112 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 瘤 肾癌和胃肠间质瘤的治疗中已显示出较显著的抗肿瘤 活性 胃癌的靶向治疗起步较晚, 目前主要集中在表皮 生长因子受体 (epithelial growth factor receptor,egfr) 通路 [ 包括 EGFR 和人类表皮生长因子受体 2

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1 TUMOR Vol. 35, January 2015 肿瘤 综述 Review 胃癌的分子靶向治疗进展 朱益平, 盛莉莉, 王 潞 Advances in molecular targeted therapy for gastric cancer ZHU Yi-ping, SHENG Li-li, WANG Lu [ 摘要 ] 晚期胃癌治疗的主要方式是以化疗为主的综合治疗 尽管晚期胃癌的治疗取得了明显的进展, 但对标准一线治疗方案仍存在争议, 这是因为目前化疗的完全缓解率低, 即使化疗后获得缓解, 其缓解持续时间也较短 近年来, 随着肿瘤分子生物学的迅速进展, 对胃癌发生和发展过程中各种相关分子的信号转导通路及其靶向分子的认识逐渐明晰, 针对这些靶点的各类分子靶向药物治疗的应用为晚期胃癌的治疗开辟了新的前景 [ 关键词 ] 胃肿瘤 ; 靶向治疗 ; 分子 [ABSTRACT] Chemotherapy-based comprehensive treatment is the main therapy for advanced gastric cancer (AGC). Although the signifcant progress has been made in the treatment of AGC, the standard first-line DOI: /j.issn [ 作者单位 ] 皖南医学院第一附属医院肿瘤内科, 安徽芜湖 [ 中图分类号 ] R735.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2015) AUTHORS FROM Department of Medical Oncology, First Affiliated Hospital of Wannan Medical College, Wuhu , Anhui Province, China Correspondence to: WANG Lu( 王潞 ) lucyyjs@163.com TUMOR, 2015, 35 (01): chemotherapy regimen for AGC remains controversy due to the low complete response rate of chemotherapy and the short duration of response after chemotherapy. In recent years, with the rapid development of tumor molecular biology, the understanding of various related molecular signaling pathways and the targeted molecules in the occurrence and development of gastric cancer has become clear, this FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose. Received Accepted Copyright 2015 by TUMOR All rights resvered has led to the development of new targeted molecular agents which targeting the critical aspects of oncogenic pathways. [KEY WORDS] Stomach neoplasms; Targeted therapy; Molecule 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一, 根据国际癌症研究机构公布的全球最新癌症数据,2012 年全球新增 万例癌症患者 [1] 其中, 胃癌新发病例数超过 90 万例, 占癌症新发病例数的 7.8%, 居于第 4 位 ; 死亡病例数 50 万例, 仅次于肺癌和肝癌, 位居癌症死因的第 3 位 [1] 2012 年, 中国胃癌的发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的第 3 位, 严重危害着人民的健康 胃癌的恶性程度较高, 手 术是唯一可能根治的治疗手段 然而, 早期胃癌的症状往往并不明显,70% 以上的患者在就诊时已达晚期 [2] 尽管胃癌综合治疗的疗效得以提高, 但目前仍缺乏标准的一线化疗方案 近年来, 随着肿瘤分子生物学技术的不断发展以及人们对恶性肿瘤发病机制的认识进一步加深, 已揭示出多种致癌途径, 并据此研发了多种分子靶向治疗药物, 其在乳腺癌 肺癌 结直肠癌 血液系统恶性肿

2 112 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 瘤 肾癌和胃肠间质瘤的治疗中已显示出较显著的抗肿瘤 活性 胃癌的靶向治疗起步较晚, 目前主要集中在表皮 生长因子受体 (epithelial growth factor receptor,egfr) 通路 [ 包括 EGFR 和人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2,her-2)] 血管内皮 生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 及 血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor,vegfr) 通路 c-met 通路 磷脂酰肌醇 3- 激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/ 蛋白激酶 B(protein kinase B,Akt)/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mtor) 磷酸化激酶途径 胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor,igf) 通路 RhoA/RhoC 途径及其他重要途径, 如热休克蛋白 90 抑制 剂 细胞基质金属蛋白酶抑制剂 (matrix metalloproteinase inhibitor,mmpi) 细胞凋亡促进剂 细胞周期蛋白依赖 性激酶 (cyclin-dependent kinase,cdk) 抑制剂和 Chk1 抑制剂等 1 抗 HER-2 治疗 1.1 曲妥珠单抗 (trastuzumab) [3] Allgayer 等使用免疫组织化学法 (immunohistochemistry, ICH) 比较了 203 例胃癌患者术后标本的 HER-2 表达情况, 结果发现 HER-2 高表达者的无进展生存 (progression-free survival,pfs) 和总生存 (overall survival,os) 均明显不如 HER-2 低表达者 (P = 0.023,P = 0.016); 在 HER-2 高表达 患者的术后标本中, 一些与肿瘤侵袭相关的酶的表达水平也 明显高于 HER-2 低表达者 (P < 0.05); 由此推测,HER-2 可能通过上调产生这些酶的相关侵袭基因, 介导了 Ras/Raf/ 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,mapk) 和 PI3K/Akt 等信号转导通路, 从而影响患者的预后 Tanner [4] 等发现,HER-2 基因扩增在肠型胃癌中 (21.5%) 较弥漫型 胃癌 (2%) 和混合型胃癌 (5%) 更为常见, 且 HER-2 的表 达与性别 年龄和肿瘤的临床分期均无关,HER-2 基因扩增 者的 OS 明显不如 HER-2 表达阴性者 ( 分别为 6.6 和 12.7 个月 ) 曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗 体, 特异性地作用于人 HER-2 的胞外区, 抑制 HER-2 的 激活及 HER-2 介导的信号通路, 从而发挥抗肿瘤的作用 [5] ToGA 研究是第一项在分子检测基础上采用曲妥珠单抗 治疗 HER-2 阳性胃癌患者的大样本 Ⅲ 期临床试验, 也是第 一项证实化疗联合靶向治疗可改善晚期胃癌患者生存期的 临床试验, 在胃癌的分子靶向治疗中具有重要的里程碑意 义 这项临床试验共入组 例晚期胃癌患者, 其中 810 例患者的 HER-2 表达阳性 ; 在这 810 例 HER-2 表达阳性的患者中,594 例随机接受了单纯化疗 ( 顺铂联合 5- 氟尿嘧啶或卡培他滨 ) 或化疗联合曲妥珠单抗治疗 研究结果发现, 化疗联合曲妥珠单抗治疗组的客观有效率 (objective response rate,orr) 中位 PFS 和中位 OS 均明显优于单纯化疗组 (47.3% vs 34.5%,P = ;6.7 vs 5.5 个月, P = ;13.8 vs 11.1 个月,P = ) [5], 第一次显示晚期胃癌患者的 OS 超过 1 年 ; 两组的 3 ~ 4 级不良反应及心脏不良事件的发生率无明显差异 ; 在 HER-2 高表达 [ICH 结果为 +++ 或荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization,fish) 结果为阳性 ] 亚组中, 联合治疗组的中位 OS 为 16.0 个月, 单纯化疗组为 11.8 个月, 风险比为 0.65 基于这项临床试验, 化疗联合曲妥珠单抗已被美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准为 HER-2 阳性的胃癌和胃食管连接部癌的一线治疗 1.2 拉帕替尼 (lapatinib) 拉帕替尼是一种针对 HER-2 和 EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 主要通过抑制 HER-2 和 EGFR 的 ATP 结合位点, 阻止肿瘤细胞的磷酸化和激活 TRIO-013/ [6] LOGIC 试验采用抗 EGFR 和抗 HER-2 的拉帕替尼联合 CapeOx( 奥沙利铂 + 卡培他滨 ) 方案一线治疗晚期 HER-2 阳性的胃癌 食管癌或胃食管腺癌患者, 结果显示拉帕替尼联合 CapeOx 方案组与安慰剂组的中位 OS 分别为 12.2 和 10.5 个月 ( 风险比为 0.91,P = 0.350), 中位 PFS 分别为 6.0 和 5.4 个月 ( 风险比为 0.86,P = 0.100), ORR 分别为 53% 和 40%; 亚组分析结果显示, 亚洲患者及 < 60 岁患者的 OS 改善更为显著 ( 风险比分别为 0.68 和 0.69), 而 ICH 状态不同的亚组的 OS 无明显差异 ; 两组的不良反应相似, 但拉帕替尼联合 CapeOx 方案组的腹泻 皮肤不良反应和 3 级以上腹泻的发生率均较高 [6] 另一项 [7] 亚洲的 TyTAN 随机对照 Ⅲ 期临床试验报道了拉帕替尼联合紫杉醇与紫杉醇单药二线治疗晚期 HER-2 阳性胃癌患者的疗效, 结果显示两组的中位 PFS 和中位 OS 无明显差异 (5.4 vs 4.4 个月, 风险比为 0.85,P = ;11.0 vs 8.9 个月, 风险比为 0.84,P = ); 在 HER2 高表达 (ICH 结果为 +++ ) 亚组中, 拉帕替尼联合紫杉醇组的中位 OS 明显优于紫杉醇单药组 (14.0 vs 7.6 个月, 风险比为 0.59,P = ); 在经 FISH 证实的 HER-2 基因有扩增的患者中,35% 的患者的 IHC 评分仅为 0 [7] 或 + TyTAN 研究证实, 进展期胃癌患者接受拉帕

3 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 113 替尼二线治疗可以延长 OS, 但该结论仅限于 IHC 检测结 [7] 果为 +++ 的患者 由于 TyTAN 研究入组的患者 主要为亚洲人, 因此未能观察到不同人种之间的差异 此外, 在胃癌和乳腺癌患者中均发现存在拉帕替尼耐药, 这可能 与 Met 过表达 HER-2 二次突变以及下游 K-ras 突变和 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,pten) 基 因的丢失有关 上述 2 项试验揭示, 在特殊的亚组人群中, 拉帕替尼可能会带来生存获益, 对此有待进一步研究 2 抗 EGFR 治疗 2.1 西妥昔单抗 (cetuximab) 西妥昔单抗是美国食品药品管理局批准的第一个用于 治疗结直肠癌的抗表皮生长因子受体的单克隆抗体, 能与 EGFR 特异性地结合, 阻断内源性配体介导的 EGFR 信号 [8] 转导通路, 抑制肿瘤的生长 Moehler 等报道西妥昔单 抗联合 IF( 伊立替康 + 5- 氟尿嘧啶 ) 方案一线治疗晚期 胃癌或食管胃结合部癌患者的 ORR 为 46%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 79%, 中位 PFS 和 OS 分 [9] 别为 9.0 和 16.5 个月 Woll 等采用西妥昔单抗联合奥沙 利铂和伊立替康方案一线治疗进展期胃癌患者, 这项 Ⅱ 期 临床试验的结果显示,ORR 为 62.8%,DCR 为 83.0%, 中 位 PFS 为 6.2 个月, 中位 OS 为 9.5 个月 上述 2 项 Ⅱ 期 临床试验的结果均给人们带来了希望 然而,2013 年公布 [10] 的 EXPAND 研究的结果却出乎人们的意料 EXPAND [10] 研究是一项国际多中心 Ⅲ 期临床试验, 主要比较了西妥 昔单抗联合 XP( 卡培他滨 + 顺铂 ) 方案一线治疗进展期胃 癌和食管胃结合部癌的疗效 ; 共入组 904 例患者, 其中联 合组 455 例, 单纯化疗组 449 例 ; 结果显示联合组和单纯 化疗组的中位 PFS 分别为 4.4 和 5.6 个月, 风险比为 1.09; 由此可见, 联合组未见 PFS 获益, 不良事件发生率却更 [11] 高 无独有偶, 另一项随机对照 Ⅱ 期临床试验也以失 败告终 这项试验以 DOCOX( 多西他赛 + 奥沙利铂 ) 方 案联合西妥昔单抗一线治疗晚期食管胃结合部癌患者, 对 照组仅给予 DOCOX 方案化疗 ; 结果显示, 尽管联合组的 ORR 高于单纯化疗组 (38% vs 26.5%), 但联合组与单纯化 疗组的中位 PFS(5.1 vs 4.7 个月 ) 中位 OS(9.4 vs 8.5 个 月 ) 和 1 年生存率 (33.0% vs 39.1%) 均无明显差异 ; 联合 组的 3 ~ 4 级血液学不良反应的发生率更高 西妥昔单抗 在 Ⅱ 期临床试验中显示出较好的疗效, 而在 Ⅲ 期临床试验 中却未有明显获益, 除了与临床试验设计不同有关外, 还 可能与肿瘤组织中的 EGFR 表达状态有关, 胃食管连接部 癌发生 EGFR 基因扩增的情况更为常见 RTOG 0436 研 [12] 究也发现, 对于食管癌患者而言, 无论其组织学特征如 何, 在放化疗基础上联用西妥昔单抗并未使 OS 额外获益 2.2 帕尼单抗 (panitumumab) 帕尼单抗是第一个完全人源化 IgG 2 单克隆抗体, 其靶 向作用于 EGFR 帕尼单抗与 EGFR 相结合, 可阻止其与 表皮生长因子 (epithelial growth factor,egf) 或转化生长 因子 α(transforming growth factor alpha,tgf-α) 结合, [13] 从而阻断肿瘤细胞的生长 REAL-3 试验比较了帕尼单 抗联合 EOX( 表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 ) 方案与单 纯 EOX 方案一线治疗晚期胃腺癌及食管胃结合部癌的疗 效, 结果发现联合组患者的生存期较单纯化疗组的短 ( 中 位 OS 分别为 8.8 和 11.3 个月, 风险比为 1.37,P = 0.013), 中位 PFS 也有缩短趋势 ( 分别为 6.0 和 7.4 个月, 风险比 为 1.22,P = 0.068), 而两组的 ORR 相近 ( 分别为 46% 和 42%) 该研究提示, 联用帕尼单抗似乎并不能明显改善 初治晚期胃腺癌及食管胃结合部癌患者的结局 有学者认 为, 联合组疗效偏低可能与联合组中奥沙利铂和卡培他滨 的用药剂量降低有关, 对此还有待进一步的研究 AGITG ATTAX3 [14] 研究比较了 TCF( 多西他赛 + 顺铂 + 5- 氟尿 嘧啶 ) 方案化疗与 TCF 方案化疗联合帕尼单抗治疗的疗效, 结果发现帕尼单抗不但不能提高疗效, 反而增加不良反应 2.3 厄洛替尼 (erlotinib) 和吉非替尼 (gefitinib) 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼在非小细胞肺癌治疗中的 疗效有目共睹, 但在胃癌治疗中未显示其疗效, 在食管胃 结合部癌中也仅表现出 9% 的有效率, 胃癌组和食管胃结 合部癌组的中位 OS 分别为 3.5 和 6.7 个月, 中位 PFS 分 别为 1.6 和 3 个月, 疗效欠佳 [15] 吉非替尼联合 5- 氟尿嘧 啶和顺铂以及放疗虽未能提高晚期食管癌和食管胃结合部 癌患者的完全缓解率, 但 3 年 OS 有所提高 (42% vs 28%, P = 0.06), 而主要不良反应为皮疹 (53%) 和腹泻 (55%), 一般均可耐受 [16] 3 抗 VEGF 治疗 3.1 贝伐单抗 (bevacizumab) 贝伐单抗是一种重组人源化抗 VEGF 的单克隆抗体, 在血管内皮细胞表面与人 VEGF 相结合, 阻断 VEGF 与

4 114 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 其受体结合, 继而阻断其介导的信号转导途径, 抑制肿瘤 新生血管的生成, 从而发挥抗肿瘤作用 目前针对贝伐单 [17] 抗治疗晚期胃癌的临床研究相对较少 AVAGAST 试验 是一项随机对照 Ⅲ 期临床试验, 旨在评估贝伐单抗联合 XP 方案一线治疗晚期胃癌的疗效, 共入组晚期胃癌和食管胃 结合部癌患者 774 例, 分别给予 XP 方案联合贝伐单抗治 疗或安慰剂治疗, 结果发现联合组与安慰剂组的中位 OS 分别为 12.1 和 10.1 个月 ( 风险比为 0.87,P = ), 中位 PFS 分别为 6.7 和 5.3 个月 (P = ,ORR 分别 为 46.0% 和 37.4%(P = ); 虽然 AVAGAST 研究 最终未观察到联合组的 OS 获益, 但贝伐单抗联合化疗在 [18] 一线治疗中确实显著改善了 PFS 和 ORR Shah 等于 2006 年报道了一项 IP( 伊立替康 + 顺铂 ) 方案联合贝伐单 抗治疗晚期胃癌的临床试验, 结果显示 ORR 为 65%, 中 位 PFS 为 8.3 个月, 中位 OS 为 12.3 个月, 且与化疗相关 [19] 的不良反应并未增加, 其结果令人振奋 2011 年,Shah 等 又报道了一项贝伐单抗联合 mdcf( 多西他赛 + 顺铂 + 5- 氟尿嘧啶 ) 方案一线治疗晚期胃癌的 Ⅱ 期临床试验, 主要 观察联合贝伐单抗可否提高 6 个月的 PFS, 结果显示 39 例 患者的 ORR 为 67%,6 个月的 PFS 为 79%, 中位 PFS 为 12 个月 ; 经过为期 26 个月的随访, 中位 OS 为 16.8 个月, 2 年生存率为 37%; 主要不良反应为 3 ~ 4 级中性粒细胞 减少 (50%) 和静脉血栓栓塞 (39%); 亚组分析结果显示, 弥漫型胃癌患者的 PFS 和 OS 明显较差, 食管胃结合部癌 患者的 ORR 较好 (85%) 3.2 Ramucirumab Ramucirumab 是针对 VEGF-2 的人源化 IgG 1 单 抗 在 2014 年的美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 会议上, 德国的 Wilke 教授 报道了一项全球多中心随机对照试验 RAINBOW [20] 的结 果, 该研究共入组 665 例患者 ( 其中亚洲 223 例 ), 所有患 者均为一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无 法手术切除的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者, 随机接受 紫杉醇联合 ramucirumab 治疗或安慰剂治疗 研究结果显 示,ramucirumab 组的中位 OS 较安慰剂组明显延长 (9.63 vs 7.36 个月,P = ),6 个月的生存率分别为 72% 和 57%,12 个月的生存率分别为 40% 和 30%, 中位 PFS 分别为 4.4 和 2.86 个月 (P < ),ORR 分别为 28% 和 16%(P = ); 