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1 乳腺癌评论 乳腺癌领域研究精彩纷呈 阿那曲唑及其他可能的 AI 对 于预防导管原位癌患者同侧乳腺癌和对侧乳腺癌的发生是一种好的选择 CDK4/6 抑制剂在 ER 阳性转移性乳腺癌治疗中取得了重要的进步 同时, 还要注意不同药物的成本 毒性 临床获益的平衡 ABCSG-18 研究的结果提示, 在绝经期后使用 AI 辅助内分泌治疗的患者可预防和改善骨质疏松发生, 值得开展进一步研究 ExteNET 研究首次显示了无浸润性癌生存期 (idfs) 的获益实属不易, 让我们看到了希望 但是我们还需要等待长期随访后总生存的结果 7

2 乳腺癌 内分泌治疗 摘要号 LBA500 绝经后 DCIS: AI 5 年治疗显著降低乳腺癌发生率 NSABP B-35 研究自 2003 年至 2006 年间共入组 3104 例接受肿块切除的绝经后导管原位癌 (DCIS) 患者, 并常规给予术后放疗, 后 随机进入他莫昔芬 5 年组和阿那曲唑 5 年组 中位随访 9 年的结果显示, 芳香化酶抑制剂 (AI) 阿那曲唑组 10 年无乳腺癌概率达 93.5%, 显著高于他莫昔芬组的 89.2%(P= 0.03); 根据年龄分层发现 < 60 岁组阿那曲唑疗效更显著 (94.9% 对 88.2%,P=0.003), 而 60 岁患者无差异 ; 生存 分析发现两组总生存 (OS) 一 致 此外, 阿那曲唑组子宫内膜癌和血栓发生风险显著降低, 而骨质疏松致骨折发生率略高 外国专家点评 摘要号 LBA500 LBA502 激素受体阳性乳腺癌的新型治疗 来自纽约阿尔伯特 爱因斯坦医学 HER2 阴性绝经后晚期乳腺癌的一线治院 Montefiore 医学中心的 Joseph A. 疗, 来曲唑联合 palbociclib 较来曲唑单 Sparano 教授在现场点评中指出, 在乳腺药可改善中位 PFS,20.2 个月对 10.2 个癌内分泌治疗中,AI 与他莫昔芬 (TAM) 月 这项研究也直接加速了 FDA 在和氟维司群是两类作用机制不同的药 2015 年 2 月 3 日的审批 Palbociclib 治 物, 其中后两种药物则是雌激素受体 (ER) 拮抗剂 B35 研究 ( 摘要号 究详见上图 其中, 今年在 ASCO 年会 LBA500) 主要探讨的是 AI 与 TAM 对 上报告的 PALOMA3 研究 ( 摘要号 DCIS 的效果, 值得一提的是根据不同年 LBA502) 的主要终点是研究者评估的意龄分层看到的显著疗效 提示雌激素剥向治疗人群的 PFS, 结果令人印象深刻 夺对于这类患者比选择性 ER 抑制剂更其他 CDK 抑制剂在晚期 ER 阳性有效, 尤其是对于更年轻的女性, 这与之乳腺癌中主要是 ribociclib 和 abeme 前研究证据一致, 即 AI 对于绝经后转移 疗 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌的 Ⅲ 期研 ciclib Palbociclib 的辅助治疗研究 性乳腺癌较 TAM 更有效 ;ATAC 和 BIG PALLAS 正在进行中, 探讨的是其联合 1-98 研究提示,AI 辅助治疗绝经后患者内分泌治疗对比内分泌治疗对 HR 阳也较 TAM 更有效 ;MA17 研究显示, 对于性 HER2 阴性乳腺癌的疗效 初诊绝经前患者,TAM 后采取 AI 延迟治总之, 关于这两项研究的关键信疗更有效 ;SOFT 和 TEXT 研究提示, 对息 (take home message) 包括 : 阿那曲唑于高危绝经前患者的辅助治疗, 卵巢功及其他可能的 AI 对于预防 DCIS 同侧能抑制联合 AI 比 TAM 更有效 乳腺癌和对侧乳腺癌的发生是一种好体外研究显示, 对于 ER 阳性人乳的选择 ;CDK4/6 抑制剂在 ER 阳性转腺癌细胞系,palbociclib 可显示抑制作移性乳腺癌治疗中取得了重要的进用, 敏感细胞显示表达完整 RB 蛋白 步 同时, 还要注意不同药物的成 PALOMA-1 研究是一项随机开放标签本 成本 毒性 临床获益的平衡, 这 Ⅱ 期研究, 其结果显示, 对于 HR 阳性是重点 8

