退, 引 起 雌 激 素 和 其 他 激 素 水 平 下 降 雌 激 素 水 平 下 降 可 导 致 血 管 收 缩 综 合 征 如 潮 热, 骨 流 失, 增 加 骨 质 疏 松 风 险 50 岁 以 上 美 国 妇 女 近 50% 骨 密 度 偏 低, 骨 质 疏 松 风 险 增 高 60 多 年 来, 绝 经 期 综 合 征 一 直 使 用 雌 激 素 替 代 疗 法 进 行 治 疗 虽 然 雌 激 素 能 降 低 绝 经 期 综 合 征, 但 是 单 独 使 用 有 罹 患 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 为 此, 雌 激 素 一 般 和 孕 激 素 同 时 服 用 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 (conjugated estrogens and bazedoxifene actate,duavee TM - 辉 瑞 制 药 ) 近 期, 一 种 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 被 批 准 用 于 治 疗 绝 经 期 综 合 症 该 复 方 中 含 有 的 雌 激 素 ( 如 普 力 马 林 ) 已 经 使 用 数 十 年, 而 巴 多 昔 芬 是 一 个 新 药, 它 是 雌 激 素 激 动 / 拮 抗 双 向 调 节 剂, 即 选 择 90

5 药 学 与 临 床 研 究 Pharmaceutical and Clinical Research 继 续 教 育 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (SERM), 在 某 些 组 织 内 它 可 激 活 雌 激 素 受 体, 但 在 其 它 组 织 ( 如 子 宫 ) 内 又 可 抑 制 雌 激 素 活 性 该 复 方 是 首 个 获 批 用 SERM 代 替 孕 酮 的 复 方 制 剂, 它 还 可 以 降 低 单 用 雌 激 素 治 疗 绝 经 后 综 合 症 而 引 发 的 子 宫 内 膜 增 生 风 险 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 主 要 用 于 治 疗 未 行 子 宫 切 除 术 患 者 绝 经 期 中 重 度 血 管 收 缩 症 状 ( 如 潮 热 ) 和 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 和 其 他 雌 激 素 复 方 一 样, 该 复 方 应 尽 量 缩 短 给 药 时 间 且 充 分 权 衡 治 疗 的 效 益 和 风 险 如 果 单 纯 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松, 仅 当 患 者 有 明 确 骨 质 疏 松 风 险 才 可 应 用 本 复 方, 且 应 认 真 考 虑 使 用 非 雌 激 素 药 物 在 一 项 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 有 效 降 低 绝 经 期 潮 热 感 觉 证 明 其 对 绝 经 期 血 管 收 缩 症 的 有 效 性 对 绝 经 期 骨 质 疏 松 预 防 作 用 的 研 究 发 现 该 新 药 可 以 有 效 地 提 高 腰 椎 骨 密 度 和 双 髋 骨 密 度 雷 洛 昔 芬 (raloxifene) 用 于 治 疗 和 预 防 绝 经 后 妇 女 骨 质 疏 松 以 及 降 低 绝 经 后 乳 腺 癌 的 风 险 奥 培 米 芬 (ospemifene)2013 年 上 市, 主 要 用 于 治 疗 女 性 绝 经 期 外 阴 和 阴 道 萎 缩 引 起 的 中 至 重 度 性 交 疼 痛 在 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 肌 肉 痉 挛 (8% ) 恶 心 (8% ) 腹 泻 (8% ) 消 化 不 良 (7%) 上 腹 痛 (7%) 口 咽 痛 (7%) 颈 痛 (5%) 和 头 晕 (5%) 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 的 使 用 禁 忌 和 风 险 包 括 单 用 雌 激 素 引 起 的 禁 忌 和 风 险 对 于 原 因 不 明 的 异 常 子 宫 出 血, 已 知 或 怀 疑 为 乳 腺 癌 或 有 乳 腺 癌 病 史, 已 知 或 者 怀 疑 为 雌 激 素 相 关 性 肿 瘤, 动 静 脉 栓 塞 病 史 或 活 动 期, 已 知 蛋 白 C 蛋 白 S 凝 血 酶 缺 陷 或 者 其 他 的 凝 血 障 碍, 已 知 肝 功 能 不 全 或 肝 脏 疾 病, 或 者 对 组 方 中 任 一 成 分 过 敏 的 患 者 禁 用 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 X 级 孕 期 女 性 准 备 怀 孕 女 性 和 哺 乳 期 女 性 禁 用 单 用 雌 激 素 治 疗 的 临 床 试 验 中 卒 中 深 静 脉 血 栓 65 岁 以 上 女 性 痴 呆 发 生 率 增 加 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 也 将 上 述 不 良 反 应 列 为 黑 框 警 告 本 复 方 的 黑 框 警 告 同 时 指 出 雌 激 素 治 疗 不 能 用 于 预 防 心 血 管 疾 病 和 痴 呆, 而 且 雌 激 素 单 独 服 用 ( 称 作 非 对 抗 的 雌 激 素, unopposed estrogen) 有 增 加 未 行 子 宫 切 除 患 者 罹 患 子 宫 内 膜 癌 风 险 雌 激 素 治 疗 会 引 起 心 脏 疾 病 高 甘 油 三 酯 血 脂 胆 囊 疾 病 视 力 异 常 甲 状 腺 功 能 减 退 的 发 生 率 增 加 服 药 期 间 需 要 监 测 甲 状 腺 功 能 同 时 进 行 甲 状 腺 激 素 替 代 治 疗 和 雌 激 素 替 代 治 疗 的 患 者 应 增 加 甲 状 腺 激 素 剂 量 正 在 服 用 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 的 患 者 不 能 再 服 用 其 他 雌 激 素 SERM 孕 激 素 类 药 物 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 吸 收 好, 但 是 巴 多 昔 芬 绝 对 生 物 利 用 度 仅 约 为 6% 雌 激 素 部 分 通 过 CYP3A4 代 谢, 而 巴 多 昔 芬 通 过 肝 脏 小 肠 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 基 转 移 酶 (UGT) 代 谢 雌 激 素 主 要 通 过 尿 液 排 泄, 巴 多 昔 芬 主 要 通 过 胆 汁 消 除, 然 后 经 粪 便 排 泄 尚 未 对 肾 功 能 不 全 者 和 75 岁 以 上 患 者 进 行 研 究, 不 建 议 上 述 患 者 服 用 和 CYP3A4 抑 制 剂 如 克 拉 霉 素 伊 曲 康 唑 西 柚 汁 合 用 会 增 加 雌 激 素 的 暴 露,CYP3A4 诱 导 剂 例 如 卡 马 西 平 利 福 平 会 降 低 雌 激 素 血 药 浓 度 UGT 酶 诱 导 剂 如 卡 马 西 平 利 福 平 会 加 快 巴 多 昔 芬 代 谢, 减 少 其 暴 露 每 片 雌 激 素 / 醋 酸 巴 多 昔 芬 复 方 制 剂 含 0.45 mg 雌 激 素 和 20 mg 巴 多 昔 芬 建 议 每 日 服 一 片 服 用 该 复 方 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 的 患 者, 如 果 每 日 钙 摄 入 不 足 建 议 同 时 补 充 钙 和 维 生 素 D 抗 菌 药 皮 肤 和 软 组 织 感 染 是 革 兰 阳 性 链 球 菌 和 葡 萄 球 菌 感 染 的 常 见 症 状, 尤 其 是 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 (MRSA) 引 起 的 感 染 近 年 迅 速 增 加 社 区 获 得 的 MRSA 皮 肤 感 染 一 般 可 甲 氧 苄 啶 - 磺 胺 甲 恶 唑 ( 复 方 磺 胺 甲 恶 唑 ) 克 林 霉 素 或 者 多 西 环 素 治 疗 院 内 感 染 的 MRSA 皮 肤 感 染 ( 如 蜂 窝 组 织 炎 大 面 积 脓 肿 创 伤 感 染 ) 患 者 一 般 ( 至 少 在 初 始 阶 段 ) 需 要 静 脉 给 予 抗 生 素 针 对 这 类 感 染, 万 古 霉 素 仍 然 非 常 TM 有 效, 其 他 可 选 的 药 物 还 有 利 奈 唑 胺 ( 辉 瑞, 斯 沃 ) 达 托 霉 素 ( 克 TM 必 信 ) 特 拉 万 星 (Vibativ TM ) 和 头 孢 洛 林 (Ceftaroline TM ) 利 奈 唑 胺 有 和 静 脉 给 药 两 种 剂 型 2014 年 有 三 种 抗 生 素 批 准 用 于 治 疗 敏 感 菌 引 起 的 急 性 细 菌 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 (acute bacteria skin and skin structure infections,absssi), 分 别 是 达 巴 万 星 (Dalvance TM -Durata 公 司 ) 泰 地 唑 胺 (Sivextro TM -Cubist 公 司 ) 和 奥 利 万 星 二 磷 酸 (Orbactiv TM - Medicines 公 司 ) FDA 已 授 予 上 述 抗 生 素 合 格 抗 感 染 产 品 (Qualified Infectious Disease Product,QIDP) 资 格 QIDP 是 对 抗 生 素 设 立 的 新 药 特 批 通 道,2012 年 7 月 美 国 FDA 安 全 与 创 新 法 (FDA Safety and Innovation Act) 下 抗 生 素 激 励 计 划 (Generating Antibiotic Incentives Now,GIAN) 设 立 该 通 道, 旨 在 激 励 抗 生 素 研 发, 以 应 对 严 重 威 胁 生 命 的 细 菌 感 染 简 单 地 说,QIDP= 研 究 阶 