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1 CKD 患者的血压控制策略 汪芳卫生部北京医院

2 目录 1 CKD 研究历程 2 CKD 与高血压 3 CKD 降压目标 4 CKD 降压策略 2

3 一 CKD 研究历程 慢性肾脏病 (CKD,Chronic Kidney Disease) 定义 : 2002 年美国 KDOQI( 肾脏病生存质量工作组 ) 首次提出 : 肾损害 3 个月, 伴 / 不伴 egfr 降低 肾损害 : 病理, 血, 尿, 影像学异常 GFR<60ml/min/1.73m 2, 持续时间 3 个月, 有 / 无肾损害 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S

4 一 CKD 研究历程 从局限的终末期肾病管理扩大到 CKD 全程管理 为提高所有肾病患者 的预后, 包括最早期的肾脏损害 各个进展阶段 到肾衰患者 1999 年 NKF 启动指南制定新篇章, 即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病. D for dialysis was changed to D for disease 1997 年 DOQI( 透析生存质量指导工作组 ) ---- 重点关注终末期肾病的管理 1999 年 NKF( 美国肾脏病基金会 ) ---- 关注更早期慢性肾脏疾病 2002 年 KDOQI( 肾脏病生存质量工作组 ) ---- 早期干预及全程干预肾脏病 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S

5 CKD 分期 (DOQI2002) : 一 CKD 研究历程 发生率 肾小球滤过率 ml / min / 1.73 m2 0.2% 5 期 <15 ESRD( 终末期肾病 ) 0.2% 4 期 15~29 4.3% 3 期 30~59 31% 2 期 60~89 64% 1 期 90 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S

6 一 CKD 研究历程 CKD 分期 (KDIGO 改善全球肾脏病预后组织 2009) : 分期 GFR(ml/min/1.73m2) 分期描述 1 >=90 正常 肾功能轻度 下降 3a 肾功能轻中度下降 3b 肾功能中重度下降 肾功能重度 下降 5 <15( 或透析 ) 肾衰竭 白蛋白尿 (mg/g) < > 年 KDIGO 伦敦研讨会 6

7 一 CKD 研究历程 2009 KDIGO 研讨会关于 CKD 定义分期系统的重要变化 1. 在分期的基础上强调根据病因 ( 如已知 ) 进行分类 2. 在 egfr 分期的基础上增加白蛋白尿分期 (ACR<30, , >300mg/g) 3. CKD 3 期分为 2 个亚期 (GFR 及 45-59ml/min/1.73m 2 ) 4. 在全因死亡的基础上增加 CV 死亡 5. 肾脏终点在终末期肾病 (ESRD) 的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤 (AKI) 延缓 CKD 的发展, 减少白蛋白尿与降低心血管事件尤为重要 7

8 一 CKD 研究历程 尿白蛋白水平与全因死亡及心血管死亡均显著正相关 全因死亡 心血管死亡 21 项研究共 例受试者, 中位随访 7.9 年 备注 : 危险比经 egfr 年龄 性别 种族 CVD 史 收缩压 糖尿病 吸烟和总胆固醇等因素校正 以 ACR5mg/g(0.6mg/mmol) 为参照, 其危险比设为 1 Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):

9 一 CKD 研究历程 蛋白尿促进肾损害的机理 肾小球毛细血管高压 肾小球对大分子物质通透性 大量蛋白质被肾小管重吸收 刺激炎症和血管活性基因 (RAS) 成纤维细胞增殖 间质炎症反应 合成细胞外基质 (ECM) 肾疤痕化 ( 硬化 ) 9

10 一 CKD 研究历程 降低蛋白尿可延缓 CKD 进展 基线 GFR ( ml / min ) REIN 试验 蛋白尿 1 且 < 3 g /24 h 雷米普利安慰剂蛋白尿 3 g /24 h 雷米普利安慰剂 时间 ( 年 ) Ruggenenti et al Lancet 1997; 34:

11 一 CKD 研究历程 所有 CKD 患者应被视为心血管疾病的 最高危 人群 所有慢性肾病患者应被视为是心血管疾病的 最高危 人群, 无论其传统 CVD 危险因素的水平 National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 2002;39(2Suppl 1):Sl 一 S

