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醒宣
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1 472 临床研究论著贝伐珠单抗联合 EGFR TKI 治疗 EGFR 外显子 19 或 21 突变晚期非小细胞肺癌的疗效差异林顺欢江冠铭刘淳郑锐年林钦雄谭钦全刘克军卢志斌贾筠摘要目的观察贝伐珠单抗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 治疗 EGFR 外显子 19 或 21 突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效差异方法选择 100 例 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 患者, 其中 EGFR 外显子 19 突变 50 例, 外显子 21 突变 50 例, 将患者随机分为 2 组, 分别使用方案 A 或 B, 方案 A 为贝伐珠单抗联合吉非替尼至进展, 方案 B 为使用吉非替尼至进展比较 2 组患者不良反应的发生率和客观缓解率 (ORR) 肿瘤无进展生存期 (PFS) 总体生存期 (OS) 结果外显子 19 突变患者使用方案 A 者的 ORR 为 92%, 高于方案 B 者的 68% (P< 0 05); 外显子 21 突变患者使用方案 A 者的 ORR 为 88%, 亦高于方案 B 者的 60% (P<0 05) 外显子 19 突变患者使用方案 A 者的中位 PFS 为 12 5 个月, 高于使用方案 B 者的 9 0 个月 (P<0 05); 外显子 21 突变患者使用方案 A 者的中位 PFS 为 8 9 个月, 亦高于使用方案 B 者的 7 0 个月 (P< 0 01) 外显子 19 突变患者使用方案 A 者和 B 者的中位 OS 间比较差异无统计学意义 (P>0 05); 外显子 21 突变患者使用方案 A 者的中位 OS(26 7 个月 ) 长于方案 B 者的 23 8 个月 (P<0 01) 外显子 19 和外显子 21 突变患者使用方案 A 者的高血压和蛋白尿发生率高于方案 B 者 (P 均 <0 05), 但患者均可耐受讨论贝伐珠单抗联合 EGFR TKI 在 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 一线治疗中可以作为新的选择方案, 尤其应用于外显子 21 突变患者中可比单纯 EGFR TKI 延长 PFS 和 OS 关键词贝伐珠单抗 ; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 ; 非小细胞肺癌 ; 吉非替尼 ; 无进展生存期 ; 总体生存期 ClinicaleficacyofbevacizumabcombinedwithEGFR TKIintreatmentofadvancednon smalcel lungcancerwithegfrexon19or21mutation LinShunhuan,JiangGuanming,LiuChun,ZhenRuin ian,linqinxiong,tanqinquan,liukejun,luzhibin,jiayun DepartmentofMedicalOncology,Dong guanpeople shospital,dongguan523059,china Corespondingauthor,JiaYun,E mail:dgryjy@sina com Abstract Objective Tocomparetheclinicaleficacyofepidermalgrowthfactorreceptor tyrosine kinasesinhibitor(egfr TKI)aloneandbevacizumabincombinationwithEGFR TKIinthetreatmentofad vancednon smalcellungcancer(nsclc)withegfrexon19or21mutation Methods Intotal,100ad vancednsclcpatientswithegfrmutation,50withegfrexon19mutationand50withegfrexon21mu tation,wererandomlydividedintotwogroups IngroupA,patientsweretreatedwithbevacizumabincombina tionwithgefitinibuntildiseaseprogresionandthoseingroupbweregivenwithgefitinibaloneuntildisease progresion Theincidenceofadverseresponses,objectiveremisionrate(ORR),progresion