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癸丰腰蔡
5 years ago
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1 三阴性乳腺癌的分子分型及靶向治疗进展秦岩石岩赵明慧宋磊梁月勉王小磊杨琳河北大学附属医院河北保定河北省放化疗机制与规程研究重点实验室河北保定摘要三阴性乳腺癌!" #!$ %!%' 具有高度侵袭性组织学分级较高易发生早期复发转移对于内分泌治疗及靶向治疗往往不敏感因此准确识别三阴性乳腺癌有效靶点及积极研制新型靶向治疗药物是临床科研中亟待解决的问题全文就三性阴乳腺癌的分子分型及靶向治疗最新进展作一综述主题词三阴性乳腺癌分子分型靶向治疗中图分类号 ( 文献标识码 ) 文章编号 *+,++-./-01$$*+,( / $$ /%!!.!.!!"!$!% 2' 3! 42 3! 5)6!7!" #$%$ '!" #$!" #!$ %!%$ ' $! $ $// %!!.! "!$"!. / / 8!$!$$!! $! 7 '! /9 / $$" /./%!!.!.!7 4/ $ %%! /!%%!.9 /"! %! $!. /."/ :!.. $ 9/ '7 2 $! 8/%! %!$$9%!/!.!.! /9 '! ":.7!" #!$ %!%8/%! %!$$9%!/!.! 三阴性乳腺癌!" #!$ %!%$ ' 是指雌激素受体 $/ %/ 孕激素受体 / $/ %/ 及人表皮生长因素受体 8!.8! /: 9!%/ %/ 表达均为阴性的肿瘤与非三阴性乳腺癌不同 ' 具有高度侵袭性组织学分级较高易发生早期复发转移对于内分泌治疗及靶向治疗往往不敏感因此准确识别三阴性乳腺癌有效靶点及积极研制新型靶向治疗药物是临床科研中亟待解决的问题本文就三阴性乳腺癌的分子分型及靶向治疗最新进展作一综述三阴性乳腺癌分子学分类近年来随着三阴性乳腺癌的分类研究的深基金项目国家自然科学基金 ; 通讯作者石岩主治医师硕士河北大学附属医院河北省放化疗机制与规程研究重点实验室河北省保定市莲池区裕华东路号 8!*--7%/8 收稿日期 ++ 修回日期 ++ 入有研究发现在乳腺癌分子亚型中存在基因变异乳腺癌基因组学进一步的研究发现新的乳腺 ; - 癌驱动突变基因 $ 等利用基因表达谱可将三阴乳腺癌进一步分型以期获得最大的临床效果 * 8! 等通过对 ; 例乳腺癌患者的基因表达谱进行研究将三阴乳腺癌分为类基底细胞样 #!$! 基底细胞样 #!$! 免疫调节 88/8/.!/2 间充质样细胞 8$%8! 间充质样干细胞 8$% 8! $84 管腔雄激素受体类 8!!./ %/) 和其他不稳定集群 '4 根据基因表达类似程度进一步缩小为四种亚型和 2 和 4) 亚型亚型乳腺基底细胞即位于乳腺基底部位的细胞紧邻基底膜基底细胞样肿瘤的命名是由于在正常基底 0 肌上皮乳腺细胞中发现包括高分子量的基底细胞角蛋白 - 0*; 和等基因的表达基底样乳腺癌往往发生于年轻患者常常存在

2 !"#$%%'% 突变组织学分级高侵袭能力强 () 亚型含有大量的细胞分裂通路成分以及 *+ 损伤应答 +,- (,+ 通路 () 亚型包含很多生长因子信号通路包括表皮生长因子通路神经生长因子通路./ 通路 01 基因 - 链蛋白通路及, 通路以及糖酵解糖异生和肌上皮标志物和../ 的表达. 亚型三阴性乳腺癌的. 亚型富含参与免疫细胞生理过程的基因包括免疫细胞和细胞因子信号如型辅助性细胞型辅助性细胞自然杀伤细胞 2( 细胞受体和树突状细胞通路参与抗原加工提成的基因及重要的免疫通路信号如 ( 细胞中核因子多肽基因肿瘤坏死因子及激酶 - 信号转导转录通路的激活均 3 增强研究发现三阴性乳腺癌. 