降低诊室血压与其他药物类似但其降低动态血压显著逊于受体阻滞剂钙拮抗剂和 () 血压差值达 " "6,, 氯噻酮在相互对照研究较少的情况下人们忽视了噻嗪类利尿剂之间的差异 3 年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明 " 氯噻酮对收缩压的降低作用强于氢氯噻嗪 " 并且在夜间较氢氯噻嗪进一

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证亶田
7 years ago
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1 共识利尿剂治疗高血压的中国专家共识胡大一北京大学人民医院心内科噻嗪类利尿剂用于治疗高血压的历史已经超过年由于其良好的疗效和性价比增强其他抗高血压药物的效力并且可降低高血压相关的病残率和死亡率至今仍是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用药然而随着钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂 "# $% &#" ' #&$ 及血管紧张素受体拮抗剂 "# $ & #& & () 的问世利尿剂在高血压患者中的使用率明显降低根据国内三甲医院门诊的问卷调查结果受访, 医生中仅有 + 在使用利尿剂进行降压治疗我国高血压人群日益增长治疗率和控制率还很低这种状况令人关注本篇专家共识旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用利尿剂的临床药理学利尿剂的分类常用的利尿剂可根据其作用部位或按其利尿效能的不同分类襻利尿剂袢利尿剂主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠 - 钾 - 氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收由于使肾髓质间液渗透压降低影响肾脏浓缩功能利尿作用强大代表药物有呋塞米托拉塞米布美他尼等噻嗪类利尿剂作用于远曲小管阻断钠氯共同转运体减少. / 和 - 重吸收促进. / - 和水的排出由于使远曲小管的钠负荷增高促进. / 0 / 交换故也排泄 0 / 而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌进一步排泄钾噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响利尿作用中等该类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪类但含有磺酰胺基同样作用于远曲小管包括氯噻酮吲达帕胺和美托拉宗该药还作用于近曲小管等保钾利尿剂氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管的钠 - 氢共同转运体抑制. / 再吸收和减少 0 / 分泌其作用不依赖醛固酮利尿作用弱螺内酯和依普利酮可与醛固酮受体结合竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠通信作者胡大一作用称为醛固酮受体拮抗剂噻嗪类利尿剂的降压机制初期降压机制通过利尿使血浆和细胞外液容量减少由于噻嗪类利尿剂使血容量减少肾灌注减少导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多一方面使得体液和肾小管液能够通过调节机制快速恢复稳定但另一方面部分抵消了噻嗪类药的降压作用对于大多数噻嗪类药而言服药后就几乎没有促尿钠排泄作用了但血管阻力持续下降长期降压机制主要与降低外周血管阻力有关这可能因其排钠而降低血管平滑肌内. / 的浓度并通过. / / 交换机制使胞内 / 减少从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性以及增强对舒张血管物质的敏感性尚有争议的降压机制包括抑制碳酸酐酶活性因可使细胞内值升高而激活钾通道使细胞膜电位超极化同时部分关闭了电压依赖性钙通道使血管平滑肌松弛另有少数观点认为噻嗪类利尿剂可下调受体使血管平滑肌细胞钾通道部分开放药代动力学特点各种噻嗪类利尿剂的药代动力学特点见表从表可看出代表噻嗪样利尿剂的氯噻酮吲达帕胺的清除半衰期和作用持续时间均长于噻嗪型利尿剂氢氯噻嗪和苄氟噻嗪噻嗪类利尿剂的降压疗效低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用例如在老年收缩期高血压研究 $ $# &# $ # & & "& 中起始剂量为 " 的氯噻酮可使 + 高血压患者血压下降年后仍有,+ 患者保持此低剂量而将剂量增至 " 时仅使另外 + 大约的患者产生疗效反应同时会带来明显的代谢异常需要注意的是除美托拉宗外噻嗪类药在肾功能中度损害时血肌酐 2 疗效明显降低并可因半衰期延长致药物蓄积氢氯噻嗪有研究表明该药降低收缩压和舒张压的谷峰比分别只有,3 4+ 和, 43+ 其作用难以维持 3 年 5 $$ & 对项中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析结果表明氢氯噻嗪