freesurvival (PFS)andoveralsurvival(OS)werestatisticalycomparedbetweentwogroups Results ForNSCLCpa tientswithexon19mutation,theorringroupawas92%,significantlyhighercomparedwith68% ingroup B(P<0 05) Fortheircounterpartswithexon21mutation,theORRingroupAwas88%,considerably higherthan60% ingroupb(p<0 05) Forpatientswithexon19mutation,themedianPFSingroupAwas 12 5months,significantlylongercomparedwith9 0monthsingroupB(P<0 05) ThemedianPFSofpa tientswithexon21mutationingroupawas8 9months,remarkablyhigherthan7 0monthsingroupB(P< DOI: /j isn 作者单位 : 东莞, 东莞市人民医院肿瘤中心内科通讯作者, 贾筠,E mail:dgryjy@sina com

2 ) Forpatientswithexon19mutation,themedianOSdidnotsignificantlydiferbetweengroupsAandB (P>0 05) ThemedianPFSofpatientswithexon21mutationingroupAwas8 9months,remarkablyhigher than7 0monthsingroupB(P<0 01) Forpatientswithexon21mutation,themedianOSingroupAwas 26 7months,significantlylongercomparedwith23 8monthsingroupB(P<0 01) ForNSCLCpatients withexon19and21mutation,theincidenceoftolerablehypertensionandalbuminuriaingroupawassignifi cantlyhigherthanthatingroupb(bothp<0 05) Conclusions BevacizumabincombinationwithEGFR TKIservesasanoveloptioninthemanagementofadvancedNSCLCwithEGFRmutation,especialythosewith exon21mutation ThePFSandOSofpatientsreceivingbevacizumabcombinedwithEGFR TKIareprolonged comparedwiththosetreatedwithegfr TKIalone Keywords Bevacizumabmonoclonalantibody;Eidermalgrowthfactorreceptor tyrosinekinasein hibitor;non smalcellungcancer;gefitinib;progresion freesurvival;overalsur vival 目前在我国肺癌是发病率最高的肿瘤, 也是恶患者均符合以下标准 :1 均存在可测量的病灶, 经性肿瘤死因之首, 其中约 70% 的患者确诊时已经病理确诊晚期 NSCLC, 直接测序或 ARMS 法检测是晚期 [1] 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结果示 EGFR 突变阳性 ;2 预计生存期大于 6 个 (EGFR TKI) 面世后明显延长了 EGFR 突变的晚期月 ;3 均签署知情同意书, 符合医学伦理学标准 ; 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存时间, 中国 4 既往未接受化学治疗或者其他系统性抗肿瘤治原发性肺癌诊疗规范及 NCCN 肺癌指南推荐一线使疗, 且血常规肝肾功能各临床参数及心电图检查用 EGFR TKI 治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC [2 3] 基本正常 ;5 排除肺鳞癌, 孕妇及哺乳期患者, 有尽管 EGFR TKI 治疗晚期 NSCLC 疗效明显 [4] 但化学治疗禁忌证者, 有骨髓功能障碍者入组的患目前该类治疗已经进入平台期, 尤其是耐药性产生者按随机数字表法分配至方案 A 组或方案 B 组后的处理是目前肿瘤界研究的热点和难点学者们各组患者的性别年龄和临床病理分期比较差异均探索新的治疗模式逆转耐药, 包括拮抗新的突变无统计学意义 (P 均 >0 