12 一 CKD 研究历程 CKD 与 CVD 的发病机制密切相关 血流动力学调节 (Guyton) 容量扩张 心输出量增加 全身自主调节 外周阻力增高 血压升高 排钠利尿 RAAS 激活在 CKD 与 CVD 相互作用机制中起关键的作用 RAAS 激活 NO-ROS 失衡炎症 SNS 激活 肾衰竭 心肾联系 NO-ROS 失衡 SNS 激活 RAS 激活炎症心血管损害 心力衰竭 AngⅡ 刺激机体氧化酶系统 NADH/NADPH, 生成 ROS 产生大量活性氧自由基, 促进氧化应激 [ROS 产生过多和 ( 或 ) 机体抗氧化功能不全所产生的组织损伤 ] AngⅡ 通过核转录因子 (NF-κ β) 途径参与血管炎症反应 交感神经反应性增高 Bongartz LG, et al. Eur Heart J 2005;26(1):11-7. Bongartz LG, et al. Hypertension 2004;43(4):e14. 12

13 一 CKD 研究历程 CKD 患者在进展到 ESRD 阶段前大部分已死于 CVD 1268 例慢性肾脏病患者 (egfr<60ml/min/1.73m 2 ), 中位随访 9.7 年 CVD 死亡风险是 ESRD 风险的 6 倍 Dalrymple LS, et al. J Gen Intern Med Sep 19. [Epub ahead of print]. 13

14 一 CKD 研究历程 CKD 在我国的流行病学调查 患病率 10.8% 亿人群 知晓率 12.5% Lancet 2012;379:

15 一 CKD 研究历程 CKD 在我国的流行病学调查 Lancet 2012;379:

16 一 CKD 研究历程 CKD 在我国的流行病学调查 9.1% Lancet 2012;379:

17 一 CKD 研究历程 CKD 可以治疗吗? Raise GFR Slowing Progression Preventing and Treating Complications Reducing CVD Risk Reducing Infection Risk Improving Patient Safety None so far Lower BP goal, ACEI, ARB ESA, phosphate binders, vitamin D analogues, calcimimetics Lower BP goal, ACEI, ARB, statins (subgroup analyses) Immunizations Accurate drug dosing; avoiding NSAID, contrast toxicity, phosphate bowel preps 17

18 二 CKD 与高血压 CKD 与高血压相互影响 CKD 可以导致高血压钠水潴留 增加血容量肾素活性提高 激活 RAAS 高血压可以加重 CKD 进展肾小球硬化 加重肾小管损伤 蛋白尿 18

19 二 CKD 与高血压 高血压既是慢性肾病的病因, 也是其并发症 50%~75% 的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 蛋白尿 蛋白尿 肾损伤 高血压 GFR 高血压 肾衰 其他 其他 American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S

20 GFR (ml/min/y) 二 CKD 与高血压 血压与 egfr 下降的关系 平均动脉压 (mm Hg) r =0.69; P< /85 Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: 未治疗高血压 140/90 9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究 20

21 二 CKD 与高血压 21

22 二 CKD 与高血压 控制血压可延缓蛋白尿的发展 内皮功能障碍 / 炎症 微量白蛋白尿 大量蛋白尿 肾病性蛋白尿 高血压 终末期肾病 22

23 三 CKD 降压目标 目标血压 : 23

24 三 CKD 降压目标 慢性肾病高血压的 3 大降压治疗目标 JNC7 2007ESC/ESH 高血压指南 K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南 1. 严格控制血压目标血压 : 130/80 mmhg 如果蛋白尿 1g/ 天, 则 125/75mmHg 2. 保护肾脏, 延缓肾病进展 3. 降低心血管疾病危险 JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S Journal of Hypertension 2007, 25: National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S

25 三 CKD 降压目标 CKD 患者降压目标值争议 25

26 三 CKD 降压目标 CKD 患者降压目标值争议 26

27 三 CKD 降压目标 CKD 患者降压目标值争议 27

28 三 CKD 降压目标 CKD 患者降压目标值争议 Ann Intern Med.2011;154:

29 一般治疗 四 CKD 降压策略 改善生活方式 : 1. 超重者减轻体重 2. 适度的体育锻炼 3. 戒烟, 减少饮酒量 4. 限制食盐摄入 (<6g/d) 保证饮食中钾 钙 镁的摄入 减少食物中饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 29

30 药物治疗 : 四 CKD 降压策略 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 钙离子拮抗剂 (CCB) 利尿剂 ( 噻嗪类 袢利尿剂 ) - 受体阻滞剂 - 受体阻滞剂其它 30

31 四 CKD 降压策略 ACEI/ARB: 阻断 RASS 对肾脏病进展的影响 肾脏疾病 水钠潴留 高血压 PGC 蛋白尿 RAS 肾小血管硬化 肾脏缺血 小管间质损害 肾脏硬化 /GFR 31