亚洲人群的亚组分析结果显示, ramucirumab 组和安慰剂组的中位 OS 分别为 12.1 和 10.5 个月 ( 风险比为 0.99), 中位 PFS 分别为 5.5 和 2.8 个月 ( 风 险比为 0.63),ORR 分别为 33.9% 和 20.2%( 风险比为 2.24); 非亚洲人群的亚组分析结果显示,ramucirumab 组和安慰 剂组的中位 OS 分别为 8.5 和 5.9 个月 ( 风险比为 0.73), 中位 PFS 分别为 4.2 和 2.9 个月 ( 风险比为 0.64),ORR 分别为 24.9% 和 14.0%( 风险比为 2.09);ramucirumab 组 的血液学不良反应显著增加,ramucirumab 组和安慰剂组 的 3 级以上中性粒细胞减少发生率分别为 40.7% 和 18.8%, 非血液学不良反应 (3 级以上 ) 主要为乏力 (11.9% vs 5.5%) 腹痛 (6.1% vs 3.3%) 和神经毒性 (8.3% vs 4.6%), 而与 抗血管生成相关的不良反应包括胃肠出血 (10.1 vs 3.7%) 鼻衄 (30.6% vs 7.0%) 高血压 (25.1% vs 5.8%) 和蛋白尿 (16.8% vs 6.1%), 其他不良反应还包括胃肠穿孔 ( 均 < 5%) 动静脉血栓 ( 均 < 5%) 和心力衰竭 ( 均 < 5%) 等, 两组 治疗相关死亡的发生率相似 (4.0% vs 4.6%) [20] 这项试验 [20] 证实 ramucirumab 联合紫杉醇方案二线治疗晚期或转移 性胃癌可以延长 OS, 降低死亡风险 Ramucirumab 也成 为继曲妥珠单抗之后第 2 个被证实治疗晚期胃癌有效的靶向 药物 3.3 舒尼替尼 (sunitinib) 舒尼替尼是一种口服的多激酶抑制剂, 能选择性抑制 VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3 以及血小板源性生长 因子 (plate-derived growth factor receptor,pdgfr)α/β Fms 样酪氨酸激酶 3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT-3) 1 型集落刺激因子受体 (colony-stimulating factor-1 receptor,csf-1r) 和胶质细胞源性神经营养因子受体酪 氨酸激酶的活性, 阻断这些信号转导通路, 从而发挥抗肿 瘤和抑制肿瘤新生血管生成的效应 一项 Ⅱ 期随机对照临 [21] 床试验报道了单药舒尼替尼二线治疗晚期胃癌或胃食管 结合部癌的疗效, 结果显示 ORR 为 2.6%, 中位 PFS 为 2.3 个月, 中位 OS 为 6.8 个月, 由此提示单药治疗的疗效较差 [22] Yi 等报道了另一项 Ⅱ 期随机对照临床试验, 该研究旨 在比较多西他赛联合或不联合舒尼替尼治疗晚期胃癌的疗 效和安全性 这项研究共入组 107 例不能手术切除的或转 移性胃癌患者, 将他们随机分入 DS( 多西他赛 + 舒尼替尼 ) 组和 D( 多西他赛 ) 组, 结果显示 DS 组的至进展时间和 OS 均较 D 组无明显延长 [ 分别为 3.9 和 2.6 个月 (P = 0.206) 以及 8.0 和 6.6 个月 (P = 0.802)], 但 DS 组的 ORR 明显高于 D 组 [ 分别为 41.1% 和 14.3%(P = 0.002)], DCR 也高于 D 组 [ 分别为 75.0% 和 51.0%(P = 0.011)]

5 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 索拉非尼 (sorafenib) 索拉非尼是另一种口服的多激酶抑制剂, 作用机制与 [23] 舒尼替尼类似 ECOG 5203 研究报道了索拉非尼联合 DP( 多西他赛 + 顺铂 ) 方案治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的疗效, 结果显示 ORR 为 41%, 中位 PFS 为 5.8 个月, [24] 中位 OS 为 13.6 个月, 疗效令人鼓舞 另一项研究显示, 索拉非尼联合 XP 方案治疗进展期胃癌取得了 62.5% 的 ORR, 中位 PFS 和 OS 分别为 10 和 14.7 个月 同为多激酶抑制剂, 索拉非尼与舒尼替尼疗效的差异十分明显, 对此有待进一步研究 3.5 阿帕替尼 (apatinib) 阿帕替尼是中国自行研制的一种小分子 VEGF 受体抑 [25] 制剂, 主要特异性作用于 VEGF2 Li 等报道了一项随机对照 Ⅱ 期临床试验的结果, 共入组 144 例化疗耐药的晚期转移性胃癌患者, 随机分入安慰剂组 (A 组 ) 阿帕替尼 (850 mg/ 次,1 次 /d) 组 (B 组 ) 和阿帕替尼 (425 mg/ 次, 2 次 /d) 组 (C 组 ),28 d 为 1 个化疗周期, 治疗持续至疾病进展或患者难以耐受不良反应为止 结果显示,A B 和 C 组的中位 OS 分别为 和 4.27 个月, 中位 PFS 分别为 和 3.20 个月,B 组和 C 组的中位 PFS 明显优于 A 组 (P 均 < 0.001), 同样的结果也在中位 OS 方面得以体现 (P < 0.001,P = );B 组 3 例患者达部分缓解,C 组 6 例患者达部分缓解, 但从 PFS 和 OS 来看,B 组治疗的疗效似乎更佳, 但差异无统计学意义 ; 不良反应主要表现为手足综合征和高血压,3 ~ 4 级血液学不良反应较为罕见 [25] 目前国外尚无针对阿帕替尼的临床试验 中国关于阿帕替尼治疗晚期胃癌的全国多中心 Ⅲ 期临床试验已进入收尾阶段, 具体结果还有待披露 3.6 西地尼布 (cediranib) 西地尼布是一种高度有效的 VEGF 受体抑制剂, 主要作用于 VEGF-1 VEGF-2 c-kit 以及 PDGFRβ [26] 目前针对西地尼布的研究多集中于前列腺癌 [27] [28] 乳腺癌和 [29] 肾癌等, 而针对胃癌的研究则鲜有报道 一项日本的 Ⅰ [30] 期临床试验报道了西地尼布联合氟尿嘧啶 (S-1 或卡培他滨 ) 和顺铂一线治疗 14 例晚期胃癌患者的疗效, 主要报道了该方案的不良反应, 但尚未报道相关的 ORR PFS 和 OS 4 抗 mtor 治疗 依维莫司 (everolimus) 是口服的 mtor 丝氨酸 - 苏 氨酸激酶抑制剂, 可阻断 PI3K/Akt/PKB 信号通路, 该通 路在细胞的生长 转化和再生过程中起着非常关键的作用 依维莫司在细胞内外均显示出一定的抗肿瘤活性, 可阻断 胃癌细胞的生长通路, 达到抗肿瘤的作用 GRANITE-1 [31] 研究比较了最佳支持治疗联合依维莫司或安慰剂治疗 晚期胃癌的疗效和安全性, 共入组 656 例患者, 结果发现 两组患者的中位 OS 无明显差异 (5.4 vs 4.3 个月, 风险比 为 0.91,P = 0.124), 依维莫司组的 PFS 较安慰剂组延 长 (1.68 vs 1.41 个月, 风险比为 0.66,P = ), 由 此提示依维莫司虽不能改善患者的 OS, 但可改善 PFS [32] Yoon 等报道了依维莫司治疗氟尿嘧啶及铂类治疗失败 