2 降低诊室血压与其他药物类似但其降低动态血压显著逊于受体阻滞剂钙拮抗剂和 () 血压差值达 " "6,, 氯噻酮在相互对照研究较少的情况下人们忽视了噻嗪类利尿剂之间的差异 3 年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明 " 氯噻酮对收缩压的降低作用强于氢氯噻嗪 " 并且在夜间较氢氯噻嗪进一步降低收缩压 4 " 年发表的一项收集了个氢氯噻嗪和 3 个氯噻酮降压试验的荟萃分析结果表明氢氯噻嗪和氯噻酮平均剂量分别为,, 和 " 收缩压分别平均降低 4 和, " 提示要达到与氯噻酮相同的降压疗效氢氯噻嗪需要更高剂量两药对血钾的影响相当表噻嗪类利尿剂的药代动力学特征利尿剂项目对碳酸酐酶的相对抑制作用口服生物利用度 + 分布容积 2 " 清除途径持续时间清除半衰期噻嗪型氢氯噻嗪 / 4 3+ 肾脏 3 苄氟噻嗪 - 3,+ 肾脏 3 噻嗪样氯噻酮 ///,, + 肾脏 4 吲达帕胺 // 3, 总肝脏代谢, 吲达帕胺降低收缩压和舒张压的谷峰比分别为 3+ 和 + 其降压疗效与常规剂量的氨氯地平和坎地沙坦相同吲达帕胺缓释片 " 降低老年患者收缩压的幅度明显大于氢氯噻嗪 " 而对血钾的影响很小对糖耐量和脂质代谢无不良影响目前的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利尿剂虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主要成分但是其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺以及在改善患者长期预后方面是否存在着差异值得关注利尿剂降压治疗的循证证据利尿剂降压治疗的循证医学证据噻嗪类利尿是第一类有效的口服抗高血压药物至今已经走过五十余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义利尿剂降压治疗的初期证据 3 年代首次进行了安慰剂对照的临床降压研究即美国退伍军人管理局协作研究 % # &$7&$ &#% $# 8 证实噻嗪类可与利血平和肼苯哒嗪合用能够降低降低舒张压增高的男性高血压患者的主要心血管事件危险但未能显示在年长者与年轻 4 者之间的疗效差异氢氯噻嗪的使用剂量为 " 是基于当时认为需要如此大剂量才能有效降压世纪 4 年代发表的高血压检测与随访计划 &# $ # # 79 &"& :; 是高血压治疗的第一项大型对照试验该研究共入选 3 例高血压患者年龄,3 岁随机分为阶梯降压治疗和一般治疗两组共随访年结果以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高总死亡率明显降低 + 比 4 4+ 降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析降压与降脂治疗预防心脏病发作研究在 3, 多例高危高血压患者中比较了使用钙拮抗剂氨氯地平赖诺普利阻滞剂多沙唑嗪及利尿剂氯噻酮降低主要心血管事件致命性冠状动脉粥样硬化性心脏病冠心病及非致命性心肌梗死及次要心血管事件中的作用氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件肾脏疾病方面与氨氯地平同样有效在预防心力衰竭方面优于其他, 种药物在预防脑卒中及次要心血管事件优于及受体阻滞剂但却显示可增加新发糖尿病的风险年国际降压治疗协作组 # & $ $ & 9 &"#& # ##&$#$ &#% ) 2 对 3 项随机降压试验包括, 例患者的回顾分析结果表明钙拮抗剂利尿剂或受体阻滞剂在降低主要终点事件方面并无明显差异, 年 # $$ 等对 3 项大规模临床试验结果荟萃分析结果未显示利尿剂与钙拮抗剂在任何一种临床终点包括总死亡率心血管死亡率总心血管事件脑卒中心肌梗死和心力衰竭存在差异近期更大规模的荟萃分析结果显示利尿剂有效降压有效降低心血管病事件对血糖异常患者利尿剂均不增加甚至, 可减少心血管事件因此利尿剂作为一线降压药是合理的尤其在经济欠发达地区由于噻嗪类利尿剂在预防高血压患者出现心血管并发症方面的作用未被其他药物超越且价格低廉故被美国. 4 视为起始治疗的首选用药可单独或与其他药物联合应用