32 四 CKD 降压策略 ACEI/ARB 的肾脏保护作用 血流动力学作用 - 降低系统性血压 - 降低肾小球内压 非血流动力学作用 控制高血压减少蛋白尿 延缓肾脏病进展 32

33 ACEI/ARB 指南推荐 四 CKD 降压策略 2004 年 KDOQI 慢性肾病中高血压和抗高血压药物临床实践指南 : 将 RAS 抑制剂作为糖尿病肾病及非糖尿病肾病降压 / 降低尿蛋白的常规用药 非糖尿病肾病且尿总蛋白 / 肌酐比值 200mg/g 的患者, 无论有无高血压, 均应接受 ACEI 或 ARB 治疗 ACEI 是首选 ;ARB 可以作为 ACEI 不耐受时的替代选择 ; 使用中 - 高剂量 ; 糖尿病肾病患者无论有无高血压, 均应接受 ACEI 或 ARB 治疗二者可以相互替换 ; 使用中 - 高剂量 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease. AJKD vol 43(5),suppl1,2004:S

34 ACEI/ARB 指南推荐 2007 年 四 CKD 降压策略 KDOQI 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐 : 高血压伴糖尿病和 CKD1-4 期的患者应该接受 ACEI 或 ARB 治疗, 通常与利尿剂合用 血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿的患者应该接受 ACEI 和 ARB 治疗 KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S

35 ACEI/ARB 指南推荐 四 CKD 降压策略 ADA ( 美国糖尿病协会 ) 治疗指南推荐 : 在治疗蛋白尿 / 肾病,ACEI 和 ARB 的选择如下 : 1 型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿, 应首选 ACEI 治疗 ; 2 型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿, 应首选 ARB 作为初始治疗 ; 如果一类药物不能耐受, 可选择另一类代替 Diabetes Care 2004, 27Suppl: S

36 参考文献 例数 疾病药物结果 Kidney Int CKD 依那普利 / 氯沙坦 8w 降低蛋白尿相当 J Hypertens CGN 福辛普利 / 厄贝沙坦 4w 降低蛋白尿相当 AJKD IgAN 依那普利 / 氯沙坦 4w 降低蛋白尿相当 Kidney Int CKD 苯那普利 / 缬沙坦 8w 降低蛋白尿相当 Lancet Non-DM 群多普利 / 氯沙坦 36m 降低蛋白尿和肾脏终点相 当 BMJ DM 赖诺普利 / 坎地沙坦 12w 降低蛋白尿相当 Kidney Int DM 依那普利 / 氯沙坦 52w 降低蛋白尿相当 N Engl J Med 2004 四 CKD 降压策略 ACEI/ARB 肾脏保护的临床对比研究 证实 ARB/ACEI 肾脏保护作用相当 DM 依那普利 / 替米沙坦 5y 降低蛋白尿相当 36

37 四 CKD 降压策略 ARB 的耐受性显著优于 ACEI 不良事件发生率 % 氯沙坦 卡托普利 ELITE I ELITE II OPTIMAAL Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S

38 四 CKD 降压策略 ARB 一致给 CKD 患者带来肾脏获益 研究患者人群 (N) 活性药物终点随访 IRMA 年 合并 2 型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者 (N=590) 厄贝沙坦 vs. 安慰剂 主要终点 : 发展为糖尿病肾病的时间 2 年 IDNT 2001 年 RENAAL 2001 年 DETAIL 2004 年 MARVAL 2002 年 高血压伴 2 型糖尿病肾病患者 (N=1715) 2 型糖尿病肾病患者 : 尿白蛋白与肌酐比值 >300, 且血清肌酐 mg/dl (N=1513) 轻 - 中度高血压伴 2 型糖尿病和早期肾病患者 (N=250) 有微量蛋白尿的 2 型糖尿病患者 (N=332) 厄贝沙坦 vs. 氨氯地平 vs. 安慰剂 氯沙坦 vs. 安慰剂 替米沙坦 vs. 依那普利缬沙坦 vs. 氨氯地平 主要终点 : 基线血肌酐水平倍增 / 终末期肾病 / 全因死亡 主要终点 : 首次血清肌酐水平升高一倍的时间 终末期肾病 死亡 主要终点 :5 年时 GFR 变化 尿白蛋白排泄率的变化 2.6 年 3.4 年 5 年 24 周 DROP 2007 年 高血压伴 2 型糖尿病白蛋白尿患者 (N=391) 缬沙坦 160mg 320mg 及 640mg 尿白蛋白排泄率的变化 30 周 VIVALDI 2008 AMADEO 2008 年 高血压伴 2 型糖尿病肾病患者 (N=885) 高血压伴 2 型糖尿病肾病患者 (N=860) 替米沙坦 vs. 缬沙坦替米沙坦 vs. 氯沙坦 12 个月后 24h 蛋白尿的变化 12 月 晨尿白蛋白 / 肌酐比较基线的变化 324 天 38

