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1 第二十三章抗高血压药 Antihypertensive Drugs

2 主要讲授内容 第一节血管生理学第二节高血压类型和病因第三节抗高血压药物的分类第四节常用抗高血压药第五节抗高血压药物的合理应用

3 高血压概述 高血压是临床常见病症,WHO 建议 : 在静息状态下动脉收缩压超过 140mmHg, 舒张压超过 90mmHg 的个体为高血压 可分为原发性高血压 (90%~95%) 和继发性高血压 原发性高血压亦称高血压病 继发性高血压是某些疾病的一种表现 高血压可分为轻度 中度 重度及高血压危象 对于高血压病的治疗, 除了药物治疗外, 还须注意低钠饮食 控制体重 改变生活方式 心理平衡 以减轻高血压的临床表现和减少并发症, 提高生命质量 药物治疗应合理应用, 不同类型选取不同药物治疗, 注意个体化治疗 我国于 1991 年调查 15 岁以上的人群患病率达 11.26% 估计我国目前有高血压患者有 9000 万至 1.1 亿, 高血压已是当前最大的流行病 从数据来看, 高血压的流行似乎已不可阻挡 再加上各种慢性疾病如冠心病 高脂血症 心力衰竭 脑血管疾病 肾功能不全 糖尿病 老年痴呆等常与高血压并存, 提高公众的高血压防治意识至关重要

4 高血压概述 高血压六大危险信号 头疼 : 部位多在后脑, 并伴有恶心 呕吐感 若经常感到头痛, 而且很剧烈, 同时又恶心作呕, 就可能是向恶性高血压转化的信号 眩晕 : 女性患者出现较多, 可能会在突然蹲下或起立时发作 耳鸣 : 双耳耳鸣, 持续时间较长 心悸气短 : 高血压会导致心肌肥厚 心脏扩大 心肌梗死 心功能不全, 全, 这些都是导致心悸气短的症状 失眠 : 多为入睡困难 早醒 睡眠不踏实 易做噩梦 易惊醒 这与大脑皮质功能紊乱及自主神经功能失调有关 肢体麻木 : 常见手指 脚趾麻木或皮肤如蚁行感, 手指不灵活 身体其他部位也可能出现麻木, 还可能感觉异常, 甚至半身不遂

5 高血压概述 高血压的并发症 高血压病患者由于动脉压持续性升高, 引发全身小动脉硬化, 从而影响组织器官的血液供应, 造成各种严重的后果, 成为高血压病的并发症 高血压常见的并发症有冠心病 糖尿病 心力衰竭 高血脂 肾病 周围动脉疾病 中风 左心室肥厚等 在高血压的各种并发症中, 以心 脑 肾的损害最为显著 心力衰竭 : 心脏 ( 主要是左心室 ) 因克服全身小动脉硬化所造成的外周阻力增大而加强工作, 于是发生心肌代偿性肥大 左心室肌壁逐渐肥厚, 心腔也显著扩张, 心脏重量增加, 当代偿机能不足时, 便成为高血压性心脏病, 心肌收缩力严重减弱而引起心力衰竭 由于高血压病患者常伴冠状动脉粥样硬化, 使负担加重的心脏处于缺血 缺氧状态, 更易发生心力衰竭

6 高血压概述 高血压的并发症 脑出血 : 脑内小动脉的肌层和外膜均不发达, 管壁薄弱, 发生硬化的脑内小动脉若再伴有痉挛, 便易发生渗血或破裂性出血 ( 即脑出血 ) 脑出血是晚期高血压最严重的并发症 出血部位多在内囊和基底节附近, 临床上表现为偏瘫 失语等 肾功能不全 : 由于肾入球小动脉的硬化, 使大量肾单位 ( 即肾小球和肾小管 ), 因慢性缺血而发生萎缩, 并继以纤维组织增生 ( 这种病变称为高血压性肾硬化 ) 残存的肾单位则发生代偿性肥大, 扩张 在肾硬化时, 患者尿中可出现较多的蛋白和较多的红细胞 在疾病的晚期, 由于大量肾单位遭到破坏, 以致肾脏排泄功能障碍, 体内代谢终末产物, 如非蛋白氮等, 不能全部排出而在体内潴留, 水盐代谢和酸碱平衡也发生紊乱, 造成自体中毒, 出现尿毒症