3 ,, 研究及其他治疗老年高血压的研究 33 年发表的是一项大规模多中心随机的安慰剂对照研究评价了氯噻酮必要时加阿替洛尔对 4, 例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重要临床事件的预防作用平均随访年结果氯噻酮可使脑卒中减少,+ 非致命性心力衰竭和心肌梗死分别减少 + 和,,+ 此后对受试者延长随访年共年结果发现原先使用安慰剂的患者尽管后来加用了有效的降压治疗氯噻酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率 + 仍显著低于对照组 43+ 其中合并糖尿病患者的获益更大一项老年高血压的系统回顾性研究, 结果表明 3 例患者以利尿剂作为初始用药单药血压控制率达 + 相反例患者接受受体阻滞剂治疗血压控制率不足, 降压与降脂治疗预防心脏病发 3 作研究的年随访结果表明在, 名年龄岁患者中氯噻酮降低收缩压的效果要分别优于相差 " 和钙拮抗剂相差 "6, 老老年高血压试验 &# $ # % & & #& 8 证实与安慰剂组相比岁以上能够独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片 " 治疗可使各种致死性非致死性心血管事件及死亡率均显著降低两组间的 4 血钾血糖血肌酐和血尿酸均无显著差异相对年轻人而言老年人以及黑人患者一般对盐更敏感血浆肾素水平通常较低肾素血管紧张素醛固酮系统 & "# $ $# & $ $# ( 不如年轻人反应强烈故利尿剂治疗的效果更好基于上述证据和理由英国高血压指南从实用角度出发建议以年龄为界年龄岁的患者可首选 ( 抑制剂年龄岁的患者应首选利尿剂或钙 3 拮抗剂即便如此对于老年高血压患者不应忽视个体化治疗联合降压的研究证据糖尿病患者的降压治疗应首选对糖代谢无不良影响的或 () 但单药常难以控制血压血压达标率不高强化降压和强化降糖治疗对型糖尿病高危患者血管疾病预防作用的析因随机研究 # # $ %$ & $ $ & # & & 5(#& % # :8. 以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲达帕胺的复方制剂为基础的强化血压控制方案可以使型糖尿病患者心血管死亡风险减少 + 肾病并发症风险减少 +, 糖尿病患者的血压升高具有容量依赖性特征这是因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾脏排钠能力下降体内可交换钠的总量增多而高血糖造成渗透压,, 增高导致循环血容量增加由于利尿剂降压带来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响不良反应也因与 ( 抑制剂合用而减轻故年美国,, 糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张在首选或 () 之后如果患者血压仍未达标当估计肾小球滤过率 $## " & &7#&# &# ;(,2 4, 时可优先考虑加用噻嗪类利尿剂当 ;(,2 4, 则选用襻利尿剂培哚普利预防脑卒中再发研究 & & & # # "$#& && #$#& $# ( ( 发现培哚普利联合吲达帕胺可使脑卒中再发风险降低,+, 国内非洛地平减少心脑血管并发症研究, 7 % #& # $# ;8( 显示对于 43 岁高血压人群与氢氯噻嗪单药治疗组相比氢氯噻嗪联合非洛地平组收缩压和舒张压降低和 " 脑卒中发生率减少 4+ 6 心血管事件发生率减少 4+ 心血管病死亡率减少,,+ 6 3 全因死亡率减少,+6 缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究 %$&# # &# $% "# & $ % # 8 2 也证实氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗的有, 效性盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支研,4 究显示氨氯地平培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于受体阻滞剂苄氟噻嗪收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究 % "& %$ & % #$# & " # # & # #$%"9# $ $# &# $ 5 2 显示氨氯地平贝那普利在减少心血管发病率和死亡, 率方面优于氢氯噻嗪贝那普利这两项研究使用的都是噻嗪型利尿剂氢氯噻嗪苄氟噻嗪其不利结果是否能够推广延伸到噻嗪样利尿剂氯噻酮吲达帕胺尚需要循证医学的证据治疗高血压合并心力衰竭高血压是心力衰竭常见的病因之一对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代偿期的高血压患者应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂即可以消除体内过多滞留的液体使患者处于干重状态又能够降低血压高血压合并心力衰竭时只要无禁忌症噻嗪类利尿剂需与 ( 抑制剂合用因为使用利尿剂后激活 ( 所致的有害作 4 用可被后者所抵消目前噻嗪类利尿剂 ( 抑制剂和受体阻滞剂组成的三药联合方案已成为轻中度心力衰竭的标准治疗保钾利尿剂可以减少心力衰竭患者的室性心律失常发生率螺内酯和依普利酮作为醛固酮受体拮抗

