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1 胃癌的化学治疗规范 刘天舒 复旦大学附属中山医院 化疗质控

2 讲义内容 中国胃癌的现况 胃癌化疗的地位及目标 胃癌的辅助化疗 晚期胃癌的姑息性化疗 胃癌的靶向治疗

3

4 中国是胃癌的高发地区

5 胃癌 : 流行病学 在全球范围内, 胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位, 死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率是全世界发病最高的国家之一,42% 的胃癌患者 (2002) 发生在中国 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌 ( 贲门癌 ) 的发病率正呈现上升的趋势

6 我国 Ⅲ/Ⅳ 期胃癌患者占总胃癌患者超过 60% 上海市胃癌发病流行现况 J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1:24 6

7 5-year survival of GC is increasing steadily in Shanghai(SCDC data) (suburb) (urban) (urban) (urban) (urban) female male

8 各期胃癌术后的生存数据 (5 年生存率 ) US ( ) Japan (2008) 上海 CDC ( ) 上海中山医院 ( ) I 50% 90.1% 68% 93.8% II 29% 70.5% 49% 72.7% III 13% 41.8% 26% 33.3% IV 3% 16.6% 7.5% 12.7% Gastric Cancer 2011;14: World J Surg 1987;11: SH CDC data, 2009

9 拟诊胃癌患者 继续随访 实验室检查影像学及内镜等检查组织或病理学检查 明确诊断与分期 排除诊断 可切除多学科评估不可切除 内镜下微创治疗 ( 可选 ) 以手术为主综合治疗 以化疗为主的综合治疗 胃癌诊疗规范 2011 随访 复发转移

10 胃癌诊疗多学科组成 护理科 营养支持科 肿瘤外科 / 普外科 多学科团队组成 肿瘤内科 / 消化内科 放疗科 病理科 放射诊断超声科 内镜科 / 介入科 詹文华. 消化肿瘤杂志 2010;2:5-9.

11 化疗药物仍是基石 紫杉类药物 CPT-11 5-FU CAPE S1 DDP/OXA 蒽环类药物

12 胃癌治疗有效的 ( 化疗 ) 药物 老药 氟尿嘧啶类 5-FU 铂类 顺铂 蒽环类 多柔比星 表柔比星 VP16 MTX 新药 氟尿嘧啶类 卡培他滨 替吉奥 铂类 奥沙利铂 紫杉类 紫杉醇 多西紫杉醇 伊立替康 靶向药 赫赛汀 针对 Her2+ 的 AGC

13 化疗在胃癌治疗中的地位 围手术期化疗 对象 :IIA, IIB,IIIA,IIIB,IIIC (AJCC 7 th ) 术后辅助化疗 术前新辅助化疗 姑息化疗 对象 :IV 期 姑息一线 姑息二线 维持治疗

14 胃癌化疗的目标 新辅助化疗 ( 术前化疗 ) 降低肿瘤分期, 提高 R0 切除率 辅助化疗 ( 术后化疗 ) 降低复发率, 提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状, 提高生存质量, 延长生存期

15 治疗的原则 根据研究证据, 当证据充分提示利大于弊时再给予治疗 针对患者的特点 ( 临床 / 生物学 / 社会 ), 根据临床研究结果, 选择个性化方案 ( 药物 剂量 疗程 评价等 ) 在没有相应的研究证据, 患者又有强烈的治疗意愿时, 需充分沟通, 谨慎决策

16 局部进展期胃癌 综合治疗的集中体现 新辅助治疗 ( 化疗 / 放疗 ) 手术 ( 主要的治疗方式 ) 辅助治疗 ( 化疗 / 放疗 )

17 目的 胃癌根治术后的辅助化疗 群体 : 降低复发率, 提高生存率 个体 : 推迟复发时间 人群 胃癌根治术后 ( 了解根治范围 ) 术后病理分期 (>II 期 ) 标准方案 氟尿嘧啶为基础的方案 S1 XELOX

