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姑泯甫
7 years ago
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1 晚期胃肠间质瘤的综合治疗中临国床医肿学瘤论学坛论报坛复旦大学附属肿瘤医院周烨周烨副主任医师从事胃癌及胃肠间质瘤的诊断及综合治疗 CSCO 胃肠间质瘤专家委员会委员上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员晚期 GIST 的一线治疗在未出现靶向药物之前手术是治个月而无法手术治疗者的中位生存时的伊马替尼而对于 C-KIT 外显子 9 突率仅为 30% 术后中位生存期为 18~24 发性 GIST 首选手术治疗对于中高危患者术后建议给予辅助性靶向治疗对于晚期 GIST 提倡以靶向治疗为主的综合治疗笔者在此就晚期 GIST 的综合治疗进行概述关于服用伊马替尼治疗时限主要瘤细胞在配体缺失的条件下通过一系列以停药另一组人群予以继续服用伊马的自发性信号传导诱导相应的细胞功替尼治疗结果发现服药 1 年的患者能包括增殖分化凋亡等而酪氨酸尼治疗后肿瘤控制的患者一组人群予尽管取得肿瘤控制的疗效但一旦中断激酶抑制剂伊马替尼可结合于 C-KIT 及治疗后其中位无进展生存 PFS 期为 7 制细胞的信号传导及其导致的细胞功能药 3 年后肿瘤控制良好者中断治疗组 PDGFRA 所表达蛋白的细胞外膜区抑改变最早关于伊马替尼治疗晚期 GIST 的 B2222 临床研究共入组了 147 例晚期个月而连续服药组则为 29 个月而服的中位 PFS 为 9 个月连续服药组为 49 个月因而研究者提出对于晚期 GIST 患者应连续用药直至肿瘤进展或出现不可手术的 GIST 患者结果提示伊马替无法耐受药物的不良反应解 / 疾病稳定 PR/SD 于是美国食品与替尼一线治疗剂量选择应参照患者的替尼用于转移或复发性 GIST 的一线治突变患者和野生型患者接受 400 mg/d 伊尼可使得 82% 的 GIST 患者获得部分缓小结对于晚期 GIST 患者予以伊马药物管理局 FDA 于 2002 年批准伊马基因突变类型建议 C-KIT 外显子 11 疗长期随访发现这部分患者的中位至马替尼治疗而对于 C-KIT 外显子 9 突生存 OS 期可达 57 个月随后欧洲和美国分别进行了关于晚期 GIST 患者应用伊马替尼治疗的两项大型临床研究 EORTC 和 SWOG S0033 此两组研究设计相似都分为伊马替尼低剂量 400 mg/d 组和伊马替尼高剂量 800 mg/d 组若伊马替尼 400 mg/d 组在治疗过程变患者建议给予伊马替尼 800 mg/d 是基于法国的 BFR14 研究入组伊马替疾病进展时间 TTP 为 24 个月中位总 9 变患者和野生型患者建议给予 400 mg/d 90% 的 GIST 患者中存在酪氨酸激酶受体基因 C-KIT 或 PDGFRA 突变使得肿见的软组织肿瘤原示伊马替尼剂量选择应该根据患者的基因突变类型对于 C-KIT 外显子 11 突着对 GIST 发病机制的认识发现 85%~ GIST 是消化道最常 800 mg/d 组两组研究的荟萃分析提疗晚期 GIST 的唯一手段但是完整切除间仅为 12 个月 5 年生存率为 35% 随胃肠间质瘤中出现肿瘤进展则交叉进入伊马替尼变患者建议给予 800 mg/d 伊马替尼患者应该连续服药直至肿瘤进展或出现无法耐受药物的不良反应晚期 GIST 一线治疗失败后的药物治疗虽然伊马替尼治疗可以使 70% ~ 80% 的晚期 GIST 患者获益但是 50% 的