段 快 速 通 道 (fast track)+ 审 批 阶 段 优 先 审 评 (priority review)+5 年 市 场 独 占 权 达 巴 万 星 (Dalvance-Durata 公 司 ) 达 巴 万 星 是 首 个 获 得 FDA 批 准 的 QIDP, 它 由 5 含 有 结 构 类 似 的 脂 糖 肽 混 合 物, 通 过 干 扰 细 胞 壁 生 物 合 成 产 生 杀 菌 作 用, 其 作 用 机 制 同 特 拉 万 星 达 巴 万 星 获 准 用 于 治 疗 革 兰 阳 性 菌 所 致 急 性 细 菌 性 皮 肤 和 皮 肤 结 构 感 染 (ABSSSI) 的 成 年 患 者 这 些 致 病 的 革 兰 阳 性 菌 包 括 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (S. aureus)( 含 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 [MRSA]) 化 脓 性 链 球 菌 (S. pyogenes) 无 乳 链 球 菌 (S. agalactiae) 咽 峡 炎 链 球 菌 群 ( 包 括 咽 峡 炎 链 球 菌 [S. anginosus] 中 间 型 链 球 菌 [S. intermedius] 星 群 链 球 菌 [S. constellatus]) 仅 当 证 明 或 强 烈 怀 疑 由 敏 感 细 菌 所 致 的 感 染 才 能 使 用 达 巴 万 星 体 外 研 究 显 示, 达 巴 万 星 对 万 古 霉 素 敏 感 的 屎 肠 球 菌 (Enterococcus faecium) 和 粪 肠 球 菌 [E. faecalis], 以 及 万 古 霉 素 中 介 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 有 活 性, 但 尚 不 知 其 临 床 意 义 研 究 显 示, 每 周 一 次 静 脉 注 射 达 巴 万 星 可 实 现 与 每 日 两 次 静 脉 注 射 万 古 霉 素 后 改 为 利 奈 唑 胺 治 疗 同 样 的 效 果 新 药 组 在 第 1 天 和 第 8 天 分 别 予 1 g 和 500 mg 达 巴 万 星 静 脉 治 疗 ; 对 照 组 在 静 脉 给 予 至 少 3 日 万 古 霉 素 (1 g 或 15 mg kg -1,q12h) 后 再 利 奈 唑 胺 (600 mg,q12h)10~14 天 该 研 究 的 主 要 终 点 为 早 期 应 答, 即 用 药 48~72 h 红 斑 蔓 延 停 止, 皮 损 面 积 较 基 线 减 少 20% 以 上 汇 总 分 析 显 示, 达 巴 万 星 组 和 万 古 霉 素 - 利 奈 唑 胺 组 达 到 主 要 研 究 终 点 的 患 者 比 例 分 别 为 79.7% 和 79.8%, 证 明 达 巴 万 星 与 万 古 霉 素 疗 效 相 当 达 巴 万 星 偶 见 引 起 严 重 过 敏 反 应, 有 上 述 过 敏 反 应 的 患 者 应 禁 用 达 巴 万 星 使 用 达 巴 万 星 前, 应 仔 细 询 问 患 者 既 往 对 糖 肽 类 药 物 ( 包 括 万 古 霉 素 ) 的 过 敏 史 如 果 达 巴 万 星 静 注 过 快, 可 能 出 现 红 人 综 合 征 ( 比 如 上 身 发 红 荨 麻 疹 瘙 痒 和 / 或 皮 疹 ) 停 止 或 减 慢 输 注 可 能 使 症 状 消 失 为 降 低 风 险, 达 巴 万 星 静 脉 输 注 时 间 不 得 低 于 30 min 临 床 研 究 阶 段 达 巴 万 星 最 常 见 的 不 良 反 应 是 恶 心 (6%) 头 痛 (5%) 和 腹 泻 (4%) 由 于 全 身 用 抗 生 素 常 见 的 不 良 反 应 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌 ( 又 称 艰 难 梭 菌 )- 关 联 腹 泻 (CDAD) 也 见 于 使 用 达 巴 万 星 后, 故 患 者 使 用 达 巴 万 星 出 现 腹 泻, 应 考 虑 到 CDAD 部 分 患 者 使 用 达 巴 万 星 后 转 氨 酶 水 平 升 高, 肝 功 能 异 常 的 报 告 数 与 对 照 组 相 当 达 巴 万 星 被 归 为 妊 娠 用 药 C 类, 妊 娠 期 间 仅 当 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 风 险 时 才 可 使 用 尚 不 可 知 达 巴 万 星 是 否 经 乳 汁 排 泄, 故 哺 乳 妇 女 慎 用 同 特 拉 万 星 一 样, 达 巴 万 星 在 儿 童 中 的 安 全 性 和 有 效 性 数 据 尚 未 建 立 ; 而 万 古 霉 素 和 利 奈 唑 胺 则 获 准 可 同 时 用 于 儿 童 和 成 年 人 由 于 达 巴 万 星 作 用 时 间 很 长, 故 只 需 2 剂 方 案 即 可 达 到 疗 效,2 剂 用 药 间 间 隔 一 周 达 巴 万 星 大 部 分 以 原 型 药 代 谢, 经 尿 排 泄, 故 严 重 肾 损 患 者 用 药 需 减 量 达 巴 万 星 给 药 方 案 为 静 脉 输 注 历 时 30 min, 推 荐 剂 量 为 2 剂 用 药 :1000 mg 接 着 一 周 后 500 mg 对 肾 功 能 受 损 患 者, 已 知 肌 酐 清 除 率 91

6 小 于 30 ml min -1 和 不 接 受 定 期 血 液 透 析, 达 巴 万 星 的 推 荐 2 剂 方 案 是 750 mg 接 着 一 周 后 375 mg 定 期 血 液 透 析 患 者 无 需 剂 量 调 整 达 巴 万 星 是 500 mg 西 林 瓶 包 装 的 冻 干 粉, 必 须 使 用 25 ml 注 射 用 无 菌 水 重 建, 操 作 应 轻 轻 旋 转 和 倒 置 间 交 替 小 瓶 直 至 其 内 容 物 被 完 全 溶 解, 避 免 起 泡, 重 建 的 小 瓶 含 20 mg ml -1 达 巴 万 星 为 透 明, 无 色 至 黄 色 溶 液 重 建 达 巴 万 星 溶 液 从 小 瓶 转 移 至 一 个 含 5% 葡 萄 糖 注 射 液, 被 稀 释 溶 液 必 须 有 最 终 达 巴 万 星 浓 度 1 mg ml -1 至 5 mg ml -1 泰 地 唑 胺 磷 酸 盐 (Sivextro TM -Cubist 公 司 ) 泰 地 唑 胺 磷 酸 盐 是 一 种 前 药, 在 体 内 通 过 磷 酸 酶 水 解 成 活 性 的 泰 地 唑 胺 它 是 一 种 恶 唑 啉 酮 类 抗 菌 素, 结 构 类 似 利 奈 唑 胺 泰 地 唑 胺 结 合 细 菌 核 糖 体 50S 亚 基 从 而 阻 止 细 菌 蛋 白 质 合 成 和 细 菌 繁 殖 泰 地 唑 胺 可 或 静 脉 输 注, 用 于 治 疗 成 人 革 兰 阳 性 敏 感 菌 引 起 的 ABSSSI 这 些 致 病 菌 包 括 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 含 MRSA) 化 脓 性 链 球 菌 无 乳 链 球 菌 咽 峡 炎 链 球 菌 群 ( 包 括 咽 峡 炎 链 球 菌 中 间 型 链 球 菌 星 群 链 球 菌, 以 及 粪 肠 球 菌 ) 泰 地 唑 胺 仅 用 于 被 证 明 或 强 烈 怀 疑 由 敏 感 细 菌 所 致 的 感 染 体 外 试 验 显 示, 泰 地 唑 胺 对 万 古 霉 素 和 利 奈 唑 胺 不 敏 感 的 葡 萄 球 菌 和 肠 球 菌 有 活 性, 但 尚 不 知 其 临 床 意 义 两 项 非 劣 效 性 对 比 试 验 证 实, 泰 地 唑 胺 (200 mg qd 给 药 6 天 ) 的 效 果 与 利 奈 唑 胺 (600 mg bid 给 药 10 天 ) 相 当 其 中 第 一 项 试 验 的 患 者 都 采 用 给 药, 而 第 二 项 试 验 则 先 静 脉 用 药 1 天 以 上 再 转 为 给 药 主 要 终 点 是 治 疗 开 始 48~72 h 后, 皮 损 面 积 不 增 加 ( 第 一 个 试 验 ) 或 皮 损 面 积 减 少 20% 以 上 ( 第 二 个 试 验 ) 泰 地 唑 胺 在 两 项 试 验 中 达 到 主 要 临 床 终 点 的 比 例 分 别 为 80% 和 85% 有 报 道 使 用 利 奈 唑 胺 出 现 骨 髓 抑 制, 建 议 每 周 行 全 血 细 胞 计 数 检 查 对 中 性 粒 细 胞 缺 乏 症 ( 中 性 粒 细 胞 计 数 <1000/mm 3 ) 患 者 使 用 泰 地 唑 胺 的 安 全 性 和 有 效 性 未 见 报 道, 建 议 这 类 患 者 考 虑 替 代 疗 法 临 床 常 见 不 良 反 应 是 恶 心 (8%) 头 痛 (6%) 腹 泻 (4%) 几 乎 所 有 全 身 用 抗 菌 药 物, 包 括 泰 地 唑 胺, 曾 报 道 艰 难 梭 菌 (C. difficile) 相 关 腹 泻 故 患 者 出 现 腹 泻 时 应 考 虑 的 抗 生 素 原 因 泰 地 唑 胺 被 归 为 妊 娠 用 药 C 类, 妊 娠 期 间 仅 当 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 风 险 时 才 应 使 用 泰 地 唑 胺 是 否 经 乳 汁 排 泄 尚 不 清 楚, 故 哺 乳 期 妇 女 慎 用 18 岁 以 下 患 者 使 用 泰 地 唑 胺 的 有 效 性 和 安 全 性 未 见 报 道, 但 利 奈 唑 胺 的 适 应 症 则 包 括 成 人 和 儿 童 体 外 研 究 显 示 泰 地 唑 胺 具 有 可 逆 的 单 胺 氧 化 酶 (MAO) 抑 制 活 性 目 前 尚 未 进 一 步 研 究 该 结 果 对 临 床 使 用 有 何 影 响, 且 使 用 MAO 抑 制 剂 的 患 者 都 未 被 纳 入 泰 地 唑 胺 的 临 床 研 究 中 然 而, 利 奈 唑 胺 的 说 明 书 将 患 者 正 在 使 用 MAO 抑 制 剂 或 两 周 内 使 用 过 MAO 抑 制 剂 都 列 为 药 物 禁 忌 利 奈 唑 胺 的 说 明 书 还 对 使 用 五 羟 色 胺 能 药 物 作 出 警 示 ( 如 选 择 性 五 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 SSRIs 可 能 出 现 五 羟 色 胺 综 合 征 ) 鉴 于 泰 地 唑 胺 与 利 奈 唑 胺 