05), 具有可比性, 见表 1 寻找新的靶点以 EGFR TKI 联合其他治疗手段, 二治疗方案期望进一步改善 EGFR 突变晚期 NSCLC 的疗方案 A: 第 1 日贝伐珠单抗 7 5mg/kg 静脉滴效 [5 7] 贝伐珠单抗对晚期 NSCLC 有一定疗效 [3] 注, 每 21d 重复 1 次, 每日口服吉非替尼 250mg, 本研究探讨贝伐珠单抗联合 EGFR TKI 治疗 EGFR 至疾病进展或出现难以耐受的毒性反应方案 B: 外显子 19 或 21 突变晚期 NSCLC 的疗效与安全性, 每日口服吉非替尼 250mg, 至疾病进展或出现难现报告如下以耐受的毒性反应三随访对象与方法治疗结束后每 3 个月随访血常规生化癌胚一研究对象抗原胸部增强 CT 和包括肾上腺的腹部 B 超或腹 2012 年 1 月至 2015 年 1 月我院收治的 100 例部 CT, 每 12 个月复查脑 MRI 骨扫描, 直至受试 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 患者, 其中 EGFR 外者死亡随访截止时间为 2016 年 1 月 31 日显子 19 突变 50 例, 外显子 21 突变 50 例入选的表 1 入组晚期 NSCLC 患者临床特征分析项目外显子 19 突变方案 A 组 (n=25) 方案 B 组 (n=25) 外显子 21 突变方案 A 组 (n=25) 方案 B 组 (n=25) 年龄 [ 岁, 中位数 ( 范围 )] 53(36~72) 50(32~73) 52(33~70) 54(30~72) 性别 ( 例, 男 / 女 ) 13/12 13/12 14/11 15/10 肿瘤分期 ( 例,ⅢB 期 /Ⅳ 期 ) 13/12 12/13 11/14 12/13 ECOG 评分 ( 例,0 分 /1 分 ) 3/22 4/21 4/21 5/20 病理类型 ( 例, 腺癌 / 大细胞癌 ) 18/7 16/9 19/6 20/5

3 474 四评价指标包括 :1 客观缓解率 (ORR), 治疗后 6 个月依照 RECIST1 1 标准评价, 客观缓解例数为完全缓解与部分缓解例数之和 ; 2 无进展生存期 (PFS), 定义为从随机化到患者出现肿瘤进展或新转移的首次记录时间, 以先发生为准 ;3 总体生存期 (OS) 定义为从随机化当日至任何原因的死亡之间的时间 ;4 安全性和耐受性评估根据常见不良事件评价标准第 4 0 版 (NCI CTCAE4 0) 评估其严重程度五统计学处理采用 SPSS17 0 统计软件进行统计学分析计数资料以百分比表示, 其中无序分类资料组间对比采用 χ 2 检验 ; 计量资料以中位数表示, 组间比较采用秩和检验 ;Kaplan Meier 法绘制生存曲线, 差异经 Log rank 检验 P<0 05 为差异有统计学意义结果一外显子突变的晚期 NSCLC 患者采用 2 种化学治疗方案的 ORR 比较外显子 19 突变患者使用方案 A 和 B 的 ORR 分别为 92% 68%, 两者比较差异有统计学意义 (P<0 05); 外显子 21 突变患者使用方案 A 和 B 的 ORR 分别为 88% 60% (15/25), 两者比较差异有统计学意义 (P<0 05), 见表 2 表 2 2 组晚期 NSCLC 患者的疗效评价分析例 (%) 组别例数完全缓解部分缓解病情稳定病情进展 Z 值 P 值外显子 19 突变方案 A 组 (92) 1(4) 1(4) 方案 B 组 (68) 6(23) 2(8) 外显子 21 突变方案 A 组 (88) 2(8) 1(4) 方案 B 组 (60) 7(28) 3(12) 二外显子突变的晚期 NSCLC 患者采用 2 种化学治疗方案的 PFS 和 OS 生存曲线分析外显子 19 突变患者使用方案 A B 的中位 PFS 分别为个月, 两者比较差异有统计学意义 (P=0 021); 外显子 21 突变患者使用方案 A B 的中位 PFS 分别为个月, 两者比较差异亦有统计学意义 (P=0 007) 外显子 19 突变患者使用方案 A B 的中位 OS 分别为个月, 两者比较差异无统计学意义 (P=0 055); 外显子 21 突变患者使用方案 A B 的中位 OS 分别为个月, 两者比较差异有统计学意义 (P=0 005), 见图 1 图 1 外显子突变的晚期 NSCLC 患者方案 A 和方案 B 的 PFS 及 OS 生存曲线 A: 外显子 19 突变的晚期 NSCLC 患者 PFS 生存曲线 ;B: 外显子 19 突变的晚期 NSCLC 患者 OS 生存曲线 ;C: 外显子 21 突变的晚期 NSCLC 患者 PFS 生存曲线 ;D: 外显子 21 突变的晚期 NSCLC 患者 OS 生存曲线

