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2 第 30 期 2013 年 6 月出版主办临床肿瘤会 (CSCO) 社 临床肿瘤杂志 社 荣誉主编 吴孟超 孙 燕 术顾问 廖美琳 管忠震 赵 平 游伟程 朴炳奎 Martin J. Murphy 主编 秦叔逵 侯晓梅 副主编 吴一龙 马 军 蒋木梁 编委 ( 按姓名拼音顺序排列 ) 白春梅 白玉贤 蔡三军 陈晓媛 程 颖 范 云 冯继锋 傅剑华 顾 晋 郭 军 郭亚军 赫 捷 胡夕春 华海清 季加孚 江泽飞 姜文奇李进李凯李萍萍李晔雄梁军梁后杰梁小波 廖杰林锋林桐榆林岩松刘巍刘克 ( 美 ) 刘德龙 ( 美 ) 刘基巍刘晓晴刘云鹏陆舜陆嘉德 ( 新加坡 ) 罗荣城马建辉马胜林毛伟敏 Tony Mok( 香港 ) 牛晓辉 潘宏铭彭健邱林邵志敏沈锋沈琳沈志祥石远凯孙伟劲 ( 美 ) 唐平章王长利王洁王斓王华庆王健民 王杰军王宁菊王思愚吴令英徐兵河徐建明徐瑞华杨树军 叶定伟叶胜龙于丁于金明于世英袁瑞荣 ( 美 ) 张力张清媛章真赵毅 ( 台湾 ) 郑安理 ( 台湾 ) 周爱萍周清华 朱军 Andrew X. Zhu( 美 ) 特约编委陈功张俊郭晔杨衿记张绪超钟文昭樊日文周清 本期执行编委 秦叔逵 责编 彭群惠 黄婴李健张小田吴穷陆劲松殷咏梅张清李宇红 丁克峰李立孙新臣 编辑王斓廖莉莉吴君德张二娟美编梁毅倪菁赵静陈倩刘欣出版 社 印刷邮购 邮编 北京世纪兴业印刷有限公司 北京西城区鼓楼西大街 41 号社 电话 (010) 定价 oncology@cmt.com.cn 每期 元 版权所有, 未经允许不得转载 临床肿瘤

3 目录 肺癌研究 点评荟萃乳腺癌研究 点评荟萃胃肠道肿瘤研究 点评荟萃 血液系统肿瘤研究 点评荟萃 泌尿生殖系统肿瘤研究 点评荟萃 黑色素瘤研究 点评荟萃妇科肿瘤研究 点评荟萃 枢神经系统肿瘤和甲状腺癌研究 点评荟萃

4 主题告 2013 年度美临床肿瘤 会 ASCO 年会如期在 风 城 芝 加 哥 召 开 会 前 ASCO 4500 多篇研究告 超过 3 万 多名者参会 在肺癌领 Swain 就 宣 布 本 届 大 会 有 主 席 桑 德 拉 斯 温 Sandra 域 2013 ASCO 年 会 覆 盖 了 靶向治疗 化疗 免疫治疗及 生物标志物等方面的研究 现将本年度大会在肺癌方面 的主要转化性研究进展摘述 如下 张绪超 吴一龙 广东省肺癌研究所 广东省科院 广东省人民院 ASCO 2013 肺癌转化性研究进展 宁 张绪超 图 吴 一 龙 教 授 团 队 在 会 议 现 场 从 左 至 右 依 次 为 王 震 涂 海 燕 吴 一 龙 杨 肺癌分子靶点的多基因检测和筛查 主要告包括样本量为 例的法肺癌生物 的结果 凸显了多分子变异检测的临床意义 可提高靶 项目的进展及美纪念斯隆 - 凯特林 MSK 院的肺 检测指导靶向治疗可显著改善患者生存 为罕见驱动 数 研 究 者 引 用 了 2012 年 的 癌 症 基 因 组 图 谱 项 目 罕见靶点也促使新药研发必须转变策略 罕见变异 向患者的筛选效率 提高靶向药物临床试验效率 分子 鳞癌样本前瞻性突变谱分析 MSK-SQC 项目进展 多 基因靶点筛选和药物研发奠定了基础 法法布里斯 巴莱西 Fabrice Barlesi 等告 在 法家癌症研究所及法胸部肿瘤协作组 IFCT 的支持下 依托全法 28 个检测分析平台 自 2010 年开 始 开 展 前 瞻 性 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 EGFR ALK 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 HER2 KRAS BRAF 1 PIK3CA 等 6 种生物标志物的突变筛查分析 并在 2012 Clinical Oncology Tribune BM 项目 机试验 必须采取单臂临床研究与历史疗效进行对照研究 年建立法肺癌生物标志物数据库 该数据库将由师登录 进一步完善 9 个人口字 这些大样本的多基因检测和筛查项目均得到类似 的检测筛查使得研究者难以获得足够数量的患者进行随 段和 13 个治疗字段的资料 为下一步数据分析奠定基 TCGA 的结果 标 志 物 BM 项 目 研 究 美 肺 癌 突 变 协 作 组 LCMC 础 研 究 者 计 划 检 测 例 患 者 至 告 时 已 完 成 例 结 果 显 示 可 评 价 的 9911 例 患 者 主 要 为 男 性

5 主题告 表美 LCMC 项目和法 BM 项目的结果比较 美 LCMC 项目 法 BM 项目 基因 突变率 突变 突变率 突变 (%) 例数 (%) 例数 KRAS 突变 EGFR 活化突变 ALK 基因融合 PIK3CA 突变 HER2 突变 BRAF 突变双基因变异 EGFR 其他突变 ( 含耐药突变 ) HER2 突变 PIK3CA 突变 MET 扩增 NRAS 突变 1 MEK1 突变 1 AKT1 突变 (63.8%), 吸烟者 (83.3%) 和 Ⅳ 期患者 (64%), 腺癌占 76.1% 生物样本主要来自纤维支气管镜 (27.4%) 手 术 (28.1%) 和经胸壁穿刺 (24.2%), 分子变异频率见上 表及第 4 页图 了 57% 患者的实际治疗决策 LCMC 项目来自美达纳 - 法伯癌症研究所 (DFCI) 的布鲁斯 研究者进一步根据分子变异对 279 例患者选择靶 约翰逊 (Bruce Johnson) 告了 LCMC 项目的更新资 向治疗 264 例患者含有 1 个基因突变, 其接受靶向治 料 LCMC 项目于 2009 年立项, 主要分析肺腺癌的分 疗的位生存时间为 3.5 年 ; 而 313 例未接受靶向治疗 子变异谱特征, 有全美 14 个心参与, 来自科罗拉多大 患者的位生存期仅为 2.4 年 ;361 例未发现变异靶点 的保罗 邦恩 (Paul Bunn) 教授是主要研究者 继在前两届 ASCO 大会及世界肺癌大会 (WCLC) 上告后, 在本届大会 Johnson 教授的更新告结果如下 研究已经入组 1102 例患者, 其 733 例样本获得了 10 个基因的检测结果, 包括 600 例女性 (60%) 和 341 例非吸烟者 (34%) 63%(465/733 例 ) 的患者仅具有 1 个驱动基因突变 对 733 例全基因分析的结果见右表 1.7 / 0.8 / / / / / / 168 / 79 / / / / / / 该研究结果是全法肿瘤实力的体现, 证实了 针对肺癌开展靶点分子筛查是可行的, 研究者在 46% 的肺癌样本检测到已知靶点变异, 其分子结果协助 患者的位生存期为 2.1 年, 各组间有显著差异 (P= ) 总体上, 在 62% 的肺腺癌发现有可被药物作用 的分子靶点变异, 靶向治疗率达 28% 接受靶向治疗 患者的预后优于未接受靶向治疗者 分子靶点的多基因筛查有助于临床实践和临床试 验, 能够显著提高疗效 Clinical Oncology Tribune 2

6 主题告 MSK-SQC 项目 来自 MSK 的保罗 派克 (Paul Paik) 等告了 MSK-SQC 项目的更新结果 该项目自 2011 年 10 月 起, 对所有肺鳞癌标本前瞻性地开展 FGFR1 PTEN PIK3CA 等分子变异检测 2012 年, 其告在 28 例肺鳞癌有 60% 存在可靶向治疗的分子变异 2013 年, 研究者进一步检测了 68 例 Ⅳ 期肺鳞癌的分子变异谱, 发现 16% 存在 FGFR1 扩增,24% 为 PTEN 缺失,7% 为其他关于肺鳞癌的分析, 来自弗吉尼亚 - 尼科尔斯 (Virginia Nichols) 研究所的温德姆 (Windham) 分析了 105 例肺癌, 发现 DDR2 的突变率为 6.7%(7/105 例 ), 其 在鳞癌的突变率高达 10.3%(3/29), 且在一般的变异的患者 他们告, 在 35 例非吸烟 分子泛阴性 DDR2 变异肿瘤 MET 高度活化 这提示 DDR2 突变与 MET 活化相关,DDR2 和 MET 双靶向治疗可能会取得预期临床疗效 二代测序等多分子平行检测技术为未来的临床分 不同瘤种的共同 分子分型 : 具有重要临床意义 随着各瘤种分子分型研究的深入和靶向研究结果的陆续告, 人们发现在临床治疗基于同一靶点的靶向治疗能够在不同瘤种取得相似疗效 因此, 未来不同组织来源的肿瘤将越来越多地依据共同 分子分型, 采取同一靶向治疗模式 Clinical Oncology Tribune PIK3CA 突变,13% 为 PTEN 突变 女性肺鳞癌患者的 PI3K 通路变异率高于男性 (52% 对 23%) PI3K 通路活化变异鳞癌患者的生存期较短 (10 个月对 14 个月 ) FGFR1 活化变异鳞癌患者的生存预后较好 (19 个月对 10 个月 ) 脑转移仅见于 PI3K 通路变异患者 该结果提示 PI3K 通路活化肺鳞癌是一个独特的分子亚型, 针对该型肺癌患者的靶向治疗亟待研究 子分型提供了非常有希望的技术 但在真正普及应用 之前, 也有者如来自 MSK 的德里隆 (Drilon) 等提出, 可以采用富集泛阴性患者的策略捕获有罕见分子靶点 (EGFR KRAS NRAS BRAF HER2 PIK3CA MEK1 AKT 及 ALK 均为野生型 ) 的肺癌患者发现,31% 的患 者存在 ROS1 或 RET 融合基因, 该项目为临床富集筛选 罕见分子靶点提供了良好经验 ALK 变异最显著的亚型即是 ALK 变异肿瘤, 日本的更新结果, 发现 crizotinib 对 ROS1 阳性肺癌疗效显 者玛诺 (Mano) 最早称之为 ALK 肿瘤 (ALKoma) 尽管 ALK 抑制剂 crizotinib 早在肺癌凭借 Ⅰ Ⅱ 期临床研究的有效率获得美 FDA 的审批, 但随着研究增多, 今年美临床肿瘤会 (ASCO) 大会告已经在多种肿瘤检测到 ALK 变异活化, 例如炎症肌母细胞瘤 间变大细胞淋巴瘤 少数神经母细胞瘤 三阴性乳腺癌 胃肠道肿瘤 前列腺癌等 针对这些 ALKoma 的 ALK 3 靶向治疗研究将会建立基于分子分型的多瘤种统一个体化治疗模式 ROS1 融合今年大会告,ROS1 靶点在肺癌的 变异频率约为 1%, 并对 crizotinib 也有很好的反应 美 加州的欧 (Ou) 告了 ROS1 融合变异肺癌早期试验 著 在 250 mg Bid 的剂量时,31 例 ROS1 阳性患者的有效率达 56%, 包括 2 例完全缓解 (CR) 12 例部分缓解 (PR) 和 8 例疾病稳定 (SD),6 个月无进展生存 (PFS) 率 为 71% ROS1 变异也低频出现于胃肠道肿瘤 黑色素 瘤 肉瘤等 ;BRAF 突变可出现于肺癌 黑色素瘤 结直 肠癌等 ;MET 扩增活化出现于肺癌 头颈部鳞癌 胃癌 结直肠癌等 ;RET 融合基因见于肺癌 甲状腺癌 少数

7 主题告 未知 / 其他 53.8% ALK 融合 3.7% 乳腺癌 肉瘤等 ;KRAS 突变常见于胰腺癌 结直肠癌 肺癌 头颈鳞癌 黑色素瘤等 其他靶点除了针对同一分子靶点的多癌种个体 化靶向治疗模式, 对于同一个多靶点药物的其他靶点 研究也值得关注 美明尼苏达州波顿 (Bowden) 采用 外显子组或转录组二代测序技术检测了 1000 例来自 TCGA 项目的肿瘤 结果显示, 在 crizotinib 的其他靶点,ROS1 融合可出现于肺癌和胶质母细胞瘤 ;ROS1 拷 EGFR 活化突变 9.5% EGFR 其他突变 0.8% BRAF 突变 1.7% PI3K 突变 2.6% 图法 BM 项目结果分子变异构成比 肺癌靶向治疗耐药标志物及新药对策 : 值得关注 随着临床个体化治疗模式在表皮生长因子受体 (EGFR) 突变 ALK 基因融合型肺癌的广泛应用, 如 何诊治越来越多的获得性耐药患者成为了新的挑战 EGFR 耐药这方面研究基本和以往相同, 本届大 会最大样本量的 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药 研究来自荷兰凯珀 (Kuiper) 该研究分析了 63 例 TKI 治疗前后的配对标本, 发现耐药后 47.6% 的患者出现 T790M 二次突变,1 例出现 KRAS 突变,1 例出现小细胞 肺癌形态转变 动态分析为靶向耐药治疗对策提供了 分子依据 另有者告, 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 突变 MET 扩增 BRAF 突变 PIK3CA 突变等与 EGFR-TKI 耐药相关 HER2 突变 0.9% KRAS 突变 27.0% 贝数扩增可见于脂肪肉瘤 (2%) 和少数乳腺癌 (0.2%); MET 扩增可见于 1%~5% 的乳头状肾癌 胃癌 少突胶 质瘤 胶质母细胞瘤和肺腺癌 ;MET 突变可见于 10% 的 头颈鳞癌等, 提示各种组检测有助于大规模探寻各 种抑制剂的治疗机会 吴一龙教授也主张 ALKoma 的提法, 以及基于同一 分子靶点或同一药物多靶点亚型的研究 目前吴教授 领衔开展的 crizotinib 针对 ROS1 的临床研究正在准备 T790M 变异 DFCI 的克里斯 (Kris) 发现, 在 LCMC 项目的 987 例腺癌,2.5% 存在 T790M 与活化突变共 存, 比 EGFR 第 20 外显子突变更常见, 占 EGFR 突变者 的 13% 这与罗塞尔 (Rosell) 及台湾杨泮池等 告的初诊肺癌 EGFR T790M 达 30% 存在明显差异, 可能是 由于检测敏感度的差异 MSK 的瑞利 (Riely) 对同一批来自 LCMC 项目的初 诊 EGFR T790M 肺腺癌患者进行分析, 发现 T790M 多 与 L858R 同时出现 13 例初诊 T790M 突变患者接受厄 洛替尼治疗, 仅 1 例 PR,4 例 SD, 位 PFS 期仅为 3 个 月, 总生存期为 16 个月 因此, 建议对于初诊发现 EGFR T790M 突变的患者应优先化疗, 在化疗失败后尝试 Clinical Oncology Tribune 4