的 结 构 相 似, 建 议 使 用 五 羟 色 胺 能 药 物 的 患 者 考 虑 用 其 他 抗 菌 药 物 替 代 泰 地 唑 胺 的 绝 对 生 物 利 用 度 接 近 90%, - 静 脉 给 药 方 式 转 换 时 无 需 调 整 剂 量 该 药 主 要 通 过 肝 脏 代 谢, 约 80% 以 非 活 性 的 硫 酸 盐 形 式 经 粪 便 排 泄 肝 肾 功 能 损 害 的 患 者 也 无 需 调 整 剂 量 泰 地 唑 胺 的 推 荐 剂 量 是 200 mg qd 使 用 6 天 相 比 之 下, 利 奈 唑 胺 给 药 更 频 繁, 需 要 每 天 给 药 2 次 共 10 天, 儿 童 患 者 甚 至 需 要 每 天 给 药 3 次 泰 地 唑 胺 磷 酸 盐 有 200 mg 薄 膜 衣 片 和 注 射 用 200 mg 冻 干 粉 两 种 剂 型 注 射 用 泰 地 唑 胺 冻 干 粉 需 要 在 4 ml 注 射 用 水 中 重 建, 然 后 转 移 至 250 ml 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 中 泰 地 唑 胺 注 射 液 与 其 他 含 二 价 离 子 ( 如 Mg 2+,Ca 2+ ) 的 注 射 液 不 能 配 伍, 如 乳 酸 林 格 液 当 静 脉 输 注 泰 地 唑 胺 时, 输 注 时 间 为 1 小 时 奥 利 万 星 二 磷 酸 (Orbactiv TM -Medicines 公 司 ) 奥 利 万 星 是 一 种 脂 糖 肽 类 抗 菌 药, 他 和 达 巴 万 星 特 拉 万 星 的 性 质 相 似, 通 过 作 用 于 细 胞 壁 干 扰 细 菌 膜 稳 定 性 而 产 生 杀 菌 作 用 Orbactiv TM 是 FDA 批 准 的 唯 一 一 种 可 以 单 剂 量 治 疗 ABSSSIs 的 抗 生 素 患 者 仅 接 受 一 次 Orbactiv TM 输 液, 整 个 治 疗 方 案 便 已 结 束 此 药 上 市 前 患 者 往 往 需 要 多 次 静 脉 输 注 抗 生 素, 而 奥 利 万 星 单 剂 量 治 疗 方 案, 将 显 著 减 少 患 者 的 剂 量 负 担 奥 利 万 星 用 于 治 疗 由 敏 感 革 兰 阳 性 菌 导 致 的 ABSSSIs 成 人 患 者 该 致 病 的 革 兰 阳 性 菌 包 括 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( 包 括 MRSA) 化 脓 性 链 球 菌 无 乳 链 球 菌 停 乳 链 球 菌 咽 峡 炎 链 球 菌 群 ( 包 括 咽 峡 炎 链 球 菌 中 间 型 链 球 菌 星 座 链 球 菌, 以 及 粪 肠 球 菌 ) 仅 当 确 证 或 强 烈 怀 疑 由 敏 感 菌 所 致 的 感 染 才 能 使 用 奥 利 万 星 体 外 研 究 显 示, 针 对 某 些 药 物 耐 药 的 革 兰 阳 性 菌 株, 奥 利 万 星 也 有 活 性, 但 尚 不 知 其 对 应 的 临 床 意 义 两 项 非 劣 效 性 试 验 证 实, 奥 利 万 星 (1200 mg,Ⅳ) 仅 注 射 一 次 与 万 古 霉 素 (1 g 或 15 mg kg -1 体 重, 每 天 2 次 ) 注 射 7~10 天 的 疗 效 相 当 主 要 终 点 包 括 早 期 临 床 应 答 ( 指 治 疗 后 48~72 h, 皮 损 较 基 线 减 少 或 停 止 扩 散, 无 发 热, 无 需 再 次 使 用 抗 生 素 ) 两 项 研 究 共 85% 的 患 者 用 药 48~72 h 内 皮 损 面 积 降 低 20% 以 上, 与 万 古 霉 素 疗 效 相 当 奥 利 万 星 偶 见 引 起 严 重 过 敏 性 反 应, 对 奥 利 万 星 过 敏 者 禁 用 有 糖 肽 类 药 物 过 敏 史 包 括 万 古 霉 素 过 敏 的 患 者 应 慎 用 奥 利 万 星 糖 肽 类 抗 菌 药 物 相 关 的 输 注 不 良 反 应 ( 如 瘙 痒 荨 麻 疹 红 斑 ) 也 见 发 生 于 奥 利 万 星 减 量 使 用 或 停 用 奥 利 万 星 可 使 上 述 症 状 消 退 奥 利 万 星 常 见 不 良 反 应 为 恶 心 (10%) 头 痛 (7%) 呕 吐 (5%) 腹 泻 (4%) 四 肢 及 皮 下 脓 肿 (4%) 几 乎 所 有 全 身 抗 菌 药 物 包 括 奥 利 万 星, 都 曾 报 道 过 艰 难 梭 菌 相 关 腹 泻 故 使 用 奥 利 万 星 后 出 现 腹 泻 症 状 应 考 虑 为 抗 生 素 所 致 的 艰 难 梭 菌 相 关 腹 泻 大 量 使 用 奥 利 万 星 的 患 者 出 现 骨 髓 炎 的 概 率 大 于 万 古 霉 素 使 用 奥 利 万 星 一 旦 出 现 骨 髓 炎 应 采 用 其 他 药 物 替 代 虽 然 奥 利 万 星 对 凝 血 系 统 没 有 影 响, 但 奥 利 万 星 和 大 量 华 法 林 共 同 给 药 有 出 血 风 险, 需 要 频 繁 监 测 凝 血 情 况 凝 血 试 验 中 所 采 用 的 磷 酸 脂 试 剂 具 有 凝 血 激 活 的 作 用, 而 奥 利 万 星 可 与 磷 酸 脂 试 剂 结 合, 阻 断 后 者 的 凝 血 作 用 凝 血 测 试 发 现 奥 利 万 星 用 药 24 h 内 可 延 长 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 和 国 际 标 准 化 比 值 (INR), 用 药 48 h 内 可 延 长 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (aptt) 所 以 奥 利 万 星 用 药 24 h 内 所 监 测 的 华 法 林 抗 凝 效 果 是 不 可 靠 的 因 奥 利 万 星 用 药 48 h 内 可 造 成 aptt 假 性 增 高, 故 在 此 期 间 禁 用 肝 素 钠 当 患 者 服 用 奥 利 万 星 48 h 内 需 要 监 测 aptt, 应 采 用 非 磷 酸 脂 质 试 剂 依 赖 的 凝 固 测 试, 如 采 用 凝 血 因 子 Xa( 生 色 ) 试 验 或 替 换 其 他 不 需 要 监 测 aptt 的 抗 凝 药 奥 利 万 星 为 孕 期 用 药 C 级, 仅 当 潜 在 获 益 超 过 对 胎 儿 风 险 时 才 应 使 用 如 同 达 巴 万 星 和 泰 地 唑 胺,18 岁 以 下 青 少 年 患 者 使 用 奥 利 万 星 的 有 效 性 和 安 全 性 未 见 报 道 ; 而 万 古 霉 素 可 用 于 成 人 和 儿 童 奥 利 万 星 的 末 端 半 衰 期 约 245 h, 如 此 长 的 半 衰 期 才 得 以 使 奥 利 万 星 单 剂 量 给 药 方 案 满 足 ABSSSI 的 治 疗 要 求 奥 利 万 星 以 原 型 在 粪 和 尿 中 缓 慢 排 泄, 用 药 2 周 粪 和 尿 中 药 物 回 收 率 分 别 小 于 用 药 剂 量 的 1% 和 5% 对 有 轻 中 度 肾 损 或 轻 中 度 肝 损 患 者 无 需 调 整 用 药 剂 量 重 度 肝 损 或 重 度 肾 损 患 者 用 药 资 料 缺 乏 奥 利 万 星 的 推 荐 剂 量 是 1200 mg 静 脉 输 注 不 少 于 3h 药 物 以 每 瓶 400mg 冻 干 粉 包 装, 一 次 推 荐 剂 量 3 瓶 每 瓶 冻 干 粉 都 用 40 ml 注 射 用 水 重 建, 再 经 5% 葡 萄 糖 注 射 液 (D5W) 稀 释 后 供 注 射 稀 释 方 法 为 : 从 1000 ml 的 D5W 中 吸 取 120 ml 倒 掉, 再 分 别 从 三 个 重 建 的 小 瓶 中 各 抽 吸 40 ml 加 入 至 D5W 中, 使 溶 液 终 浓 度 1.2 mg ml -1 贮 存 于 室 温 的 稀 释 后 静 脉 输 注 液 应 在 6 h 内 使 用, 或 存 于 冰 箱 (2 至 8 ) 时 在 12 h 内 使 用 奥 利 万 星 溶 液 重 建 时 仅 能 使 用 D5W, 而 不 能 使 用 氯 化 钠 注 射 液, 因 氯 化 钠 与 奥 利 万 星 产 生 沉 淀 用 于 炎 性 肠 病 的 药 物 炎 性 肠 病 主 要 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 (Ulcerative colitis) 和 克 罗 恩 病 (Crohn disease) 预 计 美 国 有 62 万 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 和 50 万 克 92

7 药 学 与 临 床 研 究 Pharmaceutical and Clinical Research 继 续 教 育 罗 恩 病 患 者 溃 疡 性 结 肠 炎 是 一 种 慢 性 非 特 异 性 炎 症, 病 变 累 及 直 肠 和 结 肠 的 黏 膜 及 黏 膜 下 层 ; 克 罗 恩 病 是 一 种 慢 性 肉 芽 肿 性 炎 症, 病 变 可 累 及 胃 肠 道 各 部 位, 但 多 见 于 回 肠 除 炎 症 和 疼 痛 外, 溃 疡 性 肠 病 和 克 罗 恩 病 患 者 还 多 见 胃 肠 道 出 血 腹 泻 减 重 等 并 发 症 这 两 种 疾 病 按 严 重 程 度 分 级 都 可 分 为 轻 度 中 度 重 度 三 个 阶 段 炎 性 肠 病 的 病 因 尚 不 明 确, 一 般 认 为 该 病 是 由 基 因 免 疫 环 境 ( 如 外 源 物 质 引 起 的 宿 主 反 应 ) 这 三 种 因 素 相 互 作 用 的 结 果 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 和 克 罗 恩 病 的 目 标 是 诱 导 和 维 持 黏 膜 愈 合 氨 基 水 杨 酸 盐 ( 例 如 美 沙 拉 嗪 ) 常 用 于 治 疗 轻 中 度 溃 疡 性 结 肠 炎, 但 不 推 荐 用 于 治 疗 克 罗 恩 病 其 它 用 于 溃 疡 性 结 肠 炎 和 / 或 克 罗 恩 氏 病 的 药 物 包 括 皮 质 类 固 醇 ( 如 布 地 奈 德 氢 化 可 的 松 强 的 松 ), 免 疫 调 节 剂 ( 如 硫 唑 嘌 呤 巯 嘌 呤 甲 氨 蝶 呤 环 孢 素 他 克 莫 司 ) 和 肿 瘤 坏 死 TM 因 子 (TNF) 拮 抗 剂 TNF 拮 抗 剂 阿 达 木 单 抗 ( 修 美 乐,Humira