F 临床研究 Clinical Research <<< 上接第 1 版 赵明芳, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科博士, 教授 硕士研究生导师 中国胸部肿瘤治疗协作组 CTONG 成员, 中国临床肿瘤学会青委会委员, 中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员, 辽宁省肺癌专业

Transcription

1 Oncology Number 05 晚期肿瘤研究进展盘点之晚期肺癌 执行主编简介 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科赵明芳 ASP8273( 摘要 8014) 分别在中国和日本进行了 I 期临床研 究, 并取得初步结果, 正在开展后续研究 总之, 越来越 多的高选择性 EGFR-TKI 药物正在展开角逐, 目标是将肺癌 转变成慢性病成为可能 2. ALK 突变 NSCLC 研究进展 克唑替尼成功治疗 ALK 突变 NSCLC 是继 EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗成功之后的又一经典案例 在 ASCO 会议上 也报道了 ALK 突变 NSCLC 的治疗进展 Alectinib 是高选择性口服 ALK 抑制剂, 对几乎所有临 床相关获得性 ALK 耐药突变都有活性 在鼠组织分布模型 中,Alectinib 在脑组织中可获得与血浆相似的浓度水平 Alectinib 治疗既往克唑替尼治疗失败的 ALK 突 变 NSCLC 的单臂 II 期研究 (NP28673) 本届 ASCO 关于肺癌靶向治疗和化疗的研究亮点, 主要集中在靶向药物耐药后的研究报告为主, 化疗进展有限, 下面主要就这两方面的研究进展进行阐述 NSCLC 靶向治疗研究进展 编者按 今年的 ASCO 大会, 在晚期肿瘤治疗方面的研究报告除了免疫治疗之外, 主要体现在靶向治疗方面, 而细胞毒类抗肿瘤药物的进步很有限 在肺 ( 摘要 8008) 纳入 122 例 ECOG PS 0-2 ALK 阳性 未经治疗 / 经治的脑转移 ( 包括脑膜转移癌 ) 克唑替尼治疗后无缓解或 PD 的 NSCLC 给予 Alectinib 600mg bid 口服, EGFR-TKI 药物自上市 10 年以来, 为肺癌的诊疗带来革命性的改变, 同时, 耐药问题是临床面临的严重问题 针对驱动基因的药物研发策略让今年的 ASCO 新药研究精彩纷呈 1 EGFR-TKI 耐药后新药强势来袭三代高选择性 EGFR-TKI 药物 AZD9291 不负众 癌 乳腺癌 胃癌和结直肠癌等肿瘤中均出现了令人关注的新型靶向药物或者逆转既往靶向药物耐药的新型药物, 在 Ⅲ 期研究中呈现了一些令人振奋的结果, 而一些结果为阳性的 Ⅱ 期研究和一些结果为阴性的 Ⅲ 期研究也为今后的研究提供了启示和思路 主要终点指标是 ORR 结果显示 Alectinib 治疗克唑替尼耐药患者的 RR 达到 50%, 且缓解持续时间长, DOR 是 11.2 个月, 中位 PFS 达 8.9 个月, 中枢转移患者的 DCR 高达 83%, 缓解时间达 10.3 望, 针对 EGFR-T790M 突变 NSCLC 取得了令人瞩目的结果, 但是在 EGFR 敏感突变 NSCLC 一线治疗疗效如何呢? AURA I 期扩展队列研究在今年 ASCO 进行了口头报告 ( 摘要 8000), 纳入 60 例患者 (80mg 组和 160mg 组 ), 包括原发灶 19Del 37%,L858R 40%, 其他敏感突变 3%,T790M 突变 8% 结果显示总体 ORR 为 70%,80mg 和 160mg 组分别为 60% 和 80% 总体 DCR 为 97%, 两组分别为 93% 和 100%, 中位 PFS 尚未达到, 提示 AZD9291 有望成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线标准治疗药物, 将为临床治疗带来更多的选择 关于 AZD9291 对比厄洛替尼或吉非替尼的 III 期研究已经启动 (NCT ), 结果令人期待 另一个三代 EGFR-TKI 的新星是 Rociletinib(CO-1686), 靶向 EGFR 的活性突变位点 (L858R 和 Del19) 及 T790M 突变 TIGER-X 研究采用血浆和组织两种方法检测 T790M 突变状态, 并分析了 T790M 获得性耐药机制 纳入 456 例经中心确认的 T790M 突变患者, 前期结果提示总体中位 PFS 为 8.0 个月, 没有中枢转移患者的中位 PFS 为 10.3 个月 治疗相关 AEs 包括高血糖 (35%) 腹泻 (33%) 恶心(19%) 乏力(29%) 和食欲下降 (15%) 研究同时发现 T790M 血浆检测是可行的初始筛查方法, 可替代组织检测, 在血浆 T790M+ 患者中 ORR 达 57%, 而阴性患者 ORR 为 32%~39% Rociletinib 获得性耐药似乎不同于其他第三代 TKI, 在 20 例获得性耐药患者中, 迄今没有发现 C797S 的证据 另外两种三代 EGFR-TKI 药物 EGF816( 摘要 8013) 和 个月 3-4 级 AE 发生率 <5% 另外一项比较克唑替尼和 Alectinib 治疗 ALK 突变未经化疗的患者的 III 期临床研究 (ALEX) 已经开展, 期待头对头的研究能够给临床实践提供更明确的治疗指导 ASCEND-2( 摘要 8059) ASCEND-3( 摘要 8060) 是两个关于 Ceritinib 治疗 ALK 突变 NSCLC 患者的单臂 开放 多中心 II 期临床研究, 均显示了极佳的 ORR DOR 和 PFS, 安全性与 ASCEND-1 一致 Ceritinib 作为 ALK 突变 NSCLC 的标准治疗已经被纳入 NCCN 指南 另一个 ALK 抑制剂 Brigatinib(AP26113) 治疗 ALK 突变 NSCLC( 曾接受或未曾接受克唑替尼治疗, 包括脑转移 ) 也显示出强大的抗肿瘤活性, 在 72 名可评估患者中,52 名 (72%) 出现缓解, 中位 PFS 是 56 周, 中位颅内 PFS 是 97 周 ( 摘要 8062) 其他的新药研发还包括 ALK 和 TRK 抑制剂 TSR-011 ( 摘要 8063), 在体内试验可以抑制 ALK 原肌球蛋白激酶 (TRK)A B C 及肿瘤生长, 在治疗晚期实体瘤包括克唑替尼耐药的 ALK 突变 NSCLC 的 1/2a 期研究显示其耐受良好, 并大有前景 总之,ALK 抑制剂的研究进展迅速, 使 ALK 突变 NSCLC 患者的治疗选择越来越多, 疗效和安全性都有进一步的提高 3.EGFR 状态不明 NSCLC 患者治疗进展 ISCAN 研究 (CTONG-1102) 对比吉非替尼联合化疗交替与单用化疗在晚期 NSCLC 患者中的作用 ( 摘要 8042) 这是在中国 14 个中心开展的一项非盲随机 Ⅲ 期试验 对下转第 2 版 >>> 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院教授 博士生导师 肿瘤内科主任 大内科副主任 辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任 主要从事肿瘤化疗与分子靶向治疗的临床与基础研究 培养博硕士研究生 130 余人 发表论文 200 余篇, 其中作为通讯作者发表 SCI 论文 60 篇 已承担国家科技部重大科技攻关项目 2 项, 国家自然科学基金 3 项, 辽宁省基金课题 10 余项 作为第一负责人, 曾获中国抗癌协会科技二等奖 辽宁省科技进步一 二等奖各一项 享受国务院政府特殊津贴 导读 晚期乳腺癌治疗进展 3 版晚期结直肠癌治疗进展 4 版晚期肝胆胰肿瘤及 NETs 治疗进展 5 版非小细胞肺癌 (NSCLC) 围手术期治疗进展 6 版围手术期消化系统恶性肿瘤治疗进展 7 版 ASCO 大会晚期肿瘤的治疗进展总结 8 版医学参考报社网站已开通, 现正免费注册网站会员, 成为会员后可在网上阅读报纸 参加继续教育等学术活动 下转第 2 版 >>> 社址 : 北京西城区红莲南路 30 号 4 层 B0403 邮编 : 总机 : 网站 :

