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黍说荆
5 years ago
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1 标志物为导向的病理学报告 : 它们是有用的吗? Bruce Johnson, MD Slide 1 谢谢 David 大会希望我谈谈以市场为导向的病理报告, 我想重点关注辅助治疗的作用, 以及在外科同事的诊断流程和我们最终所需信息之间的互动式对话的需要, 两者都是在辅助治疗和晚期的情况下 Slide 2 我要谈谈关于辅助化疗的生存获益, 一件事情能够发生就说明它是合适的, 我们需要改进它, 我将向您展示我们所能做的两个不同的方面 ; 包括简要地讲讲通过各种可能的标志物来选择辅助化疗的人群 ; 以及我们是否能够识别任何标志物, 即使那将排除潜在的获益最后我想谈一下未来提高辅助化疗效果的策略, 特别是在特定患者亚群中靶向治疗所产生的作用 Slide 3 这是我想举的例子这是 Sugarbaker 博士今年早些时候发给我的一个病例这位患者右侧有病变, 接受了切除术, 最终病理学诊断为肺鳞状细胞癌 T1bN2M0 之所以举这个例子, 是因为这既是个肺鳞状细胞癌, 又符合 NCCN 指南应该接受辅助治疗, 并符合我的演讲题目我们使用的标记物怎么样? Slide 4 所以我展示了这位患者的病理学报告, 事实上需要指出的是, 这是一个有转移的鳞状细胞癌, 涉及 R4 淋巴结, 然后他们继续描述切除的鳞状细胞癌的解剖学特征这是需要明确的一点, 该病理来自 Brigham 妇女医院, 在那里他们有一个工作非常主动的病理科, 那里没有任何病理学标志物没有 P63, 也没有 ERCC1, 原因是目前对于治疗标准来说, 这些并无必要所以简短的答案就是我们不需要任何病理学标志物但我将为给大家展示的是, 对于腺癌及随后的鳞状细胞癌后续将产生哪些差异, 并重温今天上午的一些观点 1

2 Slide 5 接受切除手术后, 继续进行辅助化疗有哪些获益? 正如我们从先前的幻灯片所看到的, 只有 24% 的 N2 淋巴结转移患者在 5 年后仍然存活, 这显然是不理想的在过去的十年间, 已经有一系列对切除后的非小细胞肺癌患者进行辅助治疗的试验正在进行 2008 年的一个 meta 分析纳入了 5 项研究的 4584 例患者, 扩展的中位随访时间超过 5 年来自欧洲的患者占据较大优势群体, 其中 80% 为男性, 只有少数是 IA 期, 这是合适的, 患者大多为 IB II 和 III 期疾病, 考虑了吸烟情况, 大部分为鳞状细胞癌, 一些为腺癌, 还有一部分未提及 Slide 6 这是一项汇总分析, 解答了我所说的它是适当的看看 5 年生存率就会发现, 其中接受辅助化疗的人群是 48.8%, 相比另一组的 43.5%, 其绝对差异达到 5%, 这就是我所说的适合换言之, 这意味着 95% 接受了辅助化疗的患者并没有从中获益, 这在治疗平均年龄为 70 岁的病人时非常重要, 所能给予的疗程中位数为 3, 而通常为 4 个 Slide 7 现在, 假如终止那些已获得足够治疗患者的继续治疗呢? 对非小细胞肺癌给予辅助治疗, 晚期患者通常能获得 20%~40% 的缓解率, 最终延长生存约 2 个月, 支持化疗的风险比约为 0.8, 或者说有 20% 的改善晚期情况下的这种差异, 当给予辅助治疗时, 最终会获得适度的改善现在的患者亚群得到我们所认为更加现代的化疗, 这是在大约 10 ~ 15 年前开始发展的, 给予长春瑞滨 / 顺铂会适当增加获益在这儿能看到接近 10% 的差异, 或者说, 相比之前的 46%, 这些病人的 5 年生存率为 55%, 绝对值增加了 9% 更重要的是, 这高于我们对该组患者的期待 Slide 8 从这项 meta 分析可以看到, 我们应该给予化疗的是 II 期和 III 期非小细胞肺癌患者, 风险比为 0.73 和 0.67, 或对实际生存有大约 30% 的提高,5 年生存率大约相差 10% Slide 9 现在关于通过筛选潜在标志物来确定辅助化疗优势人群的进展如何呢? 为了增加接受治疗患者的获益, 我们可以做两件事中的一件 : 其一是确定那些能有更多获益的病人, 或者筛选那些获益很少的病人, 不对其进行化疗 Slide 10 2