TM ) 和 TM 英 夫 利 昔 单 抗 ( 类 克,Remicade TM ) 适 应 症 都 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 和 克 罗 恩 病, 而 戈 利 木 单 抗 (Simponi TM ) 适 用 于 溃 疡 性 结 肠 炎, 赛 妥 珠 单 抗 (Cimzia TM ) 适 用 于 克 罗 恩 病 那 他 珠 单 抗 (Tysabri TM ) 最 初 用 于 治 疗 多 发 性 硬 化 症 的 复 发, 但 随 后 也 被 批 准 用 于 治 疗 克 罗 恩 病 维 多 珠 单 抗 (Vedolizumab,Entyvio- 武 田 制 药 公 司 ) 维 多 珠 单 抗 是 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 它 与 整 合 素 α4β7 特 异 性 结 合, 是 一 种 整 合 素 受 体 拮 抗 剂 整 合 素 α4β7 主 要 表 达 于 记 忆 性 T 淋 巴 细 胞 表 面, 其 配 体 黏 膜 地 址 素 细 胞 黏 附 分 子 (MAdCAM-1) 主 要 表 达 于 内 皮 细 胞 表 面 整 合 素 α4β7 与 MAdCAM-1 相 互 作 用, 介 导 淋 巴 细 胞 穿 越 内 皮 细 胞 间 隙, 渗 入 胃 肠 道 炎 症 部 位, 对 溃 疡 性 结 肠 炎 和 克 罗 恩 病 的 慢 性 炎 症 产 生 有 重 要 影 响 故 维 多 珠 单 抗 通 过 抑 制 整 合 素 与 MAdCAM-1 的 相 互 作 用, 抑 制 记 忆 性 T 淋 巴 细 胞 穿 过 内 皮 细 胞 并 阻 止 其 进 入 胃 肠 道 的 炎 症 部 位 维 多 珠 单 抗 仅 特 异 型 拮 抗 整 合 素 α4β7, 不 像 那 他 珠 单 抗 还 会 同 时 拮 抗 整 合 素 α4β1, 故 不 会 导 致 因 拮 抗 整 合 素 α4β1 与 其 配 体 血 管 内 皮 细 胞 粘 附 因 子 (VCAM-1) 结 合 而 引 发 的 中 枢 神 经 系 统 副 作 用 维 多 珠 单 抗 通 过 静 脉 输 注, 用 于 治 疗 成 人 中 重 度 活 动 期 溃 疡 性 结 肠 炎 和 轻 至 重 度 活 动 期 克 罗 恩 病, 但 使 用 该 药 仅 限 于 患 者 对 一 种 TNF 拮 抗 剂 或 免 疫 调 节 剂 已 反 应 不 足, 或 不 能 耐 受 ; 或 对 皮 质 激 素 应 答 不 足, 不 能 耐 受, 或 显 示 依 赖 性 维 多 珠 单 抗 对 溃 疡 性 结 肠 炎 的 适 用 为 诱 导 和 维 持 临 床 反 应, 诱 导 和 维 持 临 床 缓 解, 改 善 内 窥 镜 粘 膜 外 观, 实 现 无 皮 质 激 素 缓 解 ; 对 克 罗 恩 病 的 适 用 为 实 现 临 床 应 答, 临 床 缓 解 和 无 皮 质 激 素 缓 解 维 多 珠 单 抗 的 有 效 性 在 安 慰 剂 对 照 的 GEMINI 系 列 研 究 中 得 到 证 实, 对 各 适 应 症 的 缓 解 率 显 著 高 于 安 慰 剂, 且 维 多 珠 单 抗 对 溃 疡 性 结 肠 炎 的 疗 效 优 于 克 罗 恩 病 临 床 研 究 显 示 维 多 珠 单 抗 偶 见 严 重 过 敏 性 反 应, 近 1500 患 者 中 仅 1 人 发 生 严 重 过 敏 反 应 一 旦 出 现 过 敏 反 应 则 应 停 用 维 多 珠 单 抗 对 该 药 及 辅 料 过 敏 的 患 者 禁 用 维 多 珠 单 抗 像 其 他 可 影 响 免 疫 作 用 的 药 物 一 样, 也 会 增 加 感 染 的 风 险 故 患 者 在 严 重 感 染 活 跃 期 直 到 感 染 被 控 制 前, 都 不 能 使 用 维 多 珠 单 抗 如 果 维 多 珠 单 抗 治 疗 期 间 出 现 感 染, 应 考 虑 停 药 在 使 用 维 多 珠 单 抗 治 疗 前, 所 有 患 者 应 按 照 最 新 的 免 疫 指 南 接 种 疫 苗, 且 为 灭 活 疫 苗 ( 如 注 射 流 感 疫 苗 ) 另 一 种 整 合 素 受 体 拮 抗 剂 那 他 珠 单 抗, 曾 见 渐 进 多 灶 性 脑 白 质 病 (progressive multifocal leukoencephalopathy,pml) 风 险 PML 是 一 种 罕 见 却 有 致 命 危 险 的 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 感 染 PML 由 约 翰 坎 宁 安 病 毒 [John Cunningham,JC] 引 发, 在 免 疫 受 损 患 者 中 易 感, 故 那 他 珠 单 抗 在 这 类 患 者 中 的 使 用 受 限 鉴 于 整 合 素 受 体 拮 抗 剂 曾 发 生 的 PML 风 险, 维 多 珠 单 抗 的 临 床 研 究 曾 积 极 监 测 患 者 的 PML 风 险 结 果 显 示 维 多 珠 单 抗 暴 露 患 者 未 发 现 PML 病 例, 但 仍 应 密 切 监 护 患 者 神 经 学 体 征 和 症 状 ( 如 四 肢 倦 怠 视 力 障 碍 思 维 混 乱 记 忆 减 弱 性 格 变 化 ) 的 新 发 甚 至 恶 化 维 多 珠 单 抗 常 见 不 良 反 应 为 鼻 咽 炎 (13%) 头 痛 (12%) 关 节 痛 (12%) 恶 心 (9%) 发 热 (9%) 上 呼 吸 道 感 染 (7%) 乏 力 (6%) 咳 嗽 (5%) 使 用 维 多 珠 单 抗 曾 被 报 道 转 氨 酶 和 / 或 胆 红 素 的 升 高, 一 旦 出 现 黄 疸 或 其 他 肝 损 症 状 就 应 立 即 停 药 维 多 珠 单 抗 为 孕 期 用 药 B 级, 仅 当 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 风 险 时 才 能 使 用 儿 童 患 者 使 用 维 多 珠 单 抗 的 有 效 性 和 安 全 性 未 见 报 道 维 多 珠 单 抗 采 用 静 脉 滴 注 给 药, 滴 注 时 间 不 少 于 30 min, 不 能 采 用 静 脉 推 注 应 由 专 业 人 员 全 程 监 护 输 注 过 程, 准 备 处 理 应 对 过 敏 反 应 维 多 珠 单 抗 的 推 荐 剂 量 为 每 次 300 mg, 在 第 0 2 和 6 周 注 射, 以 后 每 8 周 注 射 一 次, 若 在 第 14 周 时 未 显 示 治 疗 获 益 则 应 终 止 治 疗 注 射 用 维 多 珠 单 抗 冻 干 粉 规 格 为 300 mg 西 林 瓶 装, 需 置 冰 箱 冷 藏 临 用 前 小 瓶 内 加 4.8 ml 无 菌 注 射 用 水 重 建, 轻 轻 旋 转 小 瓶 15 秒 至 冻 干 粉 溶 解, 但 不 可 剧 烈 摇 晃 或 倒 置 同 法 吸 取 小 瓶 内 5 ml 重 建 液 体 加 入 250 ml 0.9% 氯 化 钠 溶 液 中 供 注 射 使 用 完 整 的 重 建 和 稀 释 指 导 见 产 品 说 明 书 降 糖 药 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物 家 族 再 添 三 位 新 成 员 达 格 列 净 (dapagliflozin propanediol,farxiga TM - 百 时 美 ; 施 贵 宝 ; 阿 斯 利 康 公 司 ) 达 格 列 净 是 第 二 个 的 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 2 (sodiumglucose cotransporter 2,SGLT2) 抑 制 剂 类 降 糖 药, 第 一 个 此 类 药 物 为 卡 格 列 净 SGLT2 负 责 肾 脏 中 葡 萄 糖 的 重 吸 收 通 过 抑 制 SGLT2, 达 格 列 净 和 卡 格 列 净 抑 制 葡 萄 糖 的 重 吸 收, 增 加 葡 萄 糖 排 泄 从 而 起 到 降 血 糖 的 作 用 和 卡 格 列 净 一 样, 达 格 列 净 的 临 床 适 应 症 为 配 合 饮 食 控 制 和 运 动 改 善 2 型 糖 尿 病 成 人 患 者 的 血 糖 控 制 临 床 研 究 显 示, 无 论 是 卡 格 列 净 单 药 使 用 还 是 联 用 其 他 降 糖 药 物 ( 例 如 二 甲 双 胍 格 列 美 脲 格 列 吡 嗪 吡 咯 列 酮 西 格 列 汀 胰 岛 素 ) 都 能 有 效 降 血 糖 服 用 达 格 列 净 不 但 可 以 降 低 空 腹 血 糖 (fasting plasma glucose concentration,fpg) 和 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c) 浓 度, 还 可 降 低 部 分 患 者 的 体 重 在 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 患 者 服 用 达 格 列 净 5 mg/ 日 和 10 mg/ 日, 其 HbA1c<7% 的 比 例 分 别 为 44% 51%, 安 慰 剂 为 32% 与 其 他 降 糖 药 联 合 使 用,HbA1c 和 FPG 降 低 程 度 更 好 达 格 列 净 用 药 24 后 体 重 降 低 平 均 1~3 kg, 而 服 用 其 他 降 糖 药 的 患 者 则 减 重 很 少 甚 至 增 重 不 建 议 将 达 格 列 净 用 于 1 型 糖 尿 病 及 酮 症 酸 中 毒 患 者 有 0.3% 的 患 者 服 用 本 品 后 会 出 现 严 重 过 敏 反 应, 故 严 重 过 敏 反 应 者 应 禁 用 因 为 达 格 列 净 和 卡 格 列 净 都 会 升 高 血 肌 酐, 降 低 肾 小 球 滤 过 率 (egfr), 老 年 患 者 和 肾 功 能 不 全 患 者 更 容 易 受 到 影 响 对 于 严 重 肾 功 能 不 全 患 者 (egfr<30 ml/min/1.73 m 2 ), 终 末 期 肾 病 和 进 行 透 析 的 患 者, 禁 用 达 格 列 净 开 始 治 疗 和 治 疗 过 程 中, 需 对 患 者 进 行 肾 功 能 监 测 患 者 的 egfr<60 ml/min/1.73 m 2 时 不 能 启 用 达 格 列 净, 如 果 治 疗 过 程 中 egfr 持 续 低 于 该 值 时 也 即 停 药 达 格 列 净 会 引 起 血 管 内 容 积 减 少 导 致 低 血 压 反 应 特 别 是 老 年 患 者 肾 功 能 不 全 患 者 低 血 压 患 者 和 服 用 利 尿 剂 患 者, 使 用 前 需 要 评 估 患 者 体 液 容 量 变 化 虽 然 达 格 列 净 不 会 引 起 低 血 糖 反 应, 但 当 与 胰 岛 素 或 者 胰 岛 素 增 敏 剂 联 用 时, 会 增 加 低 血 糖 风 险 所 以, 如 果 要 联 合 用 药, 需 减 少 胰 岛 素 或 者 胰 岛 素 增 敏 剂 的 剂 量 达 格 列 净 (10 mg/ 日 ) 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 事 件 包 括 女 性 生 殖 器 霉 菌 感 染 ( 例 如 外 阴 道 念 珠 菌 感 染 )(7%) 鼻 咽 炎 (6%) 尿 路 感 染 (4%) 尿 频 (4%) 后 背 疼 痛 (4%) 男 性 生 殖 器 霉 菌 感 染 (3%) 恶 心 (3%) 和 血 脂 升 高 (3%) 等 在 达 格 列 净 的 22 项 临 床 试 验 中, 共 纳 入 6000 名 以 上 患 者 服 用 达 格 列 净 其 中, 发 现 10 例 (0.17%) 新 诊 断 膀 胱 癌, 而 近 3500 名 安 慰 剂 / 对 比 药 治 疗 患 者 中 仅 1 例 发 病 尽 管 还 没 有 充 分 的 数 据 证 明 这 些 93