的晚期胃癌的疗效, 共入组 54 例患者, 接受依维莫司治疗 (10 mg/d) 直至疾病进展, 结果显示 ORR 为 3.7%,DCR 为 38.9%,4 个月 OS 为 18.4%( 低于预期 ), 中位 PFS 为 1.7 个月, 中位 OS 为 8.3 个月 ; 此外, 还发现高表达 ps6 (Ser240/4) 患者的有效率更高 (P = 0.043), 且高表达 ps6(ser240/4) 患者的中位 PFS 也明显延长 (P = 0.001), 提示 ps6(ser240/4) 可能成为临床预测依维莫司疗效的潜 [33] 在生物学标志物 Lee 等评价了依维莫司联合卡培他滨 治疗晚期胃癌的安全性和疗效, 结果显示 ORR 为 10.6%, DCR 为 48.9%, 中位 PFS 为 11 周, 中位 OS 为 21 周 ; 其 中 2 例患者出现 3 级恶心,2 例患者出现 3 级腹泻,3 例患 者出现 3 级口腔黏膜炎,21 例患者出现血清转氨酶升高, 所有患者均未出现肺纤维化, 不良反应均可耐受 5 抗 c-met 治疗 c-met 信号转导系统与许多恶性肿瘤相关, 包括结肠 癌 胃癌 肺癌 黑素瘤和中枢神经系统肿瘤等多种实体 [34] 瘤及血液系统肿瘤 Amemiya 等证实原癌基因 c-met 及其配体产物肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 与胃癌细胞的增殖和迁移均密切相关 在胃癌患者 的肿瘤标本中发现,c-Met 受体 mrna 的高水平表达与肿 瘤的胃壁浸润深度 (r = 0.762,P < 0.01) 淋巴结转移 (r = 0.766,P < 0.01) 低分化或未分化癌 (r = 0.912, P < 0.001) 和胃癌临床分期 (r = 0.838,P < 0.001) 等 有关 [34] c-met 受体蛋白的表达水平可作为胃癌的预后 因素之一 Foretinib(GSK ) 是一种口服的 c-met 和 [35] VEGF2/KDR 酪氨酸激酶抑制剂 Shah 等于 2013 年报 道了 74 例患者接受 foretinib 治疗的疗效和安全性, 采用间

6 116 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 歇给药方式 (240 mg/d, 连续 5 d, 每 2 周重复 1 次化疗 ) 或连续给药方式 (80 mg/d), 结果显示在所有可评价的 67 例患者中, 无患者达到完全缓解和部分缓解, 所能达到的最佳疗效为疾病稳定, 其中间歇给药组中有 10 例患者达疾病稳定, 持续给药组中有 5 例患者达疾病稳定, 疾病稳定持续时间为 1.9 ~ 7.2 个月 ;67 例患者中有 3 例出现 c-met 基因扩增,1 例达疾病稳定 ; 主要不良反应为高血压和天冬氨酸转氨酶水平升高 Tivantinib(ARQ197) 是另一种 [36] 具有选择性的非 ATP 竞争性 c-met 抑制剂 Kang 等开展了一项 Ⅱ 期临床试验, 评估了 tivantinib 单药在亚洲复发或转移性晚期胃癌患者中的疗效, 共入组 30 例患者, 结果显示 DCR 为 36.7%, 中位 PFS 为 43 d; 不良反应为中性粒细胞减少和贫血, 均可耐受 ; 所有患者中, 仅有 2 例出现 c-met 基因扩增, 未观察到疗效与 c-met 基因扩增之间存在明确的相关性 目前尚未见有关 foretinib 或 tivantinib 联合化疗的临床试验报道 6 其他抗肿瘤靶向治疗机制 伏立诺他 (vorinostat) 是一种组蛋白脱乙酰基酶 (histone deacetylase,hdac) 抑制剂, 能通过诱导细胞分化 阻断 [37] 细胞周期以及诱导细胞调控而发挥抗肿瘤作用 Song 等 发现,71 例胃癌患者中有 44 例 (62%) 患者的 HDAC 为中至高水平表达, 其中 HDAC2 的表达似乎与恶性肿瘤的 [38] 侵袭密切相关 Weichert 等揭示 HDAC 的表达与胃癌患者的淋巴结转移情况相关, 并认为 HDAC 是胃癌预后的一项独立预测指标 结合 HDAC 在胃癌中的表达及其 [39] 与肿瘤预后的密切关系,Claerhout 等认为伏立诺他可 [40] 能是胃癌的一种潜在治疗药物 一项 Ⅰ 期临床试验报道了伏立诺他联合 XP 方案一线治疗晚期胃癌的疗效, 共入组 30 例患者, 结果发现 ORR 为 56%, 中位 PFS 为 7.1 个月, 中位 OS 为 18.0 个月, 主要不良反应为 3 ~ 4 级中性粒细 胞减少 (47%) 厌食症 (20%) 血小板减少 (17%) 和疲劳 (13%) 因此, 建议对伏立诺他治疗晚期胃癌开展进一步的研究 卡妥索单抗 (catumaxomab) 是一种抗 CD3 和上皮细胞黏附分子 (epithelial cell adhesion molecule,epcam) 的小鼠双特异性抗体, 在欧盟已获得批准用于治疗 [41] EPCAM 阳性肿瘤的恶性腹腔积液 一项 Ⅱ 期研究报道了 catumaxomab 治疗 EPCAM 阳性的胃癌腹膜转移患者恶性腹腔积液的疗效, 结果显示在入组的 17 例患者中,11 例 (65%) 表现为疾病无进展, 其中 1 例达完全缓解 3 例达部分缓解, 中位 OS 为 502 d 这一研究结果令人振奋, 由此认为卡妥索单抗是腹膜转移癌的一种颇有前途的治疗选择 7 结语 分子靶向药物治疗胃癌的研究大多以失败告终, 究其原因可能是患者之间存在的异质性 ( 例如 : 不同人种或种族 ) 以及不同部位肿瘤的预后也不尽相同 尽管 ToGA 试 [5] 验显示曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的胃癌患者取得了较好的疗效, 并被视为胃癌靶向治疗的里程碑, 但胃癌患者的 HER-2 阳性率较低, 且 50% 以上的 HER-2 阳性胃癌患者使用曲妥珠单抗无效, 而对其耐药机制也不甚明 [5] 了 此外, 尽管 ToGA 试验取得了成功, 但 TRIO-013/ LOGIC [6] [7] 和 TyTAN 研究却宣告失败, 由此提示抗 HER-2 治疗不仅要依据 HER-2 基因的表达状态, 可能还应关注其蛋白的表达水平 此外, 目前免疫治疗也逐渐成为肿瘤治疗的热点,PD-L1 抗体 MPDL3280A [42] 在胃癌的治疗中也显示出一定的活性 从既往的临床试验来看, 凡是 大范围 入组所有晚期胃癌患者的临床研究均以失败告终, 而根据患者的病理特征和分子分型来筛选靶向药物, 进行个体化治疗, 才是胃癌靶向治疗的必然之路 [ 参考文献 ] [1] International Agency for Rsearch on Cancer. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL]. Geneva: World Health Organization, 2012[ ]. iarc.fr/pages/fact_sheets_cancer.aspx. [2] 郭晓冬, 韩克起, 方盛泉, 等. 紫杉 醇 顺铂和替吉奥联合化疗方案治疗晚期胃癌的疗效和安全性 [J]. 