2 F 临床研究 Clinical Research <<< 上接第 1 版 赵明芳, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科博士, 教授 硕士研究生导师 中国胸部肿瘤治疗协作组 CTONG 成员, 中国临床肿瘤学会青委会委员, 中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员, 辽宁省肺癌专业委员会常委等 擅长恶性实体肿瘤的诊治, 并掌握超声诊断及影像引导下实体肿瘤的微创治疗等新技术 于无吸烟史 EGFR 状态不明 初治 IIIB 或 IV 期的肺腺癌患者首先给予 2 个周期吉西他滨联合卡铂 (GC) 治疗 DCR 患者按照 1:1 比例随机分配接受 4 周一个周期 在第 15 至 25 天时给予吉非替尼的 GC 治疗或单纯 GC 方案 在疾病无进展的情况下, 化疗最长只能持续 4 个周期, 之后患者继续接受吉非替尼或观察直至疾病进展或发生不可接受的毒性 主要终点是 PFS 结果提示试验组中位 PFS 比单纯化疗组明显延长 (10.0 个月 vs 4.4 个月,HR 0.475,P <0.0001), 该研究达到了研究终点, 且耐受性也较好, 基本重复了 FASTACT-II 研究结果, 提示中国的部分患者, 可能会从 TKI 联合化疗中获益, 但还需更进一步明确获益人群, 以实现 OS 的延长 ECOG4599 和 BEYOND 研究均证实化疗联合贝伐珠单抗 (BV) 可以获得超过一年的 PFS, 在进展之后 BV 跨线治疗是否会依然获益却不清楚,WJOG5910L 研究 ( 摘要 8056) 尝试回答这个问题 一线化疗 +BV 治疗晚期非鳞 NSCLC 进展后随即分成两组, 一组接受多西他赛 (DOC) 单药治疗, 一组继续跨线使用 BV 联合 DOC 治疗, 主要终点是 PFS 共入组 100 例患者, 结果显示 DOC+BEV 较 DOC 有延长 PFS 的趋势 (4.4 个月 vs 3.4 个月,HR=0.71,P =0.058); 而 ORR (36% vs 26%,P =0.387) 和 OS 并未改善 (13.1 个月 vs 11.0 个月,HR=0.74,P =0.11) 因此 BV 联合含铂化疗进展后继续跨线治疗是否获益还需更大样本量的研究去证实 4. 晚期肺鳞癌研究进展 Lux-Lung8 研究 ( 摘要 8002) 是以铂类为基础的晚期鳞状细胞癌 (SCC) 患者化疗后二线接受阿法替尼 (A,n =398) 对比厄洛替尼 (E,n =397), 主要研究终点是 PFS A 组的 PFS (2.6 个月 vs 1.9 个月 ),ORR(5.5% vs 2.8%) 和 DCR(50.5% vs 39.5%) 均优于 E 组,OS 也显著延长 (7.9 个月 vs 6.8 个月, P =0.008), 死亡风险降低 19%, 提示阿法替尼可以成为鳞癌患者二线 TKI 治疗的选择 虽然两组的差异在统计学上具有意义, 但是 0.7 个月 PFS 时间延长和 0.9 个月 OS 延长在真实的临床实践中到底有多大意义, 是临床医生值得思考的一个问题 5. 低频驱动突变 NSCLC 研究进展 Cabozantinib 是靶向为 MET VEGFR2 RET/ROS1/AXL/KIT/TIE-2 等的多靶点抑制剂,ASCO 报告了 Cabozantinib 治疗晚期 RET 重排 IV 期肺癌患者的 II 期研究 ( 摘要 8007), 主要终点是 ORR 共入组 25 例患者, 第一阶段研究显示 ORR 是 38%, 中位 PFS 是 7 个月, 中位 OS 是 10 个月 第二阶段研究正在进行之中 AE 大多 1-2 级, 在起始剂量 60mg/d 下, 大多数患者需要减量, 但临床获益仍能得到维持 总之, 该项 II 期研究达到主要终点, 需要更大型的研究进行验证 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者对含铂化疗的效果不佳 有 II 期研究联合了达拉非尼 ( 可逆小分子 BRAF 竞争性抑制剂 ) 和曲美替尼 ( 可逆性小分子 MEK1/MEK2 变构抑制剂 ) 治疗 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC(BRF113928) ( 摘要 8006), 大会报告了该研究的 B 组部分结果 纳入 33 例 IV 期 ECOG 0-2 BRAF V600E 突变 NSCLC, 既往接受 1-3 种方案 ( 至少 1 种含铂化疗 ) 治疗, 给予两种靶向药物联合治疗, 主要终点是 ORR 结果显示 ORR 达到 63%,DCR 是 88%, 两药联合安全可控,3 级以上 AE 是发热 (3%) 腹泻 (3%) 和皮疹 (3%), 提示这两种靶向药物的联合可能成为 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 的治疗新选择 晚期 NSCLC 化疗进展今年 ASCO 关于化疗的研究进展不多, 其中大型的 III 期研究主要有以下两项 : 奈达铂与顺铂分别联合 DOC 治疗晚期或复发肺鳞癌的随机 Ⅲ 期研究 奈达铂是二代铂类化合物, 恶心 / 腹泻和神经毒性少于顺铂 Ⅰ/Ⅱ 期研究显示, 奈达铂 / 多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效客观且毒性可接受, 中位 PFS 7.4 个月 ;MST 16.1 个月 ;ORR 62% 本次会议报道了 Ⅲ 期研究 (WJOG5208L)( 摘要 8004) 结果, 提示奈达铂联合 DOC 较顺铂联合 DOC 可延长 PFS(4.9 个月 vs 4.6 个月,P =0.050), 和 OS(13.6 个月 vs 11.4 个月,P =0.037) 奈达铂组 3 度以上的恶心 / 呕吐 (4.0% vs 14.3%) 低钠血症(13.6% vs 30.3%), 低钾血症 (2.3% vs 8.6%) 发生率低, 而骨髓抑制发生率更高 更严重, 包括白细胞减少 (55.4% vs 44.0%) 中性粒细胞减少(82.5% vs 70.3%) 和血小板减少 (9.0% vs 0.0%) 因此奈达铂联合多西他赛可作为晚期或复发肺鳞癌一种新的标准治疗选择, 但要注意血液学毒性 另外一个 Ⅲ 期研究对比了 S-1 联合顺铂和多西他赛联合顺铂治疗初治晚期 NSCLC( 摘要 8039) S-1 是一种口服氟尿嘧啶, 在日本的研究中其联合卡铂或顺铂, 显示出不亚于标准含铂双药化疗的疗效 该研究是观察其在中国患者的疗效和安全性 结果显示 SP 对比 DP 的 PFS 分别为 5.9 个月和 5.7 个月 (HR=0.68), 中位 OS 为 19.1 个月和 14.8 个月 (HR=0.84);SP 组的 3 级血液学毒性明显减少 该结果再次验证了 SP 疗效不亚于 DP, 且耐受良好, 有望成为中国晚期 NSCLC 患者新的一线化疗方案选择 今年 ASCO 主题是创新与启发, 从肺癌靶向药物研究的数据众多可以看出, 靶向药物的研发是大势所趋, 必将继续引领肺癌的精准治疗 肺癌领域的研究也再次印证了精准治疗的概念, 让我们期待晚期肺癌患者具有更多的药物选择, 生存期进一步提高 ( 赵明芳报道 ) 医学参考报 肿瘤医学频道 理事长兼总编辑 : 巴德年 社 长 : 魏海明 副理事长 : 曹雪涛等理事会秘书长 : 周赞 副社长 : 吕春雷副社长 : 周赞 社 址 : 北京西城区红莲南路 30 号 4 层 B0403 邮 编 : 总 机 : 名誉主编 : 徐光炜 郝希山 主 编 : 顾 晋 副主编 : 石远凯 刘荫华 樊嘉 徐惠绵 李德川 林桐榆 编 委 : 丁克峰 方伟岗 方健 王成 王振宁 王锡山 车旭 兰平 叶盛威 白威 刘明 刘涛 刘新兰 刘巍 孙红 朱军 朱琨 汤小东 邢宝才 何义富 吴楠 宋天强 宋纯 张晓东 李兴文 李国胜 杜晓辉 杨尹默 杨华 肖刚 邱健 陈文斌 陈功 周永健 欧江华 欧阳涛 罗成华 姚宏伟 赵琳 钟芸诗 钟晓刚 夏庭毅 聂少麟 高雨农 黄新恩 喻璟瑞 彭吉润 程龙伟 靖昌庆 潘凯枫 ( 按姓氏笔划排序 ) 编辑部主任 : 李明 编辑 : 彭亦凡 姚云峰 赵军 詹天成 医学参考报肿瘤医学频道编辑委员会 地 址 : 阜成路 52 号 邮 编 : 电 话 : 传 真 : limingmd@126.com