8 事 件 与 使 用 达 格 列 净 有 关 或 者 达 格 列 净 是 否 会 影 响 膀 胱 肿 瘤 但 是, 不 建 议 使 用 达 格 列 净 膀 胱 癌 活 动 期 患 者, 有 膀 胱 癌 史 的 患 者 也 应 慎 用 FDA 已 经 要 求 进 行 达 格 列 净 上 市 后 膀 胱 癌 风 险 的 评 估 达 格 列 净 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 C 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 潜 在 风 险 时 才 能 在 妊 娠 期 使 用 尚 不 知 道 达 格 列 净 能 否 在 乳 汁 中 分 泌, 因 此 哺 乳 期 患 者 应 停 止 哺 乳 或 停 用 此 药 18 岁 以 下 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 数 据 未 知 达 格 列 净 的 生 物 利 用 度 接 近 78%, 与 高 脂 肪 餐 同 时 服 用 不 会 显 著 影 响 它 的 生 物 利 用 度, 可 空 腹 服 用 达 格 列 净 在 体 内 经 过 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 基 转 移 酶 UGT1A6 代 谢 成 无 活 性 的 葡 萄 糖 醛 酸 代 谢 物 约 75% 的 药 物 以 代 谢 物 的 形 式 从 尿 中 排 出 中 度 肾 功 能 不 全 患 者 服 用 达 格 列 净 不 但 血 糖 控 制 欠 佳, 而 且 会 引 起 肾 功 能 不 良 反 应, 应 避 免 使 用 对 于 重 度 肾 功 能 不 全 患 者, 鉴 于 达 格 列 净 作 用 部 位 主 要 在 肾 脏, 上 述 不 良 反 应 在 所 难 免, 也 应 禁 用 此 药 对 于 肝 功 能 不 全 患 者, 达 格 列 净 不 需 调 整 剂 量 达 格 列 净 初 始 治 疗 剂 量 为 每 日 早 晨 服 用 5 mg 如 果 患 者 能 够 耐 受, 且 还 需 要 进 一 步 控 制 血 糖, 剂 量 可 增 至 每 日 早 晨 10 mg 如 果 患 者 的 egfr 持 续 降 低, 至 低 于 60 ml/ min/1.73 m 2 应 停 药 达 格 列 净 薄 膜 衣 片 规 格 为 5 10 mg 恩 格 列 净 (empagliflozin,jardiance- 勃 林 格 殷 格 翰 制 药, 礼 来 制 药 ) 恩 格 列 净 是 一 类 新 型 的 糖 尿 病 治 疗 药 物, 是 第 3 个 获 批 的 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 2(SGLT2) 抑 制 剂 此 前 强 生 公 司 的 卡 格 列 净 (canagliozin,invokana TM ) 和 阿 斯 利 康 公 司 的 达 格 列 净 (dapagliozin, Farxiga TM ) 先 后 于 2013 年 和 2014 年 初 上 市 肾 脏 每 天 要 滤 过 160~ 180 g 葡 萄 糖, 几 乎 所 有 这 些 葡 萄 糖 被 重 吸 收 后 将 重 新 回 到 血 液 循 环 中 主 要 表 达 于 近 端 肾 小 管 的 SGLT2 是 参 与 这 一 过 程 的 主 要 转 动 蛋 白 恩 格 列 净 等 SGLT2 拮 抗 剂 通 过 拮 抗 SGLT2, 减 少 葡 萄 糖 的 重 吸 收, 增 加 尿 糖 排 泄 从 而 降 低 血 糖 和 HbA1c 像 卡 格 列 净 和 达 格 列 净 一 样, 恩 格 列 净 获 批 作 为 膳 食 控 制 和 锻 炼 的 辅 助 用 药, 每 日 一 次, 用 于 改 善 2 型 糖 尿 病 成 人 患 者 的 血 糖 其 临 床 使 用 包 括 单 药 治 疗, 联 合 二 甲 双 胍 格 列 美 脲 匹 格 列 酮 或 胰 岛 素 使 用 恩 格 列 净 可 降 低 HbA1c 空 腹 血 糖 及 部 分 患 者 的 体 重 在 评 价 恩 格 列 净 单 药 ( 每 日 10 mg 或 25 mg 两 组 ) 治 疗 疗 效 和 安 全 性 的 安 慰 剂 - 对 照 研 究 中 显 示 : 第 24 周 时, 恩 格 列 净 每 日 10 mg 剂 量 组 25 mg 剂 量 组 以 及 安 慰 剂 组 患 者 达 到 HbA1c<7% 的 比 例 分 别 为 35% 44% 和 12%, 恩 格 列 净 组 和 安 慰 剂 组 分 别 平 均 降 低 体 重 3 kg 和 0.4 kg 联 用 恩 格 列 净 治 疗 组 的 HbA1c 下 降 值 空 腹 血 糖 降 低 值, 以 及 达 到 HbA1c<7% 患 者 比 例 与 恩 格 列 净 单 用 组 的 结 果 类 似 不 建 议 将 恩 格 列 净 用 于 1 型 糖 尿 病 和 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 治 疗 同 属 于 SGLT2 抑 制 剂 的 恩 格 列 净 也 有 增 加 血 浆 肌 酐 浓 度 和 降 低 肾 小 球 滤 过 率 (egfr) 的 风 险 老 年 及 肾 功 能 不 全 患 者 用 此 药 的 肾 功 能 损 害 风 险 增 加 严 重 肾 损 害 患 者 (egfr<30 ml/min/1.73 m 2 ) 终 末 期 肾 病 透 析 患 者 禁 用 恩 格 列 净 应 在 恩 格 列 净 治 疗 前 后 定 期 评 价 肾 功 能 :egfr<45 ml/min/1.73 m 2 不 要 使 用 恩 格 列 净 卡 格 列 净 对 肾 损 害 患 者 也 有 类 似 建 议, 达 格 列 净 则 建 议 egfr<60 ml/min/1.73 m 2 就 须 禁 用 SGLT2 抑 制 剂 可 致 血 管 内 容 积 收 缩, 由 此 可 能 发 生 低 血 压 症 状 在 开 始 恩 格 列 净 治 疗 前, 尤 其 是 针 对 肾 损 患 者 老 年 人 低 收 缩 压 患 者 及 利 尿 剂 使 用 患 者, 应 评 估 患 者 的 体 液 容 量 状 态 虽 然 恩 格 列 净 不 易 引 发 低 血 糖, 当 它 与 胰 岛 素 或 胰 岛 素 促 分 泌 剂 ( 如 磺 酰 脲 类 ) 联 用 时, 患 者 低 血 糖 风 险 增 加, 此 时 应 考 虑 降 低 这 些 降 糖 药 的 剂 量 恩 格 列 净 在 临 床 研 究 阶 段 ( 单 用 恩 格 列 净 10 mg 每 日 ) 常 见 的 不 良 反 应 为 尿 路 感 染 (9%) 女 性 霉 菌 性 生 殖 器 感 染 ( 如 外 阴 阴 道 念 珠 菌 病 [5%]) 血 脂 异 常 ( 如 LDL-C 增 加 [4%]) 尿 量 增 加 (3%) 男 性 霉 菌 型 生 殖 器 感 染 ( 如 龟 头 炎 3%), 以 及 上 呼 吸 道 感 染 (3%) 达 格 列 净 的 说 明 书 提 示 此 药 有 产 生 膀 胱 炎 的 风 险 ; 而 恩 格 列 净 和 卡 格 列 净 未 见 相 关 风 险 提 示 恩 格 列 净 归 于 药 物 孕 期 分 类 C 级, 除 非 用 药 获 益 大 于 对 胎 儿 的 风 险, 否 则 孕 期 不 能 使 用 尚 不 知 恩 格 列 净 是 否 经 乳 汁 排 泄, 哺 乳 期 使 用 须 谨 慎 尚 未 确 定 恩 格 列 净 在 18 岁 以 下 未 成 年 人 群 中 的 安 全 性 和 有 效 性 食 物 对 恩 格 列 净 的 药 代 动 力 学 影 响 不 具 有 临 床 意 义, 故 恩 格 列 净 的 使 用 可 不 考 虑 食 物 的 影 响 恩 格 列 净 在 人 血 浆 主 要 经 尿 苷 - 二 磷 酸 - 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 (UGT) 途 径 代 谢 为 三 个 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 (2-O-,3-O-, 和 6-O- 葡 萄 糖 醛 酸 ), 系 统 暴 露 量 不 到 药 物 总 量 的 10% 药 物 经 尿 粪 便 排 泄 比 例 分 别 为 55% 40% 药 物 在 粪 便 中 几 乎 全 部 以 原 型 排 泄, 尿 液 中 的 原 型 药 物 约 占 一 半 egfr 45 ml/min/ 1.73 m 2 的 患 者 及 肝 损 患 者 使 用 恩 格 列 净 无 须 调 整 剂 量 因 SGLT2 抑 制 剂 增 加 尿 糖 排 泄, 可 致 糖 尿 测 验 呈 假 阳 性 故 服 用 SGLT2 抑 制 剂 患 者 不 建 议 用 尿 糖 检 测 监 控 血 糖, 应 换 其 他 方 法 恩 格 列 净 片 有 10 mg 和 25 mg 两 种 规 格 阿 必 鲁 肽 (tanzeum- 葛 兰 素 史 克 公 司 ) 阿 必 鲁 肽 是 FDA 批 准 的 第 三 个 胰 高 血 糖 素 样 肽 (GLP-1) 受 体 激 动 剂, 此 前 先 后 上 市 的 是 艾 塞 那 肽 (exenatide,byetta TM TM, 百 泌 达 ) 及 其 缓 释 剂 (Bydyreon TM ) 和 利 拉 鲁 肽 (liraglutide,victoza TM TM, 诺 和 力 ) GLP-1 受 体 激 动 剂 能 促 进 葡 萄 糖 依 赖 的 胰 岛 素 分 泌, 减 慢 胃 排 空, 进 而 减 少 葡 萄 糖 消 耗, 降 低 2 型 糖 尿 病 患 者 的 餐 后 血 糖 水 平 阿 必 鲁 肽 是 一 种 重 组 融 合 蛋 白, 由 修 饰 后 人 源 GLP-1( 与 人 缘 GLP-1 序 列 片 段 7~36 的 同 源 性 达 到 97%, 仅 第 8 位 Ala 由 Gly 取 代 ) 串 联 二 聚 体 融 合 重 组 人 血 白 蛋 白 组 成 由 于 修 饰 后 的 GLP-1 序 列 具 有 二 肽 基 肽 酶 -4(dipeptidyl peptidase,ddp-4) 抗 性, 对 DDP-4 的 蛋 白 水 解 作 用 产 生 抗 力, 再 加 上 重 组 人 血 白 蛋 白 的 空 间 位 阻, 可 减 缓 GLP 被 DDP-4 裂 解 为 无 活 性 的 片 段, 延 长 半 衰 期 至 5 天 左 右, 从 而 能 够 每 周 给 药 1 次 实 现 药 效 而 同 类 药 物 利 拉 鲁 肽 和 艾 塞 那 肽 则 分 别 需 要 每 天 给 药 1 次 和 2 次 阿 必 鲁 肽 获 批 每 周 1 次 皮 下 注 射 结 合 饮 食 控 制 与 运 动 用 于 改 善 2 型 糖 尿 病 成 人 患 者 血 糖, 可 以 单 独 使 用 或 与 现 有 治 疗 方 案 联 合 使 用 ( 包 括 二 甲 双 胍 格 列 美 脲 匹 格 列 酮 和 / 或 胰 岛 素, 但 不 含 餐 时 胰 岛 素 ) 阿 必 鲁 肽 获 批 是 基 于 Harmony 项 目 的 8 项 临 床 试 验 结 果 支 持, 共 计 纳 入 阿 必 鲁 肽 治 疗 者 超 2000 例 研 究 显 示, 阿 必 鲁 肽 与 安 慰 剂 及 阳 性 对 照 药 物 相 比, 达 到 了 降 低 HbA1c 水 平 的 主 要 目 标 并 可 降 低 空 腹 血 糖 浓 度 (FPG) 阿 必 鲁 肽 与 利 拉 鲁 肽 分 别 降 低 HbA1c 为 0.8% 和 1.0%, 差 别 未 能 达 到 预 设 的 非 劣 效 性 界 值 为 0.3% 阿 必 鲁 肽 的 使 用 限 制 警 示 及 风 险 与 其 他 GLP-1 激 动 剂 类 似 阿 必 鲁 肽 不 能 用 于 1 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 患 者, 也 不 建 议 作 为 饮 食 和 锻 炼 控 制 不 佳 患 者 的 一 线 治 疗 尚 未 建 立 阿 必 鲁 肽 在 严 重 胃 肠 道 疾 ( 如 糖 尿 病 胃 轻 瘫 ) 患 者 中 的 研 究 数 据, 故 不 建 议 此 类 患 者 使 用 阿 必 鲁 肽 临 床 报 道 GLP-1 激 动 剂 包 括 阿 必 鲁 肽, 偶 见 急 性 胰 腺 炎 发 生 ; 故 怀 疑 为 胰 腺 炎 时, 应 及 时 终 止 阿 必 鲁 肽 未 见 胰 腺 炎 史 患 者 使 用 阿 必 鲁 肽 的 资 料, 建 议 胰 腺 炎 史 患 者 选 用 其 他 降 糖 药 GLP-1 受 体 激 动 剂 的 临 床 前 研 究 发 现 啮 齿 类 动 物 用 药 后 新 发 甲 状 腺 C 细 胞 瘤, 包 括 甲 状 腺 髓 样 癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC) 的 风 险 增 加 尚 不 知 阿 必 鲁 肽 在 人 体 使 用 是 否 诱 发 上 述 肿 瘤, 但 其 说 明 书 以 黑 框 警 示, 禁 止 有 MTC 家 族 史 患 者 及 多 发 性 内 分 泌 肿 瘤 综 合 征 2 型 患 者 使 用 阿 必 鲁 肽 阿 必 鲁 肽 常 见 不 良 反 应 为 上 呼 吸 道 感 染 (14%) 腹 泻 (13%) 恶 心 (11%) 和 注 射 部 位 反 应 (11%) 曾 报 道 1 例 患 者 出 现 严 重 过 敏, 一 旦 出 现 过 敏 应 立 即 停 药 许 多 糖 尿 病 患 者 使 用 降 糖 药 ( 如 磺 酰 脲 类 ) 体 重 增 加 与 此 相 反, 使 用 GLP-1 激 动 剂 的 患 者 体 重 多 有 下 降 例 如 使 用 阿 必 鲁 肽 和 利 拉 鲁 肽 的 患 者, 用 药 32 周 较 基 线 体 重 分 别 平 均 降 低 0.6 kg 和 2.2 kg 阿 必 鲁 肽 在 药 物 妊 娠 分 级 中 为 C 级, 除 非 临 床 获 益 大 于 对 胎 儿 94

9 药 学 与 临 床 研 究 Pharmaceutical and Clinical Research 继 续 教 育 的 风 险, 本 药 孕 期 禁 用 由 于 阿 必 鲁 肽 的 作 用 时 间 很 长, 故 准 备 怀 孕 前 应 停 止 用 药 1 月 以 上 18 岁 以 下 未 成 年 人 用 药 数 据 未 见 报 道 阿 必 鲁 肽 单 用 时 不 易 发 生 低 血 糖 但 联 用 胰 岛 素 促 分 泌 剂 ( 如 磺 酰 脲 类 ) 或 胰 岛 素 时, 低 血 糖 风 险 增 加, 此 时 应 考 虑 降 低 联 用 降 糖 药 的 剂 量 阿 必 鲁 肽 延 缓 胃 排 空, 与 其 他 药 物 同 时 可 致 吸 收 率 及 活 性 改 变, 尤 其 当 这 些 药 物 存 在 吸 收 不 完 全 或 吸 收 过 程 高 度 不 可 控 的 情 况 则 更 需 注 意 皮 下 注 射 阿 必 鲁 肽 3~5 天 到 达 血 药 峰 浓 度 阿 必 鲁 肽 的 代 谢 是 通 过 蛋 白 水 解 酶 将 其 降 解 为 多 个 小 肽 和 氨 基 酸 片 段, 消 除 时 间 约 为 5 天, 故 适 于 每 周 给 药 1 次 肾 功 能 损 坏 患 者 无 需 调 整 药 物 剂 量, 但 因 阿 必 鲁 肽 发 生 胃 肠 道 副 反 应 ( 如 恶 心 呕 吐 腹 泻 脱 水 ) 较 频 繁, 可 能 加 剧 肾 功 能 损 害 阿 必 鲁 肽 的 推 荐 剂 量 是 30 mg 每 周 1 次, 注 射 部 位 在 腹 部 大 腿 上 臂 的 皮 下 区 域 如 果 血 糖 控 制 不 佳, 其 剂 量 可 提 高 至 50 mg 每 次 如 果 3 日 内 忘 记 给 药, 应 尽 快 补 上, 然 后 恢 复 平 时 给 药 时 间 ; 如 忘 记 给 药 超 过 3 日, 则 患 者 需 等 至 下 次 给 定 期 给 药 时 间 再 予 单 次 剂 量 阿 必 鲁 肽 单 剂 注 射 笔 内 装 冻 干 粉 为 30 mg 或 50 mg, 应 放 冰 箱 冷 藏 (2~8 ) 贮 存 临 用 前 可 在 室 温 ( 不 超 过 30 ) 保 存 4 周 阿 必 鲁 肽 的 重 建 和 使 用 需 见 说 明 书 要 求 重 建 所 用 稀 释 液 存 于 注 射 笔 中, 旋 转 注 射 笔 上 的 透 明 盒 至 恰 当 位 置 使 溶 液 与 冻 干 粉 充 分 混 合 重 建 后,8 h 内 使 用 药 物 每 周 用 药 一 次 的 艾 塞 那 肽 长 效 制 剂 也 需 要 临 用 时 重 建 ; 但 艾 塞 那 肽 和 利 拉 鲁 肽 普 通 剂 都 是 预 充 注 射 剂, 不 需 重 建 抗 血 小 板 药 物 研 究 表 明, 抑 制 血 小 板 聚 集 可 以 减 少 血 栓 性 心 血 管 事 件 ( 如 心 肌 梗 死 高 危 人 群 卒 中 ) 的 发 生 阿 司 匹 林 通 过 降 低 血 栓 素 A2 (thromboxane A2) 的 活 性 抑 制 血 小 板 聚 集 ; 氯 吡 格 雷 普 拉 格 雷 替 卡 格 雷 则 通 过 与 血 小 板 的 二 磷 酸 腺 苷 (ADP) 受 体 P2Y12 键 合, 抑 制 血 小 板 激 活 和 聚 集 蛋 白 酶 激 活 受 体 (Protease-activated receptors, PARs) 尤 其 是 PAR-1 有 助 于 血 栓 的 形 成 PAR-1 对 凝 血 酶 亲 和 力 高, 主 要 分 布 在 血 小 板, 平 滑 肌 细 胞 和 内 皮 细 胞 上 硫 酸 沃 拉 帕 沙 是 一 种 选 择 性 血 小 板 PAR-1 受 体 拮 抗 剂, 适 用 于 有 心 肌 梗 死 (MI) 或 外 周 动 脉 疾 病 (PAD) 史 患 者 的 降 低 心 血 管 血 栓 风 险 沃 拉 帕 沙 不 仅 能 抑 制 凝 血 酶 - 诱 导 的 血 小 板 聚 集, 还 能 抑 制 凝 血 酶 受 体 激 动 肽 (TRAP) 诱 导 的 血 小 板 聚 集, 是 首 个 具 有 此 类 作 用 的 药 物 现 有 的 临 床 研 究 主 要 比 较 了 沃 拉 帕 沙 联 用 能 否 增 加 阿 司 匹 林 和 / 或 氯 吡 格 雷 的 疗 效 ; 而 单 独 使 用 沃 拉 帕 沙, 或 将 其 联 合 除 阿 司 匹 林 氯 吡 格 雷 以 外 药 物 的 研 究 非 常 有 限 沃 拉 帕 沙 的 有 效 性 在 一 项 超 过 2600 名 患 者 的 多 中 心 安 慰 剂 对 照 试 验 ( 如 沃 拉 帕 沙 或 安 慰 剂 + 阿 司 匹 林 和 / 或 氯 吡 格 雷 ) 中 获 证 主 要 复 合 终 点 包 括 心 血 管 死 亡 心 肌 梗 死 脑 卒 中 和 急 性 冠 脉 综 合 征 关 键 的 次 要 终 点 则 包 含 除 急 性 冠 脉 综 合 征 以 外 的 其 他 主 要 终 点 事 件 在 排 除 卒 中 和 短 暂 性 脑 缺 血 (TIA) 病 史 的 患 者 中,3 年 期 生 存 分 析 显 示, 沃 拉 帕 沙 和 安 慰 剂 出 现 主 要 终 点 事 件 的 比 率 分 别 为 10.1% 11.8%, 出 现 次 要 终 点 事 件 的 比 例 分 别 为 7.9% 和 9.5% 沃 拉 帕 沙 的 主 要 危 险 因 素 是 出 血 风 险, 约 25% 的 患 者 有 出 血 症 状 1% 的 患 者 出 现 致 命 性 出 血 颅 内 出 血 (ICH), 或 需 要 进 行 干 预 的 出 血 故 有 卒 中 短 暂 性 脑 缺 血 颅 内 出 血 病 史 的 患 者 禁 