18 手术方式 : 淋巴结清扫范围 D0/D1 Regional node metastasis D2

19 胃癌术后辅助化疗的 meta 分析 Meta 分析无法提供哪种方案是有效的 Liu, EJSO 2008

20 S-1 的胃癌术后辅助化疗的研究 (ACTS-GC) NEJM 2007

21 ACTS-GC Study design S-1:80-120mg/d 用 4 周停 2 周,12 个月 胃癌, 行 D2 根治术的患者既往未曾进行过化疗的 术后 6 周内 R 分层因素 : 分期 (II,IIIA,III B) 各研究中心 单纯手术组 : 术后仅观察 II: 45% IIIA: 38% IIIB: 17% *S-1 根据体表面积给药 : < mg/day < mg/day >= mg/day

22 总生存 (%) 无复发生存 (%) Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357: 中期分析结果 采纳了疗效安全性评价委员会的建议, 将中期分析的结果发表在了 ASCO-GI 2007 及 N Engl J Med (357: , 2007) 总生存 (3 年 ) 无复发生存 (3 年 ) HR = 0.68 [ ] 50 HR = 0.62 [ ] 随机分组后时间 ( 年 ) 3-year OS S % Surgery only 70.1% 3-year RFS S % Surgery only 59.6% 随机分组后时间 ( 年 )

23 总生存率 总生存 (5 年 ) HR = [ ] 风险人数 S-1 单纯手术 year OS S % 单纯手术 61.1% 随机分组后时间 ( 年 ) M. Sasako et al ESMO (Abstract #907PD)

24 无复发生存 无复发生存 (5 年 ) HR = [ ] 风险人数 S-1 单纯手术 year RFS S % 单纯手术 53.1% 随机分组后时间 ( 年 ) M. Sasako et al ESMO (Abstract #907PD)

25 CLASSIC 研究设计 II, IIIA, or IIIB 期胃癌, D2 根治术后 6 周随机分组 术前未行化疗或放疗 n=1035 R A N D O M I Z A T I O N 1:1 n=520 卡培他滨 : 1,000mg/m 2 bid, d1 14, q3w 奥沙利铂 : 130mg/m 2, d1, q3w n=515 辅助化疗组 : XELOX 8 周期 (6 月 ) 观察组 : 不进行辅助化疗 主要观察终点 : 3-year DFS 次要观察终点 : 总体生存期和安全性 按分期, 国家, 年龄, 性别, 淋巴结转移情况来分层 GASTRIC project: 3- 年 DFS and 5- 年总体生存率密切相关, Burzykowski et al. ASCO 2009

26 3-year DFS 中期分析主要观察终点 (3 年无病生存时间 ) HR=0.56 (95% CI ) P< % 60% XELOX, n=520 Observation, n= No. left XELOX Observation Time (months) ITT 人群 ; DFS = disease-free survival 中位随访 34.4 months (range 16 51)

27 上述证据的适用范围为 II 期和 III 期 (6 th AJCC) 胃癌 TNM 分期系统比较 (7 th 版 vs 6 th 版 ) N0 (N0) N1 (N1) N2 (N1) N3a(N2) N3b(N3) T1 (T1) 粘膜 粘膜下层 IA(IA) IB(IB) IIA(IB) IIB(II) IIB(IV) T2 (T2a) 肌层 IB(IB) IIA(II) IIB(II) IIIA(IIIA) IIIA(IV) T3 (T2b) 浆膜下 IIA(IB) IIB(II) IIIA(II) IIIB(IIIA) IIIB(IV) T4a (T3) 浆膜 IIB(II) IIIA(IIIA) IIIB(IIIA) IIIC(IIIB) IIIC(IV) T4b (T4) 临近脏器 IIIB(IIIA) IIIB(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) ()6 th ed.