4 ,3 剂分别在随机螺内酯评价研究和依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭疗效观察与生存研究中证实可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率特别是依普利酮组头, 的心脏猝死较常规治疗组降低了,4+ 治疗难以控制的高血压容量负荷过重是难以控制的高血压常见原因之一与利尿剂治疗不充分高盐摄入以及进行性肾功能不全有关宜作相应改进与处理对于多数患者长效噻嗪类利尿剂效果最佳氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪对于慢性肾病的患者需要选择襻利尿剂因其能有效地控制容量和血压呋噻米速尿为短效利尿剂需服, 次否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留造成相反的效果该药的量效关系呈平顶状加大剂量降压疗效不增不良反应增加由或 () 钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂组成的三药联合方案是有效的肥胖是难以控制的高血压的特征之一肥胖人群的脂肪组织大量增加扩充了血管床血液循环量相对增加适合利尿剂治疗弗莱明汉子代研究中代谢综合症患者的腰围与血浆醛固酮相关体质量减轻可以降低血浆醛固酮水平因此醛固酮可能参与了肥胖合并高血压的发病机制在降压分支研, 究中例肥胖的难治性高血压患者平均体质量指数为 3 " 在已经联合, 种降压药物治疗的情况下非随机加用螺内酯 " 结果平均降低血压 33 " 另有几个小样本临床试验也证实了螺内酯 " 治疗合并肥胖的高血压患者有类似降压效果对联用多种降压药未能控制的重度高血压加用依普利酮后有效, 年美国食品药品管理局批准醛固酮受体拮抗剂依普利酮可单独应用或与其他药联用治疗高血压该类药物还能降低左室肌重构减少心肌纤维化微量蛋白尿和血管并发症利尿剂在高血压指南中的地位美国高血压预防检测评估与治疗联合委员会第七次报告 # $ % # & &#7<# ## & % # # # % # #& # #7 " & $$ &. 4 建议利尿剂应作为无合并症的高血压患者首选用药年中国高血压防治指南推荐噻嗪类利尿剂尤适用于充血性心力衰竭老年高血压单纯收缩期高血压襻利尿剂的适应症为肾功能不全及充血性心力衰竭等保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死后 3 年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推荐噻嗪类的强适应症仅限于单纯收缩期高血压心力衰竭及黑人高血压襻利尿剂仅限于终末期肾病心力衰竭加拿大高血压教育计划及诊治建议如下推荐无合并症高血压患者初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂级证据对于合并心力衰竭的高血压患者纽约心功能级可使用醛固酮受体拮抗剂 ) 级证据如需要可加用噻嗪类利尿剂 ) 级证据及襻利尿剂 : 级证据对于合并脑血管疾病的高血压患者可联用利尿剂及合并左心室肥厚者可选用噻嗪类 : 级证据合并非糖尿病肾病时可选用噻嗪类利尿剂当容量过剩时可选用襻利尿剂 : 级证据合并糖尿病且无蛋白尿时可选用噻嗪类利尿剂岁及以上时级证据岁以下时 ) 级证据合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻嗪类利尿剂级证据年美国心脏病协会公布的顽固性高血压诊治建议推荐噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪推荐在治疗中首选噻嗪类利尿剂的联合降压治疗利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用一方面通过机制互补增强降压效果另一方面抵消利尿剂的某些不良反应噻嗪类利尿剂与抑制剂联合噻嗪类利尿剂与直接肾素抑制剂或 () 联合一方面通过减少水钠潴留松弛外周血管抑制 ( 等多重机制增强降压效果另一方面 ( 抑制剂还可减少噻嗪类利尿剂所致的 ( 激活和低血钾等不良反应是较理想的联合降压治疗方案一项纳入 44 名高血压患者的随机双盲对照研究结果显示氢氯噻嗪与直接肾素抑制剂阿利吉仑联用降压作用明显优于氢氯噻嗪或阿利吉仑单用同时阿利吉仑能有效抑制噻嗪类利尿剂所致血浆肾素活性 4 增强 & 等观察 3 例高血压伴肥胖体质量指数, " 患者发现氢氯噻嗪联合阿利吉仑降压效果与氢氯噻嗪联合厄贝沙坦或氢氯噻嗪联合氨氯地平降压幅度相当显著优于氢氯噻嗪单药治疗且耐受性更好氢氯噻嗪联合厄贝沙坦作为重度高血压患者初始治疗的厄贝沙坦氢氯噻嗪起始治疗重度高血压患者研究结果显示氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗 4 周时患者血压平均降幅达, 4 " 血压达标率也显著高于厄贝沙坦单药治疗组而总体不良事件发生率更低噻嗪类利尿剂与 () 的联合是目前公认可优先选择的联合降压治疗方案 ( ( 年随访结果显示与培哚普利单药治疗相比吲达帕胺与培哚普利联用可使既往患短暂性脑缺血发作或脑卒中