用 沃 拉 帕 沙 活 动 病 理 性 出 血, 如 ICH 或 胃 溃 疡 患 者 禁 用 沃 拉 帕 沙 该 风 险 已 载 于 沃 拉 帕 沙 说 明 书 中 并 标 注 黑 框 警 示 使 用 沃 拉 帕 沙 时 如 果 出 现 严 重 出 血, 应 立 即 停 药 因 沃 拉 帕 沙 半 衰 期 较 长, 短 时 间 的 停 药 对 于 治 疗 出 血 效 果 不 佳 停 药 后 抑 制 血 小 板 聚 集 的 作 用 将 持 续 大 约 4 周 时 间 目 前 尚 未 见 适 合 的 方 法 来 对 抗 沃 拉 帕 沙 的 抗 血 小 板 作 用 应 避 免 将 沃 拉 帕 沙 与 华 法 林 或 者 与 其 他 的 抗 凝 血 药 同 时 使 用 另 有 非 甾 体 抗 炎 药 选 择 性 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (SSRIs) 5- 羟 色 胺 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂 可 能 增 加 沃 拉 帕 沙 的 出 血 风 险 沃 拉 帕 沙 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 B 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 潜 在 风 险 时 才 能 在 妊 娠 期 使 用 尚 不 清 楚 沃 拉 帕 沙 能 否 经 乳 汁 分 泌, 因 此 哺 乳 期 患 者 可 选 择 停 药 或 停 止 哺 乳 沃 拉 帕 沙 在 儿 童 中 的 有 效 性 和 安 全 性 尚 未 确 立 沃 拉 帕 沙 的 生 物 利 用 度 接 近 100% 它 通 过 CYP3A4 和 CYP2J2 代 谢, 约 60% 的 药 物 通 过 粪 便 排 泄 沃 拉 帕 沙 的 有 效 半 衰 期 为 3~4 天, 表 观 终 末 清 除 半 衰 期 为 8 天, 对 血 小 板 的 抑 制 作 用 具 有 剂 量 - 浓 度 相 关 性, 停 药 后 作 用 持 续 4 周 以 上 肾 功 能 不 全 和 轻 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 不 需 要 调 整 沃 拉 帕 沙 的 剂 量 因 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 固 有 的 出 血 风 险, 也 不 建 议 此 类 患 者 使 用 沃 拉 帕 沙 沃 拉 帕 沙 是 CYP3A4 酶 的 底 物, 故 与 CYP3A4 酶 抑 制 剂 合 用 ( 例 如 克 拉 霉 素 伊 曲 康 唑 ) 后 作 用 增 强 ; 与 CYP3A4 诱 导 剂 合 用 ( 例 如 卡 马 西 平 利 福 平 ) 后 作 用 减 弱 应 避 免 沃 拉 帕 沙 与 上 述 药 物 联 合 使 用 硫 酸 沃 拉 帕 沙 薄 膜 衣 片 含 2.5 mg 硫 酸 盐 即 2.08 mg 沃 拉 帕 沙 推 荐 每 日 一 次, 每 次 1 片 服 药, 是 否 与 食 物 同 服 均 可 治 疗 非 24 小 时 睡 眠 障 碍 的 药 物 非 24 小 时 睡 眠 障 碍 即 昼 夜 24 小 时 节 律 紊 乱, 是 完 全 失 明 患 者 的 常 见 疾 病 虽 然 大 多 数 全 盲 患 者 仍 然 能 够 感 知 光 亮 得 以 正 常 入 睡, 但 是 美 国 仍 有 10 万 患 者 无 法 感 知 足 够 光 亮 来 维 持 正 常 的 夜 间 睡 眠 规 律 他 们 或 入 睡 困 难 或 久 睡 不 醒, 或 醒 后 困 顿, 难 以 建 立 或 者 遵 循 正 常 的 作 息, 有 人 甚 至 黑 白 颠 倒, 昼 睡 夜 醒 褪 黑 素 通 过 与 下 丘 脑 上 的 受 体 作 用, 影 响 睡 眠 和 昼 夜 节 律, 是 人 体 生 物 钟 褪 黑 素 在 晚 上 分 泌, 遇 光 则 消 退 虽 然 褪 黑 素 在 美 国 作 为 食 物 补 充 剂 帮 助 睡 眠, 但 是 FDA 还 未 批 准 将 其 用 于 临 床 雷 美 替 安 (ramelteon) 是 美 国 上 市 的 第 一 个 褪 黑 素 受 体 激 动 剂, 用 于 治 疗 入 睡 困 难 型 失 眠 他 司 美 琼 (tasimelteon,hetlioz TM -Vanda 公 司 ) 是 非 选 择 性 褪 黑 素 受 体 激 动 剂, 它 所 激 动 的 MT 1 MT 2 这 两 个 受 体 都 与 昼 夜 节 律 控 制 有 关 他 司 美 琼 是 首 个 获 批 治 疗 非 24- 小 时 睡 眠 觉 醒 障 碍 的 药 物, 其 疗 效 在 两 项 安 慰 剂 对 照 试 验 中 确 证, 研 究 纳 入 的 患 者 均 为 患 有 非 24- 小 时 睡 眠 觉 醒 疾 病 的 盲 人 服 用 他 司 美 琼 的 患 者 与 安 慰 剂 组 相 比, 夜 间 睡 眠 时 间 增 加 28 min, 日 间 睡 觉 减 少 27 min 临 床 试 验 中, 他 司 美 琼 没 有 与 褪 黑 素 和 雷 美 替 安 进 行 比 较 他 司 美 琼 在 临 床 试 验 中 最 常 见 的 不 良 反 应 为 头 痛 (17%) 噩 梦 (10%) 上 呼 吸 道 感 染 (7%) 尿 路 感 染 (7%) 谷 丙 转 氨 酶 升 高 (10%) 等 用 药 后 还 可 见 嗜 睡, 或 注 意 力 不 能 高 度 集 中 他 司 美 琼 在 妊 娠 期 用 药 中 归 为 C 级, 只 有 潜 在 获 益 胜 过 对 胎 儿 风 险 时 才 能 在 妊 娠 期 使 用 尚 未 知 他 司 美 琼 在 儿 童 中 的 有 效 性 和 安 全 性 他 司 美 琼 与 高 脂 食 物 同 服 时 C max 较 空 腹 给 药 降 低 44% 因 此, 他 司 美 琼 不 能 与 食 物 同 服 他 司 美 琼 主 要 通 过 CYP1A2 和 CYP3A4 代 谢, 近 80% 的 药 物 以 代 谢 物 的 形 式 从 尿 液 中 排 出 肾 功 能 不 全 轻 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 不 需 要 调 整 剂 量 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 没 有 相 关 资 料, 不 建 议 使 用 同 时 使 用 氟 伏 沙 明 或 者 其 他 CYP1A2 抑 制 剂 会 显 著 增 加 他 司 美 琼 的 暴 露 和 活 性, 应 避 免 联 合 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂 如 利 福 平 会 显 著 降 低 他 司 美 琼 的 活 性, 避 免 使 用 吸 烟 会 诱 导 CYP1A2 代 谢, 他 司 美 琼 在 吸 烟 人 群 中 疗 效 低 于 不 吸 烟 患 者 他 司 美 琼 的 推 荐 剂 量 为 20 mg, 每 夜 睡 前 相 同 时 间 点 服 用, 不 与 食 物 同 服 服 药 后 应 限 制 患 者 活 动 并 准 备 睡 觉 因 为 昼 夜 节 律 中 的 个 体 差 异, 可 能 在 服 药 数 周 或 数 月 后 起 效 他 司 美 琼 胶 囊 规 格 为 20 mg 95

10 集 思 广 益 回 答 下 列 问 题 将 问 题 页 剪 下 后 答 题, 复 印 无 效 ( 累 计 5 期 答 题 页 一 并 寄 回 编 辑 部, 可 授 予 Ⅱ 类 学 分 证 书 5 分 ) A. 芜 地 溴 铵 : 长 效 β 2 受 体 激 动 剂 B. 达 格 列 净 : 二 肽 基 肽 酶 4(DDP4) 抑 制 剂 C. 巴 多 昔 芬 : 雌 激 素 激 动 剂 / 拮 抗 剂 D. 艾 司 利 卡 西 平 : 磷 酸 二 酯 酶 4 抑 制 剂 A. 芜 地 溴 铵 B. 阿 伐 那 非 C. 阿 普 斯 特 D. 艾 司 利 卡 西 平 A. 沃 拉 帕 沙 B. 恩 格 列 净 C. 他 司 美 琼 D. 泰 地 唑 胺 A. 他 司 美 琼 B. 泰 地 唑 胺 C. 阿 必 鲁 肽 D. 恩 格 列 净 A. 经 鼻 吸 入 B. 用 于 哮 喘 的 维 持 治 疗 C. 适 应 症 包 括 治 疗 急 性 支 气 管 痉 挛 D. 是 第 一 个 含 有 长 效 的 β 2 受 体 激 动 剂 和 长 效 M 胆 碱 能 受 体 阻 滞 剂 的 复 方 制 剂 A. 它 是 谷 氨 酸 受 体 激 动 剂 B. 可 以 用 于 单 药 治 疗 儿 童 期 弥 漫 性 慢 棘 - 慢 波 ( 小 发 作 变 异 型 ) 癫 痫 性 脑 病 C. 为 部 分 发 作 型 癫 痫 的 附 加 治 疗, 且 被 列 为 管 制 药 物 D. 与 酶 诱 导 剂 同 时 使 用 时, 需 降 低 剂 量 A. 降 低 激 素 类 避 孕 药 浓 度, 避 孕 患 者 需 要 加 量 或 者 换 用 非 激 素 类 避 孕 B. 与 食 物 分 开 服 用 C. 中 重 度 肝 功 能 不 全 者 减 少 剂 量 D. 初 始 给 予 首 剂 量, 一 周 后 降 至 维 持 量 A. 是 肿 瘤 坏 死 因 子 抑 制 剂 B. 治 疗 成 人 活 动 性 银 屑 病 关 节 炎 C. 后, 快 速 代 谢 为 活 性 代 谢 产 物 D. 一 周 服 用 一 次 A. 有 单 药 制 剂, 也 有 与 二 甲 双 胍 组 成 的 复 方 制 剂 B. 有 少 数 临 床 试 验 中 出 现 膀 胱 癌 报 道, 在 活 性 膀 胱 癌 患 者 禁 用 C. 与 食 物 分 开 服 用 D. 以 原 形 从 尿 液 排 出 A. 标 签 上 的 适 应 症 为 男 性 勃 起 功 能 障 碍 和 前 列 腺 增 生 B. 后 代 谢 转 化 为 西 地 那 非 C. 药 效 持 续 时 间 长 于 他 达 那 非 D. 性 生 活 前 15 min 左 右 服 药 A. 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 B. 预 防 和 治 疗 绝 经 后 骨 质 疏 松 C. 标 签 上 适 应 症 包 括 因 绝 经 而 导 致 的 性 交 疼 痛 D. 以 原 形 从 尿 液 排 出 A. 达 巴 万 星 B. 奥 利 万 星 C. 泰 地 唑 胺 D. 维 多 珠 单 抗 96 A. 