8 主题告 靶向治疗 Crizotinib 耐药美麻省总院的盖纳 (Gainor) 分析了 34 例 ALK 阳性 crizotinib 耐药患者的分子变异, 发现在可用荧光原位杂交 (FISH) 技术评价的 28 例样本,ALK 仍保留断裂信号 ;ALK 激酶区域二次突变位点 (1151Tins L1196M G1202R S1206Y G1269A) 占 20.6%(7/34 例 ),L1196M 最常见 (8.8%), 未发现 KRAS 和 EGFR 突变 ALK 耐药本届大会在 ALK 靶点和耐药治疗策略例 ALK 阳性患者, 该药有效率达 67%( 含 2 例 CR) 方面的告包括 LDK378 CH AP26113 等抑制剂 日本近畿大川 (Nakagawa) 告了 CH 的 Ⅰ/Ⅱ 期研究, 发现在 58 例未经 crizotinib 治疗的 ALK 变异肺癌, 客观有效率 (ORR) 高达 93.5%(2 例 CR), 治疗有效持续时间可能超过 crizotinib 治疗患者的 10 个月 麻省总院的肖 (Shaw) 告了 LDK378 的疗效, 在 5 Clinical Oncology Tribune 可评价的 88 例肺癌患者,ORR 达 70%, 其 64 例 crizotinib 耐药患者的有效率也高达 73%, 位 PFS 期达 8.6 个月, 可见 LDK378 是对 ALK 耐药患者有效的二代 药物 科罗拉多大癌症心的凯米奇 (Camidge) 告了双靶点抑制剂 AP26113 的 Ⅰ/Ⅱ 期试验结果 该药靶 点为 ALK L1196M 及 EGFR T790M 在 37 例肺癌和 7 例其他癌种有 15 例 ALK 阳性, 其在 crizotinib 治疗的 12 ALK 靶点检测多伦多大察奥 (Tsao) 等的 CALK 研究显示, 多心标准化开展 ALK 分子变异检测可行 研究者采用标准化免疫组化 (IHC) 和 FISH 技术在 12 家心分析 22 例阳性和 6 例阴性标本, 发现 IHC 的 内在等级相关系数高达 0.94,FISH 的各心敏感度和 特异度分别为 86.7%~100% 及 100% 可见标准化程 序的严格执行可大范围提高检测准确性

9 主题告 免疫治疗预测生物标志物 :PD-1 PD-L1 抗体研究 美田纳西州的斯皮尔格 (Spigel) 告了 PD-L1 存,44% 的鳞癌和 17% 的非鳞癌患者达到 2 年生存, 该抗体 (MPDL 3280A) 的早期试验, 结果显示在 41 例可药显示出了良好的抗体药物活性和患者生存益处 进评价肺癌有效率达 22%, 在 PD-L1 表达阳性的肿瘤一步分析 PD-1 的表达动态变化, 可能有助于阐述分子 ORR 高达 80%(4/5 例 ) PD-L1 在肺腺癌和鳞癌预测标志物的有效性 的表达可达 45%~50% 该研究显示了很好的安全性在本届大会, 针对 PD-1 抗体的研究越来越多 和疗效, 提示在免疫靶向治疗可能需要分子靶点的 检测 2012 年,PD-1 抗体 (nivolumab) 的研究显示, 只有 在 PD-1 表达阳性的肿瘤才有明显益处 但来自约翰斯 霍普金斯大的布拉默 (Brahmer) 更新了 PD-1 抗体 (nivolumab)Ⅰ 期试验的随访结果 研究者发现在 1~10 mg/kg(q2w) 的剂量下, 经治鳞癌和非鳞癌患者的位生存期分别达 9.2 个月和 9.6 个月,44% 的鳞癌患者和 41% 的非鳞癌患者达到 1 年生 MSK 的里兹维 (Rizvi) 首次告一线含铂双药化疗联合 nivolumab 的安全性研究, 发现 nivolumab 联合化疗的安 全性好, 结果有待进一步随访 另一项关于鳞癌二 线治疗后 nivolumab 单药对比多西他赛的研究进展还有 待告 EGFR 野生型肺癌靶向治疗 : 反向结果的启示 本届大会的两项研究 DELTA[ 日本冈野 (Okano) 主 持 ] 和胸部肿瘤协作组 (CTONG)0806( 吴一龙教 授主持 ) 都是针对 EGFR 野生型肺癌, 比较靶向治疗与 化疗的研究 前者为比较厄洛替尼和化疗的亚组分析, 后者为比较吉非替尼和培美曲塞的研究 其结果 化疗相关生物标志物的研究 : 一潭浑水 研究 1 美贝普勒 (Bepler) 告的一项 Ⅲ 期研究采用 AQUA 自动化免疫组化技术检测 ERCC1 和 RRM1 表达水平, 根据其表达水平将患者分为 ERCC1 低 / RRM1 低 ERCC1 高 /RRM1 低 ERCC 低 /RRM1 高 ERCC1 高 /RRM 高四组, 分别给予多西他赛 + 卡铂 多西他赛 + 长春瑞滨 多西他赛 + 卡铂 多西他赛 + 长春瑞滨治疗, 各亚组对照组均采用吉西他滨 + 卡铂治疗 结果发现, 在 ERCC1 低 /RRM1 低组, 对照组疗效占优 (PFS 为 5.0 个月对 8.1 个月 ), 与预期结果相反 各组间客观有效率及总生存无显著差异 尽管研究者认 对于 CTLA4 靶向药物 ipilimumab PD-1 靶向药物 nivolumab 和 PD-L1 抗体 MPDL 3280A, 均须进一步研 究预测标志物的动态表达情况, 以进一步提高靶向患者的筛选和疗效预测效率 均显示, 在 EGFR 野生型患者, 化疗的疗效优于靶向 治疗 这与去年 ASCO 大会的 TAILOR 研究结果一致, 提示 EGFR 抑制剂用于野生型患者的临床实践可能发生 改变 为, 在肿瘤化疗分子检测可行, 但 AQUA 方法的缺陷使得结果呈假阴性 ERCC1 RRM1 的 mrna 和蛋白表达水平无相关性 研究 2 莫兰 (Moran) 代表西班牙肺癌协作组 (SLCG) 告了另一项临床研究 BREC, 该研究根据 BRCA1 和 RAP80 的三等级表达水平将患者分组 : BRCA1 高表达者和 RAP80 低表达者分别接受多西他赛 治疗和吉西他滨 + 顺铂治疗 其他表达水平组接受多西 他赛 + 顺铂治疗 ; 对照组采用多西他赛 + 顺铂治疗 结果显示, 在 BRCA1 高表达 RAP80 低表达和其 Clinical Oncology Tribune 6

10 主题告 他亚组 PFS 分别为 2.5 个月 5.43 个月和 5.49 个月, 而对 照组为 5.49 个月 可见试验组不仅没有获得 PFS 的优 势, 还处于劣势 (P=0.003) 研究者指出, 获得预期相反的结果可能是由于对 照组方案不佳及 BRCA1 在鳞癌和非鳞癌的截断 (cut-off) 值可能不同所致 综合上述两项失败的研究 : 化疗分子标志物的检 Science of Oncology 奖介绍 每年的 肿瘤科奖 (Science of Oncology) 是最而使得伊马替尼不再具有靶点结合力 因此提出了 值得聆听获奖者研究经历和里程碑式成果的时刻, 该奖也是转化研究领域成功者的奖项 今年该奖项颁发给查尔斯 索耶 (Charles Sawyer) 教授, 他是多项改变临床实践模式转化性研究的主要研究者 Sawyer 教授参与了伊马替尼的临床研发, 在慢性髓性白血病 (CML) 对伊马替尼的继发耐药, 根据 BCR-ABL 融合的二次 T315I 突变, 改变了蛋白构象, 从 7 Clinical Oncology Tribune 测及其指导化疗临床试验的结果不尽如人意, 目前更 不能用于临床实践 正如 2010 年 ASCO 大会上帕斯 (Pass) 教授所言, 部分分子标志物的应用尚为 一潭浑 水 (a muddy water) 在定量或等级分子标志物检测方法不够标准化 样本处理不够标准化 mrna 和蛋白检测的异质性等问题尚未弄清楚的条件下, 使用分子标 志物应特别小心 钥匙与锁孔 结构匹配的理, 需要重新改变药物构象才能结合抑制二次变异的 BCR-ABL 融合蛋白 根据该理, 达沙替尼通过 Ⅰ 期临床试验迅速获得美 FDA 的批准上市 目前,Sawyer 转向前列腺癌的研究, 已经促成 enzalutamide 的审批上市 这只是他在前列腺癌药物耐受 复杂机制研究的开始, 我们期待他有更多的卓越建树

11 主题告 广东省肺癌研究所 安社娟 吴一龙 广东省科院 广东省人民院 ASCO 2013 肺癌新治疗靶标的发现 作为一名关注肺癌转化的研究人员 我首次参加 ASCO 年会 会议虽然以临床 研究为主 但转化性研究方面的内容也令人印象深刻 诸如 EGFR-TKI ALK-TKI 等耐 药后的治疗策略 免疫关键点 PD-1 PD-L1 CTLA4 等抑制剂的研究结果告 驱动基因 谱尤其是肺鳞癌驱动基因谱的完善等都成为研究的热点和关注的焦点 本人暂将这些 放下 重点关注有关新发现的肺癌治疗靶点的研究 因 因此 发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点 的患者获得了明显的临床益处 然而 在许多肺癌患者仍然没有鉴定出致癌驱动基 肺腺癌驱动基因的鉴定和治疗靶标的临床应用使具有 EGFR 突变和 ALK 融合基因 本文所介绍的两项研究 不仅发现了新的治疗靶标 同时也给出了靶标发现的方法 及治疗靶标 癌蛋白的鉴定和评估是发现新诊断预后标志物和 治疗靶标的有效方法 据此 该研究团队建立了如下 系列方法 ① 用互补 DNA cdna 芯片确定非小细胞肺 癌 NSCLC 上 调 的 基 因 ② 通 过 印 迹 杂 交 Northern blot 方法在 23 例正常组织证实候选基因不表达或低 清 LASEP1 阳 性 而 在 102 例 健 康 志 愿 者 仅 有 4 例 3.9% 被错误检出 利用针对 LASEP1 的 sirna 处理 长因子 LASEP1 可以作为血清和预后生物标志物以 水平较健康志愿者高 326 例患者 127 例 38.6% 血 肺 癌 细 胞 抑 制 其 基 因 表 达 导 致 了 肺 癌 细 胞 生 长 抑 制 另一方面 LASEP1 的外源性诱导表达在体外具有 因 组 心 高 野 Takano 等 共 同 研 究 发 现 一 种 肺 癌 生 与 NSCLC 患者预后差相关 NSCLC 患者血清 LASEP1 促生长活性 研究还发现 LASEP1 基因与其分子量为 50 kda 的 日本滋贺科大和东京大研究所人类基 受 体 LASEPR 在 肺 癌 细 胞 表 面 相 互 作 用 通 过 肺癌相关血清蛋白 1 LASEP1 基因的表达 这对以后更多靶标的研究具有重要意义 表达 ③ 利用组织芯片确认蛋白表达的临床病理意 sirna 抑制 LASEPR 的表达 可抑制肿瘤细胞的生长 细胞生长的基本条件 ⑤ 用酶联免疫吸附测定 ELISA 了细胞的生长 另外 LASEP1 阳性细胞的生长活性可 候选靶分子 免疫组织芯片染色发现 LASEP1 可以在 56.1% 210/374 例 的 NSCLC 表达 除此之外 研究者还发现 高水平的 LASEP1 表达 通过该系列的研究 研究者认为 LASEP1 可以作为 而 LASEP1-LASEPR 的相互作用则以自分泌方式促进 被加入细胞培养液的抗 -LASEP1 单克隆抗体和 抗 - LASEP1 抗 体 可 显 著 抑 制 肿 瘤 移 植 小 鼠 的 肿 瘤 生 方法检测血清蛋白水平 义 ④通过干扰 RNA sirna 检验候选基因是否为肿瘤 长 且没有发生任何副反应 因此 该研究确认 LASEP1 是肺癌发展的分子标志 物和治疗的可能靶标 Clinical Oncology Tribune 8

12 主题告 NTRK1 基因融合 以美科罗拉多大肿瘤心德贝勒 (Doebele) 教授为心的研究团队发现,NTRK1 基因融合是肺癌新的治疗靶标 该研究团队利用第二代测序技术 (NGS) 检测了 36 例 EGFR KRAS ALK 和 ROS1 全阴性 的肺腺癌肿瘤 组织, 并应用荧光原位杂交 (FISH) 技术在另一组 61 例 全阴性 的样本进行了筛选 对表达新的 NTRK1 基因融合的细胞进行了转化和药理抑制分析 结果表明, 在 2 例肿瘤样本鉴定出含有由 NTRK1 编码的 TrkA 激酶结构域的基因融合, 包括 MPRIP-NTRK1 (M21;N14) 和 CD74-NTRK1(C8;N12) 融合 实时聚合酶链式反应 (RT-PCR) 验证了 mrna 的表达和融合 9 Clinical Oncology Tribune 部分的确认,FISH 分析检测到 NTRK1 基因相关的断裂 5 /3 信号 第 3 例样本由 FISH 分析确认 将 MPRIP- 和 CD74-NTRK1 克隆并表达于 NIH3T3 和 Ba/F3 细胞显示,TrkA 激酶结构域激活和转化 利用候选泛 Trk 抑制剂 (ARRY ) CEP-701 以及克唑替尼 (crizotinib) 处理表达 NTRK1 基因融合的细胞, 降低了融合蛋白的磷酸化, 并抑制了细胞的增殖 用 crizotinib 治疗含有 MPRIP-NTRK1 基因 融合的患者可导致稍短暂的肿瘤缩小 该研究用 NGS 或 FISH 确定了肺腺癌的一种新的 基因融合, 即 NTRK1 融合, 进一步关于 NTRK1 融合在 肺癌的发生频率和特征的研究正在进行

13 主题告 肺癌靶向治疗 不断探索的时代 广东省科院 广东省人民院 广东省肺癌研究所 王震 吴一龙 本次 ASCO 年会有关肺癌靶向治疗的内容似乎略显庞杂 如果说 EGFR 突变型肺 癌作为一座主峰已被攻陷 EGFR-TKI 治疗模式基本成熟 那么剩下的工作就是不断攻 克一座又一座小山峰 肺癌靶向治疗目前的发展显然进入一个新的探索时期 科家 不同 如何确定 molecular bins 通 过 基 因 测 序 可 确 定 分 子 异 常 改 变 突 变 突 变 子 受 体 EGFR 突 变 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 ALK 突 变 和 ROS1 突 变 等 相 信 还 会 有 新 的 分 子 标 志 物 不 断 加入 谱 表 观 遗 传 异 常 表 达 谱 甲 基 化 谱 等 而 现 代 分 目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因 变制定相应的治疗方案 每个患者对治疗的疗效也会 如 人 类 基 因 组 测 序 生 物 信 息 二 代 测 序 技 术 等 一个癌症都有独特的分子异常改变 根据分子异常改 子 生 物 的 进 展 为 检 测 基 因 突 变 谱 提 供 了 可 能 例 值得一提的是 molecular bins 分子箱 的概念 每 概念 分子箱 和临床生共同不断努力 把研究工作推入 曲径通幽 曲高和寡 的境界 EGFR-TKI 一线治疗 LUX-Lung 3 试 验 已 经 明 确 EGFR 突 变 阳 性 晚 期 非小细胞肺癌 NSCLC 一线 afatinib 治疗疗效优于培美 曲塞+顺铂 DDP 本次年会告了 LUX- 异 HR=0.95 P= 患 者 对 afatinib 治 疗 耐 受 性 良好 点 评 目 前 关 于 一 线 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC 的 大 规 模 研 究 有 IPASS 研 究 WJTOG 研 究 NEJ002 研 究 对照组 的疗效 其试验组 242 例 对照组 122 例 典 因此 参会者提出 继 LUX-Lung 6 研究之后 我 存 PFS 显 著 延 长 11.0 个 月 对 5.6 个 月 HR=0.28 P= EGFR-TKI 和 化 疗 的 随 机 对 照 临 床 研 究 了 试 验 结 果 毫 无 悬 念 试 验 组 主 要 终 点 无 进 展 生 所 有 亚 组 分 析 均 为 阳 性 试 验 组 客 观 有 效 率 有令人信服的阳性结果 而且这些临床试验已成为经 例 比较一线 afatinib 试验组 和吉西他滨 + 卡铂 GC OPTIMAL 研 究 EURTAC 研 究 及 LUX-Lung 3 研 究 均 入 组 目 前 最 大 样 本 量 EGFR 突 变 阳 性 肺 腺 癌 患 者 364 Lung 6 的 研 究 结 果 该 项 随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验 ErbB2 及 ErbB4 信号传导 于 43% 事 件 的 总 生 存 OS 分 析 显 示 两 组 无 显 著 差 逆 ErbB 家 族 阻 断 剂 可 以 阻 断 EGFR ErbB1 HER2 DCR 92.6% 对 76.2% P= 均 有 显 著 差 异 基 TKI 这 个 似 乎 并 不 新 鲜 的 话 题 Afatinib 为 不 可 ORR 66.9% 对 23.0% P= 和 疾 病 控 制 率 首先谈谈 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR- 们 不 再 需 要 对 EGFR 突 变 阳 性 晚 期 NSCLC 进 行 一 线 LUX-Lung 6 试验应为一个时代的终结 Clinical Oncology Tribune 10