3 F 热点透视 Hotspots 晚期乳腺癌治疗进展 晚期乳腺癌是不可治愈性的疾病, 改善患者生活质量, 延长生存期成为治疗的主要目标 本届 ASCO 年会关于晚期乳腺癌研究主要集中在内分泌治疗 靶向治疗和细胞毒性药物三方面 内分泌治疗最新进展今年 ASCO 晚期乳腺癌治疗最大亮点凸显在内分泌治疗领域 在大会上,Nicholas C.turner 报道了氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 治疗 HR 阳性进展期乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究 (PALOMA3 研究, 摘要 502) 521 例绝经前 / 后既往内分泌耐药的进展期乳腺癌, 接受氟维司群联合 Palbociclib 或氟维司群单药治疗, 结果显示 : 氟维司群联合 Palbociclib 较对照组显著改善 PFS(9.2 月 vs 3.8 月,P< ) Palbociclib 主要毒性反应是中性粒细胞减少 贫血和血小板下降 该研究是继 PALOMA1Ⅱ 期研究结果公布后, 首个 Ⅲ 期研究再次证明 CDK4/6 抑制剂是逆转内分泌耐药的新型靶向药物 内分泌治疗的另一个研究是贝伐单抗联合来曲唑一线治疗 HR 阳性晚期乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究 (CALGB 滕月娥, 教授, 博研究, 摘要号 501) 结果显示来曲唑联合贝伐单抗显著改善 PFS(20 个月 vs 16 个月,HR=0.74,P=0.016) 尽管该研究达到了主要终点, 士生导师, 肿瘤内科副但是由于无 OS 获益及既往类似研究呈阴性结果, 因此贝伐单抗逆转内分泌耐药的研究结果尚需进一步临床研究证实 主任, 辽宁省抗癌协会靶向治疗再度引起关注姑息与康复治疗专业委本次大会, 在晚期乳腺癌领域, 靶向治疗再度引起关注 在三阴性乳腺癌,Tiffany A.Traina 报道了恩杂鲁胺 ( Enzalutamide,ENZA) 员会副主委 ; 辽宁省抗治疗雄激素受体 (Androgen receptor,ar) 阳性三阴性乳腺癌的 Ⅱ 期临床研究 (MDV 研究, 摘要号 1003) 该研究有 118 例患者接癌协会化疗专业委员会受 ENZA 治疗, 多数为一线或二线治疗 治疗前对肿瘤组织 AR 表达和雄激素驱动基因 (Androgen-Driven gene signature,dx) 进行检测 常委 ; 辽宁省生命科学结果显示 ENZA 治疗 AR 阳性三阴性乳腺癌有较好的疗效, 中位 PFS 在 Dx 阳性组为 32 周, 而 Dx 阴性组仅为 9 周 其次,PARP 抑制剂继 Ⅲ 期临老年肿瘤治疗专业委员床试验失败后, 再次掀起小的波澜 美国学者 George Somlo 报道了 PRAP 抑制剂 ABT-888(veliparib) 联合卡铂治疗 BRCA 基因相关性晚期乳会常委 ; 中国晚期乳腺腺癌的 Ⅱ 期疗效研究 ( 摘要号 520) 结果显示在 BRCA1/2 基因突变特定人群,veliparib 癌共识专家组成员, 承联合卡铂初始治疗较单药 veliparib 进展后序贯卡铂联合 veliparib 疗效更好 除此之担国家及省级课题多外, 在 I-SPY2 临床研究 ( 摘要号 521) 中,DNA 修复缺陷生物标记物 (BRCA 基项, 培养博硕士研究生因突变或 BRCA 基因样或 PARPi-7 高评分 ) 可以预测 veliparib 和卡铂联合化 30 余名, 发表国家级核疗获益 然而, 在 HER2 阳性晚期乳腺癌进展较少 尽管 TDM1 在晚期心论文 40 余篇 二线的卓越疗效, 但在 TDM1+ 帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫衫类一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究 (MARIANNE 研究, 摘要 507) 中却是阴性结果 因此, 迄今为止, 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合多西他赛仍然是晚期 HER2 阳性乳腺癌的一线标准治疗 新型细胞毒药物的研究步履艰难在本次大会上, 细胞毒类药物也是晚期乳腺癌治疗领域重点话题 多线化疗失败后的细胞毒类药物选择仍然是治疗难点 Etirinotecan Pegol( 简称 EP) 是一种改构的长效拓扑异构酶 I 抑制剂, 其特点是显著延长 SN38 血药浓度, 不良反应少 在 Ⅲ 期 BEACON 研究中 ( 摘要号 1001), 对于蒽环类 紫杉类及卡培他滨治疗后失败的晚期乳腺癌患者随机分为应用 Etirinotecan Pegol(EP 组 ) 和医生自行选择方案组 (TPC 组 ) 结果显示 EP 组并不能延长总生存 (12.4 个月 vs 10.3 个月,P=0.08) 但对于脑转移的亚组更有优势,EP 组使脑转移亚组 OS 提高 5.2 个月 (10.0 个月 vs 4.8 个月,P<0.01) 同样, 长春氟宁治疗多线失败 ( 紫杉类 蒽环类 抗代谢药及长春花生物碱 ) 晚期乳腺癌的 Ⅲ 期研究 ( 摘要号 1031) 也是阴性结果 因此, 对于多线化疗的晚期乳腺癌, 目前除了艾日布林外, 尚缺少新型细胞毒类药物, 无论 老药改构, 还是 老药新用 都未被证明能改善晚期乳腺癌患者的生存 总之, 在今年 ASCO 大会, 晚期乳腺癌治疗领域精彩纷呈 在激素受体阳性晚期乳腺癌, CDK4/6 抑制剂是继依维莫司之后再次成为逆转内分泌耐药的新型靶向治疗药物 ; 在 HER2 阳性晚期乳腺癌, 尽管 TDM1 在二线治疗的卓越疗效, 它仍然不能在一线治疗中扮演角色 ; 在三阴性乳腺癌, 抗雄激素受体拮抗剂在 AR 阳性 luminal 亚型存在新的治疗价值 ; 然而, 多线治疗后化疗药物选择非常有限, 由于缺少特异性, 新型细胞毒药物的研究任重道远 ( 滕月娥报道 ) 刘静, 医学博士, 中国医科大学附属一院肿瘤内科副教授 副主任医师, 硕士生导师, 美国国立癌症研究所 (NCI) 访问学者 现任中华医学会内科学分会青年委员 ; 中国抗癌协会胃癌及大肠癌专业委员会青年委员 ; 辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会委员 晚期胃癌治疗进展 分子靶向治疗进展 1.MET 单克隆抗体治疗初治晚期胃 (G)/ 胃食管结合部 (GEJ) 癌本届 ASCO 年会共公布了 3 项 MET 抑制剂在 G/GEJ 癌中的研究结果, 分别是 RILOMET-1( 摘要号 4000),METGastric( 摘要号 4012) 和 PRODIGE 17 ACCORD 20 MEGA( 摘要号 4013) 研究 其中 RILOMET-1 和 METGastric 均为多中心随机对照 Ⅲ 期临床研究, 评价了两种不同的 MET 单克隆抗体联合化疗在未经治疗的 MET 阳性 G/GEJ 癌患者中的疗效 两项研究均为阴性结果 RILOMET-1 共纳入 609 例 MET 阳性,HER-2 阴性 G/GEJ 癌患者, 随机分配至 MET 配体 HGF 的单克隆抗体 Rilotumumab+ 表柔比星 / 顺铂 / 卡培他滨 (R+ECX) 组或安慰剂 +ECX(P+ECX) 组 结果发现, 首要研究终点 OS 在 R+ECX 组比 P+ECX 更差 (9.6 个月 vs 11.5 个月, P=0.021),R 组的 PFS 及 ORR 均劣于 P 组 亚组分析结果显示, Rilotumumab 在任一亚组均未带来生存获益, 且毒副反应比率更高, 主要是外周水肿 低白蛋白 深静脉血栓和低钙血症 研究最终因为试验组的早期死亡事件过高而提前终止 而 METGastric 研究同样入选了 MET 阳性,HER-2 阴性的 G/GEJ 癌患者, 评价在 mfolfox6 方案基础上加入另一 MET 单克隆抗体 Onartuzumab 能否带来生存获益, 该研究因其之前进行的 II 期研究为阴性结果而提前终止入组 此次会议公布的结果与 RILOMET-1 研究类似, 在 mfolfox 基础上加用 Onartuzumab 不仅不能延长 OS(11.0 个月 vs 11.3 个月,P=0.244), 且毒副反应明显增加 另一项 II 期研究 PRODIGE 17 ACCORD 20 MEGA 则评价了 FOLFOX 方案联合 Rilotumumab 或 EGFR 抑制剂帕尼单抗在 G/GEJ 癌患者中的疗效 研究共纳入 162 例患者, 随机分为 FOLFOX 组 (A 组 ),FOLFOX+ 帕尼单抗 (B 组 ) 和 FOLFOX+ Rilotumumab(C 组 ) 结果显示,3 组的 4 个月 PFS 率分别为 71% 63% 和 61%, 提示在 FOLFOX 基础上加入任何一种单克隆抗体均未能进一步提高疗效, 且毒副反应增加 上述 3 项研究结果提示, 靶向 MET 的单克隆抗体在胃癌中的尝试均以失败告终 这些研究虽进行了人群富集 ( 免疫组化检测 MET 阳性 ), 但 MET 单克隆抗体仍未能带来额外的生存获益 而靶向 MET 的小分子 TKIs( 如 AMG337) 在前期研究中显示出一定疗效, 但仍需进一步研究证实 2. 抗血管生成药物在难治性晚期 G/GEJ 癌中的探索多靶点抗血管 TKI 药物瑞格非尼已被 FDA 批准用于耐药晚期结直肠癌的治疗 今年 ASCO 年会公布了瑞格非尼在晚期 G/GEJ 癌中的 II 期研究 INTEGRATE( 摘要号 4003) 结果 研究入组 152 例难治性晚期 G/GEJ 癌患者 ( 分别来自加拿大, 澳大利亚 / 新西兰和韩国 ), 以 2:1 的下转第 5 版 >>>