它 应 通 过 静 脉 给 药, 输 注 时 间 不 少 于 30 min B. 它 可 以 用 于 成 人 及 6 岁 以 上 儿 童 C. 它 主 要 经 肝 脏 代 谢, 肝 功 能 损 害 患 者 应 减 量 使 用 D. 它 最 主 要 的 用 药 风 险 是 药 物 相 关 的 真 菌 致 敏 反 应. A. 它 有 杀 菌 作 用 B. 它 对 艰 难 梭 菌 引 起 的 感 染 非 常 有 效 C. 对 于 葡 萄 球 菌 引 起 的 皮 肤 和 软 组 织 感 染, 它 与 利 奈 唑 胺 一 样 有 效 D. 治 疗 期 间 应 每 周 检 查 肝 功 能 A. 它 可 以 经 或 静 脉 给 药 B. 它 是 一 个 抗 凝 剂, 有 出 血 风 险 C. 应 避 免 与 CYP3A4 强 效 抑 制 剂 合 用 D. 不 能 与 氯 化 钠 溶 液 配 伍 A. 应 监 护 患 者 有 无 神 经 体 征 和 症 状 发 生 和 加 重 B. 主 要 经 CYP3A4 酶 代 谢 C. 一 周 给 药 一 次 D. 静 脉 注 射 1 min 内 A. 当 它 单 独 使 用 时, 容 易 引 起 低 血 压 B. 它 延 缓 胃 排 空 可 能 影 响 某 些 药 物 的 疗 效 C. 它 能 引 起 增 重 D. 药 物 使 用 前 已 配 置 好, 不 需 临 用 前 配 置 A. 它 可 引 起 高 血 压, 应 定 期 检 测 血 压 B. 它 应 该 与 高 脂 饮 食 同 服 以 增 加 吸 收 率 C. 应 该 每 日 服 用 两 次, 早 晚 各 一 次 D. 不 能 用 尿 糖 监 控 体 内 葡 萄 糖 水 平 A. 它 用 于 有 卒 中 和 短 暂 性 脑 缺 血 史 患 者 降 低 心 血 管 风 险 B. 它 应 与 阿 司 匹 林 和 / 或 氯 吡 格 雷 联 合 使 用 C. 它 以 原 型 在 尿 中 排 泄 D. 在 肾 功 能 损 害 患 者 中 的 用 药 量 应 降 低 A. 它 是 褪 黑 素 受 体 拮 抗 剂 B. 它 与 CYP1A2 抑 制 剂 联 合 使 用 后 活 性 降 低. C. 它 是 第 一 个 用 于 非 24 小 时 睡 眠 觉 醒 障 碍 的 药 物 D. 一 般 为 用 药 1 周 后 显 效 ( 答 案 见 本 期 第 20 页 ) 将 问 题 页 剪 下 后 答 题, 复 印 无 效

11 五 水 头 孢 唑 林 钠 对 大 鼠 肝 肾 毒 性 研 究 合 理 使 用 抗 生 素 提 供 有 效 的 指 导 措 施, 减 少 不 良 反 应 的 发 生 参 考 文 献 [1] 钱 昱 昕. 治 疗 革 兰 阳 性 菌 感 染 的 新 型 抗 生 素 - 螯 合 新 泰 林 ( 注 射 用 五 水 头 孢 唑 林 钠 ) 新 药 介 绍 [J]. 中 国 处 方 药, 2005,11(44):30-2. [2] 陈 曦. 五 水 头 孢 唑 林 钠 与 小 儿 血 尿 [J]. 中 外 医 疗, 2008,27(27):145. [3] 丁 尚 武. 头 孢 唑 林 钠 致 血 尿 1 例 [J]. 承 德 医 学 院 学 报, 1999,16(1):76. [4] 曾 云, 张 燕, 鄢 德 军, 等. 头 孢 唑 啉 钠 致 小 儿 肾 衰 12 例 [J]. 小 儿 急 救 医 学,2004,11(6):64-5. [5] 穆 莉 芳, 李 云. 头 孢 唑 啉 致 急 性 肾 功 能 衰 竭 1 例 [J]. 现 代 医 药 卫 生,2002,18(8):743. [6] 龚 晓 亮. 注 射 用 五 水 头 孢 唑 林 钠 肾 毒 性 研 究 [J]. 实 用 心 脑 肺 血 管 病 杂 志,2009,17(7):638. [7] 赵 欣, 宋 毅 斐. 头 孢 唑 林 钠 与 五 水 头 孢 唑 林 钠 [J]. 中 外 医 疗,2012,31(16): [8] 刘 湘 群. 44 例 糖 尿 病 患 者 血 尿 酸 与 血 糖 尿 素 氮 和 肌 酐 的 相 关 分 析 [J]. 当 代 医 药 卫 生,2004,20(3): [9] Tune BM, Fravert D. Mechanisms of cephalosporin nephrotoxicity: A comparison of cephaloridine and cephaloglycin[j]. Kidney Int, 1980, 18(5): [10] Roek MJ, Kineaid RL, Carstens GE. Effects of prena 鄄 tal source and level of dietary selenium on passive immunity and thermometabolism of newborn lambs [J]. Small Rumin Res, 2001, 40(2): [11] 朱 深 银, 周 远 大, 杜 冠 华. 止 甘 醇 对 大 鼠 肾 脏 的 损 伤 作 用 [J]. 中 国 药 理 学 与 毒 理 学 杂 志,2009,23(2): [12] Tune BM, Fravert D. Mechanisms of cephalosporin nephrotoxicity: A comparison of cephaloridine and cephaloglycin[j]. Kidney Int, 1980, 18(5): [13] Tune BM. Nephrotoxicity of beta -lactam antibiotics: mechanisms and strategies for prevention [J]. Pediatr Nephrol, 1997, 11(6): [14] 安 妮. 头 孢 类 抗 生 素 过 敏 反 应 原 因 探 讨 [J]. 当 代 医 学 ( 学 术 版 ),2008,14(22):33-4. Liver and Kidney Toxicity Study of Cefazolin Sodium Pentahydrate in Rats HAO Hao-hua 1, SONG Jin-chun 1*, YANG Xiao-qing 1, XIE Shun-lan 2 1 Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan , Hubei; 2 School of Pharmacy, Wuhan University, Wuhan , Hubei ABSTRACT Objective: To explore the toxicity of cefazolin sodium pentahydrate in rat liver and kidney. Methods: Thirty SD rats were randomly divided into five groups, rats of the dose groups were intravenous 鄄 ly injected cefazolin sodium pentahydrate at 0.36 g kg -1, 1.44 g kg -1, 2.88 g kg -1, rats of positive control group were intravenously injected cefazolin sodium at 2.88 g kg -1, rats of control group were given the same volume of saline, one time a day. One week later, blood was separated from the hearts to detect serum ALT, AST, ALP, GGT, TBIL, UREA, CR and TG activity. For each rat, liver and kidneys were isolated to determine organ coefficients; then one leaf of the liver and one kidney were embedded in paraffin for mi 鄄 crostructure observation after HE staining, the other kidney and the remaining liver tissue were homoge 鄄 nized to measure MDA, GSH, CAT and T-SOD activities. Results: Compared with the control group, organ coefficients increased in the high dose group and the positive control group, and there was a dose-depen 鄄 dent increase in kidney coefficient; serum ALT, AST, ALP, TBIL, UREA, CR and TG levels increased (P< 0.05) with dose-dependent manners, but GGT elevated with no dose-dependence; no obvious pathological lesions were seen; compared with liver and kidney tissues of the control group, MDA and GSH levels in 鄄 creased in the low, medium and high dose groups and the positive control group (P<0.05), while CAT and SOD activities reduced (P<0.05) in a dose-dependent manner. Conclusion: Large doses of cefazolin sodium and cefazolin sodium pentahydrate can cause liver and kidney damage. KEY WORDS Cefazolin sodium pentahydrate; Cefazolin sodium; Rat; Liver and kidney toxicity; HE staining 本 期 继 续 教 育 试 题 答 案 : CBDCA BBDAB CDACD ABDBC ( 继 续 教 育 栏 目 见 第 87 页 ) 20