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1 临床肿瘤学杂志 2017 年 5 月第 22 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2017,Vol.22,No 综述与讲座晚期胃癌分子靶向治疗进展 1, 合肥安徽省立医院西区安徽省肿瘤医院肿瘤内一科罗会芹, 何义富摘要我国胃癌发病率高, 由于早期临床症状不典型以及早期胃癌的筛查重视度不够, 多数患者确诊时已处于疾病晚期传统化疗一直是晚期胃癌主要的治疗选择, 然而单纯化疗的疗效仍十分有限且已达到瓶颈随着肿瘤分子生物学的研究深入, 分子靶向治疗为晚期胃癌的治疗带来了新的曙光和希望本文拟就近几年胃癌靶向治疗的新进展作一综述, 分析药物的有效性和安全性, 为临床治疗提供一些参考关键词胃癌 ; 靶向治疗 ; 进展中图分类号 :R735 2 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) Progression in molecular targeted therapies for gastric cancer LUO Huiqin, HE Yifu. Department of Medical Oncology, Anhui Provincial Cancer Hospital, Hefei , China Corresponding author: HE Yifu, E mail:heyifu@ csco.org.cn Abstract Incidence of gastric cancer in China is almost half of the morbidity in the world. Because the early clinical symp toms are not typical and early gastric cancer screening is not enough in China, the majority of patients diagnosed with advanced gastric cancer. Traditional chemotherapy was the mainly treatment options for advanced gastric cancer, but the curative effect of chemotherapy was still limited and reached the bottleneck. With the research development of tumor molecular biology, molecular targeted therapy for the treatment of advanced gastric cancer has brought a new dawn and hope. This thesis summarizes the new progression in targeted ther apy of gastric carcinoma in recent years, analyzes the drug efficacy and safety, and provides some references for clinical treatment. Key Words Gastric carcinoma; Targeted therapy; Progress 我国是胃癌高发国家, 发病人数约占全球范围的 47% 因胃癌早期无明显的特异性症状以及早期胃癌的筛查在我国重视度不够, 多数患者确诊时已处于肿瘤晚期 ; 即使部分患者接受了手术治疗, 术后仍然有相当比例患者会出现局部或区域复发以及远处转移, 预后较差对于晚期胃癌患者 (advanced gastric cancer,agc), 化疗可以延长其生存时间并改善其生活质量, 但其中位生存时间 ( OS) 仍然难以突破 1 年 [1] 随着分子生物学的进展, 人们对肿瘤研究的深入, 分子靶向治疗在分子水平上通过抑制肿瘤相关蛋白或基因从而达到治疗目的, 为肿瘤患者带来新的希望和曙光同时, 由于分子靶向治疗靶点较明确, 与传统化疗相比, 