2 图舒尼替尼分子式患者在治疗 2 年后出现肿瘤进展, 其原因是多方面的, 包括血药浓度下降患者依从性降低自行减量肿瘤出现继发性基因突变等对于接受一线治疗仍发生肿瘤进展的晚期 GIST 患者, 药物治疗有两种选择一种为伊马替尼加量至 800 mg/d, 在 SWOG S0033 研究中, 低剂量伊马替尼组中有 133 例患者因疾病进展加量至 800 mg/d, 其中 31% 的患者获得 PR/SD, 中位 PFS 期为 5 个月, 中位 OS 期可达 19 个月而在 EORTC 研究用舒尼替尼 37.5 mg/d, 连续服用, 预期中位 PFS 期可达 34.1 周对于一二线治疗均失败的 GIST 患者, 当前 FDA 批准的三线靶向治疗药物为 regorafenib GRID 为一项 Ⅲ 期前瞻性随机对照临床研究, 入组患者均为一二线治疗失败的晚期 GIST 患者, 其中治疗组 133 例患者接受 regorafenib 治疗, 每日 160 mg, 对照组 66 例患者, 口服安慰剂治疗组中位 PFS 期为 4.8 个月, 对照组为 0.9 个月最常见的 3 级以上不良反应为高血压手足综合征和腹泻小结中国 GIST 诊疗共识建议, 对于晚期 GIST 患者一线低剂量伊马替尼治疗失败后, 可以给予高剂量伊马替尼治疗或改用舒尼替尼 FDA 批准 regorafenib 为其三线治疗药物晚期 GIST 靶向治疗失败后的手术治疗虽然晚期 GIST 患者多接受靶向治疗, 但仍有许多患者在治疗过程中出现了肿瘤进展, 而二三线靶向治疗的中位 PFS 期维持于 6 个月左中, 低剂量伊马替尼组患者中 133 例患者因疾病右对于靶向药物治疗失败后发生肿瘤进展的进展加量至 800 mg/d, 其中 29% 患者获得 PR/ 患者接受手术治疗的疗效, 目前多项回顾性临 SD, 中位 PFS 期为 81 天床报告的结果并不乐观 Raut 等对 69 例晚期另一种选择为改用新的靶向药物舒尼替 GIST 患者服用伊马替尼治疗后接受手术治疗的尼, 其亦为酪氨酸激酶抑制剂, 不仅可以和疗效进行了分析, 根据伊马替尼治疗疗效不同 C-KIT PDGFRA 结合, 也作用于 VEGFR1~3 分成 3 组 : 疾病控制组 ( 肿瘤无变化或肿瘤缩 FLT3 CSF-1R 和 RET 在 A Ⅲ 期临床小 ), 局部进展组 ( 少量肿瘤病灶较前进展且术研究中, 接受伊马替尼治疗后肿瘤进展的患者前评估为可切除病灶 ) 和广泛进展组 ( 多个病灶被分为两组 : 治疗组 207 例患者, 服用舒尼替尼较前进展且术前评估无法行完整切除 ), 中位 50 mg/d, 服用 4 周后停用 2 周 ; 对照组 105 例患随访时间为 14.6 个月 3 组的完整切除率分别者服用安慰剂, 若对照组出现肿瘤进展则交叉为 96% 84% 和 57%,1 年生存率分别为 95% 至舒尼替尼组结果显示, 舒尼替尼组中位 TTP 86% 和 0%, 提示肿瘤进展后接受手术治疗的疗为 6.7 个月, 而安慰剂组仅为 1.5 个月, 因而 FDA 效劣于肿瘤控制者美国纪念斯隆 - 凯特林癌批准舒尼替尼为治疗晚期 GIST 患者的二线治疗症中心 (MSKCC) 和意大利 Gronchi 的回顾性分药物考虑到患者的不良反应, 可推荐患者服析亦提示相同的结论来自 MSKCC 的 40 例服 10