5 者血压降低更显著, 比 3 " 脑, 卒中再发风险降低更明显 ( ( 研究亚组分析还显示亚洲人群中该组合降压和预防心脑血管事件作用明显优于欧美人群但 5 2 结果显示对于高危高血压患者氢氯噻嗪联合贝那普利与氨氯地平联合贝那普利降压幅度接近但后一组, 合治疗的患者终点事件率降低更明显噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合钙拮抗剂能够促进肾脏钠离子排泄与噻嗪类利尿剂降压作用机制部分重叠都能导致交感神经系统和 ( 激活因此噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合更适于低肾素型高, 血压如多数老年高血压患者在 ;8( 研究中氢氯噻嗪联合非洛地平组降低收缩压和舒张压的幅度明显大于氢氯噻嗪单药治疗组噻嗪类利尿剂与受体阻滞剂联合受体阻滞剂通过降低心输出量抑制交感活性和减少肾素分泌发挥降压作用能够抑制噻嗪类利尿剂所致的交感神经系统和 ( 激活氯沙坦干预降低高血压患,4 者终点事件研究和降压分支研究分别对噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合 () 联合钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂的疗效进行对比研究发现噻嗪类利尿剂联合受体阻滞剂降压幅度与其他组合方案相当但代谢相关不良反应更多见新发糖尿病发生率更高不推荐该组合用于伴代谢综合征糖耐量异常或糖尿病的高血压患者噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合低钾血症是噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一严重时可导致恶性心律失常甚至心脏性猝死噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用能够减少低钾血症发生防止镁经肾脏丢失部分增强降压效果伴肾功能不全高血压患者使用保钾利尿剂需注意高钾血症风险噻嗪类利尿剂的多药联合及单片复方制剂约的高血压患者联用种降压药物时血压仍不能达标常需更多降压药物联合 3 年欧洲心脏病学会欧洲高血压学会高血压指南更新意见推荐噻嗪类利尿剂 ( 抑制剂和钙拮抗剂, 药联合有研究显示中重度高血压患者采用氢氯噻嗪缬沙坦和氨氯地平, 药联合可使平均坐位收缩压降低 ", 药联合与氢氯噻嗪联合氨氯地平氢氯噻嗪联合缬沙坦或氨氯地平联合缬沙坦方案相比收缩压和舒张压达标率远高于药联合耐受性与两药, 联合方案无明显差异单片复方制剂多药合一协同降压不良反应减少同时简化了治疗方案提高患者用药依从性我国噻嗪类利尿剂单片复方制剂包括传统国产复方制剂和新型复方制剂复方降压片降压号复方罗布麻片和珍菊降压片等传统国产单片复方降压制剂由于价格低廉降压效果肯定广泛应用于基层高血压病防治但长期应用能否起到足够的器官保护及降低心脑血管事件发生率作用有待更多循证医学证据支持新型单片复方降压制剂多为噻嗪类利尿剂与 () 或保钾利尿剂之间的联合其配伍更加科学合理有更多循证医学证据支持利尿剂的不良反应大剂量噻嗪型及噻嗪类似物有可能引起胰岛素抵抗高血糖症加重糖尿病及减弱口服降糖药的效能引起血钾血钙降低血尿素氮肌酐及尿酸升高低血钾血钾降低程度与患者血钾基线水平和利尿剂使用剂量呈正相关研究中 " 的氯噻酮使血钾平均降低, 2 在美国退伍军人管理局协作研究中单用标准剂量的氢氯噻嗪可使血钾水平大约下降, 2 使用氢氯噻嗪和 " 时低血钾发生率分别为 + 和 + 因此与 " 剂量相比 " 的氢氯噻嗪仍能增加低血钾的发生率我国人群日常钾的摄入量较低仅为西方国家人群的至,2 使用低剂量的非长效利尿剂仍可导致部分患者低钾血症与此不同一项荟萃分析的结果显示与吲达帕胺 " 普通片剂比较在降压疗效相似的情况下该药缓释片 " 显著降低了低血钾的发生率 + 4 年由国际上家学会组织制订发表的有关原发性醛固酮增多症患者诊断治疗指南建议对利尿剂引起的低血钾患者进行原发性醛固酮增多症的筛查糖代谢障碍噻嗪类利尿剂引起血糖升高的机制尚不清楚据推测一方面低血钾可使胰岛素分泌减少另一方面由于继发性 ( 的激活产生胰岛素 3 抵在一项使用噻嗪类利尿剂的 3 个临床试验例系统分析中发现血钾与血糖改变之间存在密切的负相关性 , 同时还发现如果基础血钾水平, 2 不会明显影响糖代谢提示避免低血钾可阻止噻嗪类利尿剂导致的新发型糖尿病小剂量噻嗪类利尿剂对血糖的影响有限其他不良反应的发生率也较低目前尚不得知药物引起的糖尿病与自然发生的糖尿病的预后是否一样不良低镁高钙血症使用小剂量利尿剂联合保钾利尿剂可减少尿镁排出必要时可口服补镁噻嗪类可促使远曲小管对钙重吸收增加在肾功能不全者可能