其毒副反应更低, 耐受性更好由此, 化疗基础上联合分子靶向治疗或者单独分子靶向治疗成为肿瘤患者个体化治疗重要手段之一一项 Meta 分析结果显示不同肿瘤患者采用个体化治疗较传统治疗会带来更多的生存获益 [2] 目前研究较多的分子靶向治疗主要包括表皮生长因子受体抑制剂血管生成抑制剂及其他某些肿瘤信号通路相关的抑制剂等晚期胃癌相关的分子靶向治疗的临床研究正如火如荼的开展, 已引起相关领域的高度关注, 现就晚期胃癌相关的分子靶向治疗作一综述 1 血管生成抑制剂在上个世纪 70 年代 Folkman 教授提出肿瘤生长到一定程度依赖于新生血管的理论时至今日, 抗血管治疗针对肿瘤微环境, 已经成为肿瘤治疗另一重要的策略血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 早期曾经称作血管通透因子, 是一种强烈的促血管生成因子 VEGF 包括 VEGF A VEGF B VEGF C VEGF D VEGF E 和 PGF( 胎盘生长因子 )6 个成员, 其中 VEGF A VEGF C 及 VEGF D 的基金项目 : 安徽省自然科学基金资助项目 ( MH179) 1 通讯作者,E mail:heyifu@ csco.org.cn 安徽省立医院肿瘤化疗科

2 456 临床肿瘤学杂志 2017 年 5 月第 22 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2017,Vol.22,No.5 过表达与胃癌的血管侵犯转移相关 [3] 既往更多的研究着重于通过抗 VEGF 抑制肿瘤血管的形成从而达到抑制肿瘤生长的目的 ; 近年来的新的研究表明血管生成抑制因子还可以使肿瘤血管趋于正常化, 减少肿瘤内部的渗透压, 便于化疗药物进入肿瘤内部, 增加对其化疗的敏感性目前, 晚期胃癌的抗血管治疗已经成为 AGC 患者治疗的另一重要手段 1 1 雷莫芦单抗 ( Ramucirumab) 雷莫芦单抗是 VEGF 受体 2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR 2) 拮抗剂雷莫芦单抗被 FDA 于 2014 年两次分别批准用于进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者二线单药和二线联合紫杉醇治疗 REGARD 研究是一项关于雷莫芦单抗二线单药治疗转移性胃癌 ( 包括胃食管结合部腺癌 )Ⅲ 期临床试验, 该研究共纳入 355 例患者此研究的设计是实验组采用雷莫芦单抗联合最佳支持治疗, 对照组采用安慰剂联合最佳支持治疗, 结果显示雷莫芦单可以显著延长患者的中位无进展生存期 (2 1 个月 vs.1 3 个月,P<0 001) 和 OS( 5 2 个月 vs. 3 8 个月,P = ) [4] 在另一项 Ⅲ 期临床研究 ( RAINBOW 研究 ) 中, 共纳入 665 例来自 27 个国家 170 个中心既往一线治疗含铂类或氟尿嘧啶方案化疗失败的 AGC( 包括胃食管结合部腺癌 ) 患者, 实验组采用雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗, 对照组采用安慰剂联合紫杉醇治疗, 结果显示与单纯化疗相比, 雷莫芦单抗联合组可显著延长患者的生存时间 ( 9 6 个月 vs. 7 4 个月, P = 0 017) [5] 另外, 另一项类似的研究 RAINFALL 研究也得到相似的研究结果 [6] 但是雷莫芦单抗一线治疗晚期胃癌的疗效却并不理想, 近日 Annals of On cology 杂志发表了一项雷莫芦单抗一线治疗胃 / 胃食管结合部癌的 Ⅱ 期研究, 对美国高加索人种接受雷莫芦单抗联合 mfolfox6 方案和单独 mfolfox6 方案治疗的疗效进行比较 [7] 雷莫芦单抗 + mfolfox6 治疗组的客观缓解率为 45 2%, 单独 mfolfox6 方案为 46 4%, 两组差异无统计学意义另外, 两组 3 级毒性事件发生率也相似而雷莫芦单抗联合治疗更多见过早停药现象究其原因可能是 :(1) 一线和二线患者群体的肿瘤生物学特征可能不同 ;(2) 雷莫芦单抗联合组的过早停药率更高 ;(3) 研究中食管癌占比高, 接近一半 ;(4) 化疗核心是 