7 高血压概述 高血压的分类与诊断标准 1) 低危组 : 男性年龄 <55 岁 女性年龄 <65 岁, 高血压 1 级, 无其他危险因素者 10 年随访中发生主要心血管事件的危险 <15 临界高血压的危险尤低 2) 中危组 : 高血压 2 级或 1-2 级, 同时有 1-2 个危险因素 随后 10 年内发生主要心血管事件的危险约 15-20%, 若高血压 1 级, 兼有 1 种危险因素,10 年内发生心血管事件的危险约 15% 3) 高危组 : 高血压 1 或 2 级, 兼有 3 种或更多危险因素 兼患糖尿病或高血压 3 级无其他危险因素 随后 10 年间发生主要心血管事件的危险约 20-30% 4) 很高危组 : 高血压 3 级, 同时有 1 种以上危险因素或靶器官损伤, 或高血压 1-3 级并有临床相关疾病 随后 10 年间发生主要心血管事件的危险最高 30%, 应迅速开始最积极的治疗

8 高血压概述 血压 : 血流单位面积血管壁的侧压力 (mmhg) 动脉血压 : 一般指主动脉压 ( 管壁弹性大, 能敏锐的反映血压变化 ) 上臂肱动脉压 : 整个动脉系统中血压降落很小 ; 便于测量 影响血压四大要素 1) 心血管系统内有足够的血液充盈 2) 心室收缩射血 3) 外周阻力 4) 主动脉和大动脉的弹性储器作用

9 高血压概述 影响血压的因素 血压 = 输出量 总外周阻力 心输出量取决于心率 心肌收缩力 回心血量等 ; 外周阻力取决于血管的长度 血管半径以及血液的粘滞度等 神经 - 体液系统对血压的调节

10 抗高血压药物的分类 根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分六类 ( 一 ) 利尿药 : 氢氯噻嗪等 ( 二 )ACEI 及 AT 1 阻断药 : 卡托普利 氯沙坦等 ( 三 )β- 肾上腺素受体阻断药 : 普萘洛尔等 ( 四 ) 钙拮抗药 : 硝苯地平 氨氯地平等 ( 五 ) 交感神经抑制药 : 1) 中枢性抗高血压药 : 可乐定等 2) 神经节阻断药 : 美加明等 3) 去甲肾上腺素能神经末梢抑制药 : 利舍平 胍乙啶等 ( 六 ) 扩张血管药 : 1) 直接舒张血管药 : 肼屈嗪 硝普钠 2) 钾通道开放药 : 吡那地尔等 3) 其他 : 吲达帕胺等

11 常用抗高血压药 ( 一 ) 利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药特点 : 1) 临床抗高血压的一线药, 可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中 重度高血压 2) 降压机制 : ⑴ 用药初期机制 : 通过排钠排水, 使细胞外液和血容量减少而降压 ; ⑵ 长期用药机制 : 1 排钠使血管壁细胞内钠量减少, 钠 - 钙交换, 使胞内钙含量减少, 血管平滑肌舒张而降压 ; 2 胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低 ; 3 可诱导动脉壁产生扩张血管物质, 如激肽 前列腺素等

12 常用抗高血压药 ( 二 ) 血管紧张素 Ⅰ 转换酶抑制药及 AT 1 阻断药 (1) 血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制药代表药 : 卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 等肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) 在心血管系统中是重要调节因素, 亦参与了高血压的发病机制, 现代分子生物学研究证明存在局部 RAAS, 存在肾素 血管紧张素原的 mrna, 有相关基因表达, 并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用 ACEI 通过对 RAAS 中的血管紧张素 Ⅰ 转化酶抑制, 减少 Ⅱ 的形成, 从而发挥心血管系统疾病的治疗作用, 可降低病死率, 提高生活质量

13 常用抗高血压药 抗高血压作用机制 1) 抑制循环中的 RAAS 活性, 减少 ATⅡ 的形成, 改善血流动力学 即为用药初期的降压机制 2) 抑制心血管局部组织 RAAS 的活性, 减少局部组织的 ATⅡ 的形成, 表现作用较持久, 降低交感神经对心血管系统的作用, 从而产生降压和改善心功能作用 此与药物的长期降压疗效有关 药物与 ACE 结合方式如下图 : 以卡托普利为例, 卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合, 一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位 ( 精氨酸 ) 呈离子键结合 ; 二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合 ; 三是巯基与酶的 Z 结合, 终使酶失去活性 3) 减少缓激肽的降解 :ACE( 即激肽酶 Ⅱ) 是一种具有多种底物的水解酶, 其可降解 组织内缓激肽 (bradykinin,bk) 当其受到 抑制时, 缓激肽降解减少, 从而增加血管内 皮超级化因子 (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDRF ) 及 NO 释放和前列 腺素的合成, 产生强有力的血管扩张和抗 血小板聚集作用