6 诱发高钙血症高尿酸血症噻嗪类利尿剂能干扰尿酸排出使血尿酸水平升高但通常不会导致尿酸蓄积多无需治疗已患痛风者为噻嗪类利尿剂应用禁忌证高血脂症低剂量噻嗪类利尿剂很少引起显著的血脂异常改变其他保钾利尿剂可发生高钾血症及代谢性酸中毒尤其在钾排泄紊乱或使用大剂量 () 患者中更为常见醛固酮受体拮抗剂常见的副作用包括高钾血症空腹血糖轻度增加一过性的血脂异常由于其激素样结构螺内酯可致男性乳腺发育男性性功能障碍性欲减低多毛症及月经周期紊乱等在低血容量情况下慢性心力衰竭患者联合使用利尿剂和 ( 抑制剂时有可能出现体位性低血压和血肌酐水平增加由于具有磺胺类相似结构噻嗪类和噻嗪样利尿剂如氢氯噻嗪吲达帕胺以及袢利尿剂如呋塞米布美他尼都可能与其他磺胺类药物发生交叉过敏利尿剂降压治疗的使用建议适应证和禁忌证噻嗪类利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗尤其适合老年高血压单纯收缩期高血压伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者可作为二线用药与 ( 抑制剂联合用于合并型糖尿病高血压患者需要特别指出我国城乡居民平均每人盐摄入量为 " 远远高出世界卫生组织所推荐的 " 的标准个体之间存在对盐的遗传易感性差异利尿剂的利钠缩容机制特别适宜于高盐摄入患者的血压控制对于提高我国高血压患者的血压治疗率和控制率的作用不可低估襻利尿剂主要用于伴肾功能不全充血性心力衰竭肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高血压保钾利尿剂降压作用弱不宜单独使用常与其他利尿剂合用醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物对某些难治性高血压可能有效由于可能导致高血钾肾功能不全者慎用服药前血清钾超过 2 者禁用痛风低钾血症为利尿剂使用禁忌证重度肾功能 4 不全不用噻嗪类利尿剂妊娠为相对禁忌证妊娠头 4 月尽量不用利尿剂但可用于血容量过高患者用法和用量噻嗪类利尿剂由于剂量 - 反应曲线平坦小剂量即可达到较好降压效果不良反应呈剂量依赖性推荐使用小剂量即氢氯噻嗪 ",, 5 2 研究 8 2 研究吲达帕胺 " 或其缓释片 " :, 4 8. 研究 8 研究或另一种噻嗪类利尿剂的等效剂量作为最常使用的氢氯噻嗪大多数专家赞成并使用 " 且多和其他降压药物合用氢氯噻嗪用于慢性心力衰竭的治疗剂量为 " 推荐小剂量噻嗪类利尿剂与 ( 抑制剂合用或使用利尿剂缓释剂型吲达帕胺缓释片 " 与普通片 " 相比降压疗效相似但降压更平稳低血钾发生的相对危险较低襻利尿剂尽管尚无直接证据当 ;( 低于,2 4, 时通常认为噻嗪类利尿剂无, 效可选用襻利尿剂呋塞米降压剂量通常为 " 分次口服治疗心力衰竭的剂量为每次 ", 次 4 托拉塞米作用时间长可每日次口服 " 用于高血压每日次 4 " 用于心力衰竭保钾利尿剂氨苯蝶啶常用剂量 " 分次口服复方阿米洛利每片含阿米洛利 " 每次片每日次口服醛固酮受体拮抗剂螺内酯 " 依普利酮 " 应对利尿剂代谢不良反应基本策略, 电解质紊乱利尿剂引起电解质紊乱主要表现为低钾低镁低钠高钙和低磷血症等如基线血钾水平, 2 推荐与 ( 抑制剂或保钾利尿剂合用利尿剂引起低钾血症多合并低镁血症补镁治疗后低钾血症更易纠正给予保钾利尿剂有助于同时纠正低钾和低镁血症低钠血症常见于老年女性低体质量及大剂量利尿剂长期服用者其发生主要与利尿剂促进钠水排出使抗利尿激素分泌增加有关如发生低钠血症应增加饮食钠盐摄入限制水摄入必要时停用利尿剂并输注等渗或高渗盐水噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高合并高钙血症的患者如原发性甲状旁腺功能亢进症慎用噻嗪类利尿剂可使肾小管对磷的重吸收减少引起继发性低磷血症一般无需特殊治疗, 糖代谢障碍噻嗪类利尿剂可诱发糖耐量异常甚至糖尿病糖代谢异常的发生可能与低血钾有关在使用噻嗪类利尿剂同时给予补钾或合用保钾利尿剂糖代谢异常可在一定程度得到改善如使用利尿剂期间出现糖尿病推荐加用或改用 () 类药物,, 高尿酸血症利尿剂所致的高尿酸血症呈剂量依赖性其发生机制与利尿剂竞争性抑制尿酸排泄血容量减少所致的尿酸重吸收增加有关通常不会导

