幻灯片 1

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1 单克隆抗体药物发展 现状与未来展望 诚实守信 \ 专业进取 \ 卓越至臻 \ 开放包容 \ 创新变革 Trust\Expertise\Best\Open\Newness 德邦证券研究所傅涛 S

2 单克隆抗体药物发展现状及未来 单克隆抗体概述 抗体研究发展历程 全球单抗市场增长势头强劲 国内单抗产业发展现状及趋势 抗体药物带给中国医药行业的发展机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page2

3 抗体是免疫球蛋白 单克隆抗体概述 在脊椎动物受到抗原刺激时由其免疫系统产生的一类多功能糖蛋白, 通常存在于血清中, 可以特异性地识别抗原中的抗原决定簇并与之结合 单克隆抗体 (Mab) 一个 B 淋巴细胞的单克隆杂交瘤细胞株所分泌的 针对同一抗原决定簇的抗体制剂 高度的特异性 同质性 汇聚成长力量共享财富人生 Page3

4 单克隆抗体的类型 鼠源单抗嵌合单抗人源化单抗全人单抗 鼠源成分 100% 30-40% 5-10% 0% 亲和力高亲和力中亲和力低亲和力低 不良反应 50-80% 1%-57% 5%-10% n.a. 资料来源 : 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page4

5 新型的单克隆抗体类型 抗体偶联物 (ADC 单抗 ) 双特异性抗体 抗体 - 小分子药物偶联药物 (ADC) 单克隆抗体与小分子细胞毒性药物相偶联的靶向药物, 是单克隆抗体发展的一个重要方向 细胞毒性药物以共价键和抗体偶联, 进入肿瘤细胞后药物释放, 达到靶向杀死肿瘤细胞的 目的, 大大提高了抗体对肿瘤的杀伤作用 双功能抗体 (bispecific antibody) 药物 具有两个抗原结合位点的单克隆抗体, 可以通过基因工程构建或抗体文库两次筛选获得 常用于肿瘤的免疫治疗, 通过同时结合肿瘤细胞表面抗原和 T 细胞表面的 CD3, 实现 T 细胞对肿瘤细胞的高效杀伤 汇聚成长力量共享财富人生 Page5

6 单克隆抗体药物现状及未来展望 单克隆抗体概述 抗体研究发展历程 全球单抗市场增长势头强劲 国内单抗产业发展现状及趋势 抗体药物带给中国医药行业的发展机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page6

7 资料来源 : 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page7

8 阿达木单抗成功历程 阿达木单抗与安进 / 辉瑞的依那西普 ( 恩利 ) 和强生的英夫利昔单抗 ( 类克 ) 的显著优势 : 1 全人源化的单抗, 而英夫利昔单抗是小鼠 - 人嵌合抗体, 依那西普是 TNF 受体 -IgG 的融合蛋白 2 预装的皮下注射液, 每周一次, 使用方便 3 已获批 9 个适应症, 还在争取 4 个新的适应症, 这些适应症已经标签外使用了好几年 4 国外使用者有 98% 得到医保渠道的大比例支付和报销 2011 年 2012 年 年 年 已获批 9 个适应症 ; 预计全球达 104 亿美元 获得 FDA 批准的第 7 个适应症 溃疡性结肠炎 成为全球 TOP1(95.96 亿 ) 预测 年间全球销售额将达 580 亿美元 1993 年 2000 年 2002 年 雅培 2002 年获得 FDA 批准 雅培以 69 亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品 巴斯夫旗下诺尔 (Knoll) 药业和英国剑桥抗体技术公司 CAT 合作研发 获批牛皮癣适应症, 成为该领域的领军产品 资料来源 : 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page8

9 国际上新型抗体药物的研发趋势 抗 + 抗 : 多种抗体联合用药, 对癌细胞生长实行多重阻断, 如 pertuzumab 与赫赛汀联用 双功能抗体 : 也是同时阻断两个途径 抗体药物偶联 (ADC) 新技术, 新一代抗体靶向抗癌药物 抗体糖基化改造, 增强 ADCC 功能 适应症的扩展, 治疗传染性疾病 神经性疾病和心血管疾病 汇聚成长力量共享财富人生 Page9