3 摘要号 LBA502 中国专家点评 摘要号 LBA500 LBA502 激素治疗失败的 HR 阳性 HER2 阴性 MBC: Palbociclib+ 氟维司群改善患者 PFS PALOMA3 研究纳入了 521 例内分泌治疗抵抗的激素受体 (HR) 阳性 /HER2 阴性的转移乳腺癌 (MBC) 患者, 按照 2:1 的比例将其分入 palbociclib + 氟维司群 (Pal bo+f) 组与安慰剂 + 氟维司群 (PLB+F) 组 主要终点为无进展生存 (PFS) 中期分析结果显示,Palbo+F 组较 PLB+F 组显著延长了患者的 乳腺癌领域研究稳步前行 江苏省人民医院殷咏梅 PFS 期 (9.2 个月对 3.8 个 ( 氟维司群 ) 中加入靶向药物 palboci 癌生存率在阿那曲唑组为 93.5%, 显著 月 ); 两组的最常见不良反应为中性粒细胞减少 (78.8% 对 3.5% ), 白细胞减少 (45.5% 对 4.1% ) 及疲劳 (38.0% 对 26.7%) 目前, 乳腺癌的内分泌治疗耐药项研究结果与 PALOMA-1 结果相同 是临床面临的一个重大挑战 HR 阳但是后续 OS 等次要研究终点的探索性乳腺癌的生长依赖于细胞周期素让我们期待, 同时, 细胞周期蛋白 D1 D1, 其为 ER 的直接转录靶点, 细胞周和 ( 或 )p16 变化是否可以作为预测肿期素 D1 激活 CDK 4/6, 导致细胞自 G1 瘤对 palbociclib 治疗的敏感性也是值 期转换到 S 期, 进入细胞周期 内分泌 耐药细胞系模型呈依赖细胞周期素 NSABP B-35 研究入组了 3104 例 D1 和 CDK 4/6 Palbociclib 是一种口绝经后 ER 阳性的 DCIS 患者, 这些患服的选择性 CDK4/6 抑制剂, 通过阻止者均接受了肿瘤切除术, 切缘干净, 术细胞周期 G1 期向 S 期的进展而抑制细后进行了放疗, 患者被随机分组, 接受胞增殖和 DNA 合成 PALOMA-3 Ⅲ 他莫昔芬 (20 mg/d) 治疗 5 年或阿那曲期研究表明, 对于 HR+/HER2- 的晚期唑 (1 mg/d) 治疗 5 年, 每组各 1552 例患 乳腺癌患者, 在标准的激素治疗方案者, 平均随访 8.6 年 结果 10 年无乳腺 clib, 可以使疾病控制的时间延长 1 倍高于他莫昔芬组的 89.2% 在不同年以上, 并延迟大约 5 个月的疾病进展时龄的人群中, 两种药物的疗效有所差间 ; 预设的亚组分析均证实了 palboci 异 (P=0.04) 阿那曲唑的效果仅见于 clib 的疗效, 患者对联合治疗的耐受性 60 岁以下的人群, 这说明在 60 岁以上 较佳, 只有 2.6% 的患者因为副作用而 中止治疗, 最常见的副作用是血细胞莫昔芬 他莫昔芬组的 10 年估计 DFS 计数异常 得关注的 的人群中, 阿那曲唑可能并不优于他 为 77.9%, 阿那曲唑组为 82.7% 基于 PALOMA-1 研究结果,palbo NSABP 试验探讨了他莫昔芬辅 ciclib 联合来曲唑与单用来曲唑相比, 助治疗是否显著降低 ER 阳性 DCIS 术作为主要终点事件的 PFS 期在联合治后乳腺癌复发风险 ATAC 随访 120 疗组为 20.2 个月, 而来曲唑单药治疗个月结果显示, 对于绝经后患者辅助组为 10.2 各月, 疾病进展风险降低了内分泌治疗 5 年阿那曲唑优于 5 年他 51% 这项 Ⅱ 期研究结果对于 HR 阳莫昔芬 为研究对绝经后 DCIS 患者性 MBC 患者而言是令人振奋的, 后续阿那曲唑是否也优于他莫昔芬, 学者进行 Ⅲ 期研究主要针对晚期患者进行们设计了 NSABP B-35 其初步结果治疗, 联用药物分别为来曲唑 (PALO 表明, 阿那曲唑比他莫昔芬更有效 安 MA-2) 和氟维斯群 (PALOMA-3), 这全, 是 DCIS 辅助治疗的优先选择 9

4 殷咏梅 摘要号 504 AI 治疗后绝经后早期乳 腺癌 : 地诺单抗可改善患者骨质 健康 内分泌治疗会影响绝经 前及绝经后乳腺癌患者的骨 质健康状况 前瞻 随机 双 盲 安慰剂对照 Ⅲ 期临床研 究 ABCSG-18, 共纳入 58 家 中心 3425 例 HR 阳性绝经后 乳腺癌患者, 所有患者均接 受 AI 治疗 结果显示, 与安 慰剂组相比, 地诺单抗 (deno sumab) 显著延迟了首次临床 诊断的骨折发生时间 (HR= 0.5,P<0.0001); 在 38 个月的 随访中, 地诺单抗还显著增 加了腰椎骨密度 (9.99%), 髂 骨密度 (7.88%), 股骨颈密度 (6.49%)( 所有校正 P 值 < ); 地诺单抗辅助治疗 具有较佳的安全性, 未观察 到下颌骨坏死病例 外国专家点评 摘要号 504 骨调节药物辅助治疗的优化 来自英国谢菲尔德大学 Mellanby 骨研究中心的 Rob Coleman 教授介绍, 已经有研究证实,AI 治疗会导致患者 的骨丢失, 影响患者骨健康, 使其骨折 率升高 之前有研究提供了地诺单抗在接 受激素治疗的癌症患者骨健康保护方 面的作用 :denosumab 可降低接受激素 剥夺治疗的前列腺癌患者的腰椎骨折 发生率 在此基础上,ABCSG-18 研究 探讨了地诺单抗对接受 AI 治疗的绝经 后早期乳腺癌患者的辅助治疗作用 中国专家点评 摘要号 504 骨调节药物在 AI 治疗中的作用 江苏省人民医院殷咏梅 AI 辅助内分泌治疗能够提高绝经 期后雌激素受体阳性乳腺癌患者的无 病生存率 然而,AI 的长期应用增加 了发生骨质疏松和骨折的风险 ZO-FAST 研究结果曾表明, 早期 给予唑来膦酸可显著改善患者骨密度 和无病生存率 AZURE 以及 