4 F 临床研究 Clinical Research 晚期结直肠癌治疗进展 胃肠道间质瘤 (GIST) 今年 ASCO 大会有关晚期结直肠癌的报道主要集中在针对特殊的分子表型的治疗策略和结直肠癌肝转移患者的治疗选择, 新型靶向药物的应用为晚期结直肠癌的治疗带来了新的选择 BRAF 突变型转移性结直肠癌 (mcrc) 的特点及治疗 BRAF 在 mcrc 中的突变率为 5%~10%, 是独立的预后不良因素, 目前尚无明确的治疗方案 今年 ASCO 大会上有 3 篇报告, 分别介绍了 BRAF 突变患者的预后不良原因及治疗选择 ( 一 )BRAF 突变和 BRAF 野生型患者的生存差异取决于一线治疗有研究分析了 2,530 名来自于三个研究患者的 BRAF 状态与预后关系 ( 摘要号 3509) 来寻找 BRAF 突变患者预后差的原因 结果显示 BRAF 突变患者与 BRAF 野生型患者的一线治疗 OS 有显著差别, 分别为 10.8 个月和 16.4 个月 (HR 1.48,P <0.001), 而两类患者的二线治疗 OS 没有差异, 分别为 6.9 个月和 10.2 个月 (HR 1.17,P <0.33) 提示 BRAF 突变患者的生存差异主要来自于一线治疗, 因此如何选择有效的一线治疗方案对于 BRAF 突变患者尤 伊马替尼等靶向药物的应用明显改善了晚期胃肠道间质肿瘤患者的预后 但在临床应用过程中, 伊马替尼的耐药率可高达 63%, 对于耐药的 GIST 患者如何治疗是经常面临的难题 今年的 ASCO 大会报告了 MEK 抑制 binimetinib 酪氨酸激酶抑制剂 Ponatinib 和血管生成抑制剂帕唑帕尼治疗 GIST 耐药的临床研究 临床前模型已证实 MEK 抑制 binimetinib 与伊马替尼具有协同作用, 可抑制 GIST 患者的肿瘤发生和进展 Ib/II 期 MEK162 为关键 研究 ( 摘要号 10507) 针对耐药的 ( 二 )BRAF 突变患者的治疗方案探索晚期 GIST 患者给予伊马替尼联 1 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗 (Bev) TRIBE 研究 ( 摘要号 3510) 将晚期结直肠癌患者随机分为 FOLFIRI 联合 Bev(n =256) 或 FOLFOXIRI 联合 Bev(n =252) 在总体患者中, 三药联合 Bev 较两药联合 Bev 能显著延长 OS(29.8 个月 vs 25.8 个月,HR=0.80,P =0.03) 该研究也对 BRAF 突变亚群进行了分析, 证实了 BRAF 突变患者的 OS 较 BRAF 和 RAS 均野生型患者有明显缩短 (P <0.001),FOLFOXIRI 联合 Bev 在所有分子分型亚组中均有获益, 也同样使 BRAF 突变患者有 OS 获益 (19.1 个月 vs 10.8 个月,HR=0.60) 因此针对体力状态良好的 BRAF 突变患者可选择 FOLFOXIRI 联合 Bev 2 维罗非尼 + 伊立替康 + 西妥昔单抗方案有待进一步证实 张敬东, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任医师 教授 博士研究生导师, 中国医师协会肿瘤分会青年委员 ; 辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会常委兼秘书 1993 年毕业于中国医科大学临床医学专业, 加拿大阿尔伯塔大学博士后 承担国家自然基金及省级课题多项 以第一及通讯作者发 合 binimetinib 治疗 在 15 名有可评估的 CT 结果的患者中,5 名患者达到了 Choi 标准的 PR;9 名患者为 8 周 RECIST 标准的 SD 其剂量限制性毒性是无症状的 4 级肌酐磷酸激酶升高 提示加用 binimetinib 对于伊马替尼耐药的晚期 GIST 患者具有一定的抗肿瘤活性, 耐受性良好 维罗非尼 (Vemurafenib) 是口服 BRAF 激酶抑制剂, 其治疗 BRAF 突变 mcrc 的 Ib 期研究 ( 摘要号 3511) 提示维罗非尼与抗 EFGR 治疗有协同作用, 而加用伊立替康能进一步增强疗效 三药联合的 RR 为 35%, 中位 PFS 为 7.7m, 与 表的 SCI 论文多篇 另一篇 Ⅱ 期研究 ( 摘要号 10535) 应用口服的酪氨酸激酶抑制剂 Ponatinib( 靶向突变型 KIT 和 PDGFRA) TRIBE 的研究相似 最常见不良反应为乏力, 腹泻及皮疹等, 均可耐受 目前该方案的 Ⅱ 期研究 (SWOG 1406) 正在进行 曲妥珠单抗联合拉帕替尼为 Her-2 扩增 mcrc 开辟一条治疗新路 HERACLES 研究 ( 摘要号 3508) 是选择经过标准治疗失败 KRAS 野生型且 HER-2 阳性的复治 mcrc 患者, 接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的 II 期临床研究, 其 HER-2 阳性率为 44/913 (4.8%), 主要研究终点为 ORR 结果提示两种靶向药物联合治疗的有效率为 35%, 在 HER-2 (3+) 的患者 (7/8) 中反应率最高, 中位 PFS 为 5.5 个月, 不良反应主要是腹泻等, 耐受性良好 虽然 HER-2 阳性的 mcrc 患者比例较少, 只占 5% 左右, 但 Her-2 扩增可能是这一部分患者的驱动基因, 而针对 HER-2 治疗为这类患者带来了一线曙光, 下一步应该探索抗 HER-2 治疗对于 HER-2 扩增 mcrc 一 二线中应用的价值 肝转移 mcrc 的肝脏局部治疗选择及意义结直肠癌肝转移灶手术切除是目前唯一可能治愈的手段 当不能够进行 R0 切除时, 局部治疗方法哪种具有优势尚无定论 本届 ASCO 报告了射频消融 (RFA) 和内放射疗法对于肝转移病灶的疗效 EORTC40004 研究 ( 摘要号 3501) 探讨了清除肝内病灶为目的射频消融 (RFA) 联合化疗治疗不能切除的 CRC 肝转移患者 选择肝转移病灶最多 9 个和无肝外疾病的患者, 探讨通过全身化疗联合局部 RFA 清除所有病灶治疗的获益, 主要终点是联合治疗组获得 30 个月的 OS 率 >38% 中位随访时间为 9.7 年后发现, 联合治疗组的主要终点 (30 个月的 OS 率 ) 为 61.7%, 而化疗组是 57.6% 中位 OS 分别为 45.6 个月和 40.5 个月, 差异显著 此研究提示对于不能手术切除的 mcrc 肝转移患者, 以清除肝内病灶为目的 RFA 联合化疗能改善长期 OS 射频消融 (RFA) 究竟适用于肝转移灶多大的患者, 其原位复发率又有多高? 