4 475 三外显子突变的晚期 NSCLC 患者采用 2 种化学治疗方案不良反应比较对入组患者治疗过程中出现的皮疹腹泻血液毒性肝功能异常等不良反应, 根据 NCI CT CAE4 0 对方案 A B 的不良反应进行评估外显子突变使用方案 A 者的高血压和蛋白尿发生率高于方案 B 者 (P 均 <0 05), 但患者均可耐受, 无需停药, 见表 3 表 3 外显子突变的晚期 NSCLC 患者采用 2 种化学治疗方案不良反应比较例 (%) 不良反应方案 A 组 (n=50) Ⅰ 级 Ⅱ 级 Ⅲ 级 Ⅳ 级方案 B 组 (n=50) Ⅰ 级 Ⅱ 级 Ⅲ 级 Ⅳ 级 Z 值 P 值皮疹 7(14) 5(10) 4(8) 0 8(16) 4(8) 3(6) 腹泻 7(14) 4(8) 1(2) 0 8(16) 3(6) 骨髓抑制 4(8) (6) 肝功能异常 6(12) 5(10) 3(6) 0 5(10) 6(12) 2(4) 疲乏 8(16) 4(8) 1(2) 0 6(12) 2(4) 高血压 7(14) 5(10) 4(8) 1(2) 5(10) 2(4) 1(2) 蛋白尿 8(16) 8(16) 3(6) 0 3(6) 3(6) 讨论无论在全球还是在我国, 肺癌均是发病率病死率最高的恶性肿瘤,NSCLC 在肺癌中约占 80%, 其中约 70% 的 NSCLC 在确诊时已是晚期 [1,8] 亚洲人群中 NSCLC 约有 30%~40% 的患者存在 EGFR 基因突变,IPASS NEJ002 等研究证实 EGFR 突变患者一线使用 EGFR TKI 疗效更好, 可明显延长了 PFS, 毒副作用更低,EGFR TKI 的出现彻底改善了晚期肺癌的疗效 [4] 尽管 EGFR TKI 治疗晚期 NSCLC 疗效显著, 但使用 EGFR TKI 后难免出现耐药, 耐药后再治疗相当困难, 如何进一步提高 EG FR TKI 治疗肺癌的效果已经成为当前研究的热点和难点 EGFR TKI 治疗后易发生获得性耐药, 常见耐药原因如 EGFR 外显子 20 的 T790M 突变 MET 基因扩增肝细胞生长因子过度表达,HER 2 过度表达, 胰岛素样生长因子 1 受体过度表达以及组织学转变为小细胞肺癌等 [9] 学者们探索新的治疗模式逆转耐药, 包括拮抗引起耐药的突变靶点 EGFR TKI 联合化学治疗或其他靶向药物, 期望进一步改善 EGFR 突变晚期 NSCLC 的疗效 [9 12] 贝伐珠单抗是人源化的血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体, 可结合游离的 VEGF, 阻断 VEGF 通路, 抑制肿瘤新生血管形成, 改变肿瘤微环境, 从而抑制肿瘤细胞增殖与迁移 ECOG4599 Sail 及 BEYOND 等多项研究证实, 无论是高加索人群还是亚裔使用贝伐珠单抗联合化学治疗晚期非鳞 NSCLC 较单纯化学治疗均可以改善 ORR 延长 PFS 和 OS, 其中 BEYOND 研究证实中国晚期非鳞 NSCLC 贝伐珠单抗联合化学治疗的 PFS 和 OS 比单纯化学治疗明显延长 [13] JO25567 研究使用贝伐珠单抗联合 EGFR TKI 一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的 PFS 达 16 0 个月, 较单纯使用 EGFR TKI 延长 6 3 个月, 其潜在的机制可能是共同抑制 EGFR 和 VEGF 信号通路, 协同抗肿瘤甚至有相加作用 [14] [15] Zhang 等对 13 项 EGFR TKI 疗效试验进行汇总的结果显示, 外显子 19 缺失的患者一线使用 EGFR TKI 的 PFS 比 L858R 突变患者更长 (HR= [16] 0 75,P<0 001) Yang 等通过对 2 项开放的 3 期随机试验结果进行分析, 证实 EGFR 外显子 19 缺失患者一线接受阿法替尼治疗较化学治疗可明显提高 OS, 而 EGFR 外显子 21 突变患者的 OS 未能延长可见 EGFR 外显子 19 和外显子 21 突变生物学行为和预后均存在差异, 这与肿瘤异质性相关, 可能外显子 21 突变更易出现获得性耐药, 从而影响疗效 [15] 基于 EGFR 外显子 21 突变患者预后较差, 探索新的 EGFR TKI 治疗模式用于外显子 21 突变患者更值得期待本研究中, 外显子突变患者使用方案 A 的 ORR PFS 均比方案 B 明显增加, 外显子 21 突变患者使用方案 A 的 OS 比方案 B 明显延长, 提示采用贝伐珠单抗联合 EG FR TKI 的治疗模式较单纯 EGFR TKI 明显提高 EG FR 外显子突变晚期 NSCLC 的疗效该治疗模式确切的机制目前尚不清楚, 可能同时抑制 EGFR TKI 敏感和耐药的肿瘤细胞生长, 一定程度上延缓了肿瘤出现耐药性 [14] 本研究亦显示, 外显子突变患者使用方案 A 者的高血压和蛋白尿发生率较方案 B 者高, 但患者均可耐受, 显