ABC SG-12 研究表明唑来膦酸不仅可预防 及治疗乳腺癌抗肿瘤治疗引起的骨丢 失, 且对低雌激素水平的患者, 唑来膦 酸被证实具有显著的抗肿瘤作用, 可 以延长去势早期乳腺癌患者生存, 2010 年 中国恶性肿瘤骨转移及骨相 关疾病临床诊疗专家共识 中, 专家组 提出可考虑用唑来膦酸预防乳腺癌内 结果显示, 患者对地诺单抗的耐 受性佳,60 mg 每 6 个月 1 次的治疗后 没有患者发生下颌骨坏死 值得一提的是, 地诺单抗组与安 慰剂组在预期亚组人群中观察到的骨 折减少水平相似, 如在基线期骨质正 常的患者 (1872 例,HR=0.44,P< ) 和在试验开始时已有骨量减少 的患者 (1548 例,HR=0.57,P= ) 不过, 这项研究中的骨折率 要高于之前研究数据, 而且没有提供 乳腺癌复发的信息 分泌治疗引起的骨丢失 同年更新的 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南对乳 腺癌辅助治疗也有推荐 : 在接受辅助 内分泌治疗的绝经前女性和接受 AI 的 绝经后女性, 可考虑应用唑来膦酸进 行辅助治疗 (Ⅱ 级证据,B 级推荐 ) 而作用靶点为核因子 -κb 受体活化 因子配体 (RANKL) 的药物地诺单抗 (denosumab) 成为骨代谢改良药物的代 表, 不仅可抑制骨破坏, 还可影响细胞凋 亡 基质侵犯及对体内免疫机制进行调 控等 今年 ASCO 会上,ABCSG-18 研 究的结果, 提示在绝经期后使用 AI 辅助 内分泌治疗的患者中可预防和改善骨 质疏松发生, 值得开展进一步研究 10

5 社 乳腺癌 靶向治疗 报 摘要号 508 HER 阳性早期乳腺癌 论 坛 曲妥珠单抗序贯 neratinib HER2 阳 性 早 期 乳 腺 癌 曲妥珠单抗辅助治疗基础上 照 Ⅲ 期研究 NxteNET 是本次 ASCO 年会上受到较多关注的 乳腺癌研究 会上 该研究首次公布了 2 年分析结果 neratinib 是不 HER2 阳性乳腺癌 后曲妥珠单抗时代的治疗 来 自 美 国 纽 约 纪 念 斯 隆-凯 特 林 疗 的 理 想 试 验 背 景 ③ 这 些 临 床 试 验 评 中 指 出 自 上 世 纪 80 年 代 HER2 作 NxteNET 研 究 探 讨 了 HER2 阳 性 癌 症 中 心 的 Shanu Modi 教 授 在 现 场 点 医 可逆转的泛 HER 酪氨酸激酶 外国专家点评 摘要号 508 学 序贯 neratinib 随机 安慰剂对 抑制剂 对于既往曲妥珠单抗 的适合研究终点 经 治 的 HER2 阳 性 转 移 性 乳 为 乳 腺 癌 驱 动 基 因 被 发 现 之 后 抗 早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗基础 HER2 药 物 在 HER2 阳 性 乳 腺 癌 中 发 上 序 贯 neratinib 的 疗 效 与 既 往 的 该 研 究 入 组 了 HER2 阳 年 曲 妥 珠 单 抗 被 批 准 联 合 紫 杉 醇 用 国 腺癌有效 性早期乳腺癌完成常规辅助 治疗 包括曲妥珠单抗辅助治 中 疗 后的患者 随机进入 nera tinib1 年治疗组或观察组 主 要研究终点为无浸润性癌生 存 idfs 次要研究终点为至 远处复发转移时间 中枢神经 系统转移 总生存 OS 和安全 性等 研究分层有淋巴结转移 情况 受体状态和曲妥珠单抗 同步或序贯治疗 全组淋巴 下转 P12 11 挥 着 越 来 越 重 要 的 治 疗 作 用 1998 ALTTO 和 HERA 试 验 相 比 该 研 究 主 于 MBC 的 一 线 治 疗 2006 年 曲 妥 珠 TKI ② 临 床 前 和 临 床 研 究 已 表 明 了 辅助治疗 2007 年 拉帕替尼联合卡培 neratinib 为序贯给药 那么 该研究的 单抗被批准用于淋巴结阳性乳腺癌的 他 滨 用 于 MBC 的 二 线 治 疗 2012 年 帕托珠单抗被批准联合紫杉醇和曲妥 要 特 点 在 于 ① neratinib 为 不 可 逆 neratinib 的 可 能 活 性 ③ 试 验 设 计 中 结 果 是 否 意 味 着 neratinib 可 能 成 为 一 种 新 的 标 准 治 疗 一 方 面 目 前 研 究 珠 单 抗 用 于 MBC 的 一 线 治 疗 2013 结 果 提 供 了 阳 性 DFS 数 据 且 与 既 往 疗 近期 帕托珠单抗被批准用于乳腺 数 据 相 似 而 另 一 方 面 neratinib 目 前 年 T-DM1 被 批 准 用 于 MBC 的 二 线 治 癌的新辅助治疗 目前 抗 HER2 治疗领域的重要问 研究中曲妥珠单抗辅助治疗试验中的 仍 然 缺 乏 OS 数 据 以 及 对 于 低 危 患 者 如何平衡其毒性和有限的临床获益也 题集中于 ① 联合治疗的价值 如是否 是问题所在 因此 对于这个问题 还 有 最 佳 联 合 方 式 是 否 部 分 患 者 可 以 需要更多的临床研究和更长时间的随 不联合化疗等 ② 评估不同抗 HER2 治 访来进行解答