FOLFOX 方案虽然雷莫芦单抗一线治疗胃癌的研究目前未取得令人满意的结果, 但是二线治疗疗效明确, 雷莫芦单抗单抗目前已被写入 NCCN 治疗指南, 其成为继曲妥珠单抗之后第 2 个用于晚期胃癌的分子靶向治疗与曲妥珠单抗有严格的分子标记物表达的筛选相比, 雷莫芦单抗适用人群更广关于其在一线胃癌中的应用有待进一步研究 1 2 阿帕替尼 ( Apatinib) 我国恒瑞公司自主研制的阿帕替尼是小分子 VEGFR 抑制剂在 Ⅰ 期临床研究中发现其在 AGC 患者中具有明显的抗肿瘤活性 [8] Ⅱ 期临床研究表明阿帕替尼可以显著延长多线治疗失败的 AGC 患者 PFS 和 OS [9] [10] 阿帕替尼的 Ⅲ 期临床试验同样获得了令人欣喜的结果, 这项研究共纳入 267 例来自中国 32 个研究中心的 AGC 或胃食管结合部腺癌患者, 所有患者均接受过至少 2 线以上化疗结果显示口服阿帕替尼可以显著延长这些患者的中位 PFS(2 6 个月 vs. 1 8 个月,P<0 001) 和中位 OS(6 5 个月 vs. 4 7 个月,P = ), 并且该药耐受性相对良好, 主要不良反应有手足综合征蛋白尿和高血压在 2014 年, 阿帕替尼被我国食品药品监管局批准上市, 成为全球第一个在 AGC 被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物与雷莫芦单抗相比, 阿帕替尼口服给药更方便, 患者依从性更好 1 3 贝伐珠单抗 ( Bevacizumab,Avastin) 贝伐珠单抗是针对 VEGF A 的人 / 鼠嵌合型单克隆抗体, 与配体相结合, 也是第一个被 FDA 批准用于抑制肿瘤血管生成的药物, 目前贝伐珠单抗在结直肠癌肺腺癌卵巢癌肾透明细胞癌以及恶性黑色素瘤等肿瘤治疗中的疗效已经得到认可虽然小样本研究中发现贝伐珠单抗治疗对 AGC 患者亦有一定的疗效, 但随后大样本的 Ⅲ 期临床试验一线应用此单抗联合化疗未发现 AGC 患者明显获益 [11] 同样在中国进行 Ⅲ 期临床研究 (AVATAR 研究 ) 亦未能证实贝伐珠单抗可改善一线 AGC 患者的 OS [12] 然而, 有研究者进一步分析发现血清 VEGF A 升高的患者使用贝伐珠单抗疗效较好 [13] 因此, 推测这些 Ⅲ 期临床研究的失败可能仍然与未找到特定分子标志和优势人群有关 1 4 恩度 ) 重组人血管内皮抑制素 ( recombinant human endostatin, 我国学者自主研制的重组人血管内皮抑制素是由一种新型的血管生成抑制剂它通过抑制形成血管的内皮细胞迁移进而抑制肿瘤新生血管的生成, 从而抑制肿瘤除此之外, 重组人血管内皮抑制素也可能对肿瘤细胞具有直接的抑制作用在体外研究中发现重组人血管内皮抑制素可以抑制高表达 VEGF 的胃癌 MGC 803 细胞株 [14] 目前, 重组人血管内皮抑制素已被国内学者广泛用于多种肿瘤的治疗 [15] Gao 等研究发现重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃肠道肿瘤的疗效显著高于单纯化疗另外一项随机对照研究发现与单纯化疗相比, 重组人血管内皮抑素联合 SOX (S 1+ 奥沙利铂 ) 可显著延长晚期胃癌患者的 PFS ( P = ), 同时并未增加化疗相关副反应 [16] 至于这个单中心的临床结果仍需要前瞻性多中心大样本的随机对照研究来证实 2 表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体 (epithelial growth factor receptor,eg FR) 家族属于 Ⅰ 型酪氨酸激酶受体家族, 是一种跨膜蛋白, 与肿瘤细胞的分裂增殖迁移侵袭密切有关有基础研究显示部分肿瘤的生长侵袭依赖于表皮生长因子受体的异常激活, 由此表皮生长因子受体成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一目前研究较多的靶点包括 EGFR(HER 1) HER 2 HER 3 和 HER 4 等 2 1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 ( Trastuzumab, 赫赛汀 ) 干扰