14 常用抗高血压药 临床应用及特点 : 1) 适用于各型高血压, 降压时不伴有心率加快 是临床抗高血压一线药 2) 长期应用, 不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍 3) 防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大, 对心脏产生保护作用 并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率 不良反应发生率较低, 主要有 : 1) 低血压 : 见于开始剂量过大 ; 2) 刺激性干咳 : 常见于用药后 1 周, 与激肽在肺部积聚有关 3) 高血钾 : 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者 4) 对胎儿发育有影响, 妊娠禁忌用药 5) 其他 : 有血管神经性水肿, 低血锌以及而引起的皮疹 味觉及嗅觉缺损, 补充锌可望克服 偶见中性白细胞减少

15 常用抗高血压药 (2) 血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT 1 ) 阻断药血管紧张素 Ⅱ 受体有两种亚型即 AT 1 和 AT 2 AT 1 受体主要分布于血管平滑肌 心肌组织, 也存在于脑 肾及肾上腺皮质球状带细胞, 其对心血管功能的稳定有调节作用 AT 2 受体位于肾上腺髓质, 与心血管稳定性的调节无关 代表药有 : 氯沙坦 (losartan) 缬沙坦(Valsartan) 等 AT1 阻断药的特点 : 1) 选择性阻断 AT1 受体, 作用强效, 其代谢产物亦有较强的阻断作用, 抑制血管收缩, 降低外周阻力, 使血压下降, 并能逆转肥大的心肌细胞 2) 口服易吸收, 其体内代谢产物维持时间长, 治疗高血压 50mg/ 日,q.d 本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者 3) 不引起咳嗽及血管神经性水肿, 其他不良反应相似 ACEI

16 常用抗高血压药 ( 三 ) β- 受体阻断药的特点 1) 口服给药, 作用慢而温和, 有明显个体差异 一般宜从小量开始 2) 抗高血压机制 : ⑴ 减少心排出量 : 心脏 β 1 受体阻断, 心收缩性抑制并减慢心率, 心排出量减少而降压 ⑵ 抑制肾素分泌肾脏肾小球旁细胞的 1 受体阻断, 肾素释放减少 吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性 ⑶ 降低外周交感神经活性阻断外周交感神经末梢突触前膜的 2 受体, 抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放 3) 广泛用于高血压的治疗, 对轻 中度高血压有效, 高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数, 心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好 在药物代表中, 选择性受体阻断药美托洛尔 阿替洛尔的作用优于普萘洛尔, 它们在低剂量时主要作用于心脏, 而对支气管的影响小, 对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些

17 常用抗高血压药 ( 四 ) 钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物, 其通过阻滞钙通道, 松弛小动脉平滑肌, 降低外周阻力而降压 亦能逆转高血压所致左心室肥厚 常用药有硝苯地平 氨氯地平等 硝苯地平 (Nifedipine): 1) 对正常血压无降压作用, 对高血压患者降压较强 快 短, 伴有心率增快 现临床常用其缓释剂 ( 长效 ) 进行治疗, 可与其他药物合用 2) 不良反应可见眩晕 低血压 心悸 踝部水肿等 氨氯地平 Amlodipine 特点 : 1) 口服给药吸收好, 起效和缓, 渐进降压, 维持平稳而持久 q.d 2) 选择性舒张血管平滑肌, 对心率 房室结传导 心肌收缩力均无明显影响, 适用于高血压治疗, 并能减轻或逆转左室肥厚 3) 常见不良反应有头痛 水肿 头晕 恶心等