另外一项回顾性研究 ( 摘要号 3528) 回答了这个问题 该研究根据肝转移大小分为 2 组 : 组 1 为化疗前后均 25mm; 组 2 为化疗前 >25mm, 又根据化疗后病灶大小分为 2A( 化疗后 25mm) 组和 2B( 化疗后 >25mm) 组 主要研究终点是至原位复发时间 (TTISR) 在入选的 133 例肝转移 mcrc 患者中,2A 组的 1 年原位复发率显著高于 1 组 (31.8% vs 15.5%,P <0.001),2B 组最高为 63.6% 提示对于肝转移灶最初大于 25mm, 即使术前化疗已缩小的患者进行 RFA 后原位复发的风险仍较高, 因此这类患者可能不适合应用 RFA, 另外 RFA 治疗后一定要密切观察原位复发的情况 除 RFA 外,SIRFLOX 研究 ( 摘要号 3502) 评估了 FOLFOX±Bev 联合使用 Y-90 树脂微球选择性内放射疗法 (SIRT) 一线治疗肝转移 mcrc 患者的疗效, 主要终点是 PFS 该研究共 530 名患者随机分为两组,40% 患者有肝外疾病 两组的 RR 及 PFS 相似,PFS 均为 10 个月左右 (P =0.428) 内照射组的肝脏 PFS 优于单纯化疗组 (20.5 个月 vs 12.6 个月,P =0.002) 内照射组有更高的血液学及消化道毒性, 但可接受 因此该研究提示在具有肝外转移的不可切除的肝转移 mcrc 患者中, 在全身治疗基础上联合 SIRT 不能延长整体 PFS 但对仅肝转移的患者, 这种治疗模式有望带来生存获益, 因此在采用局部治疗的时候, 需要对患者进行慎重选择 总体来看, 对于晚期 CRC 的治疗并没有实质性的突破, 针对特殊分子亚型 BRAF 突变患者选择 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗可提高疗效,HER-2 扩增的患者选择联合抗 HER-2 治疗也值得进一步 治疗 TKI 失败的晚期 GIST 患者, 共纳入 45 名患者, 计划分析有 (A 组 ) 和无 (B 组 )KIT 外显子 11 突变的患者 主要研究终点是 16 周的临床获益率 (CBR=CR+PR+SD), 由于在其他 Ponatinib 试验中出现过动脉闭塞事件, 纳入标准在 2014 年初调整为所有 3 种 TKI 治疗均失败的 GIST 患者 结果显示,A 组的 CBR 为 37%,ORR 为 7%, 中位 PFS 和 OS 分别为 4.3 个月和 15.0 个月 ;B 组的 CBR 为 14%,ORR 为 0%, 中位 PFS 和 OS 分别为 2.0 个月和 13.5 个月 40% 的患者出现不良反应, 超过 2 例患者发生 SAE,2 例患者因肺炎和肺栓塞死亡, 可能与 ponatinib 相关 该研究提示对于 TKI 治疗失败, 尤其是发生 KIT 外显子 11 突变的 GIST 患者,ponatinib 具有一定治疗价值, 但安全性需要进一步评估 帕唑帕尼是一种口服的血管生成抑制剂, 从未用于治疗 GIST PAZOGIST 研究 ( 摘要号 10506) 将伊马替尼和舒尼替尼耐药的 GIST 患者随机分为接受帕唑帕尼 (P) 联合最佳支持治疗 (BSC) 或 BSC, 主要终点是 PFS 结果显示,P 联合 BSC 与 BSC 相比,4 个月的 PFS 分别为 45.2% 和 17.6% 41 名 BSC 患者中有 36 名因 PD 转换至 P 在 76 名应用 P 治疗的患者中,72.4% 出现 3 级及以上 AE, 主要为高血压,25% 出现 SAE, 包括 9.2% 的肺栓塞 该研究提示帕唑帕尼可以提高耐药的 GIST 患者的 PFS, 但是由于该研究转换至帕唑帕尼治疗的比例较高, 两组的 OS 无显著差异 这三个研究提示了对于晚期耐药的 GIST 患者, 加用新的靶向药物 (binimetinib) 或者换用新的靶向药物 (Ponatinib 或帕唑帕尼 ) 均可能进一步提高疗效, 但是这三个研究的结果仍需要进行大样本的临床研究来证实其有效性及安全性 研究 ( 张敬东报道 ) ( 张敬东报道 )

5 F5 临床研究 Clinical Research 责任编辑 刘云鹏 晚期肝胆胰肿瘤及 NETs 治疗进展 肝癌 经导管动脉化学栓塞 TACE 是治疗中期肝癌 的标准治疗 来自中国的研究 摘要号4080 探索了 TACE联合索拉菲尼是否具有更多获益 共入组606名 Child-Pugh A-B分级的中期肝癌患者 虽然联合治疗 组与单纯TACE组相比在OS上并未发现统计学差异 但 在皮肤AE大于2级的亚组患者中发现 联合索拉菲尼治 疗者其预后较单纯TACE者有显著改善 27.9个月vs 18.3个 月 P =0.046 提示索拉菲尼相关性皮肤AE可能是有效的 临床预测指标 筛选出联合治疗的获益人群 索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗 对于索拉菲尼耐药的晚 期肝癌患者后续治疗的选择是临床面临亟待解决的问题 一项 来自日本的随机 双盲 安慰剂对照Ⅲ期临床试验 S-CUBE 摘要号4018 探索了S-1用于索拉菲尼耐药后的治疗价值 共 入组334名Child-Pugh A或B级索拉菲尼耐药的肝癌患者 按2 1分别 接受S-1和安慰剂治疗 虽然作为主要终点的OS并未出现明显的获益 337.5天 vs 340天 但是次要终点PFS有近一倍的延长 80天 vs 42 天 P S-1的副作用多为轻中度 有19.2%的患者因副作用中 断治疗 但在亚组分析中发现在Child-Pugh A级及Ⅲ期或Ⅳ期患者应用S-1可 能改善预后 这一结果为肝功能较好的索拉菲尼耐药晚期肝癌患者提供了新的治疗选择 滕赞 中国医科大 学附属第一医院肿瘤内 科 副教授 副主任医 师 药理学博士 1997 年毕业于中国医科大学 临床医学系 曾于基础 医学院药理学教研室任 教十余年 沈阳药学会 第九届理事会药理专业 委员会委员 期间于日 本富山大学医学部再生 胆管癌 吉西他滨联合顺铂 GC 是晚期胆管癌的标准治疗方案 既往的单臂Ⅱ期临床试验KHBO1002显示GC方案联合S-1能够改善 患者预后 吉西他滨联合顺铂联合S-1 GCS 对比GC治疗不可切除或复发胆管癌的Ⅲ期随机临床试验 HBO1401-MITSUBA 摘要号TPS4141 预计入组220名患者 GC组预期的mOS是11.2个月 GCS组预期的mOS达到16.2月 三药联合化疗的安全性和 医 学 研 究 室 研 修 2 年 主要研究方向为胃肠道 恶性肿瘤的综合诊治 疗效值得期待 胰腺神经内分泌肿瘤 既往研究表明VEGF通路和mTOR两种抑制剂应用于胰腺神经内分泌瘤 pnet 可改善PFS 大会口头报告中的一项评估VEGF抑制剂贝伐珠单抗与mTOR抑制剂依维 莫司 E+B 联合治疗pNET的疗效和安全性的II期随机研究 摘要号4005 患者按照1 1随机分配接受E或E+B组 两组患者同时接受标准剂量奥曲肽治疗 结果显示 E+B组可提高RR 31% vs 12% P =0.005 但是PFS 16.7个月 vs 14个月 和OS 36.7个月 vs 35个月 在两组之间并没有差异 接受E+B的患者出现3级AEs的频率较高 包括腹泻 低钠血症 低磷血症 蛋白尿以及高血压 4级AEs的发生率在两组中都是11% 结果提示依维莫司联合贝伐珠单抗的治疗较依维莫司单药相比较虽然提高了 RR 但是并未延长生存 并伴有更多的不良事件 滕赞 报道 <<< 上接第 3 版 比率随机接受瑞格非尼或安慰剂治疗 结果显示同安慰剂相比 瑞格非尼可显著延长PFS 2.6个月 vs 0.9个月 P 由于研究设计中允许安慰剂组在疾病进展后 交叉到试验组 故试验组的OS虽有延长趋势 但无统计学差异 5.8个月vs 4.5个月 P =0.11 虽然瑞格非尼对难治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以证实 但就目 前的结果而言 瑞格非尼很可能成为继雷莫芦单抗 Ramucirumab 之后的另一有效治疗晚期胃癌的抗血管新生靶向药物 而雷莫芦单抗在初治晚期胃癌的III期研究也在 进行中 RAINFALL 摘要号TPS4131 有望为晚期胃癌患者提供更多治疗选择 基于病理分型富集人群的化疗方案探索 DIGEST研究是一项基于病理分型富集人群的Ⅲ期临床研究 评价S-1在晚期弥漫型胃癌中的疗效 摘要号4015 该研究的设计是基于之前公布的FLAGS研究的亚 组分析结果 在弥漫型胃癌中CS方案 顺铂+S-1 优于CF方案 顺铂+5-FU 研究入组361例初治晚期弥漫型胃癌 研究结果显示 虽然ORR在CS组明显高于CF组 34.7% vs 19.8% P =0.012 而OS在两组未见显著性差异 7.5个月 vs 6.6个月 HR 0.99 P = DIGEST研究的失败提示 胃癌作为一种异质性极强的疾病 依 靠单一病理分型难以做到真正的人群富集 基于基因表达的分子分型才是个体化治疗未来的发展方向 晚期胃癌综合治疗手段的探索 