14 主题告 目前 厄洛替尼和多西他赛为晚期 NSCLC 二线标 态未加选择 使得该研究稍存一丝遗憾 那么 来自 该 项 多 心 随 机 对 照 Ⅱ 期 研 究 共 入 组 157 例 厄洛替尼组和多西他赛组 PFS 分别为 1.3 个月和 2.9 个 月 HR=1.44 P=0.013 两 组 OS 无 差 别 该 研 究 正 面 回答了困扰人们很久的一个问题 即对于 EGFR 野生型 晚期 NSCLC 二线多西他赛治疗优于厄洛替尼 14.7% 对 13.3% P=0.814 和 DCR 61.3%对 32.0% P 均优于吉非替尼 OS 数据尚不成熟 该研究更 加明确证实 在 EGFR 野生型晚期 NSCLC 二线治疗 培美曲塞优于吉非替尼 点 评 上 述 两 项 研 究 是 对 EGFR-TKI 二 线 治 疗 的 重新定位 至此 化疗和靶向治疗在二线的地位已尘 埃落定 研究 2 如果说 DELTA 研究入组时对 EGFR 基因状 两组位 PFS 和 OS 无差别 但对于 EGFR 野生型患者 4.8 个 月 对 1.6 个 月 HR=0.51 P ORR 他赛组 EGFR 野生型 89 例 当不考虑 EGFR 突变时 81 例 和 培 美 曲 塞 76 例 的 疗 效 培 美 曲 塞 组 PFS 组厄洛替尼组 EGFR 野生型 109 例 151 例入组多西 EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 患 者 比 较 了 二 线 吉 非 替 尼 尼与最佳支持治疗进行对比 厄 洛 替 尼 和 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 NSCLC 其 150 例 入 的 CT0806 研究则对该问题进行了明确的说明 准治疗 但尚存疑问 因为 BR21 研究是将二线厄洛替 研究 1 日本者在 DELTA 研究直接比较了二线 分 析 根 据 8 个 质 谱 峰 将 患 者 分 为 VeriStart Good VS-G 或 VeriStrat Poor VS-P 组 既 往 研 究 证 实 VeritStrat 治疗前分型与 EGFR-TKI 治疗 OS 有关 而与 化疗无关 PROSE 研究目标人群为既往接受一线含铂 方案化疗的晚期 NSCLC 患者 每组患者 1:1 随机接受化 疗 培美曲塞或多西他赛 129 例 或厄洛替尼靶向治疗 EGFR-TKI 的疗效 研究将患者血浆进行 MALDI 质谱 PROSE 研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研 究 证 实 治 疗 - 标 志 物 交 互 作 用 VS-P 组 患 者 30%~ 意 大 利 PROSE 研 究 探 索 了 蛋 白 质 组 检 测 预 测 突变 而厄洛替尼组 93 例进行检测 8 例突变 35% 化 疗 预 后 优 于 厄 洛 替 尼 VS-G 组 患 者 65% ~ 70% 厄洛替尼与化疗生存相似 本已非常明确 但仍有者在孜孜不倦地进行探索 134 例 其化疗组 97 例进行 EGFR 突变检测 6 例 EGFR-TKI 的敏感指标及疗效预测问题在临床 EGFR-TKI 疗效预测 11 Clinical Oncology Tribune EGFR-TKI 二线治疗 点评 血浆蛋白质组分型对 EGFR 野生型或未知的 NSCLC 二 线 治 疗 有 指 导 意 义 但 对 患 者 血 液 进 行 复 杂 的蛋白质谱分析 其临床应用前景值得怀疑

15 主题告 NSCLC 其他亚群靶向治疗探索 ALK 基因重排 ALK 基因重排在 NSCLC 的意义已为人们熟知, 发生率约 3%~7% ALK 重排 NSCLC 患者对克唑替尼 (crizotinib) 敏感,ORR 为 60%, 位 PFS 为 8~10 个月, 多数患者 1~2 年内出现耐药, 枢神经系统复发多见 耐药机制有多种, 如 ALK 耐药突变 (L1196M) 及旁路替代等 LDK378 是选择性 ALK 抑制剂, 前期研究证实对 crizotinib 耐药的 EML4-ALK 基因突变如 L1196M G1269S G1202R 和 C1156Y 有抑制作用 大会告的 多心 Ⅰ 期临床试验入组 131 例 ALK 重排的恶性肿瘤 ROS1 基因重排作为 NSCLC 的亚群,ROS1 受体酪氨酸激酶基因重排对 crizotinib 敏感, 在 NSCLC 发生率约为 1.7% 研究者对 crizotinib 治疗 ROS1 重排 NSCLC 继续进行了补充告 共有 33 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者入组, 31 例接受 crizotinib 治疗, 在 25 例疗效可评价患者, 患者, 包括 123 例 NSCLC 59 例完成剂量爬坡, 确定 LDK378 的最大毒性剂量为 750 mg,qd 在 88 例可评价的 NSCLC 患者,ORR 为 70%, 其 64 例 crizotinib 耐药患者的亚组分析显示 ORR 为 73% LDK378 疗效 持续时间为 7.4 个月,78% 的疗效维持超过 6 个月 NSCLC 患者位 PFS 为 8.6 个月 最常见的副作用为恶心 腹泻及乏力 研究认为,LDK378 对于多种 ALK 突变阳性的 NSCLC 有效, 包括 crizotinib 耐药患者, 不其有无耐药突变 LDK378 相关的 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验即将展开 ORR 为 56%,8 周和 16 周 DCR 为 76% 和 60% 位 PFS 尚未达到, 因为 60% 的患者仍在随访,6 个月 PFS 率为 71% 主要毒副作用是视觉障碍 恶心及腹泻 虽然该研究仍在继续, 但足以说明 crizotinib 治疗 ROS1 阳性 NSCLC 有效 Clinical Oncology Tribune 12

16 主题告 BRAF V600E 突变型 BRAF V600E 突变阳性 NSCLC 约占 NSCLC 的 1.6% 尤 药 13 例已停药 最初入组的 20 例患者经疗效确认后 见 于 腺 癌 既 往 研 究 表 明 V600E 突 变 阳 性 者 预 后 较 ORR 为 40% DCR 为 60% 位疗效持续时间为 84 天 差 BRAF 激酶抑制剂 dabrafenib 成功的案例最初见于 最常见的副作用包括关节痛 背痛 头痛 乏力 发热等 黑色素瘤的治疗 该 研 究 首 次 证 实 BRAF 抑 制 剂 dabrafenib 对 于 BRAF V600E 突变型 NSCLC 有效 这直接导致研究扩大样 本次大会告了 Ⅱ 期临床试验 BRF 的期 分析结果 该试验为单臂研究 入组 25 例Ⅳ期一线化疗 突 变 阳 性 其 12 例 仍 在 服 V600E 极大的兴趣 进 展 的 NSCLC BRAF 本量并将该药推向一线治疗 该研究显然引起了人们 多西他赛二线治疗 结果显示 试验组和对照组位 PFS 分 别 为 3.4 个 月 对 2.7 个 月 P= OS 分 别 为 例晚期 NSCLC 患者 随机接受 nintedanib 或安慰剂联合 结果对于多年来肺癌领域徘徊不前的抗血管生成药物 来说 不啻为一剂来之不易的强心药 为将来进一步寻 一项 Ⅲ 期随机对照双盲研究 LUME-lung 1 入组 1313 显 著 延 长 患 者 PFS 并 且 可 显 著 延 长 腺 癌 患 者 OS 该 找分子和临床标志物的研究奠定了基础 与 LUME-lung 1 研究设计相似 多心随机双盲Ⅱ VEGFR1-3 FGFR1-3 PDGFRα/β 及 RET 年会告的 点评 该研究最终证实多西他赛联合 nintedanib 可 Nintedanib 为口服血管紧张素酶抑制剂 靶向抑制 血管紧张素酶抑制剂 新靶向药物初露锋芒 期临床研究 LUME-lung 2 对比了 nintedanib 或安慰剂 + 个 月 P= OS 分 别 为 12.6 个 月 和 10.3 个 月 P= 并没有那么幸运 该研究期分析发现无效结果后 癌患者 试验组和对照组位 PFS 分别为 4.0 个月和 对于鳞癌患者 试验组和对照组位 PFS 分别 为 2.9 个月和 2.6 个月 P=0.02 OS 分别为 8.6 个月和 8.7 培美曲塞二线治疗非鳞癌 NSCLC 的疗效 但结果似乎 被 提 前 终 止 然 而 试 验 组 353 例 和 对 照 组 360 例 PFS 分别为 4.4 个月和 3.6 个月 P=0.04 DCR 为 61% 和 53% P=0.039 两组 OS 和有效率 RR 无显著差异 个月 P= 个月对 9.1 个月 P=0.270 亚组分析发现 对于腺 制剂相比 ganetespib 视觉损害较小 Ⅲ 期 随 机 对 照 临 床 试 验 GALAXY-1 比 较 了 NSCLC 的疗效 ganetespib 或 安 慰 剂 联 合 多 西 他 赛 二 线 治 疗 晚 期 结 果 显 示 ganetespib 组 和 对 照 组 ORR 为 19% 和 13% 位 PFS 期 分 别 为 4.5 个 月 和 3.2 个 月 P= 13 Clinical Oncology Tribune 患 者 试 验 组 ORR 20% 对 15% PFS 期 5.4 个 月 对 3.4 多西他赛联合应用耐受性良好 与其他二代 Hsp90 抑 6 个月两组 重新分析后发现 确诊时间 6 个月的 个 月 P= 及 OS 期 10.7 个 月 对 6.4 个 月 P= 显著优于对照组 单 药 治 疗 ALK+ 及 BRAF 突 变 NSCLC 有 效 单 药 或 与 研究根据患者确诊疾病晚期的时间分为 和 Ganetespib 是新的二代热休克蛋白 Hsp90 抑制剂 Hsp90 抑制剂 点评 该研究尚未发现明确的标志物 结果尚待进 一步证实 但按照如此分类进行分析在临床研究尚 不多见 可见研究者煞费苦心

17 主题告 免疫靶向治疗的概念正在引起人们的重视 肿瘤细胞因发生突变而使其能被免疫系统识别 通过表达 PD-L1 蛋白 抑制 PD-L1/PD-1 的相互作用 100% 2/2 例 和 67% 2/3 例 PD-L1 阴性 NSCLC 患者 ORR 为 14% 4/28 例 鳞 癌 和 非 鳞 癌 分 别 为 17% 1/6 能够恢复 T 细胞抗肿瘤活性 达到长时间疾病缓解 免 例 和 14% 3/22 例 患者对 MPDL-3280A 抗体治疗耐 疫组化检测 PD-L1 在 NSCLC 广泛表达 鳞癌 50% 阳 性表达 腺癌为 45% MPDL- 受良好 3280A 为抗 PD-L1 抗体 靶向作用于 PD-L1 可抑 点评 该研究的重要意义在于 肿瘤 PD-L1 的表达 PCD498g 为 Ⅰ 期临床试验 共入组 140 例目前无法 研究 1 似乎与抗体的临床疗效相关 相关的大规模的临床研 ECOG1508 研究尝试在广泛期 SCLC 加入靶向治 疗 将 155 例患者随机分为顺铂 + 依托泊苷 CE CE + Vismodegib V 后 V 维持 和 CE+ 西妥昔单抗 C 后 C 维 疾病控制 究已经在进行 让我们拭目以待 基因异常改变有 TP53 Rb PTEN MLL 等 小细胞肺癌 SCLC 到底有没有靶点 已知的驱动 制 PD-L1 与 PD-1 和 B7.1 的结合 小细胞肺癌的靶向治疗 根 据 PD-L1 表 达 状 态 进 行 分 类 PD-L1 阳 性 NSCLC 患者 ORR 为 80% 4/5 例 鳞癌和非鳞癌分别为 但肿瘤细胞能够通过多种方法逃避机体免疫监视 如 治 愈 或 转 移 性 实 体 瘤 患 者 ORR 为 21% 其 41 例 NSCLC 患者 ORR 为 22% 非鳞癌为 19% 鳞癌为 33% Ⅱ期随机对照研究 CALGB30504 ALLIANCE 比较 了广泛期 SCLC 一线化疗后舒尼替尼维持或安慰剂对 免疫靶向治疗 照 的 疗 效 CE 方 案 化 疗 后 予 以 舒 尼 替 尼 或 安 慰 剂 维 持 部分缓解 PR 和完全缓解 CR 者化疗后 4~6 周可 予以预防性脑照射 PCI 疾病稳定 PD 后允许交叉 共 85 例患者入组 其试验组 44 例 安慰剂组 41 持组 三组毒性反应相似 CE CEV 和 CEC 三组 PFS 无 例 44% 的 PR 和 CR 患者接受 PCI 试验组 16 例 对照 别 分别为 9.8 个月 10.1 个月和 9.1 个月 分别为 3.77 个月和 2.30 个月 P=0.037 位 OS 为 8.95 CTC 检 测 结 果 基 线 低 CTC 者 100/7.5 ml 和 高 该 研 究 123 例 患 者 入 组 基 线 时 有 循 环 肿 瘤 细 胞 组 18 例 结果显示 舒尼替尼组和安慰剂组位 PFS 个 月 和 6.89 个 月 P=0.27 研 究 达 到 了 主 要 研 究 终 点 其 59% 的 患 者 接 受 了 维 持 治 疗 与 差 别 分 别 为 4.4 个 月 4.6 个 月 及 4.7 个 月 OS 也 无 差 个月 HR=1.70 P=0.01 后发现 舒尼替尼单药治疗有效 尽管有 40% 的交叉 研究 2 无心插柳 却发现了 CTC 可能是患者预后标志物 既往 Ⅱ 期研究提示 广泛期 SCLC 化疗后舒尼替尼 25 mg Qd 维持治疗可表现出良好的耐受性和有前景的 仍可以看出舒尼替尼维持治疗有延长 OS 的趋势 研究者认为 虽然靶向治疗没能提高 PFS 或 OS 但 舒尼替尼维持治疗安全可行 而且该研究在交叉 4.3 个 月 HR=1.45 P=0.07) OS 分 别 为 10.7 个 月 和 7.2 PARAMOUNT 研究的 57%相似 CTC 者 CTC 100/7.5 ml 位 PFS 分 别 为 4.4 个 月 和 点 评 该 研 究 为 进 一 步 Ⅲ 期 研 究 证 明 广 泛 期 SCLC 标 准 一 线 化 疗 后 舒 尼 替 尼 维 持 可 延 长 OS 的 假 说 奠 定 了基础 但愿该结果成为晚期 SCLC 患者的福音 Clinical Oncology Tribune 14