18 常用抗高血压药 ( 五 ) 其他类降压药 一. 交感神经抑制药 (1) 中枢性抗高血压药 : 可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉 1) 药理作用及机制 : ⑴ 口服给药可见明显的降压作用, 作用中等偏强 ; 对胃肠道的分泌和运动有抑制作用, 适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者 ; 对中枢神经系统有镇静作用 ⑵ 降压机制 : 1 除激动中枢 2 受体外, 还可激动延脑腹外侧吻部端的 Ⅰ1 咪唑啉受体, 降低外周交感神经张力而致血压下降 2 能促进内源性阿片肽的释放, 扩张血管而降压 ; 且具有镇痛作用 3 还能激动外周交感神经突触前膜的 2 受体及其相邻的咪唑啉受体, 引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放

19 常用抗高血压药 2) 临床应用治疗中度高血压, 常用于其他降压药无效时 对高血压危象应静脉滴注给药 还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗 3) 不良反应可见口干 嗜睡 头痛 便秘等, 可引起水钠潴留, 与利尿药合用可减轻 长期应用不宜突然停药, 可引起交感神经功能亢进现象, 如心悸 出汗 血压升高等 甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定, 适用肾功能不良的高血压患者 莫索尼定 Moxonidine 为第二代中枢降压药 1) 口服给药, 作用维持时间长 q.d. 与受体结合较牢, 故时间长 2) 作用相似可乐定, 亦是激动延脑腹外侧核吻端的 Ⅰ1 咪唑啉受体而发挥降压作用 临床可用轻度. 中度高血压治疗 3) 不良反应常见于消化道症状少见

20 常用抗高血压药 (2) 神经节阻断药 : 阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用 副作用多, 现已少用 主要作用麻醉辅助药控制性降压 代表药美加明 Mecamylamine. (3) 抗去甲肾上腺素能神经末梢药代表药 : 利舍平 Reserpine 胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 : 1) 作用温和 缓慢而持久, 静脉注射作用强 快 短, 因可引起抑郁症, 单独应用较少, 现以复方组药应用, 如复方降压片 2) 降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合, 抑制交感递质的再摄取, 逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用

21 常用抗高血压药 (4) 肾上腺素受体阻断药 1)α- 受体阻断药 : 哌唑嗪 prazosin 人工合成药 特点 : ⑴ 选择性阻断 α 1 受体, 扩张动 静脉, 降低外周阻力而降压, 降压时不伴有心率加快 ; 还 能降低 VLDL LDL, 增加 HDL ⑵ 降压作用较强, 快 维持时间可达 10h 主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者 ⑶ 首次用药时可出现 首剂现象, 表现体位性低血压 晕厥 心悸 意识消失等 临睡时 服用或小剂量 (0.5mg) 可避免 特拉唑嗪 Terazosin 能选择性阻断 α 1 受体 除降压外, 还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度, 改善排尿, 可用于前列腺肥大的治疗, 特别适用伴高血压的患者 乌拉地尔 Urapdidil 新型 α 1 阻断药 可选择性阻断中枢 血管上的 α1 受体, 降低中枢交感活性, 外周阻力下降而降压 适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗 2) α β 受体阻断药 : 拉贝洛尔 Labetalol 通过对 α1 和 β 受体阻断而发挥作用, 其中 受体阻断作用较强 可减慢心率, 减少心排出量, 降压作用温和 适用于各型高血压治疗, 静脉注射可治疗高血压危象

22 常用抗高血压药 二 扩张血管药 ( 一 ) 直接舒张血管药能直接松弛血管平滑肌, 降低外周阻力, 纠正血压上升所致的血流动力学异常 但不抑制交感神经活性, 不引起直立性低血压 药物有肼屈嗪 硝普钠等 肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药, 作用快 较强 短 适用于中度高血压的联合用药治疗 高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征 硝普钠 Sodium nitroprusside 为强 快 短效的动静脉扩管药 临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰 使用时注意新鲜配制, 避光使用

23 常用抗高血压药 二 扩张血管药 ( 二 ) 钾通道开放药是一类新型的血管扩张药, 其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的 ATP 敏感性 K + 通道, 促进 K + 通道的开放,K + 外流增加, 导致细胞膜超极化 ; 使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活, 因而阻止了细胞外钙内流 ; 并促进内钙外流, 使细胞内钙量降低, 致使血管平滑肌松弛, 外周阻力下降, 血压降低 代表药有吡那地尔 米诺地尔 二氮嗪等 吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药, 临床口服用于治疗轻 中度高血压, 常与利尿药 受体阻断药合用, 可减轻水肿和心率加快等副作用, 并提高抗高血压的疗效 米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药, 口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用 其不良反应有水钠潴留 心悸及多毛症