3 临床肿瘤学杂志 2017 年 5 月第 22 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2017,Vol.22,No 影响表皮生长因子受体 HER 2 基因调控的细胞表面的糖蛋白 P185, 从而发挥其生物学活性, 也是一种重组 DNA 人源化的单克隆抗体 HER 2 ( human epidermal growth factor receptor 2) 即人类表皮生长因子受体 2, 是一种原癌基因, 如果过度表达与肿瘤的迁移侵袭转移耐药及不良预后相关在一项针对 HER 2 阳性的晚期胃癌 ( 包括胃食管结合部肿瘤 ) 的 Ⅲ 期多中心随机对照临床研究即 ToGA 研究中,HER 2 在胃癌或胃食管结合部肿瘤中总体阳性表达率为 22 1%, 其中欧洲和亚洲人群分别为 23 6% 23 9% [17] 该研究结果显示曲妥珠单抗靶向治疗联合化疗与单纯化疗相比能显著提高患者的客观反应率 ( ORR), 延长患者 PFS 和 OS, 且未增加治疗相关副反应 [18] ToGA 研究之后, 其他一系列研究如 HERBIS 1 研究 [19] [20] CGOG1001 研究等同样证实曲妥珠单抗治疗 HER 2 阳性的 AGC 的疗效肯定但是曲妥珠单抗在胃癌的治疗中仍有许多地方值得我们继续探索例如, 曲妥珠单抗联合其他化疗方案疗效如何的研究日本一项正在进行的 Ⅱ 期临床研究 JCOG1301 拟分析曲妥珠单抗联合 S 1 及顺铂 (SP) 新辅助治疗 HER 2 阳性的伴有淋巴结广泛转移的晚期胃癌相较于单纯使用 SP 单纯化疗的疗效 [21] [19], 共 130 例患者纳入分析 Kurokawa 等对 56 例 HER 2 阳性晚期胃癌分析发现曲妥珠单抗联合 SP 方案疗效确切且不良反应少, 例如 RR 达 68%, 疾病控制率 ( DCR) 高达 95%, 中位 OS PFS 分别为 16 0 个月 7 8 个月曲妥珠单抗成为 FDA 批准的第一个用于 AGC 的分子靶向治疗药物, 其适合的人群为 HER 2 阳性, 大概占胃癌 1 / 5~ 1 / 西妥昔单抗西妥昔单抗 ( Cetuximab,C225, 爱必妥 ) 是一种重组的人 / 鼠嵌合的 IgG1 静脉注射型单克隆抗体, 其与 EGFR 的亲和力强, 是内源性配体的 5~ 10 倍, 可竞争性抑制 EGFR 和内源性配体的结合, 从而阻断受体相关激酶的磷酸化作用, 实现其抑制肿瘤细胞生长侵袭以及诱导凋亡的目的除此之外, 它还可引起 EGFR 内吞, 使细胞表面受体数量减少 ; 由于 C225 是人 / 鼠嵌合型抗体可启动抗体依赖性免疫细胞介导的细胞毒作用, 调节免疫系统的抗肿瘤活性, 增加抗肿瘤作用 [22] 在一些小样本的研究中,C225 联合化疗治疗 AGC 显示了一定的疗效例如我国的 Ⅱ 期临床研究 NCT 肯定了其在 AGC 中的疗效 [23], 但是备受瞩目的 EXPAND 研究却并未能证实西妥昔单抗联合化疗一线治疗 AGC 可使患者获益 [24] EXPAND 研究是一项国际多中心随机对照的 Ⅲ 期前瞻性临床研究该研究应用卡培他滨 / 顺铂方案联合或者不联合西妥昔单抗治疗 AGC, 结果显示联合化疗组和单纯化疗组中位 PFS 的差异无统计学意义 (5 6 个月 vs. 4 4 个月, P = ),OS 的差异同样也未达统计学意义 ( 10 7 个月 vs. 9 4 个月, P = ), 由此可知无论是 PFS 还是 OS 患 [25] 者均未能从西妥昔单抗的联合治疗中获益 Shi 等在体外研究中发现西妥昔单抗对胃癌细胞株并无明显的抗增殖或促凋亡作用因此西妥昔单抗在 AGC 一线治疗中的地位以及作用仍需进一步研究 2 3 帕妥珠单抗 (Pertuzumab,2C4) 帕妥珠单抗是一种抑制 HER 2/ HER 3 的重组的人源化新一代单克隆抗体它同样可以抑制 HER 2 与其配体结合, 发挥抗肿瘤的作用帕妥珠单抗治疗晚期 HER 2 阳性乳腺癌疗效确切, 目前已被 FDA 批准用于此类患者帕妥珠单抗治疗 HER 2 阳性 AGC [26] 患者的疗效在一些 Ⅱ 期临床研究中得到了体现,Kang 等研究发现 AGC 患者在化疗过程中联合使用足量的帕妥珠单抗可显著提高部分缓解 (PR) 率目前正在进行的一项国际多中心随即对照 Ⅲ 期研究即 