5 476 示该方案安全性高总之, 贝伐珠单抗联合 EGFR TKI 治疗晚期 EG FR 突变阳性的 NSCLC, 尤其是外显子 21 突变, 具有疗效良好安全性高的特点, 值得进一步研究验证参考文献 [1] ChenW,ZhengR,BaadePD,ZhangS,ZengH,BrayF,Je mala,yuxq,hej CancerstatisticsinChina,2015 CA CancerJClin,2016,66(2): [2] 支修益, 石远凯, 于金明中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 中华肿瘤杂志,2015,37(1):67 78 [3] EtingerDS,WoodDE,AkerleyW,BazhenovaLA,Borghaei H,CamidgeDR, CheneyRT, ChirieacLR, D AmicoTA, DilingTJ,DobelbowerMC,GovindanR,HennonM,HornL, JahanTM,KomakiR,LacknerRP,LanutiM,Lilenbaum R, LinJ,LooBW Jr,MartinsR,OtersonGA,PatelJD,Pisters KM,ReckampK,RielyGJ,SchildSE,ShapiroTA,SharmaN, StevensonJ, Swanson SJ, TauerK, YangSC, GregoryK, HughesM NCCN GuidelinesInsights: Non SmalCelLung Cancer,Version JNatlComprCancNetw,2016,14 (3): [4] InoueA,KobayashiK,MaemondoM,SugawaraS,OizumiS, IsobeH,GemmaA,HaradaM,YoshizawaH,KinoshitaI,Fu jitay,okinagas,hiranoh,yoshimorik,haradat,saijoy, HagiwaraK, MoritaS, NukiwaT; North EastJapan Study Group Updatedoveralsurvivalresultsfrom arandomizedphase Itrialcomparinggefitinibwithcarboplatin paclitaxelforchemo na?venon smalcellungcancerwithsensitiveegfrgenemu tations(nej002) AnnOncol,2013,24(1):54 59 [5] SoKS,Kim CH,RhoJK,Kim SY,ChoiYJ,SongJS,Kim WS,ChoiCM,ChunYJ,LeeJC Autophagosome mediatedeg FRdown regulationinducedbytheck2inhibitorenhancesthe eficacyofegfr TKIonEGFR mutantlungcancercelswithre sistancebyt790m PLoSOne,2014,9(12):e [6] 江冠铭, 贾筠, 陈镜塘, 吴依芬, 谭钦全, 卢志斌化学治疗交替吉非替尼治疗 EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性新医学,2015,46(6): [7] TsengJS,YangTY,TsaiCR,ChenKC,HsuKH,TsaiMH, YuSL,SuKY,Chen J,ChangGC DynamicplasmaEGFR mutationstatusasapredictorofegfr TKIeficacyinpatients withegfr mutantlungadenocarcinoma JThoracOncol,2015, 10(4): [8] SiegelRL,MilerKD,JemalA Cancerstatistics,2016 CA CancerJClin,2016,66(1):7 30 [9] J nnepa,yangjc,kim DW,PlanchardD,OheY,Rama lingamss,ahnmj,kimsw,suwc,hornl,haggstromd, FelipE,KimJH,FrewerP,CantariniM,BrownKH,Dickin sonpa,ghiorghius,ransonm AZD9291inEGFRinhibitor resistantnon smal cellungcancer NEnglJMed,2015,372 (18): [10] SaccoPC,MaioneP,RosiA,SgambatoA,CasaluceF,Pa lazolog,gridelic Newantiangiogenetictherapybeyondbev acizumabinthetreatmentofadvancednonsmalcellungcanc er CurPharmDes,2015,21(32): [11] EberleinCA,StetsonD,MarkovetsAA,Al KadhimiKJ,LaiZ, FisherPR,MeadorCB,SpitzlerP,IchiharaE,RosSJ,Ahdes