24 常用抗高血压药 二 扩张血管药 ( 三 ) 其他扩张血管药代表药有吲哒帕胺吲哒帕胺 Indapamide 为非噻嗪类吲哚啉衍生物, 有轻度利尿作用 1) 降压机制 ⑴ 钙拮抗作用, 能阻滞外钙内流, 松弛小动脉平滑肌而产生降压作用 ;⑵ 有促进血管内皮产生 EDRF, 抗心肌肥厚作用 2) 临床可用于轻 中度高血压治疗, 对伴有浮肿者更适宜 3) 不良反应轻, 可见胃肠道反应, 可致血糖升高 低血钾

25 思考题 1) 临床抗高血压的药物分几类, 各有哪些代表药物? 2) 请记住下列药物的降压机制 : 氢氯噻嗪 卡托普利 普萘洛尔 可乐定 哌唑嗪等 3)ACEI 的降压特点及不良反应 ;

26 第三十四章胰岛素和口服降血糖药

27 主要讲授内容 第一节胰腺的内分泌第二节胰岛素第三节口服降血糖药第四节胰岛素增敏药第五节其他降血糖药

28 糖尿病概述 糖尿病 : 发病率在全球范围内呈上升趋势, 成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一 ; 病因 : 与免疫功能紊乱 遗传 环境等因素的改变有关 ; 分类 : Ⅰ 型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 β 细胞破坏, 胰岛素分泌缺乏 Ⅱ 型 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β 细胞功能低下, 胰岛素相对缺乏 胰岛素抵抗 (INR)

29 糖尿病概述 Ⅰ 型糖尿病 糖尿病治疗方法及展望 普通胰岛素替代疗法 ( 猪 牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造 ( 猪胰岛素 β 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸代替 ) 重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗, 重建患者的胰岛素分泌功能 ( 异种胰岛细胞 β 细胞系 非胰岛细胞等 )

30 糖尿病概述 Ⅱ 型糖尿病 糖尿病治疗方法及展望 控制饮食 药物治疗 常用药物种类磺酰脲类双胍类 α- 葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂 ( 罗格列酮 吡格列酮 ) 餐时血糖调节剂 ( 瑞格列奈 ) 胰岛素治疗

31 胰岛素 1) 胰岛素的结构 (1) 分子量为 56kD 的酸性蛋白质 ;(2) 由两条多肽链以二硫键共价相连 1 A 链有 21 个氨基酸残基,2 B 链有 30 个氨基酸残基 2) 药理作用胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢 : 增加葡萄糖转运, 加速氧化和酵解, 促进糖原合成贮存, 抑制糖原分解和异生 脂肪代谢 : 合成增加, 分解减少, 脂肪酸转运增加,FFA 酮体生成减少 蛋白质代谢 : 合成增加, 分解减少, 核酸 蛋白质合成增加 钾离子转运 : 激活钠 钾 - ATP 酶,K+ 内流增加, 胞内 K+ 浓度增加 加快心率, 心肌收缩力增加, 肾血流量减少

32 胰岛素 3) 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白 大分子复合物两个 13kD 的 α - 亚单位两个 90kD 的 β - 亚单位 α - 亚单位在胞外, 含胰岛素结合部位 β - 亚单位为跨膜蛋白, 其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶 胰岛素诱导第二信使形成与 INSR α- 亚单位结合, 激活 β- 亚单位的自身磷酸化, 激活 β - 亚基上的酪氨酸蛋白激酶, 导致活性蛋白的磷酸化, 进而产生生物效应 ; 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜, 促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性, 加速葡萄糖的转运

33 胰岛素 4) 体内过程口服无效, 被消化酶破坏, 必须注射给药代谢快,t1/2 仅为 9-10 分钟, 但作用可维持数小时主要在肝 肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键, 再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸, 或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间, 制成中 长效制剂 用碱性蛋白质与之结合, 提高等电点 (7.3); 加入微量锌使制剂稳定 中 长效制剂均为混悬剂, 不可静脉注射

34 胰岛素 5) 临床应用 重症糖尿病 (IDDM, Ⅰ 型 ) 非胰岛素依赖型糖尿病, 经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症 ( 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等 ) 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热 妊娠 创伤 手术的各型糖尿病