肿瘤, 2012, 32(6): [3] Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al. c-erbb-2 is of independent prognostic relevance in gastric cancer and is associated with the expression o f t u m o r - a s s o c i a t e d p r o t e a s e systems[j]. J Clin Oncol, 2000, 18(11): [4] Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER -2 in g a s t r i c c a r c i n o m a : a s s o c i a t i o n with Topoisomerase IIalpha gene a m p l i f i c a t i o n, i n t e s t i n a l t y p e, poor prognosis and sensitivity to

7 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 117 trastuzumab[j]. Ann Oncol, 2005, 16(2): [5] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy a l o n e f o r t r e a t m e n t o f H E R 2 - positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[j]. Lancet, 2010, 376(9742): [6] Hecht JR, Bang Y, Qin S, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive adenocarcinoma (AC): The TRIO-013/ LOGIC Trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl):LBA4001. [7] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the secondline treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN A randomized, phase Ⅲ study[j]. J Clin Oncol, 2014, 32(19): [8] Moehler M, Mueller A, Trarbach T, et al. Cetuximab with irinotecan, folinic acid and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced g a s t r o e s o p h a g e a l c a n c e r : a prospective multi-center biomarkeroriented phase Ⅱ study[j]. Ann Oncol, 2011, 22(6): [9] Woll E, Greil R, Eisterer W, et al. O x a l i p l a t i n, i r i n o t e c a n a n d c e t u x i m a b i n a d v a n c e d g a s t r i c cancer. A multicenter phase Ⅱ trial (Gastric-2) of the Arbeitsgemeinschaft M e d i k a m e n t o s e T u m o r t h e r a p i e (AGMT)[J]. Anticancer Res, 2011, 31(12): [10] Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, openlabel phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): [11] Suntharalingam M, Winter K, Ilson D, et al. The initial report of local control on RTOG 0436: A phase 3 trial evaluating the addition of cetuximab to paclitaxel, cisplatin, and radiation for patients with esophageal cancer treated without surgery[j]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(1):S3. [12] Richards D, Kocs DM, Spira AI, et al. Results of docetaxel plus oxaliplatin (DOCOX) +/- cetuximab in patients with metastatic gastric and/or gastroesophageal junction a d e n o c a r c i n o m a : r e s u l t s o f a randomised phase 2 study[j]. Eur J Cancer, 2013, 49(13): [13] Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and c a p e c i t a b i n e w i t h o r w i t h o u t panitumumab for patients with p r e v i o u s l y u n t r e a t e d a d v a n c e d oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 t r i a l [ J ]. L a n c e t O n c o l, , 14(6): [14] Niall T, Timothy JP, Katrin M, et al. F i n a l r e s u l t s o f A G I T G A T T A X 3 study: Randomized phase Ⅱ study of weekly docetaxel (T), cisplatin, and fluoropyrimidine (F) with or without panitumumab (P) in advanced esophagogastric (OG) cancer[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl):abstr [15] Dragovich