JACOB 研究将进一步评估帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 ( 双单抗 ) 联合化疗一线治疗 HER 2 阳性 AGC 患者, 观察其临床的有效性和安全性在该研究中, 患者按 1 1 比例随机分组, 分别接受双单抗联合化疗或安慰剂 + 曲妥珠单抗联合化疗治疗, 目前该研究从 35 个国家约 200 个中心入组 780 例患者, 其最终结果令人期待在曲妥珠单抗的基础上加上帕妥珠单抗联合化疗有可能进一步改善 HER 2 阳性 AGC 患者的疗效和生活质量 2 4 帕尼单抗帕尼单抗 ( Vectibix, Panitumumab) 也是 EGFR 单克隆抗体, 是一种百分之百的人源化抗体它可以与 EGFR 相结合, 可阻断 EGFR 与 EGF 或 TGF α 结合, 从而达到抑制肿瘤细胞的生长一项 Ⅱ 期随机对照的临床研究比较了多西他赛氟尿嘧啶顺铂单纯化疗或联合帕尼单抗治疗晚期胃食管结合部肿瘤疗效的差异, 结果显示联合帕尼单抗并未改善患者的近期临床有效率和 PFS [27] 另一项随 [28] 机开放对照的 Ⅲ 期临床研究 REAL3 研究比较了 EOX ( 欧洲常用的三药方案包含表柔比星奥沙利铂和卡培他滨 ) 联合或不联合帕尼单抗一线治疗 AGC 的患者, 观察其治疗疗效结果显示两组患者的中位 PFS( 6 0 个月 vs. 7 4 个月,P = 0 068) 及近期有效率的差异无统计学意义 ( P > 0 05), 而联合组的中位 OS 却短于单纯化疗组, 差异有统计学意义 (8 8 个月 vs.11 3 个月,P = 0 013) 进一步亚组分析发现治疗过程中出现皮疹的患者 OS 较无皮疹者显著延长, 且 K Ras 或 PIK3CA 突变与患者的预后相关该结果与 RAS 基因野生型结直肠癌患者可在帕尼单抗治疗中获益相似 [29], 提示帕尼单抗有可能对部分 AGC 患者有效, 而如何寻找分子标志物以及临床特征来确定优势人群有待于进一步研究 2 5 T DM1(trastuzumab emtansine) T DM1 是抗体和细胞毒药物耦合物, 是由 HER 2 的抗体 trastuzumab 与抗有丝分裂微管药物 maytansine(dm1) 的衍生物以共价结合的方式组成对于 HER 2 阳性复发和转移性乳腺癌患者, 既往应用过 trastuzumab 和紫杉类药物,FDA 批准 T DM1 为其二线治疗选择之一 2016 年 ASCO 会议上 Yoon Koo Kang 等公布了 T DM1 二线治疗 HER 2 阳性 AGC 患者的 Ⅱ / Ⅲ 期随机对照研 [30] 究 (GATSBY 研究 ) 的结果该研究纳入的患者为既往接受氟尿嘧啶类 + 铂类联合抗 HER 2 靶向治疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者, 与紫杉类为主的化疗相比, T

4 458 临床肿瘤学杂志 2017 年 5 月第 22 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2017,Vol.22,No.5 DM1 组和单纯化疗组中位 OS 分别为 7 9 个月和 8 6 个月 (HR =1 15,95%CI:0 87~ 1 51,P = ), 两组不良事件发生率也相近目前学者们推测 GATSBY 研究失败原因可能是一线化疗后 HER 2 状态发生变化, 而该研究中患者入组时没有重新进行 HER 2 检测 2 6 DS 8201a DS 8201a 是一种新型的以 HER 2 受体为靶点的抗肿瘤药 [31] 它对 T DM1 治疗不敏感的高表达甚至低表达 HER 2 的患者均有一定的临床疗效临床前研究发现 DS 8201a 可抑制 HER 2 阳性的胃癌细胞株 NCI N87 的生长, 故未来有可能成为 HER 2 阳性的 AGC 治疗的一个选择, 尤其是对 T DM1 不敏感的患者 DS 8201a 的疗效仍有待于以后的临床研究进一步证实 2 7 拉帕替尼 (Lapatinib) 拉帕替尼是一种口服小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 不同于静脉注射单抗类药物, 可同时抑制 