35 胰岛素 6) 不良反应 低血糖反应 : 血糖 < 2.77mmol/L(50mg%) 致死 及早发现, 严重者立即注射 50% 葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷 酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应 : 异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖 : 低血糖代偿性导致生长激素 NA 胰高血糖素 糖皮质激素分泌增多, 出现高血糖 胰岛素耐受性 局部反应 : 脂肪萎缩

36 胰岛素 胰岛素耐受性 - 胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR) 定义 : 病人血中胰岛素含量正常或高于正常, 但其生物效应明显降低 分类 : 急性型 : 血中拮抗物质增多,pH 值降低, 胰岛素与受体结合率下降诱因 : 并发感染 创伤 手术 情绪激动等应激状态措施 : 处理诱因, 调整水 电解质平衡, 加大胰岛素用量 慢性型 : 每日需用胰岛素 200u 以上, 且无并发症抗胰岛素受体抗体, 抗胰岛素物质增多受体水平变化, 数目减少 ( 老年 肥胖 肢端肥大症等 ) 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 ( 受体后异常 )

37 口服降糖药 ( 一 ) 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D 860 ) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)

38 口服降糖药 1) 药理作用机制 降血糖 内源性胰岛素释放增加 ( 胰岛 β 细胞 ) 降低胰岛素代谢 ( 抑制胰高血糖素分泌, 提高靶细胞对胰岛素的敏感性, 增强靶细胞上 INsR 的数目和亲和力 ) 对水排泄的影响 氯磺丙脲 : 促进 ADH 分泌, 抗利尿作用 对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类 抗凝血 : 使血小板减少, 粘附力下降, 恢复纤溶酶原的活力

39 口服降糖药 2) 体内过程 口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2: 氯磺丙脲最长, 甲苯磺丁脲最短, 作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物, 从尿中排出

40 口服降糖药 3) 临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病 ( 饮食控制无效 ) 对产生胰岛素耐受患者, 可减少胰岛素用量 氯磺丙脲 : 促进 ADH 分泌, 治疗尿崩症 4) 不良反应 胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少, 黄疸及肝损害 持久性低血糖

41 口服降糖药 5) 药物相互作用 血浆蛋白结合率高, 与其它药物竞争结合血浆蛋白, 使游离型药物浓度上升引起低血糖 与氯丙嗪 糖皮质激素 ( 肝药酶诱导 ) 合用, 作用减弱 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生 肝葡萄糖输出, 合用可造成低血糖

42 口服降糖药 ( 二 ) 双胍类 药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素 临床应用 轻症糖尿病, 肥胖病人 不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍 (70 年后弃用 )

43 口服降糖药 ( 三 )α- 葡萄糖苷酶抑制剂 新型口服降糖药 机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止 1,4- 糖苷键水解, 使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例, 并限制单糖摄入量

44 口服降糖药 ( 四 ) 胰岛素增敏剂 ( 针对胰岛素抵抗, 提高机体对胰岛素敏感性 ) 噻唑烷酮类化合物 ( 罗格列酮 吡格列酮 曲格列酮 ) 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 Ⅱ 型糖尿病 不良反应 嗜睡 水肿 血液稀释 肌肉及骨骼痛 头痛 消化道症状 上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性

45 口服降糖药 药理作用 改善胰岛素抵抗, 降低高胰岛素血症, 高血糖 纠正脂质代谢紊乱 改善高血压 : 收缩压 平均血压 舒张压均下降 对 Ⅱ 型糖尿病血管并发症的防治作用 抗动脉粥样硬化 : 抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变, 延缓蛋白尿的发生

46 思考题 胰岛素的作用机制 药理作用及临床应用? 磺酰脲类和双胍类降血糖药物的药理作用和临床应用

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Microsoft PowerPoint - Jk-BP PBL-sub 抗高血压药 Antihypertensive Drugs 一 概述 2 1. 定义 : 成人静息时, 未用降压药, 非同日三次测量, 血压 > 140/90 mmhg 按血压水平分类 2. 分类 1) 按病因分 : 原发性 (90%) 继发性 2) 按血压水平分 : 一 二 三级, 单纯收缩期高血压 高血压急症 ( 高血压危象 ), 包括高血压脑病等, 高血压亚急症 3 4 3. 按心血管风险水平分层

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