makimj,ahmeda,ratclifele,o'brienel,barnesch, BrownH,SmithPD,DryJR,BeranG,ThresKS,Dougherty B,PaoW4,CrosDA Acquiredresistancetothemutant selec tiveegfr inhibitorazd9291isasociatedwithincreasedde pendenceonrassignalinginpreclinicalmodels CancerRes, 2015,75(12): [12] DelReM,TiseoM,BordiP,D InceccoA,CameriniA,Petrini I,LucchesiM,InnoA,SpadaD,VasileE,CitiV,MalpeliG, TestaE,GoriS,FalconeA,AmorosoD,ChelaA,Cappuzo F,ArdizoniA,ScarpaA,DanesiR ContributionofKRASmu tationsandc 2369C >T(p T790M)EGFRtoacquiredresist ancetoegfr TKIsinEGFRmutantNSCLC:astudyoncircu latingtumordna Oncotarget,2016Jan20 doi: /on cotarget 6957 [Epubaheadofprint] [13] ZhouC,WuYL,ChenG,LiuX,ZhuY,LuS,FengJ,HeJ, HanB,WangJ,JiangG,HuC,ZhangH,ChengG,SongX,Lu Y,PanH,ZhengW,YinAY BEYOND:Arandomized,double blind,placebo controled,multicenter,phase Istudyoffirst line carboplatin/paclitaxelplusbevacizumaborplaceboinchinesepa tientswith advancedorrecurentnonsquamousnon smal cel lungcancer JClinOncol,2015,33(19): [14] SetoT,KatoT,NishioM,GotoK,AtagiS,HosomiY, YamamotoN,HidaT,MaemondoM,NakagawaK,NagaseS, OkamotoI,YamanakaT,TajimaK,HaradaR,FukuokaM, YamamotoN Erlotinibaloneorwithbevacizumabasfirst line therapyinpatientswithadvancednon squamousnon smal cel lungcancerharbouringegfrmutations(jo25567):anopen label,randomised,multicentre,phase2study LancetOncol, 2014,15(11): [15] ZhangY,ShengJ,KangS,FangW,YanY,HuZ,HongS, WuX,QinT,LiangW,ZhangL Patientswithexon19deletion wereasociatedwithlongerprogresion freesurvivalcomparedto thosewithl858r mutationafterfirst lineegfr TKIsforad vancednon smalcellungcancer:ameta analysis PLoSOne, 2014,9(9):e [16] YangJC,WuYL,SchulerM,SebastianM,PopatS,Yamamoto N,ZhouC,HuCP,O ByrneK,FengJ,LuS,HuangY,Geat ersl,leeky,tsaicm,gorbunovav,hirshv,bennounaj, OrlovS,MokT,BoyerM,SuWC,LeeKH,KatoT,Masey D,ShahidiM,ZazulinaV,SequistLV Afatinibversuscispla tin basedchemotherapyforegfrmutation positivelungadeno carcinoma(lux Lung3andLUX Lung6):analysisofoveral survivaldatafromtworandomised,phase3trials LancetOncol, 2015,16(2): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 林燕薇 )

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63