6 报 社 王晓稼 受 体 HR 阳 性 患 者 约 占 57% 研究计划进行 3 部分 分析 随访 2 年的 idfs 5年 idfs 5 年 OS 意 向 治 疗 ITT 人 群 分 析 发 现 2 年 idfs 为 93.9% 对 91.6% P= HER2 阳性乳腺癌辅助治疗 希望仍在前方 浙江省肿瘤医院 王晓稼 尽 管 HER2 阳 性 乳 腺 癌 新 辅 助 治 疗 和 解 救 治 疗 有 多 个 抗 HER2 靶 向 药 物问世 其单药或联合有较佳的疗效 医 尤其是远处转移发 中国专家点评 摘要号 508 学 结阴性患者约占 23% 激素 论 坛 上接 P11 生率明显降低 分别为 3.7% 对 5.1% 且主要是 HR 阳性 患者降低复发风险更显著 但辅助治疗领域却挫折连连 除了 1 年 曲妥珠单抗是标准治疗外 延长 新药 或 联 合 等 各 种 尝 试 均 告 失 败 如 曲 妥 珠单抗延长至 2 年研究 HERA 研究 化道反应 3~4 级腹泻达到 等 即使是有研究结果提示帕妥珠单 国 P=0.001 HR 阴性患者则 中 不明显 副反应主要是消 39.9% 3~4 级恶心 呕吐和 乏力发生率在 2%以下 序 贯 拉 帕 替 尼 的 研 究 ALTTO 研 究 抗 似 乎 可 被 推 荐 用 于 辅 助 治 疗 但 是 其真正的辅助治疗临床研究 APHINI TY 试验 还要等 2016 年的结果 此 次 ASCO 年 会 上 报 告 的 Exte HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 辅 助 治 疗 中 延 长应用 neratinib 的结果 另外 有了帕 妥珠单抗用于辅助治疗 neratinib 又会 是什么样的结果呢 不得而知 对于 低 危 的 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 nera tinib 有 近 40% 的 3/4 度 腹 泻 等 毒 性 这 是否值得 Neratinib 是 一 类 是 不 可 逆 转 的 泛 HER 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 可 以 针 对 HER 从而阻断 3 种配体 而拉帕 替 尼 也 是 一 种 口 服 小 分 子 EGFR 酪 氨 酸激酶抑制剂 但是仅阻断 ErbB1 2 美 国 Puma 公 司 2014 年 7 月 首 次 NET 研 究 首 次 显 示 了 无 浸 润 性 癌 生 存 公 布 相 关 研 究 结 果 时 曾 一 度 引 起 轰 实 属 不 易 2 年 绝 对 获 益 为 2.3% 让 我 FDA 要求其同时提交临床前致 癌 性 研 抗随访 2 年时的结果 但是我们还需 时间被迫推迟 1 年 让我们共同期待 及美国 FDA 是否认可其在所有分期的 物的诞生 期 idfs 的 获 益 HR=0.67 P=0.009 们 看 到 了 希 望 类 似 于 辅 助 曲 妥 珠 单 要 等 待 长 期 随 访 后 总 生 存 的 结 果 以 动 其 公 司 股 价 飙 升 但 由 于 美 国 究 数 据 及 关 键 临 床 数 据 其 上 市 申 请 未 来 一 种 新 的 小 分 子 抗 HER2 靶 向 药 12

7 论 坛 报 社 乳腺癌 其他 摘要号 507 阳性转移性乳腺癌 未见 明显生存优势 MARIANNE 研究纳入进 展期或局部复发的晚期乳腺 T-DM1 仍在二线徘徊 在 谈 及 MARIANNE 对 临 床 实 践 的 影 响 美 国 加 州 大 学 的 Modi Shanu 医 癌或在 6 个月内未经治疗的 外国专家点评 摘要号 507 学 T-DM1 一 线 治 疗 HER2 晚期乳腺癌患者 按照 中 T-DM1 或 T-DM1+P 可 能 不 会 带 来 生 存 获 益 辅 助 治 疗 或 新 辅 助 治 博 士 认 为 上 述 研 究 表 明 T-DM1 疗 效 疗 而 基 于 上 述 结 果 在 正 在 进 行 西他赛+曲妥珠单抗组 HT HT 而 在 H + 多 西 他 赛 + P THP 治 疗 TDM-1 的 方 案 已 经 被 修 订 此 外 由 单抗 T-DM1+P 组 主要研 癌 患 者 的 CLEOPATRA 研 究 中 显 示 患 者 耐 受 因 此 开 展 了 一 些 相 应 研 的比例随机分入紫杉醇或多 国 T-DM1 组或 T-DM1+ 帕妥珠 非 劣 效 于 HT T-DM1 + P 非 劣 效 于 既 往 未 经 治 疗 的 HER2 阳 性 转 移 乳 腺 的 辅 助 治 疗 研 究 KAITLIN 中 P + 于 已 经 知 道 T-DM1 可 以 改 善 毒 性 和 究终点为无进展生存 