28 手术方式将决定术后辅助治疗的选择 LD/L Good surgery vs. no-good surgery JGCA, KGCA Guideline

29 荷兰研究 15 年的随访结果提示 D2 手术带来长期生存获益 Death due to gastric cancer Death due to other causes Songun I et al. Lancet Oncol 2010

30 Estimated probability 根治范围不充分者, 术后放化疗是有效的补充 SWOG 9008/INT 0116 研究 可切除 Ib IV 期 (M0) 胃癌或胃食管结合部腺癌, n=556 <D1 手术 54%, D1=36%, D2=10%) R 观察 (n=275) 5-FU/LV 放化疗 (45 Gy) (n=281) 总体生存率 放化疗组 单纯手术组 HR for death: 1.35; 95% CI: ; p=0.005 中位 OS: 27 vs 36 月 中位 DFS: 19 vs 27 月 病例高选择 ( 均 R0 切除, 且围手术期恢复良好 ) 仅 64% 完成放化疗 严重治疗相关副作用 死亡 : 1% 3/4 度不良事件 : 73% Months after registration Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725 30

31 首次复发的部位 : INT-0116 study 复发部位 单纯手术组 放化疗组 局部 51 (29%) 23 (19%) 区域 127 (72%) 78 (65%) 远处 32 (18%) 40 (33%) N Engl J Med 2001;345:731-8

32 术后辅助化疗 提高总体生存 (10% 左右 ) 降低复发 (13% 左右 ) D2 术后辅助化疗方案 : S1( 替吉奥 ) 单药口服 12 个月 XELOX 方案化疗 6 个月 淋巴结清扫范围不够 D2 的, 放疗是手术必要的补充

33 新辅助化疗 对于局部进展期胃癌, 新辅助化疗有一定的降期作用 新辅助化疗的降期是否转化为根治性切除率的提高, 以及是否转化为生存的提高, 尚无很高级别的证据 治疗前的分期判断是界定新辅助化疗或姑息化疗的关键

34 晚期胃癌的治疗 Best supportive care 5-FU FAM FAMTX 3 4 mo 4 5 mo 4 5 mo 6.7 mo DCF (V325) ECF Oxa+HDFL XP EOX (Real 2) TS-1 monotherapy TS-1+CDDP (SPIRITS) S-1+CDDP(SP;SC101) 9.2 mo 9.4 mo 10 mo 10.5 mo 11.2 mo 11.4 mo 13 mo 14.4 mo

35 2010 年前晚期胃癌的化疗 (III 期研究数据 ) Oxaliplatin + Capecitabine: Non inferior (REAL-2) Docetaxel + CF > CF: toxicity (TAX 325) Irinotecan + CIV 5-FU = CF: less toxicity (V306) DDP + Xeloda: Non inferior, better tolorance (ML 17032) Doublets: Platin: + Irinotecan or Taxane or Fluor Fluor: + Irinotecan or Taxane or Platin Oxaliplatin EOX or EOF Cape ECX or EOX XP FUFIRI DCF ECF Pts %RR 44% 45% 41% 32% 36% 45% TTP, mos NS OS, mos

36 2010 年以后 : 晚期胃癌化疗模式的变迁 三药联合更多地被两药联合方案所更新 药物联合追求高效 低毒 靶向药物开启了个体化治疗的篇章 随着生存期的延长, 更多的晚期胃癌患者有机会接受二线治疗

37 Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 plus docetaxel (DOC) in the treatment for advanced gastric cancer (AGC): The START trial update S1 单药对比多西他赛联合 S1 治疗晚期胃癌 START 研究的更新 M. Fujii et al, ASCO 2011 abstract 4016

38 S1 vs. DOC+S1 治疗晚期胃癌 : 研究设计 前瞻性, 国际多中心 III 期临床研究 未经治疗的晚期胃癌 R 组 A: S1 40mg/m 2 bid d1-14 DOC 40mg/m 2 d1 每 3 周方案 组 B: S1 40mg/m 2 bid d1-14 每 6 周方案 主要研究终点 :OS 次要研究终点 :TTP, RR 和安全性 M. Fujii et al, ASCO 2011 abstract 4016