3 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和中国专家共识均指出, 晚期 GIST 的一线治疗为伊马替尼靶向治疗, 对于靶向治疗前行减瘤术能否提高伊马替尼治疗的疗效, 现无前瞻性的临床研究, 但回顾性分析提示减瘤术与患者靶向治疗后的预后无关用伊马替尼治疗后接受手术治疗的患者依据术前伊马替尼的疗效分为 3 组肿瘤控制组单病灶耐药组 (1 个病灶进展 ) 和多病灶耐药组 (> 1 个病灶进展 ),3 组患者的 R1 切除率分别为 85% 46% 和 29% 中位随访 15 个月, 中位 PFS 期有显著性差异, 肿瘤控制组在随访期内中位 PFS 期未达到, 后两组分别为 12 个月及 5 个月 Gronchi 等回顾性分析了 38 例接受手术治疗的患者,27 例术前伊马替尼治疗获得 PR/SD 的患者的术后 1 年及 2 年 PFS 率分别是 96% 和 69%, 而 8 例因局部进展而接受手术治疗的患者均于与可能的疗效之间的关系对于靶向失败的肝转移灶可考虑进行肝动脉栓塞联合化疗栓塞,Kobayashi 报告其中位 PFS 期和 OS 期分别为 7 个月和 9.7 个月 ;6 个月 1 年和 3 年的 PFS 率可达 78.7% 31.4% 和 31.4%; 6 个月 1 年和 3 年的 OS 率可达 78.6% 45.8% 和 45.8% 小结一旦靶向治疗失败后肿瘤广泛进展, 一般在出现出血梗阻及穿孔等情况需要进行急诊手术, 考虑到手术获益率较低, 术前需要积极评估不推荐晚期 GIST 靶向治疗前行减瘤术两项大型 Ⅲ 期临床研究发现, 肿瘤大小是影响晚期 GIST 治疗的独立预后因素之一, 故有学者提出是否可在靶向治疗前通过减瘤手术降低伊马替尼治疗时肿瘤负荷, 从而提高伊马替尼的疗效, 延长肿瘤控制时间韩国 An 的一项回顾性研究分析了 249 例复发或转移性 GIST 患者, 中位随访时间为 44 个月, 其中 35 例患者于术后 1 年内死亡因而对于伊马替尼治疗失败伊马替尼治疗前行减瘤手术, 减瘤率 >75%, 其后所进行的手术治疗可能只为姑息性治疗, 术余 214 例患者未行手术治疗或减瘤率 <75%, 且后患者多由于无有效的靶向治疗药物而发生肿行靶向治疗尽管减瘤术使得手术患者在伊马瘤进展替尼治疗时的肿瘤体积明显小于后者, 但多因关于舒尼替尼治疗后患者接受手术治疗的素分析提示, 突变类型首诊时肿瘤大小及粒细个案报告较多, 大样本的回顾性报告则较少胞计数与 PFS 相关 ; 年龄及首诊时肿瘤大小与 Raut 报告了 50 例转移性 GIST 患者经舒尼替尼 OS 相关 ; 而减瘤术与预后无关因而对于复发中位治疗 6.7 个月后再接受手术治疗, 术后的中或转移性 GIST 患者仍首选伊马替尼治疗, 而非位 PFS 期为 5.8 个月,OS 期为 16.4 个月依据舒手术治疗尼替尼治疗的疗效分为 3 组, 即肿瘤控制组局小结美国国立综合癌症网络 (NCCN) 欧洲部进展组及广泛进展组 3 组的 R0/R1 切除率肿瘤内科学会 (ESMO) 和中国专家共识均指出, 分别为 40% 64% 和 39% 其术后的并发症发生晚期 GIST 的一线治疗为伊马替尼靶向治疗, 对率为 54%, 再手术率达 16% 因此, 对于接受了于靶向治疗前行减瘤术能否提高伊马替尼治疗舒尼替尼治疗后的患者是否需要进行手术治疗的疗效, 现无前瞻性的临床研究, 但回顾性分析需要全面综合评估, 应慎重考虑其手术并发症提示减瘤术与患者靶向治疗后的预后无关 11