T, Mccoy S, Fenoglio-Preiser CM, et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinomas: SWOG 0127[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(30): [16] Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rice TW, et al. A phase Ⅱ study of perioperative concurrent chemotherapy, gefitinib, and hyperfractionated radiation followed by maintenance gefitinib in locoregionally advanced esophagus a n d g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n cancer[j]. J Thorac Oncol, 2010, 5(2): [17] Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebocontrolled phase Ⅲ study[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): [18] Shah MA, Ramanathan RK, Ilson DH, et al. Multicenter phase Ⅱ study of irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric o r g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n adenocarcinoma[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(33): [19] Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al. Phase Ⅱ study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with b e v a c i z u m a b i n p a t i e n t s w i t h m e t a s t a t i c g a s t r o e s o p h a g e a l adenocarcinoma[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(7): [20] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. R A I N B O W : A g l o b a l, p h a s e Ⅲ, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel v e r s u s p l a c e b o p l u s p a c l i t a x e l i n t h e t r e a t m e n t o f m e t a s t a t i c gastroesophageal junction (GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidinecontaining combination therapy rainbow IMCL CP (I4T-IE- JVBE)[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(Suppl 3):abstr LBA7. [21] Bang YJ, Kang YK, Kang WK, et al. Phase Ⅱ study of sunitinib as secondline treatment for advanced gastric cancer[j]. Invest New Drugs, 2011, 29(6): [22] Yi JH, LEE J, Park SH, et al. Randomised phase Ⅱ trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum[j]. Br J Cancer, 2012, 106(9): [23] Sun W, Powell M, O dwyer PJ, et al. Phase Ⅱ s t u d y o f s o r a f e n i b i n combination with docetaxel and c i s p l a t i n i n t h e t r e a t m e n t o f metastatic or advanced gastric a n d g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n adenocarcinoma: ECOG 5203[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(18): [24] Kim C, Lee JL, Choi YH, et al. Phase Ⅰ dose-finding study of sorafenib in combination with capecitabine and cisplatin as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer[j]. Invest New Drugs, 2012, 30(1): [25] Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase Ⅱ trial[j]. J Clin

8 118 朱益平, 等. 胃癌的分子靶向治疗进展 Oncol, 2013, 31(26): [26] Lindsay CR, Macpherson IR, Cassidy J. Current status of cediranib: the rapid development of a novel antiangiogenic therapy[j]. Future Oncol, 2009, 5(4): [27] Dahut WL, Madan RA, Karakunnel JJ, et al. Phase Ⅱ clinical trial of cediranib in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer[j]. BJU Int, 2013, 111(8): [28] Hyams DM, Chan A, De Oliveira C, et al. Cediranib in combination w i t h f u l v e s t r a n t i n h o r m o