PFS THP 疗效优于 HT 那么为何 T-DM1+ 究 例 如 正 在 进 行 中 的 ATTEMPT 研 果 表 明 含 T-DM1 治 疗 组 答的难题 机 分 配 其 进 其 进 入 T-DM1 和 每 周 紫 中 并对这 3 个组进行比较 结 T-DM1±P 组 的 PFS 非劣效 P 不 优 于 HT 仍 然 是 一 项 令 人 难 以 回 基 于 THP 仍 然 是 临 床 实 践 中 究 纳 入 Ⅰ 期 HER2 阳 性 乳 腺 患 者 随 杉 醇 +P 组 治 疗 研 究 旨 在 比 较 二 者 患 于 HT 组 T-DM1 组 及 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 优 先 选 择 的 治 PFS 期 分 别 为 14.4 个 月 和 HER2 阳 性 的 指 导 意 见 为 T-DM1 仍 HER2 阳 性 乳 腺 癌 经 新 辅 助 化 疗 或 曲 总生存相似 含有 T-DM1 的 方 案 这 个 事 实 对 于 T-DM1 的 未 来 前 在残余肿瘤病变的患者进行分组治 或 T-DM1+P 在 治 疗 一 线 转 移 乳 腺 癌 两项研究结果会给我们带来更多关于 T-DM1 + P 组 对 HT 组 中 位 15.2 个月对 13.7 个月 且各组 治 疗 方 案 与 HT 组 毒 性 反 应 不同 13 疗方案 并且 2015 年的治疗指南对于 为 HER2 阳 性 女 性 乳 腺 癌 的 二 线 治 疗 者 的 毒 性 差 异 和 3 年 DFS 此 外 正 在 进 行 的 KATHERINE 研 究 对 于 妥珠单抗治疗后乳腺或腋窝淋巴结存 景 Shanu 博 士 则 认 为 考 虑 到 T-DM1 疗 比 较 P 与 T-DM1 的 DFS 期 待 这 中 没 有 PFS 优 势 因 此 在 早 期 乳 腺 癌 T-DM1 在早期乳腺癌治疗中的数据

8 刘健 中国专家点评 摘要号 507 MARIANNE 研究结果忧喜掺半 福建省肿瘤医院乳腺内科刘健 T-DM1 是一种抗体 - 药物偶联物, 显示,T-DM1 组缓解持续时间达到 20.7 包含两部分即曲妥珠单抗 (H) 和个月,HT 组仅 12.5 个月 在生活质量方 emtansine( 一种抗微管药物 ) EMILIA 面,T-DM1 组的维持健康相关生活质量研究中期分析 (2012 年 ) 结果显示, 时间达到 7.7 个月, 对照 (HT) 组仅 3.6 个 T-DM1 与拉帕替尼联合卡培他滨相比, 月 在不良反应方面,T-DM1 组相对于在 HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗中 HT 组更少出现中性粒细胞减少 腹泻等 有效性更高并且安全性更好 为此, T-DM1 在欧美获批用于 HER2 阳性转移 MARIANNE 研究是一个检验 性乳腺癌二线治疗 ASCO 2015 报告的 MARIANNE 研的非劣效性研究, 其结果证实了 T-DM1 究是一项 T-DM1 用于 HER2 阳性转移非劣效于 HT 方案,MARIANNE 研究的性乳腺癌一线治疗的 Ⅲ 期随机临床研主要终点已经达到, 因此,T-DM1 是究,2010 年 7 月开始入组, 共 1095 例 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗又一种替 HER2 阳性转移性或局部晚期乳腺癌患代性选择 不仅如此, 探索性研究发现, 者按 1:1:1 随机分配至 3 个组, 对照组 不良事件 T-DM1 一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌 T-DM1 在维持健康生活质量和减少不良 使用 HT 方案, 试验组分别使用 T-DM1 反应发生率方面, 相对于 HT 方案更具有 或 T-DM1+ 帕妥珠单抗 (P) 治疗, 主要 优势 当然,MARIANNE 研究也有不足 终点是 PFS( 独立评审 ) 首先 T-DM1 之处, 例如, 已知 HT 方案的一线治疗有效 组 T-DM1+P 组分别与对照组进行非率非常高, 而入组病例中 2/3 以上既往未劣效检验, 达到非劣效之后再进行优效用过曲妥珠单抗, 因此, 封杀了 T-DM1 优性检验 ;T-DM1+P 组与 T-DM1 组仅进势空间 行优效性检验 中期分析结果显示, T-DM1 目前正在进行的还有用于 T-DM1 组中位 PFS 期达到 14.1 个月, 对治疗 HER2 阳性早期乳腺癌新辅助治疗照组为 13.7 个月, 达到了非劣效终点 ; 后的残余肿瘤的 KATHARINE 研究, 中进一步的优效性检验未显示出 T-DM1 国亦有多个中心入组患者, 未来让我们组的优效性 T-DM1+P 组对比 T-DM1 期待 T-DM1 给 HER2 阳性乳腺癌患者组的 PFS 也未达到优效 探索性分析的治疗带来更多益处 14