晚期胃癌目前虽然仍以全身治疗为主 但一些研究结果提示 手术等局部治疗手段可能进一步延长患者的生存 REGATTA研究是一项评价姑息性胃切除手术对具有 单一不可治愈因素的晚期胃癌患者生存影响的随机多中心III期临床研究 摘要号200 该研究入组了175例初治晚期胃癌患者 具有的单一不可治愈因素包括 仅肝转移 H1 仅腹膜转移 P1 或腹主动脉旁淋巴结转移 16a1/b2 患者 随机分至单纯化疗组或胃切除术之后续贯化疗组 化疗方案均为S-1+顺铂 SP 原发肿瘤的推荐术式为D1淋巴结清扫 不进行转移病灶的手术 切除 结果显示 2年OS率在手术联合化疗组为25.1% 而单纯化疗组为 31.7% 虽然亚组分析提示 具备某一特征 如淋巴结转移或cN2/N3 的 患者行原发灶姑息手术可能延长OS 但总体研究结果提示 针对晚期胃 ASCO 大会晚期肿瘤的治疗进展总结 癌患者进行的姑息性原发灶切除术并不能带来生存获益 而其它手术联合 从本届 ASCO 年会报道的晚期肿瘤的治疗进展来看 目前的细胞毒类 化疗的治疗模式 如在经严格筛选的患者中行原发灶联合转移灶的R0切 药物治疗已经达到瓶颈期 在标准两药的基础上加用一种化疗药物并不能 除能否带来生存获益 值得进一步研究探讨 够明显提高疗效 反而增加了毒副作用 相反 有关靶向药物的研究丰富 小结 多彩 不仅出现了具有疗效的新型靶向药物 也有靶向药物新的适用病种 以上是本届ASCO年会关于晚期食管-胃癌方面的研究汇总 免疫治 更出现了逆转靶向治疗耐药的新型药物 基因组检测的到来推动了分子分 疗在专门的板块汇总 从研究结果来看 以阴性结果居多 提示晚期 胃癌的疗效如希望进一步提高 仍需进一步深入探索 而这些失败的结 果 也从另一个角度为未来的研究提供了思路 刘静 报道 型的细化 因此选择致病驱动基因的靶向治疗将是未来的发展方向

6 F 大众聚焦 Public Focus 非小细胞肺癌 (NSCLC) 围手术期治疗进展 2015 年美国芝加哥召开的 ASCO 关于围手术期治疗的研究主要集中在新辅助 手术方式及术后辅助治疗方案的的探索 本文将从肺癌 乳腺癌 消化道肿瘤几方面分别阐述 非小细胞肺癌 (NSCLC) 今年 ASCO 关于围手术期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究虽然不像免疫治疗那样让人眼花金波, 中国医科缭乱, 但也有很多看点 下面按照术前新辅助 术大学附属第一医院肿后辅助 局部晚期三部分的内容分别进行阐述 瘤内科, 博士学位, 教新辅助治疗授 中国老年学学会肺氟尿嘧啶类和铂类作为多种肿瘤的诱导治疗方癌分委会常委, 姑息分案被应用, 而 S1 作为一种新型口服的氟尿嘧啶类药委会常委, 中国抗癌协物, 可以达到稳定的血药浓度 日本学者 Tomoshi 会肿瘤营养与支持青年 Tsuchiya 报道了一项 Ⅱ 期研究, 评估应用 S1 加顺铂委员,CSCO 委员, 辽进行新辅助同步放化疗治疗局部晚期 NSCLC 的可宁省细胞生物学学会生行性 ( 摘要号 7541) 23 例局部晚期 NSCLC 患者入物学专业委员会常务理组, 在给予新辅助同步放化疗 2 周期结束后 4~6 周事, 主要从事肺癌 淋进行手术治疗 结果显示,20 例 (87%) 患者完成巴瘤及胃肠道肿瘤及乳诱导化疗联合放疗后接受手术 术后 6 例 (26.1%) 腺癌的化疗及综合治达到 pcr,13 例 (56.5%) 达到了组织病理学降期, 疗 且诱导放化疗副反应可耐受 研究显示术前 S-1 联合顺铂同步放疗是一种有效的诱导治疗方案, 期望大样本的随机对照研究进一步证实其疗效 贝伐单抗在晚期 NSCLC 中疗效确切, 今年有两项研究均探讨了贝伐单抗联合化疗在术前新辅助治疗中的价值 一项来自中国的研究纳入了 42 例患者, 经过贝伐单抗联合培美曲塞加卡铂新辅助化疗后有 31 例患者可手术, 中位无事件生存率 (EFS) 为 15.4 个月,1 年 EFS 为 56.1%( 摘要号 7528) 日本的多中心研究结果显示, 在贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂新辅助化疗 3 周期后,30 例入组患者中, 疾病控制可手术的有 25 人 (83%), 新辅助化疗后无完全缓解, 部分缓解率 37%, 疾病稳定 50%, 疾病进展 10%( 摘要号 7552) 两个研究的不同之处是中国的研究人群是治疗前无法手术, 新辅助治疗降期后可手术切除, 贝伐单抗的剂量为 7.5mg/kg 而日本的研究入组前即为可切除病例, 且贝伐单抗的剂量为 15mg/kg 两个研究都得到了满意的疾病控制率, 且没有出现严重的出血和血栓事件 因此, 无论术前可切除或不可切除, 贝伐单抗联合化疗为 NSCLC 新辅助治疗提供新的选择 术后辅助治疗关于 IB 期 NSCLC 是否需要术后辅助化疗一直存在争议 美国学者 Daniel Morgensztern 对国家癌症数据库中 29,908 例 pt2n0m0 的 NSCLC 患者进行分析, 评价辅助化疗对患者生存的影响 研究结果显示, 无论肿瘤大小 (3~3.9cm,4~4.9cm, 5~5.9cm,6~7cm), 辅助化疗均能够提高 T2N0M0 的 NSCLC 患者的总生存率 ( 摘要号 7520) 本次大会上,EGFR 小分子 TKI 在术后辅助治疗中的价值继续被探讨 RADIANT 研究是一个 IB-IIIA 期可切除肺癌 EGFR IHC/FISH 阳性人群的非小细胞肺癌 (NSCLC) 在手术完全切除后使用厄洛替尼辅助治疗的临床 Ⅲ 期双盲 RCT 研究 ( 摘要号 7504) 研究共纳入 973 名患者,2014 年 ASCO 公布数据显示厄洛替尼并未延长 EGFR 扩增阳性 (FISH+) 患者的 DFS 亚组分析中,EGFR 突变 (del19/ L858R) 的亚组使用厄洛替尼相比于安慰剂能够延长 DFS 18 个月 (46.4m vs 28.5m, P=0.039) 而今年的 ASCO 更新数据后发现辅助应用厄洛替尼对于 EGFR 突变患者的 DFS(47.8 vs 28.5 个月,P=0.1906) 仍然没有延长, 而 OS 数据尚未成熟 是否由于入组患者中常见突变患者较少 ( 共 198 例, 其中常见突变 del19/l858r 仅有 161 例 ) 影响试验结果尚未明了, 因此需要更大样本量的前瞻性的 RCT 研究提供循证医学证据 ( 摘要号 7539) 局部晚期治疗虽然依托泊苷加顺铂是同步放化疗公认的一个标准, 但美国目前只有 20% 的患者使用, 而卡铂联合紫杉醇是较常用的方案 此外, 放化疗之后巩固治疗与否仍然存在争议 荷兰的 Suresh Senan 报告了 III 期多中心研究 (PROCLAIM) 的最终生存分析 ( 摘要号 7506) 探讨培美曲塞加顺铂(PP) 同步放疗后使用培美曲塞巩固 4 个周期, 对比依托泊苷联合顺铂 (EP) 同步放化疗 2 个周期后给予 2 周期 EP 或长春瑞滨联合顺铂或者紫杉醇联合卡铂巩固治疗的疗效 结果显示 : 两组 OS PFS 以及 ORR 均未见区别, 而两组间 3/4 级毒性发生率 EP 组显著高于 PP 组 因此, 培美曲塞联合顺铂同步放化疗为局部晚期 NSCLC 提供了一个毒副作用更小的治疗方案选择 但还需更多的临床研究证实 ( 金波报道 ) Lung 乳腺癌围手术期治疗进展 石晶, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副教授 现任中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年委员会委员 ; 辽宁省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委 ; 辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会委员 新辅助治疗德国学者 Nadia Harbeck 报告了 HR+/HER2+ 早期乳腺癌采用 T-DM1 联合或不联合内分泌治疗 (ET) 的新辅助治疗观察性 Ⅱ 期试验 (WSG-ADAPT 研究 )( 摘要号 506) 入组了 449 例患者, 试验组为 A/B 组 :T-DM1±ET,C 组为对照组, 给予曲妥珠单抗 +ET 中期分析 130 例患者的结果显示 : 不论 A 组或 B 组, 与 C 组间的 pcr 率差异均具有统计学意义,(A 组 :40.5%;B 组 :45.8%;C 组为 6.7%;P <0.001), 但 A B 两组间差异不明显 HER2+ 乳腺癌是一组异质性疾病,NSABPB-41 及 GeparSepto 中对于 HER2+ 乳腺癌应用化疗和曲妥珠单抗 + 拉帕替尼或帕妥珠单抗双靶向方案,pCR 率分别为 55% 和 56% 该研究中, 对于曲妥珠单抗联合化疗相对耐药的 HR+/HER2+ 亚型, 单药 TDM-1 就可以达到 40% 的 pcr 率 如此看来, 对于 HR+/HER2+ 乳腺癌,TDM1 新辅助治疗疗效理想, 但 TDM1 联合内分 泌并不增加获益 手术治疗 YasuakiSagara 报告了一项包含了 57,222 例导管原位癌 (DCIS) 患者的回顾性队列研究 ( 摘要号 1006) 其中 98% 接受了手术治疗,2% 未接受手术治疗 手术组加权后的 10 年乳腺癌特异生存 (BCSS) 是 98.5%, 未手术组是 93.5%(P<0.001) 手术组的生存获益与核级相关 (P=0.003) 低级别 DCIS 加权后的 10 年 BCSS 在手术组和未手术组间是相似的 (98.8% vs 98.6%;P=0.93) 该研究提示, 手术治疗对于低分级 DCIS 的生存获益较小 该研究是首个根据 DCIS 核分级程度来判定手术治疗获益程度的研究, 其结果提示可以开展以积极观察或非手术治疗作为低危 DCIS 治疗手段的相关研究 术后辅助治疗在辅助治疗方面的研究主要集中在辅助内分泌治疗 辅助化疗及抗 HER2 靶向治疗 在辅助内分泌治疗方面,NSABP B35 研究是一项阿那曲唑对比他莫昔芬辅助治疗绝经后 HR+ DCIS 的 Ⅲ 期临床研究 ( 摘要号 LBA500) 该研究入组 3,104 例患者, 下转第 7 版 >>>

7 F 临床实践 Clinical Practice 围手术期消化系统恶性肿瘤治疗进展 食管 - 胃癌围手术期化疗 1. 食管癌一项来自英国的随机多中心 III 期研究 OEO5( 摘要号 4002) 评价了可切除的下段食管及结合部腺癌中,4 周期 ECX( 表柔比星 / 顺铂 / 卡培他滨 ) 新辅助化疗方案是否优于标准的 2 周期 CF(5-FU/ 顺铂 ) 方案 研究共入组 897 例患者, 结果显示 ECX 组的 PFS 和 DFS 略优于 CF 组, 但差异无统计学意义 首要研究终点 OS 在两组间无统计学差异 (HR 0.92,P=0.3017),ECX 组 3/4 级毒性反应明显高于 CF 组 (47% vs 30%) 该研究结果提示, 强化的三药新辅助化疗并不能给局限期食管腺癌患者带来生存获益,CF 方案仍是目前的标准治疗 2. 胃癌本次大会关于胃癌的新辅助 / 辅助化疗方面尚无重要研究结果公布, 有 3 项正在进行的 III 期研究以 TPS 形式进行了壁报交流 (1) 在我国进行的一项多中心研究 ( 摘要号 TPS4133), 评价了围手术期化疗对比辅助化疗在局部进展期胃癌患者的疗效 研究分为 SOX 辅助化疗组 (A 组 ),SOX 围手术期化疗组 (B 组 ) 及 XELOX 围手术期化疗组 (C 组 ) 所有患者总计接受 8 周期化疗,B 组和 C 组患者在术前接受 2 周期化疗, 术后再以同一方案继续化疗 6 周期 首要研究终点是 R0 切除率, 旨在证实围手术期化疗优于辅助化疗, 且 SOX 方案非劣于 XELOX 方案 截止到 2015 年 1 月已入组 638 例患者, 各组的毒副反应均可耐受, 无治疗相关死亡发生 (2) 另一项来自韩国的开放性 III 期研究 PRODIGY( 摘要号 TPS4136), 评价了局部进展期胃 / 胃食管结合部癌在目前标准的手术续贯 S-1 辅助治疗的基础上, 加入术前新辅助化疗能否进一步增加疗效 研究拟入组 530 例患者, 对照组为标准 D2 根治术后 S-1 辅助治疗, 试验组术前先行 3 周期 DOS 方案 ( 多西他赛 / 奥沙利铂 /S-1) 化疗, 之后手术, 术后接受 S-1 辅助化疗 <<< 上接第 6 版局部切除和术后放疗后随机分为阿那曲唑或他莫昔芬组治疗 5 年 随访 10 年结果显示 : 阿那曲唑组无乳腺癌生存率 (BCFI) 优于他莫昔芬组 (93.5% vs 89.2%, P =0.03); 其获益主要来自于 <60 岁亚组 阿那曲唑还可以显著减少对侧浸润性乳腺癌发生率 因此, 与浸润癌研究结果一致, 阿那曲唑也可能成为绝经后 DCIS 辅助内分泌治疗的更优选择 在辅助化疗方面,2 项研究主要集中在三阴性乳腺癌 ITAN 研究是多柔比星 / 环磷酰胺 (AC) 序贯伊沙匹隆 (Ixa) 对比 AC 序贯紫杉醇 (Pac) 治疗早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 的 Ⅲ 期临床研究 ( 摘要号 1000) 该研究入组 614 例患者, 术后随机分为 AC/Ixa 组和 AC/Pac 组 结果显示,3 年无病生存率两组无差别 (88% vs 89%, P=0.98) ISCSG 是一项观察性 Ⅲ 期临床研究 ( 摘要号 1002), 探讨激素受体阴性的早期乳腺癌标准辅助化疗后序贯口服环磷酰胺和甲氨蝶呤低剂量维持治疗一年 (CMM) 的疗效 其入组 1,086 例 HR- 患者 (75% 为 TNBC), 随机分为 CMM 组和对照组 中位随访 82.6 个月, 结果显示,5 年 DFSCMM 组与对照组无差别 (78.1% vs 74.7%;P=0.14) 对于 LN+TNBC 亚组 (n=350),5 年 DFSCMM 组略有优势 由此可见 : 对于三阴性乳腺癌, 改良化疗方案及维持治疗均未带来明显生存获益, 以紫杉类和蒽环类为主的化疗方案仍然是三阴性乳腺癌辅助治疗的标准 在靶向治疗方面, 澳大利亚学者 Arlene Chan 报告了 HER2 阳性早期乳腺癌术后接受辅助化疗及曲妥珠单抗后序贯应用来那替尼 ( 一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂, 多靶点抑制 HER1 HER2 HER4 酪氨酸激酶的活化 ) 的 Ⅲ 期临床研究 (ExteNET 研究, 摘要号 508) 该研究入组 2,821 例患者, 标准曲妥珠单抗辅助治疗结束后随机分为来那替尼治疗 1 年组和安慰剂组 2 年中期研究结果显示 : 后续接受 1 年来那替尼治疗可延长侵袭性 DFS 和包含导管原位癌的 DFS, 进一步结果值得期待 总之, 本次大会给与我们的启示是, 乳腺癌辅助治疗更加趋向个体化 回顾性研究提示, 低级别导管原位癌, 手术治疗获益不大 对于 HR(+)HER2(+) 患者, 新辅助 TDM-1 疗效理想, 加用内分泌治疗获益不大 对于导管原位癌辅助内分泌治疗阿那曲唑优于他莫昔芬 对于 HER2 阳性早期乳腺癌术后标准曲妥珠单抗序贯来那替尼, 可以进一步延长 DFS 而三阴性乳腺癌改良辅助化疗方案及维持治疗均无生存获益, 蒽环序贯紫衫方案仍然是目前的标准方案 ( 石晶报道 ) (3) 早期胃癌术后是否需要接受辅助化疗目前尚无定论, 现有的关于术后辅助化疗的 III 期研究 CLASSIC 和 ACTS-GC 中, 入组的都是 II-III 期的患者 目前在韩国正在进行一项研究 III 期研究 ( 摘要号 TPS4137), 旨在评价 IB 期胃癌患者术后接受辅助治疗或观察之间的差别 研究拟入组 870 例患者, 以 1:1 的比例随机分为单纯手术组或术后 8 周期卡培他滨辅助治疗组 首要研究终点为 5 年的无复发生存率 (RFS) 以上 3 项大型 III 期研究的结果一旦揭晓, 将为可手术胃癌的围手术期治疗模式提供新的依据 腹腔镜对比开腹手术治疗早期及进展期胃癌的研究 1. 早期胃癌一项来自日本的 III 期研究 JCOG0912( 摘要号 4017) 评价了腹腔镜 (LADG) 对比开腹手术 (ODG) 治疗早期胃癌的疗效和安全性 研究共入组 921 例 IA/IB 期患者, 其中 IA 期患者至少要行 D1 淋巴结清扫,IB 期需行 D2 清扫 此次会议公布的近期疗效和安全性结果显示,LADG 组的手术时间长于 ODG 组, 但失血量更少 LADG 组在术后 5~10 天内需要止痛治疗的比率及至首次排气时间均优于 ODG 组 两组均无 3/4 级术中不良反应发生,LADG 组的肝脏损害更多见 (AST/ALT 升高在两组分别为 16.4% vs 5.3%, P <0.001) 该研究结果提示, 在早期胃癌患者中由有经验医生实施的腹腔镜手术比开腹手术的不良反应更小, 近期临床转归更优, 但需警惕肝功能改变 研究的首要终点 OS 将在 2018 年公布, 如能证实腹腔镜手术的 OS 非劣于开腹手术, 则未来腹腔镜手术很可能成为早期胃癌患者的标准术式 2. 