7 4 致尿酸蓄积也很少引起痛风尽管目前认为高尿酸血症为肾功能不全的独立危险因素之一尚不建议对无症状高尿酸血症进行治疗如出现临床症状应多饮水口服碳酸氢钠碱化尿液必要时同时给予丙磺舒苯溴马隆等药物促进尿酸排出已患痛风者不宜使用利尿剂降压, 血清肌酐水平增加一过性血清肌酐水平增加可能与血压降低后肾脏灌注减少有关推荐停用肾毒性药物如非甾体类抗炎药等减少利尿剂使用剂量必要时适当补充容量治疗, 体位性低血压直立, 内收缩压下降 " 或舒张压下降 " 同时伴有低灌注的症状即为体位性低血压常见于老年人血容量不足或同时应用血管扩张药物者建议晨服利尿剂并指导患者避免快速直立必要时减少利尿剂用量或停用利尿剂在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血离子肾功和血糖有助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂所致不良反应主持共识起草讨论的专家胡大一北京大学人民医院首都医科大学林曙光广东省人民医院广东省医学科学院霍勇北京大学第一医院共识起草专家陈鲁原广东省人民医院广东省医学科学院李悦哈尔滨医科大学附属第一医院卢新政南京医科大学附属第一医院江苏省人民医院参与共识讨论的专家按姓氏拼音排序陈晓平党爱民董少红冯颖青傅国胜高平进葛志明郭涛黄晶惠汝太华琦侯鉴君胡申江蒋雄京蒋学俊廖玉华刘梅林刘蔚林金秀李南方邵建华孙宁玲孙悦民唐斌田刚王继光王效增吴明吴平生谢良地许顶立徐新娟晏沐阳杨天伦袁洪张维忠张宇清张宏张建成周晓芳参考文献 ) &0 &) & ( $$ ; #& # & # $ 7 &# ' 3 4,3 4 5$ &5 : $ = : & #$$# & &$ &#7 # # & 7& &# $ # &# $ & 9 344,, 胡大一等代表研究组中国门诊高血压患者治疗现状登记调查中华心血管病杂志,,,, 王振华刘立英利尿药 5 陈修陈维洲曾贵云心血管药理学, 版北京人民卫生出版社, : 5$ & 5 : & ## & & %$ & $ $ 5) (#= $ &# $ # )& 9 >$ &# $ $ = ) &$4 &$#5 5$ &5 $ 7 & #$ # #$9# &# $. " 5 3,, 4 2 : & #$5 2 &$ ) :& "$7&# &# $ % & 3, &#% ( $ & & & % # 7$#& # &# $% & "#& # # & &$$9# $# $ $# &# $ ;& $ #$7# $ $# &# $ # & &"& 5 33,, 3 谭静华琦刘荣坤等动态血压监测比较北京降压号和氢氯噻嗪的降压疗效首都医科大学学报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张维忠肥胖型糖尿病与高血压中华内科杂志,0 7:5 0&" $ $ $#%# $ & # &# $% 7$ &" &# $% # #$ 5 # $333,,, & : # $ $$# # & $7 & # $ : # $ &,, ( ( &#% & ( $ #&7 & & $ & $$ & 9 &"& " " % $9# & % $$#& &#&$ #$ # 2 #, 3 4,,,2 2? " 2 ;8( # & ; % #( # ;8( # & ' "# & #& #& $ &# $% # #$ &# $,44, $ 0< $ = & 5 # $ &# $% # #$# " & %$ &&$ #& # 9# & " $ $ %$&# & # 8 2 & $ #& 2 #,,3,,4: B7) % & # &.( 7&# % $# "#&$ & % # 7& %$ & % #$9# # &# $ % & " 7 " & &$& A & % &$ $ # " &7 # ' $& A & # " % & # $ &) & $$ & 29 &" & ) 2 # #& & $ #& #& 2 #,3 3 33, &$ 0= &5 ) &$ & % $#"#&$ ) ' & $ & & &# ' 7& &# $ " &$ # #$. " 5,3,4,3 #)? ;( = 7 #7$ &# & # &## # #$9# $ % & &#7 &. " 5 333,4344 #)( =? ; & $ #% $# & & # #$9# 7#% #& & $7 # 7# & & 7&#. " 5,,,3, : $: #& ( $$## &# $ "$$ % # #& # # &# $ $ #7$## # &# $,3 $ 5 :$ & &"= :& " $$# ""& $$## &# $ $# && &# $(,.: $ =$ 7 #7$ &# & $$ & $ < #$9# & $$## &# $ &# $ 43,3 中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南年修订版 5 北京人民卫生出版社 5 