9 报 社 etirinotecan pegol EP 显著提高晚期乳腺癌患 者生存 BEACON 研 究 纳 入 852 例接受蒽环类 紫杉类药物 卡培他滨治疗后进展的晚期 从研究看晚期乳腺癌的未来治疗方向 美 国 达 纳 - 法 伯 癌 症 研 究 所 Har old J. Burstein 博 士 在 现 场 讨 论 环 节 中 患者随机分配接受紫杉类药 物 联 合 EP 方 案 治 疗 EP 国 组 或接受临床医师选择的 单 药 艾 日 布 林 伊 沙 匹 隆 长春瑞滨 吉西他滨 紫杉类 中 药 物 治 疗 方 案 TPC 主 要 终 点 为 中 位 总 生 存 OS 期 结果为 与 TPC 组相比 EP 组 获 得 2.1 个 月 中 位 OS 期 的 延 长 但 无 统 计 学 差 异 P=0.08 在脑转移的患者 亚群中 接受 EP 治疗患者中 位 OS 期 翻 倍 10.0 个 月 对 4.8 个 月 P 0.01 EP 的 副反应较 TPC 明显减少 15 观 察 到 EP 组 与 对 照 组 相 比 可 以 明 显 改 善 患 者 OS 期 10.0 个 月 对 4.8 个 月 提 到 Ahmad Awada 等 人 发 表 在 2013 P= 他 指 出 这 个 研 究 结 果 以 志 上 的 一 项 随 机 Ⅱ 期 研 究 NKTR-102 疗在脑转移患者中疗效的研究均提 年 柳叶刀 肿瘤学 Lancet Oncol 杂 医 乳 腺 癌 患 者 按 1 1 比 例 将 外国专家点评 摘要号 1001 学 拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 论 坛 摘要号 1001 及目前发表的越来越多的关于系统治 给 人 们 展 示 了 新 化 合 物 EP 在 治 疗 既 示 现 在 亟 需 在 晚 期 脑 转 移 患 者 中 开 往治疗失败的晚期乳腺癌中的取得了 展放疗与化疗的标准治疗方案比较研 很 好 的 疗 效 总 有 效 率 达 到 了 29% 究 以 及 探 讨 针 对 脑 转 移 患 者 姑 息 治 在既往接受蒽环类和紫杉类药物化疗 疗的最佳化疗方案的研究 另外 的 患 者 中 有 效 率 达 到 24%~30% 基 Burstein 还 指 出 从 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 杉 类 药 物 为 基 础 联 合 EP 的 Ⅲ 期 研 究 治 疗 的 ENABLEⅡ 和 ENABLEⅢ 等 研 于 NKTR-102 研 究 结 果 开 展 了 以 紫 BEACON 令人颇为失望的是 该结果 显 示 两 组 间 OS 无 进 展 生 存 PFS 均 无显著差异 BEACON 的 研 究 者 提 供 的 生 存 质 量 数 据 表 明 在 接 受 EP 治 疗 的 患 者 与 患 者 接 受 标 准 治 疗 和 标 准 治 疗+姑 息 究 的 结 果 能 够 看 出 患 者 进 行 姑 息 治 疗+标准治疗与单纯标准治疗相比 可 以 明 显 改 善 患 者 的 OS 和 生 存 质 量 而不产生任何负面作用 在谈及对于化疗非常耐药的晚期 接 受 意 TPC 的 患 者 相 比 生 存 质 量 更 乳 腺 癌 治 疗 方 向 在 哪 里 Burstein 认 质 量 全 部 下 降 Burstein 认 为 从 治 疗 方 法 以 外 还 要 更 多 地 依 靠 姑 息 势 为 研 究 纳 入 的 67 例 脑 转 移 患 者 中 管理 好 然 而 两 组 患 者 在 化 疗 阶 段 的 生 存 BEACON 研 究 可 以 看 出 EP 治 疗 的 优 为 除 了 开 发 新 型 的 免 疫 治 疗 和 靶 向 治疗来实现对晚期乳腺癌患者的最佳

10 袁 中国专家点评 摘要号 1001 未来化疗药开发的新方向 化疗药物长效制剂带来的全新疗效和耐受性令人期待 中国医学科学院肿瘤医院 蒽环类及紫杉类药物是乳腺癌化为 OS 时间 对于晚期乳腺癌的治疗, 疗的基石, 卡培他滨也是晚期乳腺癌治提高疗效的最终目的是延长生存 疗的主要药物之一 而对于上述药物 BEACON 结果显示,EP 组较对照组获治疗失败后的晚期乳腺癌患者, 目前可得 2.1 个月的 OS 期延长, 但未达到预期选择的化疗药物十分有限 近年陆续的统计学意义 预设的亚组分析显示 批准了几种药物用于多药失败后乳腺 癌的解救治疗, 如 2007 年伊沙匹隆获延长生存方面更有优势 3 毒性方批用于蒽环类 紫杉类和卡培他滨治疗面, 由于聚乙二醇化的制剂类型, 使得无效的晚期乳腺癌 ;2010 年艾日布林获 EP 和普通的依立替康在毒性的严重程批用于蒽环紫杉失败后的三线及以上度和发生的时间方面出现明显变化 的晚期乳腺癌治疗 杜丰袁 Etirinotecan pegol(ep) 为首个长 效拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂, 