3 这是一项已经完成的工作文章于 2006 年发表在新英格兰医学杂志, 引起人们很大的关注这项 meta 分析被称为国际肺癌辅助治疗研究 (IALT), 接受治疗的患者亚群中约 40% 进行了筛选, 做了免疫组织化学染色研究者提出一个假说 : 化疗药物大多含有对 DNA 损伤的成分, 通过 ERCC1 进行识别, 这是一个切除修复互补基因假设你无法修复 DNA, 化疗就更有可能杀死它, 通过筛选 ERCC1 阴性病人的亚群或不太可能修复化疗造成的损害, 你可能会发现更大的化疗获益幻灯片左侧的曲线显示, 如果考察全组患者, 不会发现有什么不同, 但如果考察那些显示 DNA 修复酶 ERCC1 阴性的患者, 你会看到这些人群将从化疗中得到更大的受益 Slide 11 正如我前面向您展示的, 尽管它发表于新英格兰医学杂志, 但在鳞状细胞癌患者中, 没有 ERCC1 数据提示我们是否应对这组患者进行辅助化疗随后对同一人群继续随访, 再次调查了大约 40% 的患者, 即 1867 名参加 IALT 试验的患者中的 761 名在这里, 不仅关注了单独的 DNA 修复蛋白表达, 他们研究了七个不同的分子, 通过免疫组化方法对其评估假设同前, 如果你无法修复 DNA 损伤, 化疗可能会得到更大的获益, 研究者对 5 年生存率进行了考察 Slide 12 总结以上信息, 我们感兴趣的 ERCC1 再次出现研究者最终构建了鳞状细胞癌亚组和腺癌亚组这里用黑体突出显示了一些有预测价值的因素, 这意味着如果这些都是阴性的, 患者更有可能受益所以在鳞状细胞癌的亚组, 那些 ERCC1( 低表达 ) 患者对化疗可能有更多受益, 而这与 P53 是相同的如果为阴性, 则患者更有可能从化疗中受益对于腺癌, 这一在美国更常见的组织学类型, 没有应用这一检测所以, 抛开这个最初的 DNA 修复可能作为一个潜在的标志物去筛选从辅助化疗获益的患者的假说, 我们仍然没有依据, 因此这是上述诊断不在病理学报告中出现的原因 Slide 13 有哪些策略可以提高辅助化疗的疗效? 现在, 对晚期肿瘤患者进行我们的实验室检查, 就像前面所说的, 在这些情况下, 你可以加强对晚期患者的治疗, 我们能够看到辅助化疗可使患者受益, 问题是它需要大约 10 年的时间去入组病人并具体操作接下来我将很快讨论会发生什么用来提高辅助治疗疗效的策略都有哪些? Slide 14 正如我们在这节前面所提到的, 我们已具备患者 EGFR 基因分型的信息, 这已成为晚期肿瘤患者的一个标准针对腺癌, 已不仅考虑单一的组织学分型, 而将其分解成多个不同的基因型, 3