39 虽然 S-1/DOC 治疗没有达到主要终点, 但是该方案仍然是晚期胃癌的有效治疗方案之一, 特别是对于无可测量病灶 肾功能不佳或门诊治疗的患者

40 Patients: unresectable /recurrent gastric cancer R IRI-S S-1 80mg/m 2 Day1-21 Irinotecan 80mg/m 2 Day1,15 q5w S-1 80 mg/m 2 Day1-28 q6w Primary endpoint: OS Secondary endpoints: TTP, 1- and 2-year survival rates, Response rate, Safety. No. of patients : 315 pts H. Narahara et al. Gastric Cancer 2009

41 IRI-S S-1 No. of pts m TTF(M) % CI p= H. Narahara et al. Gastric Cancer 2009

42 42 H. Narahara et al. Gastric Cancer 2009 HR=0.856 p=0.233 IRI-S S-1 No. of pts MST(M) % CI yr survival 52.0% 44.9% 2 yr survival 18.0% 19.5%

43 A multicenter, randomized phase III trial comparing second-line chemotherapy (SLC) plus best supportive care (BSC) with BSC alone for pretreated advanced gastric cancer (AGC) 二线化疗联合最佳支持治疗 (BSC) 对比仅行 BSC 治疗经治的晚期胃癌的多中心 随机 III 期研究 S. H. Park, et al, ASCO 2011 Abs # 4004 S.H. Park, et al, ASCO 2011 Abs #

44 二线化疗 +BSC vs. BSC 治疗晚期胃癌 研究设计 : 入组标准 (N=202) 年龄大于 20 岁 进展 / 转移性胃癌 ECOG 0-1 R/P 2 多西他赛 60 mg/m 2 q3w 或伊立替康 150 mg/m 2 q2w + 最佳支持治疗 先前接受过一种或两种包含氟尿嘧啶类和铂类化疗方案治疗 1 最佳支持治疗 未经含 CPT-11 及紫杉醇方案治疗 主要终点 :OS 研究根据患者 PS 此前接受化疗的次数进行随机分层, 或按照个人治疗意愿分层 所有入组的患者都接受预先设定的标准 BSC S.H. Park, et al, ASCO 2011 Abs #

45 二线化疗 +BSC vs. BSC 治疗晚期胃癌 患者基线特征 : S. H. Park, et al, ASCO 2011 Abs #

46 二线化疗 +BSC vs. BSC 治疗晚期胃癌 OS S. H. Park, et al, ASCO 2011 Abs # 4004

47 47

48 靶向药物在晚期胃癌的治疗中能否 有所作为? 紫杉类药物 CPT-11 5-FU CAPE S1 靶向药物 BEV C-225 Panitumumab DDP/OXA 蒽环类药物

49 胃癌的靶向治疗逐渐成为研究热点 CT TT MDT * TT: Target Therapy; CT: Chemotherapy; MDT: Multidisciplinary Therapy ** 数据源于 website: clinicaltrial.gov

50 HER2 信号通路与胃癌 HER 受体间形成同 / 异源二聚体, 诱导酪氨酸激酶活化, 引起细胞内信号级联反应, 激活下游的 PI3K-AktmTOR 和 Ras-Raf-MAPK-MEK- ERK 通路, 刺激细胞增殖 分化及肿瘤形成 胃癌 HER2 阳性率 10%~38% 1-5 胃食管结合部癌高于胃癌, 肠型胃癌高于弥漫型胃癌 2-4 HER2 的预后作用??? 1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15: Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5: Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38: Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:

51 ToGA: 首个成功的靶向药物一线治疗晚期胃癌的 Ⅲ 期临床研究 曲妥珠单抗显著延长 HER2 阳性 MGC 患者中位 OS 达 13.8 个月 探索性分析 :HER2 高表达水平 (IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+) 生存获益更优 Bang YJ et al. Lancet 2010;376: 赫赛汀治疗晚期胃癌尚未获得 SFDA 的批准

52 胃癌 HER2 检测标准流程 肿瘤标本 IHC 0/ ISH + + Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:

53

54

55 55

56 胃癌的规范化治疗 研究证据 ( 研究数据 ) 患者和家属的意愿 ( 价值取向 ) 经济和社会因素 ( 可用资源 ) Sackitt, Evidence-based medicine

57 谢谢

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