18 主题告 涂海燕 广东省科院 广东省人民院 广东省肺癌研究所 吴一龙 肺癌的化治疗 刀光剑影的比较 疗剂量的研究和维持治疗的研究方面 下面逐一介绍 化疗剂量研究 在 2013 年美临床肿瘤会 ASCO 年会上 有关肺癌的化治疗 主要集在化 TFINE 研究是一项多心随机对照 Ⅲ 期临床 研究 研究将 378 例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC 患者按 1:1 的比例 随机分为多西他赛 75 mg/m +顺铂组与多西他赛 60 mg/m 2 2 +顺铂组 并将 4 个周期后疗效评价为完全缓解 CR /部 ORR 分别为 33.7% 和 32.4% P=0.80 但人群对 多西他赛 60 mg/m2 的耐受性更佳 在接受多西他 赛 顺 铂 治 疗 的 NSCLC 患 者 CYP3A5*3C 6986 AG/ GG 基因型与较差的 PFS 相关 ABCB1:2677 GG 基因型 则较少发生性粒细胞减少 点 评 在 东 亚 家 多 西 他 赛 的 使 用 剂 量 明 显 不 人 可 使 用 较 小 剂 量 的 多 西 他 赛 并 用 此 剂 量 级 进 算 结果显示 不同剂量组 3~4 度不良反应发生率无 则沿用西方的 75 mg/m2 剂量 TIFEN 的研究意义在于 例 主要终点为 PFS 从二次随机后维持治疗开始计 同 日本和韩批准的是 60 mg/m2 的剂量 而大陆 2 组 多 西 他 赛 60 mg/m 组 118 例 最 佳 支 持 治 疗 组 61 分缓解 PR /疾病稳定 SD 者再次按 2:1 的比例随机分 期 由于人种不同 多西他赛的剂量可能有所不同 究 提 示 多 西 他 赛 75 mg/m2 与 60 mg/m2 的 疗 效 相 似 能延长非小细胞肺癌 NSCLC 患者的无进展生存 PFS 个月 P= 但是血液毒性反应显著增加 该研 菲埃尔斯 Fiaias 等发现 多西他赛原药维持治疗 [主要研究者 PI 山大附属肿瘤院 张力 ] TFINE CTONG0904 试验 行 维 持 治 疗 可 使 患 者 从 该 化 疗 药 物 获 益 这 一 研 最佳支持治疗组相比 PFS 期显著延长 5.4 个月对 2.7 究 可能会改变多西他赛的临床应用 统计差异 在二次随机后 多西他赛维持治疗组与 15 Clinical Oncology Tribune

19 主题告 维持治疗研究 PRONOUNCE 研究 [PI: 美 M.D. 安德森癌症心津纳 (Zinner)] 对于晚期 NSCLC 一线化疗,ECOG 4599 研究结果 (PCB) 组与培美曲塞 + 顺铂 (PC) 组 但研究结果未达 显示, 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗维持治疗能显著延长 总生存 (OS) 期 而 PARAMOUNT 研究则提示, 一线培 美曲塞 + 顺铂后续用培美曲塞维持治疗, 同样可将 OS 期从 14.0 个月延至 16.9 个月 考虑到培美曲塞 + 顺铂方案可能毒性反应较小,Ⅲ 期 PRONOUNCE 研究对上述两种方案进行了直接比较 研究采用了一个综合的主要终点 G4PFS( 自随机至出现 Ⅳ 度副反应, 或出现疾 病进展或死亡 ) 研究将 361 例晚期非鳞 NSCLC 患者按 1:1 的比例随机分为紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗 PointBreak 研究 到预期终点,PC 组和 PCB 组的位 G4PFS 期分别为 3.9 个月对 2.9 个月 [ 风险比 (HR)=0.85,P=0.176], 位 PFS 期分别为 4.4 个月和 5.5 个月 (HR=1.06,P=0.610), 而 OS 也无显著差异 (10.6 个月对 11.7 个月,HR=1.07,P= 0.615) 患者对毒性反应均可耐受,PCB 组发生 3 度以 上性粒细胞减少的比例高于 PC 组 (49% 对 25%,P< 0.001) 而对于患者最关心的脱发 神经感觉异常发生率,PCB 组显著高于 PC 组, 而对于化疗后疲乏, 两组间 无显著差异 [PI: 美帕特尔 (Patel)] 同样来自 ECOG 4599 的回顾性分析显示, 对于 70 期有显著差异 (6.0 个月对 5.6 个月,HR=0.83,P= 岁以上亚组患者, 贝伐珠单抗并不能改善 OS, 反而增加毒性反应 另一项单臂 Ⅱ 期研究显示, 培美曲塞 + 卡铂 + 贝伐珠单抗后续用培美曲塞 + 贝伐珠单抗维持治疗可将 OS 期从 7.8 个月延至 14.1 个月 基于此, 美研 究者展开了一项头对头比较培美曲塞 + 卡铂 + 贝伐珠单 抗 (PemCB) 后采用培美曲塞 + 贝伐珠单抗维持治疗与 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗 (PacCB) 后采用贝伐珠单抗维持治疗的 Ⅲ 期随机对照研究 最终 939 例晚期非鳞 NSCLC 患者 1:1 随机分至 PemCB 组与 PacCB 组 结果这项研究同样未达到预期终点, 两组主要终点 OS 期分别为 12.6 个月和 13.4 个月 (HR=1.00,P=0.949) 次要终点包括客观有效率 (ORR,34.1% 对 33.0%) 和疾病控制率 (DCR,65.9% 对 69.8%) 均没有显著差异, 只有 PFS 0.012) 两组患者对毒性反应可耐受 对于年龄 <70 岁或 <75 岁的亚组人群, 两组 PFS 差异更显著 (6.3 个月对 5.6 个月 ), 无将老年患者定义为 >70 岁还是 >75 岁, 均未观察到显著 PFS 益处或副作用差异 点评 : 培美曲塞两药方案和贝伐珠单抗三药方案的目标人群均为组织为腺癌者, 这两个方案在之前的研究均显示可使患者的 OS 期延长, 因此成为西方家晚期肺腺癌的标准一线治疗方案 但由此而产生的临床问题是这两个方案孰优孰劣?PRONOUNCE 和 PointBreak 两项临床研究, 就是出于解决此问题的目的而展开的 结果不出所料, 从疗效上来看, 两个方案没有差异, 而从 其他方面来评价的话, 两药方案不是使用方便度 毒性 反应还是直观的价格, 其优势都不言而喻 Clinical Oncology Tribune 16

20 主题告 乳腺癌评 乳腺癌治疗现状和未来思索 解放军 307 院 江泽飞 纵观今年 ASCO 年会上有关乳腺癌治疗的研究 首先值得注意的就是入选了今年 ASCO 年会 全体大会告的 attom 研究 该研究于 年纳入英 176 家心的 6953 例雌激素受体 ER 阳性 2755 例 或未知的浸润性乳腺癌患者 在 5 年他莫昔芬 TAM 辅助治疗后随机停止或 继续 5 年 TAM 治疗 结果显示 继续 TAM 治疗能降低乳腺癌复发率 P =0.003 其具有时间依赖 性 5 年复发的相对危险度 RR 为 年为 年之后为 0.75 长期治疗也能降低乳腺 癌死亡率 P = 年及更长时间治疗的 RR 为 1.03 和 0.77 总死亡率亦降低 849 例和 910 例 P = 年及更长时间的 RR 为 1.05 和 0.86 可见 对现有药物的合理用法和疗程等进 行一些沉淀性研究是可行的 而且该研究也给年轻乳腺癌患者的内分泌治疗带来了更多 另外 关于靶向治疗研究 今年值得一提的是 mtor 抑制剂 BOLERO-2 研究结果显示 对 于激素受体 HR 阳性的绝经后非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者 依维莫司加 依西美坦较依西美坦单药可以延长患者无进展生存 PFS 期 不过 对于部分者提出的 由该 启示 即在不同情况下更合理地选择芳香化酶抑制剂 AI 和 TAM 研究可见依维莫司可能逆转耐药 的说法 我个人认为 可能 该药物有望延缓和减少耐药的发 生 更 为 贴 切 其 实 对 于 HR 阳 性 乳 腺 癌 患 者 mtor 抑 制 剂 的 意 义 更 突 显 这 是 因 为 临 床 上 HR 阳性患者占 50% 60% 针对 mtor 这个通路的药物相关研究是比较有发展前景的方向 不 过 围绕这类靶向治疗药物 也面临着一个问题 即如何评估 mtor 高表达与低表达者疗效之间 定制相应的治疗方案 的差异 这也是后 AI 时代带给我们的思考 即当 AI 治疗失败时如何根据具体情况为患者量身 而 对 于 早 期 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 策 略 还 是 不 免 提 及 全 程 管 理 的 理 念 推 广 早 期 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 目 的 与 晚 期 乳 腺 癌 不 同 后 者 主 要 是 为 了 延 缓 复 发 尽 量 延 长 生 命 而 前 者 则 是 要 把 握机会争取治愈的可能 即坚定治疗原则和标准 进行规范的个体化治疗 这就要求我们按照 圣 加 仑 St.Gallen 早 期 乳 腺 癌 共 识 根 据 精 确 的 病 理 分 类 诊 断 在 不 同 类 别 的 患 者 采 取 适 宜的新辅助 辅助治疗策略 同时合理使用化疗 内分泌治疗和靶向治疗 17 Clinical Oncology Tribune

21 乳腺癌 新辅助治疗 主题告 外专家点评 摘要号 HER2 阳性早期乳腺癌的新辅助治疗 美 Melvin and Bren Simon 癌症心 Rastogi FEC+H+P T+H+P 组 FEC T+H+P 研 究 进 行 了 总 结 结 果 HER2 阳 性 激 素受体 HR 阴性的乳腺癌在新辅助治 疗 阶 段 应 用 抗 HER2 治 疗 可 使 pcr 率 达到 50% 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 年会上 CALGB 研究展示了双重 靶 向 抑 制 后 的 pcr 数 据 T+H+ 拉 帕 替 在 今 年 ASCO 年 会 上 CALGB HER2 阳 性 的 Ⅱ Ⅲ 期 非 ACOSOG Z1041 研究针对 HER2 尼 L 组和 T+H 组的 pcr 率分别为 56% 炎 性 乳 腺 癌 患 者 术 前 随 机 接 受 紫 杉 醇 T 和 曲 妥 珠 单 和 46% P=0.12 效的Ⅱ期研究结果显示 FEC 紫杉醇+ 的 患 者 为 临 床 Ⅱ 期 59% 为 H 组和紫杉醇+H FEC+紫杉醇组 pcr 就 HER2 阳 性 乳 腺 癌 的 新 辅 助 治 索 之前评估表柔比星+曲妥珠单抗疗 L 新 辅 助 化 疗 其 68% 阳性早期乳腺癌的新辅助治疗进行了探 抗 H 加 或 不 加 拉 帕 替 尼 疗而言 当前我们需要进一步确定预测 生物标志物 用以判定究竟哪些患者能 从曲妥珠单抗联合化疗获益 未来 单抗治疗起始时间并未显著影响疗效 HER2 阳 性 HR 阳 性 这 一 群 体 的 pcr 分 别 为 56.5% 和 54.2% P=0.720 但 ACOSOG Z1041 研究结果提示 曲妥珠 应 包括性粒细胞减少 7% 对 2% 皮 疹 14% 对 2% 和 的新辅助治疗研究应该聚焦于改善 在 2011 年美圣安东尼奥乳腺癌 腹泻 20%对 2% 但 TH 组与 率 同时 还应该进一步探索接受新辅 会 议 SABCS 上 告 的 TRYPHAENA THL 组 的 病 理 完 全 缓 解 pcr 率无显著差异 抑制的研究总结见下表 在本次 ASCO 究共纳入 305 例新确诊为人 57.3% 和 66.2% 相关的探讨双重靶向 助治疗后伴残存病灶的高危群体的治 研究 主要针对曲妥珠单抗 + 帕妥珠单 疗方向 美 CALGB 研 组和 TCH+P 组的 pcr 率分别是 61.6% 仍待确定 患者出现了 3 级以上毒性反 乳腺癌亚型的新辅助治疗 pcr 率 也有 辅助治疗的 pcr 率进行了探讨 结果 双靶向新辅助治疗效果 结 果 显 示 THL 组 更 多 抗 P 双重抑制在 HER2 阳性乳腺癌新 生存 EFS 益处呈显著相关 针对不同 HER2 阳性乳腺癌 激素受体阳性 NOAH 研究证实 pcr 率与无事件 摘要号 NSABP B ACOSOG Z P值 CALGB 双重抑制 % 29.5 NeoALTTO NeoSphere 曲妥珠单抗 % 表 双重靶向抑制的相关研究数据 pcr Clinical Oncology Tribune 18

22 主题告 外专家点评 摘要号 1004 摘要号 502 三阴性乳腺癌新辅助治疗 治疗及分子研究前景 美 Dana-Farber 癌症研究所 Garber 感的患者区分开来 当然 围绕铂类在 乳腺癌有活性 GeparSixto 研究初步探 问题 例如应选择顺铂还是卡铂作为三 那些对铂类敏感的患者与对铂类不敏 下 TCGA 研究表明 铂类对于基底样 乳腺癌的应用还有很多尚待解决的 接受 FEC 5-氟尿嘧啶 表柔比 星 环磷酰胺 序贯紫杉醇加曲 妥 珠 单 抗 FEC P + H 第 1 讨了在含蒽环类和紫杉类药物方案 阴性乳腺癌的常规治疗 新辅助化疗最 加入卡铂后的疗效 就目前而言 这类 佳周期数目是多少等 序 贯 FEC 加 紫 杉 醇 P + H FEC+T 第 2 组 新辅助治疗 专家点评 摘要号 结 果 显 示 与 治 疗 相 关 乳腺癌新辅助治疗 探索一直在继续 细 胞 减 少 第 1 组 为 24.6% 组 为 4.3% 第 2 组 为 8.5% CALGB 研究 和 神 经 感 觉 障 碍 第 1 组 为 迄今为止 诸多针对 HER2 阳性乳 腺癌患者应用细胞毒药物联合抗 HER2 靶 向 药 物 进 行 新 辅 助 治 疗 的 试 数分析 这些转化性研究可能会阐明 ALTTO 试验 靶 向 药 物 后 有 部 分 肿 瘤 细 胞 会 改 变 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 每 周 给 予 紫 杉 耐 药 的 细 胞 可 以 通 过 对 疗 效 欠 佳 的 获 益 另 外 在 运 用 细 胞 毒 药 物 及 其生物特性或残存对既往治疗方案 醇和曲妥珠单抗联合或不联合拉帕替 肿 瘤 残 存 病 灶 进 行 再 次 分 析 获 得 更 尼的新辅助治疗Ⅲ期临床研究 在 多对于制定术后辅助治疗方案有帮助 醇 + 曲 妥 珠 单 抗 + 拉 帕 替 尼 治 疗 的 但 是 由 于 目 前 有 关 双 靶 向 新 辅 CALGB 研 究 是 一 项 对 pcr 率 高 于 标 准 的 TH 方 案 紫 杉 醇 + 助 治 疗 的 研 究 告 还 不 多 我 们 在 临 阳性乳腺癌患者进行的新辅助治疗 的 研 究 提 示 在 紫 杉 类 新 辅 助 化 疗 的 基 础 上 将 靶 向 药 物 联 合 使 用 的 疗 效 可能优于使用单一靶向药物 此外 该 研 究 结 果 类 似 于 其 他 在 HER2 的信息 CALGB 研 究 THL 方 案 紫 杉 进 行 分 子 亚 型 基 因 序 列 及 基 因 拷 贝 哪 些 患 者 能 从 这 些 抗 HER2 靶 向 药 物 B-41 NeoSphere GeparQuinto Neo 19 Clinical Oncology Tribune 癌原发肿瘤及新辅助治疗后残留病灶 验 显 示 出 了 一 定 的 疗 效 如 NSABP 曲妥珠单抗 治疗 但无显著差异 殷咏梅 该研究的亮点在于还将进一步对乳腺 床 运 用 时 应 慎 重 选 择 方 案 并 注 意 治 疗的科性和伦理性 3.6% 第 2 组 为 4.9% 第 1 组 和 第 2 组 的 乳 腺 pcr pb CR 率 分 别 为 55.1% 和 54.2% 乳 腺 和 淋 巴 结 pcr pbncr 率 分 别 为 50.7% 和 48.6% 均无显著差异 第 2 组 为 32.4% 乏 力 第 1 江苏省人民院 殷咏梅 的严重毒性反应包括性粒 组 或紫杉醇联合曲妥珠单抗 阳性侵袭性乳腺癌患者 随机 受 过 化 疗 的 患 者 的 有 效 率 为 10% 以 治 疗 顺 铂 的 有 效 率 是 47% 而 在 接 ACOSOG Z1041 Z1041 研究 究入组 282 例可手术的 HER2 探索尚处于起步阶段 未来应进一步将 美 ACOSOG Z1041 研 Sledge 教授曾告 在乳腺癌一线 响 pcr 药物起始时间可能不影 新辅助治疗靶向 尽管曲妥珠单抗与紫杉类药物化 疗 联 合 在 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 的 地 位 已 经 非 常 明 确 但 是 给 药