4 对于晚期 GIST, 手术目的在于切除潜在可发生继发性突变的病灶, 只起到辅助治疗作用, 长期生存获益还是依赖于靶向治疗因此, 手术应以安全性为首要前提, 在此基础上尽可能完整切除, 避免由于过度追求手术的彻底性而导致严重手术并发症的产生, 延误术后的靶向治疗晚期 GIST 靶向治疗肿瘤控制后的手术治疗前已述及, 对于在靶向治疗中肿瘤获得良好控制者, 其手术疗效要优于肿瘤进展者, 但患者是否可以真正从手术治疗中获益? 欧洲的 Bauer 进行了一项多中心回顾性研究, 纳入了 239 例接受靶向治疗及手术的复发或转移性 GIST 患者, 完整切除 (R0/R1) 者的中位 OS 期为 8.7 年, 而 R2 切除者中位 OS 期为 5.3 年其中伊马替尼治疗疗效为 PR/SD 并接受 R0/R1 切除者的中位 OS 期及术后 PFS 期至随访结束还未达到, 而 R2 切除者分别为 5.1 年及 1.9 年多因素分析发现女性术前较短的伊马替尼治疗时间 R0/R1 伊马替尼治疗疗效为 PR/ SD 单纯肝转移者预后良好, 可获得较长的 OS 期此研究入组患者较多, 随访时间较长, 其预后和单纯靶向药物治疗复发或转移 GIST 患者的历史数据相比, 提示在相同伊马替尼治疗疗效的前提下, 联合 R0/R1 手术使得肿瘤患者获得更长的生存期此研究为回顾性的单臂研究, 入组人群都是经手术医生高选择性患者, 一般状态良好, 病灶相对较小或局限才有机会接受手术治疗, 而这些因素可影响伊马替尼治疗的疗效, 因而无法客观评估手术在这些患者生存中所起的作用对于伊马替尼治疗有效患者, 为了客观评估病灶达到可切除状态时手术干预和单纯靶向治疗相比能否影响患者的预后, 我国于 2008 年发起了一项多中心前瞻性随机对照 Ⅲ 期临床研究 (COMVIA) 由于临床研究要求对患者是否进行手术治疗实施随机化原则, 因而可操作性及患者的依从性较差, 从而影响了入组率, 最终共有 41 例复发或转移性 GIST 患者入组这些患者都先接受了伊马替尼治疗且都获得了 PR/ SD 的疗效, 随后随机分为两组, 一组患者接受了手术治疗并继续口服伊马替尼, 共 19 例, 另一组患者未接受手术治疗, 而是继续服用伊马替尼治疗, 共 22 例两组患者的两年 PFS 率分别为 88.4% 和 57.7%, 虽然手术有提高 PFS 率的趋势, 但差异无统计学意义而中位 OS 手术组至随访结束仍未达到, 单纯服药组为 49 个月 (P< 0.05) 结合多个回顾性研究和小样本的前瞻性研究, 我们认为在有效靶向治疗的基础上, 通过手术切除残留的肿瘤灶, 可延长复发和转移性 GIST 患者的 PFS 期及 OS 期对于晚期 GIST, 手术目的在于切除潜在可发生继发性突变的病灶, 只起到辅助治疗作用, 长期生存获益还是依赖于靶向治疗因此, 手术应以安全性为首要前提, 在此基础上尽可能完整切除, 避免由于过度追求手术的彻底性而导致严重手术并发症的产生, 延误术后的靶向治疗因而建议由有丰富手术经验的外科医师进行手术治疗小结对于在有效靶向治疗的基础上, 可建议由具有丰富手术经验的外科医师进行手术切除病灶, 以延长 PFS 期和 OS 期原发局部进展性 GIST 的术前靶向治疗由于伊马替尼在转移性 GIST 中较好的客观反应率, 于是对于原发局部进展性 GIST 也积极进行了术前的靶向治疗 Andtbacka 于 2007 年报告了对 11 例局部进展的 GIST 患者给予中位 11.9 个月的伊马替尼治疗后进行 R0 手术切除, 12