EGFR 和 HER 2 的酪氨酸酶活性拉帕替尼于 2007 年已经被批准用于治疗既往使用曲妥珠单抗紫杉醇或者蒽环类药物失败的 HER 2 过表达的晚期乳腺癌患者由于胃癌细胞表面同样表达 EGFR 及 HER 2, 因此拉帕替尼可能为胃癌治疗提供一种新的选择多数临床前研究发现拉帕替尼可明显抑制 HER 2 阳性的胃癌细胞株的生长和迁移, 但是在临床研究中却未能达到预期结果在一项拉帕替尼联合化疗一线治疗 HER 2 阳性的 AGC 的国际多中心随机对照双盲的 Ⅲ 期研究 ( LOGIC 研究 ) [32] 中, 应用拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗 HER 2 阳性的 AGC( 包括胃食管结合部肿瘤 ), 与单纯化疗相比, 虽然联合拉帕替尼治疗能够改善近期有效率和 PFS, 但并未延长患者的 OS(12 2 个月 vs 个月, P = 0 35) 经过亚组分析表明亚洲患者及年龄 <60 岁的患者获益明显但在另一项针对 HER 2 基因扩增的亚洲 AGC 患者的 Ⅲ 期临床研究 (TYTAN 研究 ) [33] 中, 二线治疗应用拉帕替尼联合紫杉醇与单药紫杉醇相比, 拉帕替尼联合治疗并未带来显著获益拉帕替尼联合治疗组的 OS 较单纯化疗组延长了 2 1 个月, 但差异无统计学意义 (11 0 个月 vs. 8 9 个月,P = ), 两组 PFS 及肿瘤进展时间 (TTP) 均无显著差别 (5 4 个月 vs. 4 4 个月,5 4 个月 vs.4 4 个月 ) 然而, 亚组分析发现免疫组化 HER 2(3+) 的患者使用拉帕替尼获益明显 (14 0 个月 vs. 7 6 个月,P = ) 因此拉帕替尼治疗晚期 AGC 同样也需要进一步寻找疗效预测标志, 实现更加个体化的治疗 3 抗 c Met / HGF 通路药物 C Met 是表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶, 可被其配体肝细胞生长因子 ( hepatocyte growth factor, HGF) 激活, 在多种肿瘤中均发现 c Met / HGF 信号通路异常, 从而导致肿瘤细胞的生长增殖侵袭并抑制肿瘤细胞凋亡 Rilotumumab 是完全人源化的抗 HGF 单克隆抗体, 抑制 c Met / HGF 信号通路, 减少癌细胞增殖, 并阻止肿瘤细胞的迁移和浸润 Ⅱ 期临床试验显示 Rilotumumab 可延长 c Met 阳性的胃癌或胃食管结合部肿瘤患者的 OS 和 PFS [34] 然而, 在 2015 年 ASCO 会议上报道的 Rilotumumab 相关的 Ⅲ 期研究 RILOMET 1 研究并未能达到主要终点 [35] Rilotumumab 组患者的中位 OS 甚至更短 ( 11 5 个月 vs. 9 6 个月, P = 0 021) 如何寻找分子标志物以及临床特征来确定 Rilotu mumab 应用的优势人群有待于进一步研究 Onartuzumab 是一种 c Met 的特异性抑制剂 Ⅱ 期临床 [36] 研究 YO28252 研究比较了一线使用 FOLFOX6 方案联合或不联合 Onartuzumab 治疗 AGC 或胃食管结合部肿瘤的疗效差异, 然而结果显示, 联合 Onartuzumab 并未提高化疗的疗效, 同时, 与 Onartuzumab 相关的 Ⅲ 期临床研究 MetGastric 研究也被提前终止有研究发现 c Met 在国人的胃癌组织中具有较高的表达率 [37], 且国内也有研究发现抑制 c Met 可抑制胃癌细胞株的增殖 [38], 关于抗 c Met 药物在我国胃癌中治疗的作用有待进一步的临床试验验证 4 mtor 抑制剂 mtor 抑制剂依维莫司具有免疫抑制抗病毒及血管保护作用, 同时发现也存在抗肿瘤作用与依维莫司治疗 AGC [39] 相关的 GRANITE 1 研究是一项随机对照的双盲 Ⅲ 期临床研究 656 例既往接受过治疗的 AGC 患者进入此临床研究, 其结果显示与安慰剂相比, 依维莫司并未延长患者的 OS (5 4 个月 vs. 4 3 个月 ) 及 PFS(1 7 个月 vs. 1 4 个月 ), 另一项关于依维莫司二线治疗 AGC 的研究 (AIO STO 0111 研究 ) 目前正在招募受试者, 其结果仍然令人期待综上所述, 晚期胃癌分子靶向治疗相关研究层出不穷, 然而目前仅有曲妥珠单抗雷莫芦单抗和阿帕替尼的疗效在 Ⅲ 期临床研究中被证实有效, 其他药物如西妥昔单抗帕尼单抗贝伐珠单抗等, 尽管抗肿瘤作用明确, 但对于晚期胃癌的患者疗效并未能达到人们的预期一方面, 可能与优势人群的选择有关, 另一方面, 部分靶点可能并非胃癌的驱动基因随着对胃癌发生发展机制的深入研究, 未来的将会有更多的分子靶向药物被用于晚期胃癌的治疗, 分子靶向治疗可能更加个体化, 疗效更加确切参考文献 [ 1 ] Oba K, Paoletti X, Bang YJ, et al. Role of chemotherapy for ad vanced / recurrent gastric cancer: an individual patient data meta analysis[ J]. Eur J Cancer, 2013, 49(7): [ 2 ] Schwaederle M, Zhao M, Lee JJ, et al. Impact of precision medi cine in diverse cancers: A meta analysis of phase Ⅱ clinical trials [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(32): [ 3 ] Miyamoto N, Yamamoto H, Taniguchi H, et al. Differential ex pression of angiogenesis related genes in human gastric cancers with and those without high frequency microsatellite instability [J]. Cancer Lett, 2007, 254(1): [ 4 ] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab

5 临床肿瘤学杂志 2017 年 5 月第 22 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2017,Vol.22,No monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro oeso phageal junction adenocarcinoma ( REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo controlled, phase 3 trial [ J]. Lancet, 2014, 383(9911): [ 5 ] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus pa clitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro oesophageal junction adenocar cinoma ( RAINBOW): a double blind, randomised phase 3 trial [ J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): [ 6 ] Hofheinz RD, Lorenzen S. Ramucirumab as second line treatment for patients with metastatic esophagogastric adenocarcinoma [ J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15(6): [ 7 ] Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. 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中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例