23 主题告 摘要号 1004 铂类药物新辅助治疗对三阴性和 HER2 阳性乳腺癌的疗效初探 时机不同会不会产生不同的效果? 另外, 蒽环类化疗药物与曲妥珠单抗联合是否会提高 pcr 率? 这些问题在以往研究并没有得到回答 而今年 ASCO 年会上公布的 研究 尽管乳腺癌新辅助化疗已经在临床开展十余年, 但是对于其适应证 化疗方案 疗程 疗效评价方法等均未达成共识 目前新辅助化疗仍然是问题 德一项 Ⅱ 期研究 (Ge parsixto) 首次评估了含蒽环类和紫杉类新辅助化疗方案 ACOSOG Z1041 研究结果告诉我们, 曲妥珠单抗联合蒽环类 / 紫杉类药物化疗可获得较高的 pcr 率 ; 在新辅助治疗 加入卡铂对 HER2 阳性和联合使用曲妥珠单抗的起始时间先三阴性乳腺癌患者 (595 例 ) 后, 对 pbcr 率 pbncr 率并无显著影的疗效和安全性 : 卡铂组 pcr 率升高 (46.7% 对 响 ; 同时给予蒽环类药物和曲妥珠单 36.2%); 非卡铂组和卡铂组分别有 149 例和 177 例发生严重不良事件, 非卡铂组出现 3 例死亡 抗未能提高 pcr 率 值得一提的是, 在新辅助化疗使用蒽环类药物联合曲妥珠单抗, 两组心脏不良事件的发生率相似 GeparSixto 研究 这是在三阴性早期乳腺癌和 HER2 阳性早期乳腺癌患者, 探讨联化疗研究显示, 铂类药物的 pcr 率与 合卡铂后的新辅助治疗疗效的一项随 机 Ⅱ 期临床研究 本研究也是第一项针对原发性 HER2 阳性乳腺癌和三阴 性乳腺癌患者, 在蒽环类 - 紫杉类药物 方案的基础上添加卡铂治疗, 并就该 多多的领域, 尤其是在如何做到新辅 助化疗的量体裁衣, 提高疗效方面 HER2 阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌是 新辅助治疗获益较大的人群, 在此方面的临床研究对于改变临床实践最有价值 当然, 在这个强调精细治疗的时 代, 我们也不能忽视三阴性乳腺癌的 异质性问题 铂类药物是三阴性乳腺 癌化疗的研究热点, 尽管 BRCA 基因突 变的发生会导致对 DNA 损伤药物的敏 感性增高 但目前多项小规模新辅助 传统化疗方案差异不大, 因此现在谈 这类药物在三阴性乳腺癌的常规应 用为时尚早 但无如何, 该研究向 我们展示了未来乳腺癌新辅助化疗的理想模式, 即分子分型指导下的新辅 新方案的有效性和安全性进行评价的助治疗 Clinical Oncology Tribune 20

24 专家点评 摘要号 LBA 摘要号 LBA 509 一项是 BOLERO-2 的生物标志物分析 结 果 另 一 项 是 来 自 法 的 SAFIR01 研究 BOLERO-22 研究 BOLERO- 生 存 PFS 期 在 今 年 年 今年关于哺乳动物雷帕霉素靶蛋 会 上 研 究 者 采 用 新 一 代 白 mtor 抑制剂依维莫司 有两个重 来 自 227 例 患 者 肿 瘤 标 本 要的告 的 183 个 癌 症 相 关 基 因 的 一 是 BOLERO-3 研 究 的 首 次 外显子序列和基因拷贝 告 在 紫 杉 类 和 曲 妥 珠 单 抗 耐 药 的 患 示 PIK3CA CCND1 FG FR1 基 因 突 变 与 依 维 莫 司 抗 ± 依维莫司的疗效 结果显示联合依 技 术 NGS 对 227 例 患 者 肿 瘤 标 本 的 183 个癌症相关基因进行检测的结果 并分析不同基因型与依维莫司疗效的 关系 结果显示 最常见的 4 个基因改 前 三 者 无 是 哪 种 基 因 型 患 者 均 能 21 Clinical Oncology Tribune ASCO 会 议 上 告 了 采 用 新 一 代 测 序 者 随 机 比 较 长 春 瑞 滨 + 曲 妥 珠 单 维 莫 司 能 延 长 PFS 期 初 步 验 证 了 mtor 抑 制 剂 能 逆 转 曲 妥 珠 单 抗 耐 药 单 药 组 70 例 结 果 显 11 个月对 4.1 个月 P < 此次 数 的 差 异 联 合 组 157 例 单 用 依 西 美 坦 相 比 PFS 期 延 长 1 倍 的假设 但获益人群是否集在 HR 阴 性的患者还有争议 而 另 一 项 是 BOLERO-2 研 究 的 探 索 性 分 析 结 果 BOLERO-2 研 究 可 以 测 序 技 术 NGS 分 析 了 西 美 坦 联 合 mtor 抑 制 剂 依 维 莫 司 同 变 PIK3CA CCND1 p53 FGFR1 药可以延长患者无进展 性 HER2 阴 性 晚 期 乳 腺 癌 患 者 依 从依维莫司治疗获得相似的益处 依西美坦较依西美坦单 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 进 展 后 的 HR 阳 仅有 FGFR1 扩增的患者虽然仍能从联 乳 腺 癌 患 者 依 维 莫 司 加 年 其 结 果 得 到 首 次 告 在 非 甾 体 类 析的方法使靶向治疗个体化的告 体阳性的绝经后进展型 的 结 果 显 示 对 于 激 素 受 临床实践的一个里程碑式研究 2012 救治疗方面有两项关于采用基因组分 BOLERO-2 研 究 之 前 说是将内分泌治疗耐药的理转化为 2013 年 ASCO 会 议 在 乳 腺 癌 解 莫司临床获益有关 科院肿瘤院 樊英 基因突变或与依维 疗效相关 乳腺癌解救治疗领域研究引发的思考 乳腺癌 解救治疗 主题告 合 依 维 莫 司 的 治 疗 获 益 但 似 乎 要 少于野生型患者 但由于这部分样本 量较少 并不能得出肯定的结

25 主题告 采用组织标本进行生物标志物的 者, 采集转移灶的标本, 进行全基因 检测来试图找到适合的疗效预测指标 组的微阵列比较基因组杂交 (Array 一直以来都是新药临床试验常采用的摘要号 LBA 511 手段, 这一研究的特别之处在于首次 分子筛选有助于指导靶向治疗法多心研究 (SAFIR01) 对转移性乳腺癌 (423 例 ) 的转移组织进行遗传分析发现,204 例有 1 个靶标基因组变异 ( 最常见 尝试了 NGS 的方法, 具有高通量和价格相对低廉的优点, 证明在大样本进行多基因的检测是可行的, 相信随着 NGS 在内的开展, 或者第三代 NNGS(Next Next Generation Sequenc ing) 的发展, 内临床试验也能充分利用这一平台, 推动个体化研究进 为靶点的基因变异, 通过多科协作, 在患者疾病进展的时候选择给予相应的 Ⅰ 期 /Ⅱ 期研发的靶向治疗新药 这不同于既往的研究, 通过回顾性 / 亚组分析找到可能对某一治疗更敏感的人群, 而是前瞻性的根据分子特征选择治疗药物 研究的主要目的是 PIK3CA 突变及 CCND1 展 其次, 该研究也提示我们, 肿瘤的希望有 30% 的患者能够通过基因检测 FGF4 和 FGFR1 扩增 ),76 例耐药可能由多基因驱动, 单纯一个分获得相应的治疗 次要目的包括探索有 1 个罕见靶标基因组变异, 提示可根据转移组织的生物评估来指导靶向治疗 子信号改变不足以预测疗效, 而是需要检测重要的分子信号通路的变化 大样本人群全基因检测的可行性以及通过这样的手段选择治疗能否改善患 SAFIR01 研究 SAFIR01 研究是一项与传统临床 试验设计不同的研究 研究者采用分检测, 其有 194 例患者找到了可以靶 子筛选的方法来试图达到指导靶向治 疗的目的 在治疗后取得部分缓解 CGH), 并对 PI3KCA/AKT1 的突变热点 进行了 Sanger 测序, 对找到了可以作 者的预后 最终, 在 404 例接受活检的 患者, 有 287 例接受了 Array CGH 的 向的基因改变, 但只有 48 例 (12%) 患 者最终成功根据基因检测的结果得到 (PR)/ 疾病稳定 (SD) 的晚期乳腺癌患了相应的靶向治疗, 因此, 并没有达到 Clinical Oncology Tribune 22

26 主题告 Clinical Oncology Tribune 预期的 30% 的目标 这 48 例患者接受 的药物治疗涉及的靶点包括 FGFR MET CCDN1 等 有 12 例患者 (28%) 取得了临床获益 该研究结果不尽如人意, 可能存在以下几个方面的原因 :1 标本的采集困难和 DNA 含量不够 ;2 全基因检测技术采用的是 Array CGH 而不是第 二代基因测序 (NGS);3 可能也是最 重要的一点, 即使找到了可以靶向的 樊英 基因改变, 但是缺乏相应的药物 虽然如此, 这一研究还是具有重要的意义, 其试图验证一个假说 : 通过分子分析的方法能够找到治疗靶点, 由此带 乏有关 无是 SAFIR01 研究或 BOLERO-2 探索性分析, 都提示在临床研究更多引入基因水平的探索是将来的必然趋势 由于东西方人种的 23 来更有效的治疗, 即 特定病例治疗假 说 (case-specific treatment hypothe sis), 而这正是靶向治疗所要达到的 理想状态 这只是一个初步的尝试, 随着检测手段的进一步完善以及对肿瘤生物特性和癌症发病发展的生物机制 的进一步了解, 将来完全有可能成为 现实, 改变将来的新药研发和临床治 疗的模式 目前在美也有类似的研 究正在进行, 目前尚无告, 这 与在基础和临床之间的转化性研 究衔接起步较晚 自主新药研发更缺 差异, 的研究者们更应该加强这 方面的工作, 得到更符合于患者 实情的研究结果

27 主题告 乳腺癌 前哨淋巴结活检 外专家点评 摘要号 1000 LBA1001 平衡局部治疗与疾病负荷 少即是多 美纽约 Sloan-Kettering 癌症心 King SLN 阴性者可能免 去腋淋巴结清扫 摘要号 1000 T1 T2 3 cm 的 SLNB 阳性者 可仅接 和加拿大多家心的可手 巴结阴性患者的标准处理 与 ALND 相 ACOSOG Z0011 研究进一步表明 对于 癌患者随机行前哨淋巴结 上 应 注 意 避 免 不 必 要 的 ALND 大 规 增 加 ALND 并 未 显 著 改 善 患 者 的 5 年 模前瞻性 Ⅲ 期 NSABP B32 研究将 5611 例 临 床 N0 期 患 者 随 机 分 为 SLNB + ALND 组 或 单 纯 SLNB 若 SLN 阳 性 则 给 予 ALND 组 对 其 3989 例 SLN 阴 性者位随访 95.3 个月的结果证实 两 免接受 ALND 的 SLNB 阳性者 别为 90.3%和 91.8% 8 年 DFS 率分别是 其预后意义仍存争议 针对苏木素-伊 3.1% 并且值得注意的是 两组的腋窝 IHC 阳性微转移的预后意义 之前荷 SLNB 阴 性 者 应 避 免 不 必 要 的 ALND 有所不同的是 ACOSOG Z0010 研究 异 联合组合单纯 SLNB 组 8 年 OS 率分 差 异 单 纯 SLNB 组 局 部 复 发 率 较 低 4.0% 对 4.3% 81.5% 和 82.4% 局 部 复 发 率 均 为 但 无 显 著 差 异 HR=0.95 P=0.77 失 败 率 也 均 较 低 1.0% 因 此 对 而 本 次 年 会 告 的 10 年 更 新 结 果 显 示 两 组 在 OS P=0.35 DFS P=0.72 上仍然无显著差异 另外 是否部分 SLNB 阳性者是否 可 避 免 接 受 ALND 之 前 的 EORTC 组 OS DFS 及 局 部 控 制 率 均 无 显 著 差 AMOROS 研 究 提 示 部 分 患 者 或 可 避 免 但须明确判断标准 目前仍难以鉴 别可避免接受 ALND 的 SLNB 阳性乳腺 癌 患 者 AMOROS 研 究 显 示 分 期 为 而目前有关微转移的检测方法及 红 HE 染 色 阴 性 SLN 的 免 疫 组 化 DFS HR=1.02 均 无 显 著 征等因素来指导治疗 以明确鉴别可避 兰 MIRROR 研究已进行了探讨 但与其 OS HR=1.09 和 无 病 生 存 结 果 显 示 两 组 总 生 存 治疗 并通过患者年龄 肿瘤生物特 性 者 位 随 访 10 年 的 更 新 研究应特别注意患者是否须接受辅助 的部分患者接受了辅助治疗 这可能对 其生存有一定影响 因此 虽然 Z0010 对 其 3989 例 SLN 阴 早 期 患 者 可 避 免 给 予 ALND 未 来 的 研 究 显 示 对 于 T1/2N0M0 期 乳 腺 癌 患 者 骨髓 IHC 检测阳性者的 5 年 OS 率显 若 SLN 阳性则给予 ALND OS 率 5 年 DFS 率和 5 年局部控制率 对 著低于 IHC 阴性者 但 SLN IHC 检测阳 扫 ALND 或 单 纯 SLNB 性 对 患 者 OS 无 显 著 影 响 目 前 对 于 IHC 检测骨髓 SLN 微转移及其预后意 活 检 SLNB + 腋 淋 巴 结 清 已接受局部切除+放疗的 SLNB 阳性者 比 SLNB 的并发症相对较少 因此临床 术 临 床 N0 期 侵 袭 性 乳 腺 受单纯腋窝放疗 本届年会上的 够 NSABP B32 研 究 证 实 SLNB 是 淋 NSABP B-32 研 究 对 美 对于 SLNB 阴性者 SLNB 是否已足 大规模前瞻性Ⅲ期 义仍然存在争议 有必要针对 SLN IHC 检测开展进一步的研究 Clinical Oncology Tribune 24