亚型预后良好三阴性乳腺癌是否与免疫炎症反应相关及含有内在免疫基因表达的三阴性乳腺癌是否有特定的基因损 4 伤模式仍有待进一步探究. 和.5) 亚型三阴性乳腺癌的. 和.5) 亚型其特点是含有大量涉及细胞运动分化及生长的通路以及涉及上皮 6 间质转化 /. 相关基因如无翅型..' 整合位点家族 0 间变性淋巴瘤激酶 +)2 和转化生长因子信号通路然而与. 亚型不同的是.5) 亚型还包括其有关生长因子信号传导通路的基因如磷酸肌醇代谢表皮生长因子受体 789 #:1 "1 "71/, 血小板衍生生长因子蛋白偶联受体和胞外信号调节激酶和.5) 亚型细胞增殖相关基因及 "8 ; 表达水平较低可能与乳腺癌 "8: 亚型有关 "8: 肿瘤往往间充质干细胞基因高表达 /. 相关基因表达较高可能来源于乳腺干细胞 )+, 亚型 4 年代中期 ($ 等首次发现了雄激素受体 +, 在乳腺癌中的表达 )+, 亚型在三阴性乳腺癌中表达多种不同的基因尽管此型 /, 阴性但富含各种激素调节通路如类固醇合成卟啉代谢雄激素 - 雌激素代谢 )+, 亚型中高表达雄激素受体 8# "71+,9,+ 表达水平上约是其 4 他三阴性乳腺癌亚型的 3 倍免疫组化染色强度约是其他三阴性乳腺癌亚型的 4 倍有报道称比卡鲁胺期临床试验结果表明约有的 /,, 的乳腺癌患者表达 +, 其中将近 3 的患者临床获益表明三阴性乳腺癌中可能存在 +, 通路激活的亚组在治疗干预方面具有显著性优势因此亟需进行进一步的试验和研究以证实 +, 激活及敏感性的性质以及与三阴性乳腺癌其他分子亚型之间的关系三阴性乳腺癌生物标志物及靶向治疗激素受体阳性的乳腺癌经内分泌治疗如他莫昔芬芳香化酶抑制剂或卵巢切除治疗后可获得良 ; 好的预后然而三阴性乳腺癌由于缺乏激素受体及 /, 的表达内分泌治疗及靶向治疗并不是最佳治疗方法全身化疗虽可使三阴性乳腺癌患者生存获益但毒性反应重部分患者无法耐受因此需要进一步研究以发现可用于评价治疗效果的生物标志物开发新的靶点及靶向药物以期减小毒性反应降低疾病进展风险促进三阴性乳腺癌患者的个体化治疗雄激素受体 +, 在约 4 乳腺癌患者中表达与 /, 的表达显著性相关约 /, 表达阳性的乳腺癌患者中有 +, 的表达 /, 表达阴性的乳腺癌患者中仅有有 +, 的表达在 /, 阳性乳腺癌中 +, 抑制细胞增殖活性有趣的是在 /, 阴性乳腺癌中 +, 可以雄激素依赖性的方式促进肿瘤发生 +, 通过直接转录诱导 0( 和 /, 介导 0 和 /, 信号通路的依赖性配体激活特定靶向 +, 的药物比卡鲁胺在体内可抑制双氢睾酮刺激的 /, 3 阴性 -/, 阳性肿瘤的生长目前 +, 抑制剂在乳腺癌患者身上的效果仍未知仅有体外实验结果显示恩扎鲁胺对于 +, 阳性表达的三阴性乳腺癌 4 细胞株有显著性生长抑制作用 /, 是型跨膜酪氨酸激酶受体研究发现 /, 在多种实体瘤的生长和浸润中发挥了重要作用 /, 信号转导通路是潜在的抗癌靶点目前已开发多种特异性靶向 /, 药物 /, 在三阴性乳腺癌中过表达与患者生存呈显著性负相关是

3 靶向治疗中的又一靶点目前在临床应用的两种抑制剂单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂其中西妥昔单抗是一种嵌合性单克隆抗体可特异性结合胞外结构域抑制其活性在预临床试验中与化疗药物联合使用或单独使用西妥昔单抗可以显著性抑制三阴性乳腺癌的生长最近完成的临床试验研究在转移性三阴性乳腺癌中西妥昔单抗与铂类药物联合应用的临床效果试验中单独使用西妥昔单抗和与卡铂联合治疗的缓解率分别为和! 