5 对于原发局部进展性 GIST 的治疗, 若存在无法 R0 切除的可能, 可先进行伊马替尼治疗, 同时积极评估疗效, 及时把握手术时机手术切除率为 100%, 随访 19.5 个月, 无疾病生存 (DFS) 率为 91% 随后 Fiore 报告了 15 例晚期原发性 GIST 患者, 这些患者接受伊马替尼治疗的时间平均为 9 个月所有的患者均出现肿瘤退缩, 平均退缩率达 34%,3 例患者由不可切除病灶转化为可手术治疗, 另外的 12 例患者手术范围缩小, 自伊马替尼治疗起的 3 年 PFS 率达到了 77% 而在 RTOG0132 临床研究中, 有 30 例的局部进展期肿瘤患者, 术前接受伊马替尼 600 mg/d 治疗 8~12 周, 术后继续服用伊马替尼两年伊马替尼治疗的 PR SD 及疾病进展疗效分别为 4% 83% 和 4%, 两年总 PFS 率为 83% 因而研究者认为对于原发局部进展性 GIST 患者, 可给予患者术前伊马替尼治疗, 对于靶向治疗有效的患者可以缩小手术范围, 提高手术切除率目前为止没有关于新辅助治疗的 Ⅲ 期临床研究新辅助治疗的时限仍存在争议由于伊马替尼治疗 GIST 的中位 PFS 期在 2 年左右, 因而大多数专家认为 6~12 个月伊马替尼治疗后可考虑手术治疗由于完整切除患者的预后较佳, 一旦肿瘤进展再行手术治疗, 预后较差, 因而对于患者的疗效评估应每 3 个月进行 1 次, 一旦影像学评估发现肿瘤可行完整切除或者连续两次疗效评估认为肿瘤体积没有进一步缩小的趋势, 即可进行手术治疗, 不建议为了追求最佳疗效时间点的出现而丧失了手术时机小结对于原发局部进展性 GIST 的治疗, 若存在无法 R0 切除的可能, 可先进行伊马替尼治疗, 同时积极评估疗效, 及时把握手术时机基因突变类型对治疗策略的影响以上所述的晚期 GIST 的治疗策略均是建立于靶向治疗有效的基础上, 但是有一部分患者为伊马替尼原发性耐药患者, 主要见于 PDGFRA 外显子 18 的 D842V 突变患者及一部分野生型患者两项大型 Ⅲ 期临床研究表明最常见的 C-KIT 外显子 11 突变者对于靶向治疗的疗效最佳, 其中位 OS 期可达 5 年, 而 C-KIT 外显子 9 突变者为 3.2 年, 但是野生型患者的客观有效率仅为 25%, 而 PDGFRA 外显子 18 的 D842V 突变者见于胃 GIST 中, 其对已知的靶向治疗原发性耐药, 因而对于这类患者由于靶向治疗无效, 只能进行积极的手术治疗, 否则无效的靶向治疗只会延误有效的手术治疗小结靶向治疗前应进行基因突变的检测, 对于靶向治疗原发性耐药患者应寻求其他积极有效的治疗总结晚期 GIST 的一线治疗药物为伊马替尼, 其剂量的优化取决于基因突变的类型, 应坚持治疗的长期性, 一旦疾病进展可考虑伊马替尼加量或者换用舒尼替尼, 对于肝转移患者可考虑予以肝动脉栓塞治疗目前暂不建议靶向治疗前进行减瘤手术回顾性研究及小样本前瞻性研究表明, 对于伊马替尼治疗后 PR/SD 的可手术患者建议 R0 手术切除残留的肿瘤病灶, 可能会改善患者的预后由于手术本身为辅助治疗, 因而要平衡手术安全性及彻底性, 术后患者仍需要接受长期的靶向药物治疗但是对于手术在晚期 GIST 治疗中的客观地位仍需要通过大样本的前瞻性研究予以阐明 13

随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。

随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。 2012-2013 中医类别执业医师综合笔试成绩分析反馈报告教务处二零一三年三月 1 目录 1 前言 3 2 2012-2013 中医类别执业医师综合笔试成绩分析反馈报告 4 附件 1:2012 年中医类别医师资格综合笔试院校学科成绩分析报告附件 2:2013