28 主题告 本次年会上公布的 AMAROS 研究 more 对 于 SLN 阴 性 的 患 者 群 体 OS 均无显著差异 但放疗组的淋巴水肿 标准的处理 SLN 阴性者无需再进一步 移者则可接受 ALND 或 ART 前哨淋巴结活检 挑战与机遇并存 SLNB 的 开 展 仍 存 在 一 些 问 题 譬 如 等 因 此 在 临 床 实 践 仍 应 谨 慎 把 结阴性的浸润性乳腺癌患者 若 SLN 术 细胞病理检查和术后石蜡病理 检查为阴性 单纯行 SLNB 与进一步行 ALND 在 OS DFS 无 远 处 转 移 生 存 已有的循证证据 AMAROS 研究 AMAROS 研 究 结 果 显 示 对 于 仅 有 SLN 阳 性 的 ct1~2n0 浸 润 性 乳 腺 癌 进一步在心实验室作 HE 和免疫组 位 随 访 6.1 年 后 均 可 获 得 相 似 的 OS 和 患 者 无 采 取 ART 还 是 ALND 在 DFS 然而 接受 ALND 患者的淋巴水 转移者 但两者的 OS 并无显著差异 且 于 SLN 阳性患者 ART 是 ALND 较好的 体数量所稀释 并无显著临床意义 因 肿 发 生 率 显 著 高 于 ART 者 因 此 对 替代治疗方案 ART 在不影响患者预 隐匿性转移对预后的影响亦被患者总 化 IHC 染色后发现 有隐匿性 SLN 转 移患者的 DFS 虽然显著劣于无隐匿性 后 和 生 活 质 量 的 前 提 下 可 以 有 效 降 低淋巴水肿的发生率 暂不推荐对 SLN 组织常规行 IHC 染色 非劣效性试验 其 P 值并未达到预设的 传 统 腋 窝 分 期 方 法 并 使 许 多 患 者 免 受腋清扫相关并发症的困扰 然而 但 需 要 引 起 注 意 的 是 该 研 究 为 α 值 0.05 因 此 严 格 意 义 上 来 说 目 前 目 前 SLNB 的 出 现 和 发 展 改 变 了 此 对这类患者仅行 SLNB 是安全有效 的 无需再进一步行 ALND 同时临床上 握 SLNB 的适应证和禁忌证 避免忽略 DDFS 和 局 部 控 制 率 方 面 无 显 著 差 异 另外 将这类患者的 SLN 石蜡组织 提示 对于可手术 临床体检腋窝淋巴 SLN 的 假 阴 性 率 对 患 者 预 后 的 影 响 NSABP B32 B32 研究 NSABP B32 研究的 10 年随访结果 25 Clinical Oncology Tribune 复旦大附属肿瘤院 殷文瑾 陆劲松 运动受损的趋势 能从 ALND 获益 而那些有 SLN 宏转 淋巴水肿 肩功能和生活质量的影响 专家点评 摘要号 1000 LBA1001 治疗后无明显早期肩部功能 性的患者群体 那些有 SLN 微转移者不 综上 我个人认为 对于乳腺癌的 0.54% ALND 和 1.03% ART ART 组和 ALND 组的 5 年 OS 率 92.52%对 93.27% 和 5 年 DFS 率 82.65% 对 86.90% 无 差 异 但 ART 组 淋巴水肿发生率显著降低 1 年 22% 对 40% 5 年 14% 对 28% P 同 时 ART 接受 ALND 而对于 cn0 T1~2 SLN 阳 进一步延长随访时间以 评 估 放 疗 对 于 腋窝淋巴结复发率分别为 陆劲松 SLN 活 检 对 于 临 床 腋 淋 巴 结 阴 性 者 是 情况更占优 不过 研究者也指出 需要 AMAROS 研究将 4806 例 T1~2N0 期 乳 腺 癌 患 者 随 机 分为腋淋巴结放疗 ART 或 ALND 两组 其 ALND 和 ART 组 分 别 有 744 例 和 681 例患者 SLNB 为阳性 位 随 访 6.1 年 的 结 果 显 示 SLNB 阳 性 患 者 的 5 年 则主要探讨的是对于 SLNB 阳性者放疗 或手术的疗效对比 结果两组 DFS 和 腋淋巴结放疗有望 降低淋巴水肿危险 局部处理 原则就是 少即是多 Less is 摘要号 LBA 1001 尚 无 足 够 证 据 说 明 ART 不 劣 于 ALND 未来相关探索仍将继续

29 胃癌评 主题告 胃癌诊治发展 个体化是关键 北京大肿瘤院 沈琳 在今年 ASCO 年会上 有关胃癌的临床研究并没有取得突破性进展 例如 有一项拉帕 替尼靶向治疗胃癌的 TRIO-013/LOGiC 研究 纳入了 545 例可测量和 或 不可测量 人表皮生 长因子受体 2 HER2 过表达或扩增的转移性胃 食管或胃-食管腺癌患者 结果显示 卡培他 滨+奥沙利铂+拉帕替尼或安慰剂的位总生存 OS 期分别为 12.2 个月和 10.5 个月 这非常 值得我们思考 那些未进行个体选择的大样本群体性研究是否适合于未来胃癌治疗的探索 在胃癌靶向治疗 如何找到药物的特定适应人群 实现个体化治疗是关键 到目前为止 针对胃癌的临床研究 有几个值得我们关注的问题 ① 多数临床研究都是 基于大样本的临床分析 对所有入组的患者不进行区分 都给予同样的治疗 ② 针对 HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKI 治疗胃癌的的临床试验结果并不太理想 但这是否真正 意味着其对所有 HER2 阳性患者都无效呢 ③ 之前多靶点小分子 TKI 应用于胃癌的临床研 究结果令人失望 这可能与其联用其他化疗药物时 药物之间的配伍 交互作用及信号传导 途径的调控有关 相应的适应靶人群有关 虽然一些药物作用的都是同样的信号传导通路 但可能具体作用的 靶点不同 实际情况存在差异 因此未对患者进行选择的大样本临床治疗可能很难得到阳性 结果 因此未来在胃癌靶向治疗 如何找到药物特定适应人群 是实现个体化治疗的关键 通过总结之前的临床研究 我们不难发现 胃癌临床研究失败的重要原因可能与未找到 比较切合实际的新思路 我们在现有研究的基础上 探索不同的化疗药物所适应的不同特定人群 可能是目前 虽然在当前胃癌治疗 研究重点是靶向治疗 但无可否认的是 化疗药物仍将是胃癌治 疗方面的主力军 未来 我们在现有研究的基础上 探索不同的化疗药物所适应的不同特定 人群 可能是目前比较切合实际的新思路 化疗药物虽不能像靶向药物那么有针对性 但若 能发现其特定的优势人群 在治疗过程至少可减少一些不必要甚至是可能无效的治疗 为 患者减轻身体上的痛苦或经济上的负担 目前 化疗药物所谓的优势人群 都是基于单心 回顾性分析研究得到的结果 尚无相关前瞻性研究数据 这一点也值得我们重点关注 Clinical Oncology Tribune 26

30 点评 摘要号 4023 摘要号 4023 消化道肿瘤 胃癌 主题告 探索西方人群胃癌的二线治疗 多西他赛化疗可使 杉烷类药物联合伊立替康优于最佳支持 治疗之后 本届 ASCO 年会 Cougar-02 研究似乎并不那么惹眼 尤其是考虑到 该研究入组人群远端胃癌不足一半 与亚洲人群发病特点不相符 该研究多 治疗失败者 无从治疗耐受性还是化 治疗毕竟是疗效明确的抗肿瘤治疗方 疗 耐 药 评 价 方 面 同 既 往 Kang 等 的 研 究仍存差别 第三 生活质量评价提供 令人生疑 但是 我们同时也注意到 作 带来的症状控制在天平两侧 因此虽然存 为首项在西方人群探讨胃癌二线治疗 在部分缺陷 仍不失为一个成功的研究 充分数据显示了化疗导致不良反应与其 点评 摘要号 LBA4001 北京大肿瘤院 张小田 这又是一项分子靶向药物在胃癌 治疗领域遭遇的滑铁卢战役 曲妥珠 单抗的疗效经 ToGA 研究确认后 事实 胃癌分子靶向药物研究需另寻出路 27 Clinical Oncology Tribune 为蒽环类 铂类及氟尿嘧啶类三联药物 照组接受放疗的比率是否存在差别 量表均提示多西他赛组患 者生存质量较高 为 ECF 表柔比星 + 顺铂 +5-FU 或改良 而且 即便作为积极症状控制手段 放射 恶 心 呕 吐 及 便 秘 发 生 率 亦 有 降 低 的 趋 势 其 他 QoL 联邦家的晚期胃癌一线治疗标准方案 ECF mecf 该研究人群实际几乎全部 法 大会告的数据未显示试验组及对 他赛组患者疼痛显著较轻 但毕竟又往前迈出了一步 第二 由于英 0.67 P=0.01 客 观 有 效 率 ORR 为 7% 生 存 质 量 评 估 量 表 QLQ-C30 显 示 多 西 存受益也小于 ECOG 评分为 0 的患者 较 对 照 组 显 著 改 善 HR= 线治疗患者 尽管仅占总人群的 20% 生 患 者 耐 受 良 好 总 生 存 OS 瘤协作组 ECOG 评分为 2 分的胃癌二 西他赛组的 OS 期仅 5.2 个月 比日韩 患者研究的平均水平要低 2 3 个月 结 果 显 示 多 西 他 赛 组 ASCO 会议告了胃癌二线治疗紫 的 研 究 Cougar-02 首 次 纳 入 了 东 部 肿 对 于 东 方 者 来 说 在 连 续 两 届 Ⅲ 期多心开放标签随 机 对 照 Cougar-02 研 究 纳 入 168 例局部进展或转移性胃食 管 癌 患 者 体 能 状 态 PS 评 分 为 0 2 曾 接 受 铂 类 联 合 5- 氟 尿 嘧 啶 5-FU 化 疗 并在 6 个月内进展 患者随 机接受 6 个周期多西他赛或 积极症状控制 ASC 治疗 复发胃癌患者获益 北京大肿瘤院 张小田 上更大的价值不在于曲妥珠单抗这种药 物 而在于它极大地推动了 HER2 这条 通路在胃癌的研究 改变了我们的思

31 主题告 维方式 衍生了 HER2-阳性胃癌 这样 于 3~4 级腹泻及皮疹发生率较高 使得 表 达 作 为 特 殊 人 群 接 受 抗 HER2 治 疗 物的治疗强度也受到一定影响 该研究 的概念 但我们刚刚寄希望于 HER2 过 HER2阳性晚期胃癌 果 显 示 联 合 拉帕替尼组 与 一定具备自己的特点 一味跟随其他肿 了 3.9 个月的生存优势 HR 0.69 虽 为 12.2 个 月 和 10.5 个 月 别 为 6.0 个 月 和 5.4 个 月 目前还难以得到明确解释 但在今后胃 处 例如纳入了 IHC 0/1 的患者 而此类 癌研究领域 针对亚洲与高加索人种 点评 摘要号 LBA4002 ORR 分 别 为 53% 和 40% 进行不同研究的设计将是未来趋势 北京大肿瘤院 张小田 SAMIT 研 究 是 继 CLASSIC 和 细分析 似乎也并非不可想像 首先 除 期临床研究 用以评价胃癌 D2 根治术后 疗总体的生存获益差别可能并不大 这 非与单纯手术相比 D2 根治术后辅助治 辅助化疗的模式及生存受益 同成功的 可以从 ACTS-GC 研究单药与 CLAS 化疗药物 紫杉醇 PTX 在胃癌辅助治 疗的价值 纳入人群Ⅲ A/Ⅲ B 期患者 也 体 现 在 纳 入 放 疗 的 ARTIST 研 究 因此在生存获益差别微小的情况下 该 水脱落细胞阳性患者 这恰恰应该是 点 增加了研究的难度 虽然整体样本量 紫杉类药物受益较大人群 最重要的是 近 1500 例 但 2 2 的析因设计方式无疑 研究设计了优效性和非劣性两个研究终 比例也较高 达 70% 甚至含有 8% 的腹 该研究已经不再设立单纯手术的空白 稀释了可能的生存受益 更何况 两种药 物的序贯方式实际上等同于单位时间内 者一直瞩目该研究的最终结果 但非 类并无显著提高 总之 该项研究的失 会 ASCO GI 上告安全性以来 众多 常令人遗憾的是 PTX 序贯 S1 或 UFT 的 的单药化疗 治疗强度比单用氟尿嘧啶 败提醒我们在胃癌辅助性治疗 需理 智评估治疗受益 慎重设计临床研究 双药组竟然未获生存优势 惊讶之余 细 对照组 因此自 ASCO 胃肠道肿瘤研讨 SIC 研究双药的组间比较得到证明 前两项研究不同 该研究探讨了第三种 ACTS GC 之后 第 3 项大规模多心Ⅲ 60 岁 患 者 的 OS 显 著 改 善 胃癌辅助治疗研究需慎重设计 亚组分析显示 亚洲患者及 然在未取得比较及标志物分析结果前 当然该研究本身也有值得商榷之 HR=0.91 位 PFS 期 分 均低于世界其他家的情况下 却显示 人群在 ToGA 研究也无明显获益 由 安 慰 剂 组 的 位 OS 期 分 别 上腹泻的发生率较高 这再次提醒我们 胃癌的分子靶向研究 拉帕替尼或安慰剂治疗 结 组总腹泻 皮肤毒性和 3 级以 他滨 奥沙利铂及拉帕替尼的剂量强度 瘤绝不是未来出路 滨 + 奥 沙 利 铂 CapeOx 联 合 两 组 毒 性 反 应 相 似 但 联 合 帕替尼在乳腺癌领域的成功有目共睹 胃 癌 患 者 随 机 予 以 卡 培 他 最有趣的一点无疑是 亚洲人群在卡培 TRIO-013/LOGIC 研 究 纳 入 545 例 人 表 皮 生 长 因 子 受体 2 HER2 阳性的转移性 时 就遭遇了 LOGIC 研究的失败 而拉 联合拉帕替尼无获益 张小田 其治疗耐受性劣于曲妥珠单抗 化疗药 摘要号 LBA4001 Clinical Oncology Tribune 28