4 据此制定不同的治疗策略现在的两个分型标准是 EGFR 突变和 ALK 重组, 在 ( 基因 ) 顶端和底部有蓝色和橙色楔形就可以确定有了这些以后, 与以往我们通常联合化疗获得的 20% ~ 40% 的缓解率相比, 可以提高约 30% 的无进展生存率约 20% 的生存率, 这是非常令人激动的效果 Slide 年, 表皮生长因子受体基因突变被发现, 从发现到将其作为治疗非小细胞肺癌患者的标准大约用了 5 年 Slide 16 我们之所以能够这样, 始于 2005 年的前瞻性试验,EGFR 突变患者被随机分入靶向治疗组 ( 吉非替尼 ) 或标准化疗组, 观察无进展生存时间或患者接受这些治疗的持续时间这是在有分子靶向性的患者中进行的标准的试验设计, 患者有 EGFR 突变, 腺癌患者中大约有 12%~15% 发生突变 Slide 17 这里, 不同于通常看到的约 30% 的差异, 患者的无进展生存率提高了 70% 红色曲线显示接受吉非替尼分子靶向治疗的患者, 中位无进展生存时间是 10.8 个月, 为接受标准化疗患者的 2 倍对我们来说, 这已经改变了对这部分病人的治疗决定正如前面提到的, 我们认为在决定如何治疗晚期肿瘤患者时, 这是一个重要信息此外, 对于那些病变更为局限将接受辅助治疗的患者来说, 这也许同样重要, 由于意识到这一点, 我想谈谈这些计划 Slide 18 第二个标志物, 是在 2007 年刚刚发现的 ALK 重组, 这是一个 2 号染色体区内发生的染色体内重新排列, 大约 5% 的患者发生这种改变, 有些治疗措施直接针对这个突变 Slide 19 为了让你了解对化疗的缓解程度, 这是我的一位 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者, 我们给她使用了克唑替尼 (crizotinib) 这个药物病变位于右边, 仅接受了克唑替尼治疗, 它是一颗药丸, 一天两次患者获得了完全缓解, 能够过着相对正常的生活 Slide 20 正如我之前提到的, 对未经选择的病人进行细胞毒性化疗, 常见的缓解率约为 20%~40%, 在过去的十年一直这样这是一个所谓的瀑布图, 让肿瘤学家感到非常兴奋它表明了病人的缓解, 4

5 比如 30%, 低于这条线的是获得部分缓解的, 意味着肿瘤的最长径已经缩小超过 30% 在这里你看到只有 10% 左右的患者肿瘤有增长, 而大多数得到缓解缓解率为 60%~70% 这是我们通常看到的 2 倍 Slide 21 我们在二线治疗中也开展了一项类似的随机试验, 就是之前所展示的这个亚群占腺癌患者的 5%, 给予克唑替尼进行靶向治疗, 与另外两种不同的化疗药物 ( 培美曲塞或多烯紫杉醇 ) 进行比较 Slide 22 我们再次看到一个引人注目的差异, 在这个亚组患者, 无进展生存时间和中位生存时间都获得了超过一倍的延长 Slide 23 我们已经发现根据实验室筛选进行的系统治疗中, 对于晚期肿瘤患者, 这一分子亚群获得比标准疗法双倍的疗效, 这一观念已经被国家癌症研究所证实, 并且正在研究这些病人有哪些适于其他辅助治疗他们对 7000 例早期肺癌患者筛查 EGFR 突变和 ALK 重组基因, 对其中大约 15% 的 EGFR 突变患者进行随机分组, 在标准治疗结束后分别给予厄洛替尼和安慰剂进行治疗对有 ALK 重组的患者, 以克唑替尼和安慰剂进行同样的处理 Sldie 24 在这里, 我已经向你们展示了接受辅助化疗可以为患者带来适度的的生存获益, 同时也说明了通过潜在的标志物来筛选辅助化疗的候选人群到目前为止, 还没有可以精确筛选和识别患者的标志物, 我已经向您展示了未来提高辅助治疗疗效的策略对于正在为晚期肿瘤患者进行诊断并希望提供治疗的人来说, 交流和对话需要持续下去虽然我们只能针对单一 EGFR 突变进行治疗, 但预计在接下来的几十年, 能够至少开发 5 到 10 种靶向疗法我们期望对全部相关基因都能进行分型, 而不仅针对 EGFR 这一目标正在实现, 希望我们不仅针对晚期肿瘤, 还能上升到辅助治疗层面, 那样我们将看到越来越多的早期患者获得治愈谢谢主持人 : 谢谢 Bruce 很令人激动的演讲, 我想, 他触动了我们所有人去期待更多的扩展的病理学报告, 并期望与肿瘤学家以最好的方式进行更多的协作 5

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