n e - sensitive metastatic breast cancer: a randomized phase Ⅱ study[j]. Invest New Drugs, 2013, 31(5): [29] Sridhar SS, Mackenzie MJ, Hotte SJ, et al. A phase Ⅱ study of cediranib ( A Z D ) i n t r e a t m e n t n a i v e patients with progressive unresectable recurrent or metastatic renal cell carcinoma. A trial of the PMH phase 2 consortium[j]. Invest New Drugs, 2013, 31(4): [30] Satoh T, Yamada Y, Muro K, et al. Phase Ⅰ study of cediranib in combination with cisplatin plus fluoropyrimidine (S-1 or capecitabine) in Japanese patients with previously untreated advanced gastric cancer[j]. Cancer C h e m o t h e r P h a r m a c o l, , 69(2): [31] Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase Ⅲ GRANITE-1 study[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(31): [32] Yoon DH, Ryu MH, Park YS, et al. Phase Ⅱ study of everolimus with biomarker exploration in patients w i t h a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r refractory to chemotherapy including fluoropyrimidine and platinum[j]. Br J Cancer, 2012, 106(6): [33] Lee SJ, Lee J, Lee J, et al. Phase Ⅱ trial of capecitabine and everolimus (RAD001) combination in refractory gastric cancer patients[j]. Invest New Drugs, 2013, 31(6): [34] Amemiya H, Pena A, Chiurillo M, et al. Increased expression of the c-met receptor mrna in gastric cancer[j]. Invest Clin, 2013, 54(3): [35] Shah MA,Wainberg ZA,Catenacci DV, et al. Phase Ⅱ study evaluating 2 dosing schedules of oral foretinib ( G S K ), c M E T / V E G F R 2 inhibitor, in patients with metastatic gastric cancer[j]. PLoS One, 2013, 8(3):e [36] Kang YK, Muro K, Ryu MH, et al. A phase Ⅱ trial of a selective c-met i n h i b i t o r t i v a n t i n i b ( A R Q ) monotherapy as a second- or thirdline therapy in the patients with metastatic gastric cancer[j]. Invest New Drugs, 2014, 32(2): [37] Song J, Noh JH, Lee JH, et al. Increased expression of histone deacetylase 2 is found in human gastric cancer[j]. APMIS, 2005, 113(4): [38] Weichert W, Roske A, Gekeler V, et al. Association of patterns of class I histone deacetylase expression with patient prognosis in gastric cancer: a retrospective analysis[j]. Lancet Oncol, 2008, 9(2): [39] Claerhout S, Lim JY, Choi W, et al. Gene expression signature analysis identifies vorinostat as a candidate therapy for gastric cancer[j]. PLoS One, 2011, 6(9):e [40] Yoo C, Ryu MH, Na YS, et al. Phase Ⅰ and pharmacodynamic study o f v o r i n o s t a t c o m b i n e d w i t h capecitabine and cisplatin as firstline chemotherapy in advanced gastric cancer[j]. Invest New Drugs, 2014, 32(2): [41] Strohlein MA, Lordick F, Ruttinger D, et al. Immunotherapy of peritoneal carcinomatosis with the antibody catumaxomab in colon, gastric, or pancreatic cancer: an open-label, multicenter, phase Ⅰ / Ⅱ trial[j]. Onkologie, 2011, 34(3): [42] Tabernero J, Powderly JD, Hamid O, et al. Clinical activity, safety, and b i o m a r k e r s o f M P D L A, a n engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic C R C, g a s t i c c a n c e r, S C C H N, o r other tumors[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl):abstr [ 本文编辑 ] 黄文华