32 主题告 胃-食管癌的治疗 LOGIC 研究 善胃癌患者 DFS HER2 扩 增 在 胃 癌 的 出 现 率 为 Ⅲ 期多心 SAMIT 研究 7% 34% 但 HER2 扩增是否是对传统 纳入曾接受手术切除的局部 HER2 信号通路的基础上 还可能通过重 新募集免疫效应细胞产生抗肿瘤作用 啶类药物辅助治疗可能改 美 Fox Chase 癌症心 Burtness 紫杉醇序贯氟尿嘧 外点评 摘要号 4023 LBA4001 LBA4002 摘要号 LBA4002 我们知道 拉帕替尼在不同患者间的药 物代谢及生物利用度差异很大 我们仍 西南肿瘤协作组 SWOG 对 INT0116 需进一步研究基因组及吸烟对血药浓 例 B 组 紫 杉 醇 序 贯 UFT HER2 扩增及无扩增患者的位 OS 对于胃癌耐药的生物标志物 研究 D 组 而对于术后 5-FU 辅助化放疗 CRT 的 治疗耐药患者的预测或预后指标 美 研究数据的分析显示 在单纯手术的患者 患 者 位 年 龄 为 64 岁 位 随 访 1875 天 后 C+D 组 期并无太大差异 2.4 个月对 2.2 个月 显示 MET 过表达与 HER2 活化的胃癌细 患者 HER2 扩增患者的生存显著劣于 BRCA2 乳腺癌 获得性拉帕替尼耐药 患 者 亚 群 无 效 但 无 HER2 扩 增 与 们还需讨下游通路失调与耐药的关 扩增者 提示标准的 CRT 辅助治疗对该 与 A+B 组 的 DFS 无 显 著 差 异 A+C 组 对 B+D 组 的 HR 否 单纯手术组的预后均显著优于手术+ 为 1.23 因 此 不 排 除 无 效 假 355 例 C 组 或 S 例 度的影响 胞株对拉帕替尼的耐药有关 而在 UFT 359 例 A 组 S 患者多有继发性 HER2 突变 此外 我 氟尿嘧啶类药物替加氟 系 在 胃 癌 KRAS 突 变 约 为 6% 而 进 展 期 胃 癌 患 者 随 机 予 以 PTEN 丢失约为 15% 分 别 为 11% 和 6% 13% 和 示 对于 HER2 阳性胃癌 5-FU+顺铂化 化疗初治转移性胃癌患者应用拉帕替尼 29 Clinical Oncology Tribune 疗联合曲妥珠单抗可显著改善患者生 存 而当比较拉帕替尼和曲妥珠单抗 时 其作用不一致的原因可能是 拉帕替 尼在阻断表皮生长因子受体 EGFR 及 Lqbal 于 2011 年发表的研究对 47 例 在胃癌靶向治疗方面 ToGA 研究显 1500 mg 每天 但疗效一般 部分缓解 率 PR 为 9% 至治疗失败时间 TTF 为 7% 13% 和 2% 23% 和 5% 粒细胞减少和厌食的发生率 CRT 组 设 A B C D 四 组 3 4 级 1.9 个月 OS 期不到 5 个月 研究显示 HER2 及白细胞介素 8 IL-8 基因表达

33 主题告 IL-8 基因多态性及血管内皮生长因子 (VEGF) 与 OS 有关 但我们还需要在更大的 拉帕替尼治疗人群寻找潜在生物标志物 当比较 ToGA 研究与 LOGIC 研究时, 除 了采用的药物不同, 或许其他的不同之处有 助于寻找后者阴性结果的原因 ToGA 研究 化疗为 6 周期, 而本研究 5-FU 周期数不固 定, 两项研究的亚洲患者则分别占 50% 和 40%,RR 也相近 有意思的是, 两项研究 的对照组表现也很相似,PFS 期和 OS 期均接 近, 显然选取了相似的人群 但是, 相对于 拉帕替尼, 加入曲妥珠单抗却取得了显著的效 果 对于 HER2 高表达患者, 两项研究的 HR 分别为 0.65 及 0.86, 曲妥珠单抗益处显著 总的来说, 与卡培他滨 + 奥沙利铂相比, 联合拉帕替尼并不带来更佳的生存益处 尽管与曲妥珠单抗的 RR 相近, 但造成患者 地区差异的原因不明 在今后的会议, 还 应告相关耐药标志物, 例如 c-met EG FR IL-8, 以及其在各组是否均衡分布 此外, 能否鉴定获得性 HER2 突变也是重点 之一 SAMIT 研究 荟萃分析显示, 无是 5-FU 单药化疗 或联合其他药物, 术后辅助化疗均优于单纯 手术 关于胃癌的辅助系统治疗,CALGB 研究随机给予 546 例患者 5-FU 静推 5-FU 静滴 /RT 5-FU 静推或以 ECF 代替 5-FU 静推, 结果 ECF 组 OS 未改善, 但毒性 反应较轻 ;CLASSIC 研究则将 1035 例患者 随机分为观察组或卡培他滨 + 奥沙利铂辅助 化疗组, 结果辅助化疗显著改善患者 3 年 DFS 率 (74% 对 60%) SAMIT 研究显示, 对于胃癌的辅助治疗 而言, 多西他赛序贯 5-FU 并不优于单用 5-FU; 而在 CLASSIC 研究, 卡培他滨 + 奥 沙利铂辅助化疗非常有效 我们对于 UFT 及 S-1 的比较并不确定, 因为对于评估序贯 方案的第二种药物,2 2 析因设计并不是最 优选择, 这可能改变药物动力 毒性谱 等 该研究也没有界标分析, 不能评估早期 进展, 这可能导致两组的不平衡 此外, 该 研究也没有除外 HER2 扩增患者, 就像 SWOG 分析所提示的, 扩增患者可能无法从 5-FU 治疗获益 今后关于多西他赛的研 究应着眼于多西他赛敏感性生物标志物 Cougar-02 研究 既往关于晚期胃癌二线治疗的研究显 示, 与最佳支持治疗 (BSC) 相比, 二线化疗可 延长患者 OS 期 在上届 ASCO 年会上, 西日 本肿瘤协作组 (WJOG) 研究显示, 对 PS 评 分为 0~1, 并排除腹膜转移的患者, 每周紫 杉醇及伊立替康组的位 OS 期分别为 9.5 个月及 8.4 个月 从 Cougar-02 研究可见, 二线治疗可延 长晚期胃癌患者生存, 是合适的治疗标准, 但并非对所有患者均适宜 多西他赛是合 适的选择, 尽管因毒性反应有 31% 的患者 止治疗, 当然我们也有许多其他的选择如伊 立替康等 该研究的患者选择基于 PS, 并排 除腹膜种植转移, 这对确定临床治疗有效的 患者人群可能有用 同样, 当在不同药物如 多西他赛或伊立替康进行选择时, 未来应 进一步确定相关生物标志物以帮助选择 Clinical Oncology Tribune 30

34 主题告 结直肠癌评 2013ASCO 转移性结直肠癌研究展望 山大附属肿瘤院 徐瑞华 今年 ASCO 年会上 转移性结直肠癌 mcrc 领域的研究热点仍集在靶向药物方面 靶向药物头对头比较 FIRE-3 研究 维持治疗 CAIRO3 研究 以及结直肠癌肝转移的治疗 新 EPOC 试验 等相关研究数据的公布引起了与会者的热烈讨 FIRE-3 研究显示 对于 KRAS 野生型 mcrc 患者 FOLFIRI 联合西妥昔单抗一线治疗后 的无进展生存 PFS 与联合贝伐珠单抗治疗无差异 P=0.547 但西妥昔单抗组总生存 OS 长 于贝伐珠单抗组 P=0.017 值得注意的是 OS 曲线在 24 个月后才分开 可能还要待研究者 公布更为详细的结果 比如二线治疗 后才能进行准确的分析 CAIRO3 研究观察了 CAPOX+贝伐珠单抗诱导治疗后无进展人群 应用卡培他滨联合贝 伐珠单抗维持治疗与观察的疗效差异 结果发现 维持治疗组可显著延长首次 PFS 期 PFS1 P 在维持治疗或停止治疗后出现疾病进展 PD 两组再次接受 CAPOX+贝伐珠单 抗至疾病再次进展 主要研究终点 PFS2 维持组略长于观察组 11.8 个月对 10.5 个月 结直肠癌最常见的转移部位是肝脏 肝转移灶切除对于延长结直肠癌肝转移患者的生 来更多生存获益 新 EPOC 试验显示 西妥昔单抗联合化疗治疗可切除 包括潜在可切除 的结直肠癌肝转移患者 PFS 显著降低 未达到研究的主要终点 潜在的原因还需要进一步 分析 特别是对该研究的患者进行基因突变的分析 本次 ASCO 年会告的靶向联合化疗药物颇受推崇 很多研究对于新的治疗模式进行 了探索 为 mcrc 的治疗提供了很好的临床指导方向 继续进行一些高质量的临床研究 选择更合适的配伍方案 以及最可能获益的人群 进一步提高晚期结直肠癌患者的生存期 将是今后该领域的主要方向 而靶向药物头对头的比较研究将会继续 一项以 OS 为主要 研 究 终 点 旨 在 头 对 头 比 较 西 妥 昔 单 抗 或 贝 伐 珠 单 抗 在 mcrc 的 Ⅲ 期 研 究 CALGB80405 正在进行 让我们拭目以待 我们也期待可以开展更多该领域的临床 研究 探索适合人群最优的治疗方案 使患者获益 31 Clinical Oncology Tribune 存有非常显著的意义 因此我们需要不断优化方案 以提高肝转移灶切除率 从而为患者带

35 外点评 摘要号 3515 摘要号 3515 新瓶装旧酒 减小或延缓毒性反应 PACCE 研究关于 BEV 结果显示患者 PFS 改善 产生了持 单抗对 KRAS 突变患者的 OS 不利 总的 GERCOR DREAM 研究的有趣之处 在于 其维持治疗没有采用化疗 单用 者 联合厄洛替尼与否 OS 没有差异 但对 于 KRAS 突变患者也没有显示出额外的 毒性反应 然而 该研究规模还是相对较 小 可能不能改变临床实践 点评 摘要号 3515 陈功 山大附属肿瘤院 mcrc 的双靶向药物维持治疗 镜月 水花 试验 旨在评价两种维持治疗模式的疗 步发现能从厄洛替尼治疗获益的优势 效和安全性 2012 年 ASCO 年会口头 人群 结果表明 与西妥昔单抗 帕尼单 合组较单纯 BEV 维持治疗显著延长了 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 验数据进一步分析 旨在探索能否进一 DREAM 试验又被称为 OPTIMOX3 抗等其他抗 EGFR 靶向药物不同 KRAS PFS 5.75 个 月 对 4.57 月 HR=0.73 P= 患者群体 今年 ASCO 年会采用壁讨的形式 告了 DREAM 试验基于 KRAS 状态的试 DREAM 是首项探索联合抗 VEGF 达到了研究终点 是阳性结果 告了 DREAM 试验的主要结果 提示联 来说 该研究显示 对于 KRAS 野生型患 沙利铂 CAPOX 的研究也得出类似结果 可 知 位 维 持 治 疗 时 间 为 另一项采用西妥昔单抗联合卡培他滨+奥 患者获益 反而不利于患者的 PFS 及 OS 91% 患 者 的 KRAS 状 态 3.6 个 月 结 果 显 示 A 组 和 B 组的位无进展生存 PFS 期 为 9.3 个 月 对 10.2 个 月 P=0.009 但 位 总 生 存 OS 期 无 显 著 差 异 27.9 个 月 对 28.5 个 月 且 无 在 KRAS 野 生 型 或 突 变 型 患 者 亚 群 两 组 PFS 及 OS 情况均无显著差异 另一个问题是 KRAS 突变状态 在 CAIRO2 研究 可见联合 BEV 及西妥昔 结果显示 化疗及两种靶向药物联合未使 接受的毒性反应 著差异 化疗+BEV±panitumumab 治疗 mcrc 的 患者 KRAS 状态的情况下 具有统计显 可治愈的转移性患者的疗效 同时尽可能 续的生物阻断作用 该研究在不区分 临床治疗通常有两个目标 提高对不 Ⅲ 期 GERCOR DREAM 研 究 针 对 452 例 转 移 性 结 直 肠 癌 mcrc 患 者 在 5- 氟 尿 嘧 啶 5-FU + 亚 叶 酸 钙 + 奥沙利铂 FOLFOX -贝伐珠 单抗 BEV 卡培他滨 + 奥沙 利 铂 XELOX -BEV 或 5-FU+ 亚 叶 酸 钙 + 伊 立 替 康 FOLFIRI -BEV 一 线 诱 导 治 疗 后 随 机 给 予 BEV 228 例 A 组 或 BEV+ 厄 洛 替 尼 224 例 B 组 维 持 治 疗 直 至疾病进展 PD 或出现不可 疗未改善 mcrc 患者 OS 美 pittsburgh 大疗心 Sun 双靶向药物维持治 消化道肿瘤 结直肠癌 主题告 和抗 EGFR 做为 mcrc 患者维持治疗的 研究 结果表明这两种治疗的结合是可 Clinical Oncology Tribune 32

36 级皮肤毒性 这将会大大影响到治疗的 这种治疗组合价值甚微 临床推广的可 耐受性 因为作为维持治疗 低毒性应为 能不大 尤其是用作维持治疗时 其价值 一个重要的参考依据 第四 经济成本 更是值得商榷 第一 PFS 的延长并未 达到试验预设的目标 预设是从 4.5 个月 问题 很显然 与 FU 类为基础的维持治 延长到 6.5 个月 而且 OS 没有延长 也 疗相比 BEV 联合厄洛替尼将大大增加 治疗成本 总之 DREAM 试验虽然描绘了一个 就是说 增加厄洛替尼并没有带来显著 的生存获益 第二 目前维持治疗的热 美好的蓝图 现阶段却没有太多临床价 点是单纯 FU 类或 FU+BEV 尚不知厄洛 值 真的只是一个梦想 而对于 ASCO 何 第三 厄洛替尼带来了 20% 的 3~4 Best of ASCO 的原因 本人也十分困惑 英 Oxford 大 Maughan 可改善 mcrc 患者 PFS 对于 mcrc 患者的治疗选择 首先 Ⅲ 期 CAIRO3 研 究 纳 选择合适的研究终点 联合 BEV 维持治疗 外点评 摘要号 3502 摘要号 3502 组 委 会 将 DREAM 试 验 入 选 2013 年 替尼和 FU 在维持治疗的价值比较如 陈功 行 有效的 但从临床实践的角度出发 主题告 症状期 可以正常生活的时间 自身良 我们考虑的是初始治疗的强度 但是 好的感觉 疾病和治疗对其职业生涯的 当完成 4 个月的初始治疗后 我们应当 影 响 无 需 就 诊 的 时 间 和 CT 扫 描 结 果 A 或 卡 培 他 滨 + BEV 维 切除 消融和化疗 如果疾病进展 则可 评估患者获益 传统研究设计采用 病 进 展 PFS1 时 两 组 均 以加大治疗强度 如果初始治疗强度不 大 选择二线药物 以及姑息治疗 那 PFS 这是不合适的 因为其忽略了再次 能 接 受 CAPOX-BEV 化 疗 治愈的患者 应该怎么办呢 曾经我们 位随访 33 个月 A B 两组 性反应严重 患者无法耐受 之后 出 采用持续化疗 直至疾病进展 但其毒 至 PFS1 时间分别为 4.1 个月及 7.4 个月 至 PFS2 时间分别为 10.5 个月和 11.8 个月 位至 第二次疾病进展时间 TTP2 为 11.5个月对15.4个月 P 位 OS 期为 17.9 个月对 21.7 个月 P=0.02 现了化疗-休息-化疗的间断化疗方案 者 PFS1 等 同 于 PFS2 33 Clinical Oncology Tribune 深 受 患 者 欢 迎 当 出 现 PD 或 经 过 固 定 时间间隔后 再开始化疗 而现在 我 们有了基于维持治疗的间断化疗方案 了解患者真正想要什么很重要 而 不是仅仅着眼于研究终点 患者关心 的是生存期 无治疗副作用期 无肿瘤 究 采 用 PFS2 作 为 研 究 终 点 结 果 发 现 么 对于占 60%的疾病得到控制却不可 至 第 二 次 进 展 PFS2 不 治疗所造成的影响 因此 CAIRO3 研 研究组与对照组间存在虽然较小 但是 接 受 CAPOX-BEV 化 疗 直 具有显著性的差异 此外 在真正的研 究终点 OS 方面 BEV+ 卡培他滨使患者 持 治 疗 组 B 在 首 次 疾 等 因此 我们要采用何种研究终点以 OS 期延长了 3.5 个月 做什么 如果疾病可治愈 我们可选择 有效后随机入组观察组 结合该研究与其他研究 可见间隔 期 PFS interval PFS 是很有用的研究终 在 CAPOX 联 合 BEV 化 疗 点 可以更直接地显示药物活性 而 OS 入 558 例 初 治 mcrc 患 者 则是改变临床实践的关键终点 在这 两 方 面 CAIRO3 研 究 都 获 得 了 阳 性 结果