进展期胃癌进展期胃癌由于手术难度相对较大, 腹腔镜手术的疗效和安全性尚存在争议 一项来自中国的前瞻性多中心随机对照研究 CLASS-01( 摘要号 4032), 比较了腹腔镜 (LG) 对比开腹手术 (OG) 在进展期胃癌患者的疗效及安全性 该研究由中国腹腔镜胃肠外科研究组 (CLASS) 发起, 共入组 607 例局部进展期胃癌患者 ( 肿瘤位于远端胃, 且临床分期为 T2-4a, N0-3,M0) 所有参与研究的外科医生均经过严格筛选且具一定经验, 手术过程需拍照记录, 以保证研究的质量 本次会议公布的初步研究结果显示,LG 组与 OG 组的 D2 根治手术比率相似 (97.4% vs 98.3%;P =0.591),LG 组转为开腹手术的比率为 4.5% 安全性方面,LG 组与 OG 组的术中并发症 (5.8% vs 4.3%;P =0.402), 发病率 (18.8% vs 14.7%;P =0.175) 及死亡率 (0.6% vs 0;P =0.499) 均无统计学差异 该研究的初步结果提示, 由有经验的医生实施的腹腔镜手术治疗局部进展期胃癌是安全的, 长期生存数据有待于进一步随访结果 ( 刘静报道 ) 下转第 8 版 >>>

8 F 医学速递 Medical Courier <<< 上接第 7 版 直肠癌局部进展期直肠癌新辅助治疗模式探索氟尿嘧啶同步放化疗 (CRT) 虽然是目前局部进展期直肠癌标准的新辅助治疗模式, 但仅能降低局部复发风险, 并未带来长期生存获益 因此, 国内外学者一直在探索更优的新辅助治疗模式 本次会议报道了一项来自中国的多中心随机对照 FOWARC 研究 ( 摘要号 3500), 入组 495 例局部进展期直肠癌患者, 距肛缘 12 厘米以内, 临床分期为 Ⅱ-Ⅲ 期 比较了术前氟尿嘧啶同步放疗,mFOLFOX6 联合放疗及 mfolfox6 单独化疗三种新辅助治疗模式的疗效, 首要终点为 3 年的 DFS 此次会议公布的初步结果显示, 三组的 R0 切除率均在 90% 左右, 无明显差异 三组的 pcr 率分别为 12.5% 31.3% 和 7.4%(P=0.001),ypTNM 0-1 分别达到了 34.7% 57.8% 和 37.9% 接受放疗的两组患者毒性和术后并发症较高, 化疗组具有最好的安全性 该研究的初步结果提示,mFOLFOX6 新辅助化疗取得了与标准 CRT 相似的肿瘤退缩, 且毒性和术后并发症明显低于 CRT, 如远期疗效与 CRT 相当, 则很可能成为另一有潜力的术前新辅助治疗方案 胆道系统肿瘤胆道系统恶性肿瘤预后较差, 即使行完整切除, 无病生存时间和总生存时间依然不理想, 术后辅助化疗在胆道肿瘤中的地位尚未确立 在德国正在进行一项多中心 III 期 ACTICCA-1 研究 ( 摘要号 TPS4140), 旨在评价胆管癌 (CCA) 与肌层浸润胆囊癌 (GBCA) 术后应用吉西他滨联合顺铂辅助化疗能否带来生存获益 首要研究终点为 DFS, 计划入组 271 名 CCA 或者和 154 名 GBCA 患者 这一研究结果将为胆道肿瘤术后应用吉西他滨联合顺铂辅助化疗提供重要的循证医学证据, 结果十分值得期待 ( 滕赞报道 ) 胰腺癌新辅助治疗 mfolfirinox 是治疗晚期胰腺癌的有效方案, 是被 NCCN 指南推荐用于治疗晚期胰腺癌中的唯一不含吉西他滨的方案 一项来自 MD 安德森癌症中心的 A 研究 ( 摘要号 4008) 评价了 mfolfirinox 新辅助治疗序贯放化疗 (CRT) 对于边界可切除胰腺癌患者的疗效 所有入组患者要有较好的体力状态 (PS 0-1 分 ) 结果显示, 所有 22 例患者都完成了 4 个周期 mfolfirinox 方案治疗,21 例完成 CRT,2 例 CR,4 例 PR,15 例 SD,1 例 PD 7 例未行手术治疗 (6 例 PD,1 例退出 ) 15 例患者接受手术, 其中 14 例为 R0 切除,2 例 (9.1%) 达到病理完全缓解 这一研究结果提示, mfolfirinox 续贯 CRT 的治疗模式可以带来相对高的 R0 切除率, 使得一些局部晚期病人重新获得手术机会, 如能最终转化为生存获益, 则将更具临床价值 术前同步放化疗的化疗方案如何优化局部进展期直肠癌新辅助 CRT 治疗中, 氟尿嘧啶一直是标准的放疗增敏剂, 然而基于分子特征优化药物选择一直是研究的热点 今年 ASCO 年会报告了一项评价卡培他滨联合替莫唑胺同步新辅助放化疗的 I 期研究 ( 摘要号 3569) 替莫唑胺联合放射治疗 (RT) 可改善胶质母细胞瘤患者的生存, 尤其是具有高甲基化的 O6- 甲基鸟嘌呤 -DNA 甲基转移酶 (MGMT), 而 MGMT 的甲基化已被证实是结直肠癌的致病途径之一 该研究一共入组 22 例 ct3-4n0 或 ctxn1-2 的局部晚期直肠癌患者, 在治疗前采用甲基化特异性 PCR 检测肿瘤组织中 MGMT 的甲基化 研究采用放疗联合固定剂量的卡培他滨 (825 毫克 / 平方米, 每日两次 ), 以及加大剂量的替莫唑胺 [45(1 级 ),60(2 级 ), 和 75 毫克 / 平方米 / 天 (3 级 )] 当剂量达到 3 级时,10 例患者中没有发生剂量限制性毒性, 因而剂量 3 级被作为推荐剂量 (RD) 结果显示, 患者的毒副反应可以耐受, 没有 3/4 级不良事件 (AE) 发生 7 例达病理完全缓解 (pcr)( 占 31.8%),16 例 MGMT 甲基化患者的 pcr 率明显高于非甲基化者 (37.5% vs 16.7%) 该研究结果提示, 基于 MGMT 甲基化优选接受替莫唑胺治疗的病人, 可能带来更多的缓解机会, 值得进一步研究加以验证 其它关于放疗增敏剂的研究也在进行中, 如评价 CRLX101( 含喜树碱的纳米颗粒 - 药物偶联物有效载荷 ) 联合卡培他滨同步新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌的 IB/ II 期的研究 ( 摘要号 TPS3629) 在临床前研究中,CRLX101 已被证明是有效的放射增敏剂 这项 IB/ II 期研究的目的是评价直肠癌患者联合 CRLX101, 卡培他滨和放射治疗是否能改善病理完全缓解 (PCR) 研究的主要终点是 pcr 率 研究者假设, 研究所提出的方案将比 15-20% 的历史基准提高 pcr 率 如果研究结果能得到至少 35% 的 pcr 率, 治疗方案将被认为是值得进一步研究 局部进展期直肠癌新辅助治疗后的治疗选择局部进展期直肠癌新辅助治疗后, 一部分患者可以获得临床上的完全缓解, 这部分患者是否需要立即接受手术治疗一直存在争议 本届 ASCO 会议上报告了一项题为新辅助治疗后的局部晚期直肠癌 (LARC) 患者应用观察和等待 (W&W) 策略的回顾性研究 ( 摘要号 :3603), 结果证实这些接受过化疗或新辅助化疗的局部晚期直肠癌患者应用观察和等待 (W&W) 策略并没有导致不可挽救的局部复发 但需要进行前瞻性研究和更长的随访来证实这种方法的安全性和有效性 ( 张敬东报道 ) 辅助治疗 CONKO-005 研究是胰腺癌辅助治疗领域的一项前瞻性随机 III 期临床研究 ( 摘要号 4007), 旨在评估对于已接受 R0 切除的胰腺癌患者在 6 个月吉西他滨辅助化疗基础上, 联合 EGFR-TKI 厄洛替尼是否能进一步提高疗效 研究的主要终点是 DFS, 共入组 436 例患者, 在术后 8 周内随机接受吉西他滨联合厄洛替尼 (E+G) 或吉西他滨 (G) 治疗 结果显示,E+G 组对比 G 组的中位 DFS 和 0S 均无显著差异 E+G 组的 3/4 级毒性仅略高于 G 组, 其中 3/4 级皮疹的发生率分别为 7% 和 0.4%, 但皮疹的严重程度与 DFS 未见明显相关性 这一研究结果提示, 虽然吉西他滨联合厄洛替尼在晚期胰腺癌中得了有统计学意义的 OS 整体延长, 但这种组合在辅助治疗层面并未带来额外获益 ( 滕赞报道 ) 小结本次 ASCO 大会关于围手术期治疗的进展报告虽然尚不足以改变临床实践, 但带给我们更多的思考 特别是一些研究结果为阴性的试验, 提示我们在个体化治疗的时代, 未来的研究应集中倾向于通过生物标志物筛选出最佳获益人群, 以制定个体化的治疗方案, 才能实现真正的精准治疗