试验表明西妥昔单抗与顺铂联合应用可将三阴性乳腺癌患者的总体有效率从原来的提高到另最新临床试验研究使用西妥昔单抗联合他莫昔芬治疗三阴性乳腺癌患者可以增加表达阳性患者中他莫昔芬的治疗敏感性然而这种联合治疗仅轻度提高了患者的无病生存期及总生存期以上研究结果表明西妥昔单抗可能并不抑制其靶点的激活是配体非依赖性还存在其他生长因子通路或表达水平并不表示肿瘤依赖该通 " 路血管生成在乳腺癌的发生侵袭和转移中发挥重要作用与非三阴性乳腺癌相比 #$ 的 % 表达水平显著升高均与预后不良有关许多因素参与了 % 的生成缺氧诱导产生 % 是通过与缺氧诱导因子 '!' 的结合介导的此外许多生长因子和细胞因子同样可以刺激 % 产生包括表皮生长因子转化生长因子胰岛素样生长因子白细胞介素 ' 和白细胞介素 % 是 #$ 的另一种潜在靶点由种膜结合的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白虽然目前没有任何临床前数据表明靶向 % 可使 #$ 临床获益但从期试验数据初步证实 % 抑制剂舒尼替尼单药治疗在先前治疗转移性乳腺癌总体有效率 '' 而在 #$ 中达到 ' 然而期临床试验研究中舒尼替尼联合卡培他滨并没有提高 #$ 的无病进 ' 展期同样在! 期临床试验中贝伐单抗联合辅助化疗在无疾病进展生存期方面也无明显改善最新研究体外实验结果显示 % 的抑制剂可以抑制三阴性乳腺癌移植瘤的生长同时可以抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移和浸润这些实验表明 % 抑制剂可能在转移性 #$ 中尤其是对化疗耐药肿瘤中起作用具体的机制及临床试验仍需进一步的探讨研究靶向成纤维细胞生长因子受体 ()*+$, -().,/ +0,)( (101,)( 已在部分三阴性乳腺癌预临床试验中显示出良好前景特别是当该受体扩增或突变扩增发生在大约乳腺癌和约三阴性乳腺癌扩增比较罕见发生在约 ' 乳腺癌和三阴性乳腺癌临床前研究表明 ' 扩增或和突变的细胞系组成性激活对的竞争性抑制剂敏感除了基因改变 +$+**1 三阴性乳腺癌细胞系表达自分泌信号通路也是通过 " 单克隆抗体靶向治疗方向之一诱导炎症趋化因子配体 23 '4 招募趋化因子受体 ' 23' 从而表达巨噬细胞导致血管生成增加肿瘤微环境对肿瘤进展过程中发挥重要作用其中通路不可或缺将近 ' 三阴性乳腺癌患者会发生 $ 2'4 的改变提示这样的患者可能会是进行靶向治疗的最佳人选但是相关临床试验有待于进一步证实! 研究发现 #$ 中! 和 # 基因突变率高 5)6,1() 等发现在部分 #$ 多种酪氨酸激酶受体共激活以及! 信号通路和 57 信号通路激活 89 是一种丝氨酸 : 苏氨酸蛋白激酶以 89 和 89 两种复合物形式存在通过! 7 信号通路调节 89 由 898 " 8+88+*+6 " 和 (+,)( 构成该复合物活化的下游效应与细胞转化相关其过表达与肿瘤预后不良有关 89 包括 898 "5 相关蛋白 8!# 及 (0,)((++8;06 6$16$,1 0)8+6)6 ) 8989 可通过调节整合素链接激酶促进的磷酸化研究发现 89 抑制剂在 #$ 治疗中发挥重要作用体外实验证实 89 和 89 抑制剂可以有效封闭!7789 信号通路发挥抑制乳腺癌的作用一项期临床试验结果表明 89 抑制剂与标准化疗方案联合应用治疗三阴性乳腺癌总体缓解时间延长了

4 !"#$%%'% 周并且患者的耐受良好最新研究结果显示!! 抑制剂比如 ()*+ 可以封闭,! 复合体以及 (- 的激活目前正在进行临床. 试验的证实乳腺癌是危害妇女生命的一种复杂的异质性疾病根据分子分型的不同可将其划分成不同的亚型近年来靶向治疗被用于乳腺癌及其他肿瘤的治疗但是与其他乳腺癌亚型不同由于缺乏确切的靶点治疗三阴性乳腺癌成为临床上一个亟待解决的难题探讨三阴性乳腺癌中的生物标志物及新的靶点研发新的靶向药物有望从根本上提高三阴性乳腺癌的总体生存率参考文献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