能够在患者体 EP 治疗对于脑转移 肝转移的患者在 患者的耐受性提高 虽然 BEACON 研究最终结果为阴性, 但本研究仍带给我们很大启发 首 内保持更持久的 SN38 浓度 同时此类先在多药失败后的晚期乳腺癌治疗领药物在乳腺癌现有的化疗方案中极少域, 任何新药的问世都可能给患者带来使用, 因此出现交叉耐药的可能性较新的希望, 因此尽管 EP 组较对照组仅低 在 Ⅱ 期临床研究中,EP 治疗既往延长了 2.1 个月 OS 期, 但在治疗选择十使用过两种方案的晚期乳腺癌患者, 取分有限的现状下, 仍具有一定的临床意得了 29% 的有效率 BEACON 研究有义 其次,EP 作为一种长效的拓扑异如下几个特点 1 设计严谨的 Ⅲ 期随构酶 I 抑制剂, 不良反应的发生总体低机对照研究, 目标人群为多程治疗后的于对照组, 这对于多程治疗后的晚期乳晚期乳腺癌患者, 由于缺少标准方案, 腺癌患者来说, 无疑是更容易接受的 本研究的对照组设置为临床医师选择化疗药物的长效制剂所带来的全的任意方案, 涵盖了目前临床常用的晚新的疗效和耐受性, 将可能是未来开发期乳腺癌治疗药物 2 主要研究终点新型化疗药物的值得期待的方向 16

11 社 摘要号 1002 口服低剂量环磷酰胺+甲 报 氨蝶呤维持治疗改善激 素受体阴性早期乳腺癌 DFS 早 期 乳 腺 癌 患 者 接 受 4 个 月 诱 导 化 疗 后 随 机 分 入 口 服 低 剂 量 环 磷 酰 胺 甲 氨 蝶 呤 维 持 治 疗 CMM 组 或 无 进 一 步 治 疗 组 814 例 患 者 为 早 期 三 阴 性 乳 腺 癌 TN BC 350 例患者出现淋巴结 TNBC 曲折而蜿蜒的化疗之路 美国达纳 - 法伯癌症研究所 Harold J. Burstein 博士对于 IBCSG 试验 进行了如下点评 生 存 率 DFS 中 位 随 访 时 间 为 82.6 个 月 结 果 为 相 CMM 方案可能有临床获益 那么根据上述研究 对于节律性化 疗方法作为肿瘤的维持治疗 还存在如 IBCSG 试 验 纳 入 了 1086 例 下问题 ①在辅助治疗及治疗方案历经 受 体 的 免 疫 组 织 化 学 IHC 阳 性 率 版 的紫杉类药物为基础的化疗方案 是 雌激素受体阴性[局部雌激素受体 孕酮 医 转移 主要研究终点为无病 外国专家点评 摘要号 1002 学 入 1086 例 激 素 受 体 阴 性 的 论 坛 IBCSG22-00 试 验 共 纳 了 10 余年的翻天覆地变后 应用 现代 较 于 无 进 一 步 治 疗 组 CMM 10%] 这些患者被随机非配接受诱导化 否会得到和上述研究相似的结果 ②节 生 率 较 少 但 两 者 差 异 没 有 随访 6~9 年 值得注意的是这项研究是 吗 ③上述研究结果是否证明基于更多 几 年 间 辅 助 治 疗 有 了 突 飞 猛 进 的 发 有价值 ④是否有已知的作用机制可以 国 组 的 无 病 生 存 DFS 事 件 发 统 计 学 意 义 P=0.14 对 中 TNBC 患 者 尤 其 是 有 淋 巴 结 转 移 患者 CMM 疗效则更 加显著 疗 4 个月 或接受 CMM 方案治疗 中位 从 2001 年开始至 2012 年结束 在这十 展 特别是 2005 年以后曲妥珠单抗被 研发上市以来 发展更为有效的 基于紫 杉类药物的新型化疗方法及其通过调整 烷化剂的治疗对于 TNBC 乳腺癌患者更 阐明节律性化疗所针对的靶向癌种或目 标 人 群 在 今 年 ASCO 2015 上 还 无 法 对上述问题进行回答 给药剂量和方案得到的优化治疗方案 在此次年会上 其如免疫治疗 靶 从 IBCSG 试 验 结 果 可 以 看 向 治 疗 基 因 测 序 等 其 他 治 疗 领 域 有 乳腺癌发生时间间隔及复发间隔 而对 从 Burstein 则 认 为 化 疗 发 展 的 道 到 CMM 方案并未显著影响改善患者的 了 很 大 的 突 破 而 辅 助 化 疗 该 何 去 何 于 TNBC 亚 组 5 年 DFS 率 为 78.7% 对 路 是 曲 折 而 蜿 蜒 的 很 多 研 究 者 在 为 74.6% 和 TNBC 合并 淋巴结转移 亚组患 者 5 年 DFS 率为 72.5%对 64.6% 来说 17 律性化疗真的与晚期或长期化疗有区别 之 努 力 期 望 有 更 多 更 好 的 研 究 结 果 出现