39 四 CKD 降压策略 使用 ACEI/ARB 注意事项 SCr<265umol/L(3mg/dl): 首选双通道排泄药物 ; SCr>265umol/L(3mg/dl):ACEI/ARB 应用存在争议, 若用需高度警惕高血钾 ; 服 ACEI/ARB 期间应监测 SCr 及血钾变化, 用药前两个月, 宜每 1-2 周检测一次 ; 孕妇 双侧肾动脉狭窄及脱水患者禁用 ACEI/ARB ARB/ACEI 的靶器官保护作用呈剂量依赖性,ARB 耐受性优于 ACEI, 更容易增加剂量以获得更好的心肾保护作用 39

40 四 CKD 降压策略 CCB( 钙离子通道阻滞剂 ) 为有效降压,ACEI/ARB 常需配伍 CCB 应用 ; 当副作用限制 ACEI/ARB 应用时,CCB 仍能应用 ; CCB 在治疗肾性高血压上并非第一选择, 但却是应用 最多的降压药物 40

41 四 CKD 降压策略 CCB 与 ACEI/ARB 联合使用的机制 外周血管阻力降低 = 联合用药有效降低血压 高血压 = 外周血管收缩 ACEI 抑制外周血管平滑肌收缩 CCB ACEI 降低 Angll 水平 Angll 增高 血压下降刺激压力感受器激活 RAAS 和 SNS 外周血管舒张引起血压下降 醛固酮水平增高 stanton T,et al.j Hum Hypertens.2002;16:75-78 Jamerson KA,et al.am J Hypertens. 2004;17: kaplan NM.In:Braunwald E,ed.Heart Disease.5th ed philadelphia. PA:WB Saunders Company;

42 四 CKD 降压策略 肾性高血压常需要 3 种以上降压药物联合用药 研究 收缩压 (mm Hg) 1 平均使用的降压药物个数 UKPDS 144 (N=758) ABCD 132 (N=237) MDRD 127 (N=432) HOT 139 (N=6262) IDNT 140 * (N=1146) AASK 127 (N=540) * 不包括研究药物 Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44: Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

43 四 CKD 降压策略 如何选择慢性肾病高血压治疗药物 K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南 2007ESC/ESH 高血压指南 需要联合用药方案 慢性肾病高血压患者, 为了达到目标血压, 常需要联合使用多种降压药物 Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S Journal of Hypertension 2007, 25:

44 四 CKD 降压策略 指南建议 : ACEI 或 ARB 既有降压, 又有降低蛋白尿的作用, 因此, 对于高血压伴肾脏病患者, 尤其有蛋白尿患者, 应作为首选 ; 这两类药物联合对于减少蛋白尿可能有益, 但尚缺乏更多循证依据 如不能达标可加用长效钙通道阻滞剂和利尿剂 若肾功能显著受损如血肌酐水平 >3mg/dl, 或肾小球滤过率低于 30ml/min 或有大量蛋白尿, 此时宜首先用二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ; 噻嗪类利尿药可替换成袢利尿药 ( 如呋塞米 ) 中国高血压防治指南,

45 四 CKD 降压策略 指南建议 : 终末期肾病的降压治疗 : 未透析者一般不用 ACEI 或 ARB, 及噻嗪类利尿剂 ; 可用钙通道阻滞剂 袢利尿剂等降压治疗 对肾脏透析患者, 应密切监测血钾和肌酐水平, 降压目标 <140/90mmHg 中国高血压防治指南,

46 总结 延缓 CKD 的发展, 减少白蛋白尿与降低心血管事件尤为重要 ; 降压是达到上述目标的主要途径 ; CKD 患者血压目前要求控制在 130/80mmHg 以下, 若尿蛋白大于 1g/d, 则推荐控制在 125/75mmHg 以内 ; CKD 降压首选 ACEI/ARB, 常需多药联合降压, 联合长效 CCB 和利尿剂是合理的 ; ACEI/ARB 是一把双刃剑, 临床上需结合肾功能受损程度权衡应用 46

47 Thank You!! 47

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