37 主题告 点评 摘要号 3502 联合靶向药物维持治疗的价值何在 复旦大附属肿瘤院 郭伟剑 疗 采用 BEV 联合 XELOX 化疗诱导 维持治疗组的位 PFS1 自随机至首次 XELOX 化疗直至进展的方法相近 而毒 副反应明显降低 从而告诉我们 持续治 疗的方法并不可取 应改为强度较小的 维持治疗以减少毒性 提高患者的生活 质量 然而 这种维持治疗的价值有多 少 是否可以停止所有的治疗药物 让 患者得到更好的休整 在肿瘤进展后再 继续治疗 BEV + XELOX 者的比例明显低于观察 组 47% 对 76% 有关 因未再应用者的 PFS2 计为 PFS1 这部分患者的 PFS2 短 于再应用者 最终的 OS 期维持组明显长于观察 CAIRO3 研 究 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 在 BEV 联合 XELOX 诱导治疗 6 个周期后 肿瘤未进展者随机分为观察组 停止治 疗 维持治疗组 BEV+卡培他滨维持 与重要性 无差别 这就足以证实维持治疗的价值 因 而 该 项 研 究 结 果 提 示 我 们 在 CAIRO3 研究则很好地回答了该问题 组以外 其他毒性包括 BEV 相关毒性并 BEV 联合 XELOX 治疗 6 个周期以后 未 进展者应进一步采用 BEV+卡培他滨的 答 案 靶 向 维 持 的 价 值 仍 缺 少 依 据 月对 17.9 个月 在维持或观察期间 除 维持治疗 直至进展或出现不可耐受的 该问题在化疗联合靶向药物时仍然没有 差别不大极可能与维持组再次应用 手足综合征与神经毒性维持组高于观察 维持治疗的疗效优于停止所有药物 但 11.8 个月对 10.5 个月 P=0.007 PFS2 FOLFOX 化疗 6 个周期后改为亚叶酸钙 FOLFOX 持续应用相近 毒性降低 单药 者 PFS2 即等同于 PFS1 略长于观察组 组 位 OS 期延长了约 3.8 个月 21.7 个 CF 或 5-Fu 单 药 维 持 治 疗 的 疗 效 与 如首次进展后未再应用 BEV + XELOX OPTIMOX1/OPTIMOX2 研 究 曾 告 诉 我 们 转 移 性 肠 癌 一 线 治 疗 采 用 郭伟剑 滨 的 维 持 治 疗 疗 效 与 持 续 BEV 联 合 位 PFS2 自随机至第 2 次进展时间 定的患者改为 BEV 或 BEV 联合卡培他 进展时间 显著长于观察组 P 治疗 6 个周期以后 肿瘤获得缓解或稳 合 XELOX 直至第 2 次进展 结果发现 照研究发现在转移性结直肠癌的一线治 在出现第 1 次进展以后再次使用 BEV 联 过去曾有 MACRO 等前瞻性随机对 毒性 而不应停止治疗 尤其目前内已 开展了 BEV 的慈善赠药项目 维持治疗 并不会带来太大的经济压力 Clinical Oncology Tribune 34

38 主题告 点评 摘要号 LBA3506 摘要号 LBA3506 KRAS 野生型 mcrc 一线靶向治疗头对头碰撞 KRAS 野 生 型 山大附属肿瘤院 mcrc 一 线 治 疗 不 同 结果很难解释 而如此显著的差异是近些 今为止 由于尚未有一个临床试验将这 现象还是必然结果 值得深思 诚然 影响 于治疗 mcrc 的两种主要靶向药物 迄 年 mcrc 临床试验极少见的 这是偶然 德 多 心 Ⅲ 期 AIO BEV 和西妥昔单抗 Cet 是批准用 靶向药物 孰优孰劣 陈功 KRK-0306 FIRE-3 研 究 纳 入 735 例 意 向 治 疗 ITT mcrc 患 者 592 例为 KRAS OS 的因素有很多 需要谨慎分析 包括试 两种靶向药物进行头对头的直接比较 FIRE-3 试验是此类试验公布结果的 验的整体质量控制 患者二线及后续治疗 具体情况 从告可知接受二线治疗及靶 西 妥 昔 单 抗 + FOLFIRI A KRAS 野 生 型 不 可 切 除 mcrc 患 者 向治疗的比例相似 但具体方案和时间未 B 组 治 疗 位 治 疗 时 间 FIRI + BEV 的 疗 效 和 安 全 性 简 单 来 两组完全相同 说明有可能是后续治疗 知 才能更好解读此结果 研究 PFS 说 FIRE-3 试 验 的 主 要 研 究 终 点 ORR 影响了 OS 更值得去分析相关情况 当 差异 可以说 这个结果相当令人意外 展后生存时间 PPS 的新的终点 即治疗 ORR CRYSTAL OPUS 试验 从而带来 PFS 和 OS 的获益 而关键试验 NO16966 则 发 现 BEV 联 合 FOLFOX 虽 然 也 带 来 了 PFS 和 OS 的获益 但并未提高 ORR 所以业界一直在争如果以 ORR 为目 的 是否 Cet 更有优势 FIRE-3 的主要 终 点 ORR 未 达 到 表 明 在 所 有 人 群 提高切除率 而 BEV 尚缺乏相关数据 遗憾的是 本次大会并未告相关结果 由于 FIRE-3 试验一线接受 FOL 长了 3.7 个月 因此 非常有必要去探究 选择影响了后续治疗的布局 从而带来 组人群事实上是很符合临床常规治疗原 生深远影响 了生存差异 而这可能会对临床实践产 总之 FIRE-3 首次提供了两个靶向 受至少 3 程化疗和 1 次 CT 评估 的 ORR 据 不可因为 ITT 人群的阴性结果而将 很多未知的东西 但还是能给临床带来 最让人意外的结果当属 OS Cet 组 线靶向治疗选择提供了更多信息 我们 较 BEV 组 OS 延长了 3.7 个月 死亡风险 降 低 23% 提 示 mcrc 一 线 联 合 FOL FIRI 化疗时 Cet 的 OS 优于 BEV 这个 药物头对头直接比较的数据 尽管尚有 很多启示 为 KRAS 野生型 mcrc 的一 价的群体 临床上应该谨慎对待这些数 次手术切除率 既往研究显示 Cet 能显著 背后的原因 明确是否因为一线治疗的 ORR 结果全盘否定 得期待的结果是另外一个次要终点 二 外 但试验发现 可评价患者 随机后接 则的 即那些早期能顺利接受治疗并评 界胃肠道癌症 WCGIC 大会上公布 值 FIRI+Cet 治疗的患者 OS 不可思议地延 在 Cet 组更优 72%对 63% P=0.017 该 影响 OS 详细资料将会在今年 7 月的世 Cet 并不能像既往预期那样较 BEV 带来 更 优 的 肿 瘤 退 缩 这 多 少 让 人 有 些 意 35 Clinical Oncology Tribune 应答深度 DpR 认为 DpR 较 PFS 更能 既 往 研 究 提 示 Cet 能 显 著 提 高 然 研究者提出另外一个可能会影响进 并未达到 而次要终点 OS 则出现了显著 ITT 分析显示 A B 两组 客 观 缓 解 率 ORR 相 当 62% 对 57% 在 可 评 价 患 者 A 组 ORR 占优 两组位 PFS 期接近 10.0 个月对 10.3 个 月 P=0.69 然 而 A 组 OS 显 著 优 于 B 组 28.7 个 月 对 25.0 个 月 P= 两 组 患 者 60 天 死 亡 率 均 较 低 1.01% 对 2.71% 分别为 4.7 个月和 5.3 个月 一线治疗使用 FOLFIRI+Cet 对比 FOL 组 和 贝 伐 珠 单 抗 +FOLFIRI 第 一 个 备 受 瞩 目 该 研 究 旨 在 评 价 基因野生型患者 随机入组 也更加期待类似的其他试验结果 如正 在 进 行 的 与 FOLFOX/FOLFIRI 联 合 的 头对头试验 CALGB 80405

39 主题告 点评 摘要号 3504 摘要号 3504 出人意料 再次提醒我们 初始可切除的 新 EPOC NEW EPOC 移的治疗 EPOC 试验是项里程碑式 mcrc 肝转移患者 也许和没有治愈机 切 除 或 潜 在 可 切 除 KRAS 各 3 个月的 FOLFOX 围手术期化疗模式 理念和策略也许不尽相同 结合所有靶 者 手 术 前 12 周 至 手 术 后 8 个月的 OS 使得围手术期化疗成为欧 预 计 划 分 析 在 排 除 了 23 例 接 受 含 伊 立 替 康 化 P 研 究 终 止 时 西 尽管对这个试验还有很多细节存 OC 试验而设计 研究者基于 EPOC 的结 在争议 需要讨 比如配伍化疗方案的 果 假设在化疗的基础上联合抗 EGFR 问题 术后化疗比例过低的问题 两组 靶向治疗能进一步提高疗效 试验计划 使用射频消融比例不均的问题等 但整 入组 342 例患者 期待将 PFS 从 15 个月 体来说 该试验传递的信息已经足够影 2012 年 11 月 在 试 验 入 组 272 例 患 者 试验数据以前 我将不会再考虑在初始 后 独立数据核查委员会审核了期分 可切除的结直肠癌肝转移新辅助化疗 析结果 建议终止试验 原因就是联合西 使用含西妥昔单抗的靶向治疗 对这些 妥昔单抗组较单纯化疗组显示了更差的 患者 单纯化疗就足够了 但必须强调 生存 的是 对初始不可切除的肝转移 西妥昔 妥 昔 单 抗 组 位 OS 期 为 新 EPOC 的试验设计就是基于 EP 果 15.2 个 月 对 24.2 个 月 晚期疾病 也许价值越大 提 高 40% 达 到 21 个 月 但 遗 憾 的 是 疗 的 患 者 后 也 得 出 相 似 结 除肝转移的治疗模式 很 显 然 NEW EPOC 试 验 结 果 提 示 虽然联合西妥昔单抗提高了对治疗 的 ORR 58.4% 对 53.7% 但 并 没 有 转 化为相应的生存优势 这个结果也非常 月 对 24.2 个 月 HR=1.49 P= 尚未达到 许是和肿瘤负荷相关 肿瘤负荷越大的 组 PFS 期 显 著 缩 短 14.8 个 39.1 个 月 而 单 纯 手 术 组 OS 机构一致推荐的适用于大多数初始可切 响我个人的临床实践了 在没有更多的 结 果 显 示 西 妥 昔 单 抗 靶向治疗在结直肠癌治疗的价值 也 5-FU 败告终的事实 我们渐渐清晰地认识到 患者可采用伊立替康+ 向药物在结肠癌辅助化疗的试验均以失 受过奥沙利铂辅助治疗的 洲肿瘤内科会 ESMO 乃至全球多数 12 周 随 机 接 受 5-FU+ 奥 沙 利 铂 ± 西 妥 昔 单 抗 曾 接 显著提高了患者的无瘤生存 也延长近 野 生 型 mcrc 肝 转 移 患 会的晚期患者是不同的疾病状态 治疗 的研究 证实较单纯肝切除 术前和术后 研 究 纳 入 了 272 例 初 始 可 单抗在术前转化化疗 注意 不是新辅助 妥昔单抗联合化疗无益 在结直肠癌伴有初始可切除肝转 型 CRC 肝 转 移 患 者 西 山大附属肿瘤院 陈功 抗 EGFR 在可切除肝转移围手术期治疗遭滑铁卢 可 手 术 KRAS 野 生 化 疗 仍 具 有 重 要 价 值 这 已 经 在 CRYSTAL OPUS 和 CELIM 试验得到 证实 Clinical Oncology Tribune 36

40 主题告 同时带来毒性的增加 尤其对于无切除 可能的转移性结直肠癌 是否有助于延 长患者生存期并无证据 因而并不推荐 常规应用 仅限于身体情况好 有切除可 能的转化性治疗 而在靶向药物 BEV 联合化疗时是否有必要采用三药联合化 三药联合与两药联合相比很可能取得类 与 PFS 但毒性增加 OS 并无明显差别 合 FOLFOXIRI 三 药 化 疗 对 照 组 采 用 似的结果 如果不能取得 OS 的获益 三 12 个 周 期 后 改 为 BEV 联 合 CF/5-Fu 的 另外 还有很重要的一点 两组均应 PFS 结果发现 三药化疗组的缓解率 RR 明 显 高 于 两 药 化 疗 组 P=0.006 但切除率并无差别 位 PFS 也有延长 12.1 个月对 9.7 个月 Ⅲ 期临床试验 TRIBE 采用 BEV 联 维 持 治 疗 直 至 进 展 主 要 研 究 终 点 为 37 Clinical Oncology Tribune 存期的获益 过去曾有对照研究显示与 单 药 序 贯 相 比 两 药 联 合 虽 可 提 高 RR 研究者认为 该研究达到了研究终 点 毒性虽有增加但总体可控 BEV 联合 FOLFOXIRI 可 成 为 一 种 治 疗 新 选 择 然而 笔者却不敢苟同 首先 高强度治 药联合的方法也就失去了应用的价值 BEV 联合 FOLFIRI 两药化疗 最多治疗 显 著 升 高 65% 对 53% 但 ITT 人 群 或 仅 肝 转 移 患 者 的 R0 切除率未提高 但可能在后续治疗应用 IRI 而带来生 疗 方 案 TRIBE 研 究 试 图 回 答 了 该 问题 接受辅助化疗者的有效率也 IRI 虽其在一线治疗 PFS 相对短 BEV A 组 或 5-FU+ 亚 叶 酸钙+奥沙利铂+伊立替 康 FOLFOXIRI 联 合 BEV B 组 所 有 治 疗 均 最 多 12 周 期 之 后 予 5-FU + BEV 直 至 疾 病 进 展 位 随 访 26.6 个 月 后 与 A 组 相 比 B 组 PFS 期 显 著延长 12.2 个月对于 9.7 个 月 P= 与曾接受辅 助 化 疗 者 相 比 B 组 之 前 未 为 OS 的获益 对照组尚未应用伊立替康 用了 BEV 并无 FOLFOXIRI 联合 BEV 与 不联合 BEV 的比较 BEV 在其的价值 线 随 机 给 予 FOLFIRI 联 合 其次 PFS 的延长并不一定可转化 并不清楚 三种化疗药物联合的强化治 不 可 切 除 mcrc 患 者 一 的提高并未转化为切除率的提高 疗有可能达到疗效的平台 再增加靶向 药物并不一定能进一步提高疗效 TRIBE 研 究 纳 入 508 例 的 获 益 但 该 项 研 究 三 药 化 疗 组 RR 因 此 该 项 研 究 在 获 得 OS 数 据 以 前 尚不足以支持采用 BEV 联合 FOLF 可改善 mcrc 患者 PFS 合虽可能提高肿瘤缓解率与切除率 但 FOLFOXIRI + BEV 除率 切除率的提高有望带来长期生存 的一线常用且标准的化疗方案 三药联 疗的最大益处与亮点在于提高 RR 与切 目前 两药联合为转移性结直肠癌 摘要号 3505 复旦大附属肿瘤院 郭伟剑 mcrc 一线化疗有必要三药联合吗 点评 摘要号 3505 OXIRI 三药化疗的强化治疗方案 目前 还是采用 BEV 联合两药化疗方案为宜