2 & # " #($ ( &$7 & " $ &# $ " # & # 7 &# $ $ ;& # &# $3 4 : 0. "& )( &# $ &"& & # 7&# " #7 &# $ &# & & $# : ( # 9# $ & &% $ #% # &# $% 7 9 $ # 9# & &# ' &# $ 44 & " ) = :& #& # 9# & $ # #$9# &# & &# $ &# $ # 5;& & 7 $7 # 7 & $&#? # # & $##& # #7& & #&7$ % & &# $ &# $ & 9 4 & &$ & & $ & $$ & 9 &"& $ <&%$ & % #$ $ = $# & &# #$ 9# & &%$ & $ $ # ( ( #& &# $,3 & )$. &# &)2 # # & &# $ &# $33 : 7): % & ()0< $ & %$ && # &## # 2$&# # &% # ;& #& # &# $ $# & $ #&"$## 2 #,33,33,,.%&#$ 8 3, 9 # # &&

9 3 ' & "& $# # % # # 7 $7 # 7# # 7 %$&#? & #%$&#?%$&#? # #$9# &# #$ % & &#. %&#$ &$( $ #$:# $ 3 % 7& # # 999 %#& #& = #& & $#& " <$ $ = 0 #& 5# &$ ) & # #7 & # $ # & ( $ $ 7$# $ $# &# $ #%& $ $ $7 & &# ' & $ #$7: &# #78 # &$ 7&$ &#% $# & # & ;&$ 28 &5:)&5 & & & # #& # # &$ 7& %$ & % #$ # $# & # $ # & &"& &# $ 3? ); # & : $). #& ## $7 " 9 # 0" # ## $ # # 33$. (5 # &# $,43,, 4 ':5 5: " # &# # > &# $ &#C& &> " &C & C D C&# &"C $ # E$ $&C$ ##$ & 5 & 8$$33 34 ; & = & (5;& $ : # # :" $$ & # #7 # #$ 9# && $# &$ & # &# &5 # 3,3,, 3 &# &)2 & )& $5 ' $" 7&& $ & 7&9& ""& 7&# # &# " $## # &# $,,? &" )$ ' & #$ #$$ # % #7 # $ &# $ 3 0."9". "9 #$ #$ 7 & #$ &% & $$ & #&#9 $#9# # $ %#" $ $ "& # $ &# $ ( $,, ':5 5: " # & # #7 &# $ 9# "$ $# & $ 7&$ # $$7& $ #$ & 5 &8$$33 34,&$#5 &# &)2 & # &#% # & # $% 7 #$7 & &# ' &# #& 7 & $$ & &# $ 4,,, $ 0 "7 7 & & $&$ 7#&7& % " (: $& &# 0 :$ )&" $(2 &# #)5 & $& & 7&& $7 # &# $% 9 & # & ## & &# $ & 9 3,3 29. $ $ $$## # # "$$7 # $ $# #& & #$ # & 7 &" # ( $33,3, 收稿日期, 责任编辑陈小明

2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 307 复合心血管事件终点上都未超越噻嗪类利尿剂 1 利尿剂的药理学分类常见的利尿剂分为以下几类 :(1) 袢利尿剂 : 代表药物有呋塞米托拉塞米布美他尼等 (2) 噻嗪类利尿剂 : 又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂噻嗪型药物的基本化学结

2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 307 复合心血管事件终点上都未超越噻嗪类利尿剂 1 利尿剂的药理学分类常见的利尿剂分为以下几类 :(1) 袢利尿剂 : 代表药物有呋塞米托拉塞米布美他尼等 (2) 噻嗪类利尿剂 : 又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂噻嗪型药物的基本化学结 306 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识利尿剂降压药的认识与临床应用黄鹤龄, 谢良地 DOI:10.7504/nk2015030307 中图分类号 :R544.1 文献标志码 :A 摘要 : 利尿剂的问世已接近 1 个世纪, 其中噻嗪类利尿剂治疗高血压病的历史已经超过