12 中国专家点评 摘要号 1002 TNBC 辅助化疗, 仍在探索中 中国医学科学院肿瘤医院 杜丰袁 对于激素受体阴性的早期乳腺便是低剂量化疗维持, 剂量强度仍癌患者, 尤其是 TNBC 患者, 其术后常然是影响疗效的重要因素 其次是规辅助化疗结束后是否需要进行维入组人群的异质性 该人群中, 三持治疗尚无定论 该研究探索了阴占 75%, 而 HER2 阳性占 25% 后 CMM 方案对于此类患者的临床意 续分析发现, 淋巴结转移的 TNBC 患 义 该结果显示,CMM 组的复发风者从维持治疗中获益更多 这组真险略有下降, 高危的淋巴结转移的正高危的患者可能是从低剂量维持 TNBC 患者似乎能从维持治疗中获益治疗中获益的患者, 但由于相对预更多 后较好的其他分子分型或无淋巴结本项维持治疗的 Ⅲ 期研究具有转移的患者, 稀释了研究方案的疗重要的临床意义, 需仔细分析其主要效, 也是该研究未达阳性结果的可终点未达到的原因 其中最重要的能原因 一个可能是治疗组患者依从性差 尽管该研究的最终结果为阴性, 而研究分析的依从性结果显示, 完成但仍不失为一项设计严谨的随机对剂量低于原计划 75% 的患者的 DFS 照研究, 其结果可能为我们寻求 TN 明显低于完成剂量高于 75% 计划剂 BC 辅助化疗后进一步提高疗效的方量的患者, 且与对照组相似 说明即式提供依据 18

13 摘要号 1003 恩杂鲁胺提高雄激 素受体 (AR) 阳性三阴性 乳腺癌晚期患者临床获益 MDV 是一项开 放 Ⅱ 期研究, 纳入人群为三阴 性乳腺癌 (TNBC) 晚期患者, 经 免疫组化 (IHC) 检测 AR 的样 本为 404 例 主要研究终点为 第 16 周临床获益率 (CBR16) 通过基因表达谱 和评估结果创建雄激素驱动基 因标记 (Dx) 主要研究结果 为, 在纳入的患者群中, 接受恩 杂鲁胺 (ENZA) 作为一线 二 线治疗的患者超过 50%; 中位 无进展生存 (PFS) 在 Dx 阳性亚 组中为 32 周,Dx 阴性亚组中为 9 周 2 例达到完全缓解 (CR), 5 例达到部分缓解 (PR) 118 例患者中 10% 不良反应为疲 劳 (34%), 恶心 (25%), 食欲减 退 (13%), 腹泻及潮热 (10%) 在 5% 患者中, 发生的 3 级 不良事件仅为疲劳 (5%) 外国专家点评 摘要号 1003 探索基因异质性在 TNBC 中的治疗价值 基因异质性分析主要被用于 TBNC 的诊断 然而, 基因异质性分析在 DNA 损伤与修复 激素受体调节以及信号通 路抑制等治疗策略方面是否有也潜在 价值? 来自美国加州大学的 Pamela N. Munster 博士结合 Traina 报告的 AR 抑 制剂 ENZA 治疗 TNBC 的研究 MDV 与 Tung 博士在 ASCO 2015 上报告的一项研究 ( 摘要号 1005), 阐述了基因异质性在治疗 TNBC 中的机遇 Tung 报告了对 197 例原发性乳腺癌 肿瘤组织进行检测发现,BRCA1 突变约 占 40% 以上, 而有 24% 为 AR 阳性 AR 阳性的患者有如下特征 : 多为老年患者, 肿瘤分级较低 G1/2,PD-L1 表达水平较 高,BRCA1 突变与 AR 阳性共表达情况很 中国专家点评 摘要号 1003 罕见, 仅 4% 而 MDV 研究采用 了一种新的基因分析方法, 对 AR 的表 达进行 IHC 分析发现,47% 的 TNBC 患 者存在 AR 表达 而创建雄激素驱动基 因标记 Dx 方法可以很准确的区分 AR 阳 性和 AR 阴性, 这对于预测 AR 为靶点的 疗效非常重要 而 Tung 报告的研究, 这 表明 BRCA1 突变与 PDL-1 表达之间不 存在相关性 基于上述两项研究可以得 出如下结论 :1 AR 为有效的 TNBC 治疗 靶点, 特别是对于老年 TNBC 患者 2 在基因水平上对 AR 评价比 IHC 方法预 测药物治疗反应性的能力更强 3 AR 与 PD-L1 表达相关 4 AR 在 BRCA1 突变的女性患者中不常见 5 在全部 的 TNBC 患者中,PD-L1 高表达和免疫 细胞的表达与 BRCA 表达无关 雄激素受体有望成为 TNBC 治疗新靶点 浙江省肿瘤医院 TNBC 的口头报告中有 9 项重要 临床研究, 其中一篇值得关注的 TNBC 研究为以 AR 为靶点治疗 AR 阳 性 TNBC 的 Ⅱ 期临床研究 (MDV ) 王晓稼 AR 可能是雄激素驱动 TNBC 治 疗的靶点,ENZA 是一种 AR 抑制剂, 被批准用于去势抵抗的复发转移性前 列腺癌 (mcrpc) 治疗, 与比卡鲁胺相 比, 恩杂鲁胺显著改善了 PFS 基于 上述研究开展的 MDV 研究 中,ENZA 作为单药治疗晚期 AR 阳性 TNBC 疗效被予以评估 结果显示, CBR16 为 35%,CBR24 为 29%, 有效率 为 8% 雄激素基因检测阳性 (Dx+) 者的中位 PFS 期为显著长于 AR 阴性 (Dx-) 者 (32 周对 9 周 ) 本研究是目 前报告的 AR 抑制剂用于 TNBC 治疗 的最大的临床研究,47% 的患者具有 雄激素驱动基因标记 (Dx), 并且这组 患者的临床疗效更为显著 且 ENZA 治疗的不良事件与已知数据一致 此 前,TNBC 患者只能接受细胞毒药物 化疗, 而此次研究结果可能为该类患 者提供了新的以 AR 为靶点的新治疗 选择 19

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