10 抗体偶联药物 (ADC) 单抗与小分子细胞毒性药物相偶联的靶向药物, 是单克隆抗体发展的一个重要方向 细胞毒性药物以共价键和抗体偶联, 进入肿瘤细胞后药物释放, 达到靶向杀死肿瘤细胞的目的, 大大提高了抗体对肿瘤的杀伤作用 资料来源 :Thomson Reuters Pharma 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page10

11 单克隆抗体药物现状及未来展望 单克隆抗体概述 抗体研究发展历程 全球单抗市场增长势头强劲 国内单抗产业发展现状及趋势 抗体药物带给中国医药行业的发展机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page11

12 FDA 批准的抗体药物 ( ) 产品 研发公司 适应症 靶抗原 批准年份 抗体类型 Panorex Centocor 肿瘤 17-1A 1995 鼠源抗体 Othoclone Ortho Biotech 异体移植 CD 鼠源抗体 Reopro Centocor 心血管疾病 IIIαIIIβ 1994 嵌合抗体 Rituxan IDEC 非何杰奇金斯淋巴癌 CD 嵌合抗体 Remicade Centocor 类风湿关节炎 TNF-α 1999 嵌合抗体 Simulect Novartis 肾脏移植 CD 嵌合抗体 Enbrel Immunex 类风湿关节炎 TNF-α 1998 抗体融合蛋白 Synagis Medimmune 呼吸道感染 F protein 1998 人源化抗体 Zenapax PDL 肾脏移植 CD 人源化抗体 Herceptin Genentech 乳腺癌 HER2/neu 1998 人源化抗体 Mylotarg Celltech 白血病 CD 人源化抗体 Campath Millennium 淋巴癌 CD 人源化抗体 Zevalin IDEC 淋巴癌 CD20- Y 鼠源抗体 Humira Abbott Laboratories 类风湿关节炎 TNF-α 2002 人抗体 Xolair Genentech 中度至严重敏感哮喘 IgE 2003 人源化抗体 Alefacept Biogen 银屑病 CD 抗体融合蛋白 Bexxar Corixa Corporation 非何杰奇金斯淋巴癌 CD 鼠源抗体 + 放射素标记抗体 Raptiva Genentech 银屑病 CD11a 2003 人源化抗体 Erbitux Imclone 结肠癌 EGFR 2004 人源化抗体 Avastin Genentech 结肠癌 VEGF 2004 人源化抗体 Natalizumab Biogen Inc; Biogen Idec Inc 多发性硬皮症 VLA 人源化抗体 Ranibizumab Genentech 湿性老年性黄斑病变 VEGF 2006 人源化抗体 Panitumumab Amgen Inc 直肠癌 EGFR 2006 人源化抗体 Eculizumab Alexion 阵发性睡眠性血红蛋白尿症汇聚成长力量 共 CD5 享财富人生 2007 人源化抗体 Page12

13 FDA 批准的抗体药物 ( ) 产品研发公司适应症靶抗原批准年份抗体类型 Certolizumab UCB Celltech 类风湿性关节炎 TNF 2008 人源化抗体 Ofatumumab GSK 慢性淋巴细胞白血病 CD 人源化抗体 Golimumab Janssen Biotech Inc 风湿性关节炎 (RA) 银屑病关节炎 (PsA) 及强直性脊柱炎 (AS) TNF 2009 人源化抗体 Canakinumab Novartis AG 冷吡啉相关的周期性综合征 IL1b 2009 人源化抗体 Calumaxomab Fresenius Biotech EpCAM- 阳性癌症恶性腹水 EPCAM/CD 鼠源抗体 Ustekinumab Janssen Biotech Inc 银屑病 IL12/ 人源化抗体 Tocilizumab Roche 类风湿性关节炎 IL6R 2010 人源化抗体 Denosumab Brentuximab Pertuzumab Amgen Inc Seattle Genetics Roche/ Genentech 预防癌症已经转移并且损害骨质的肿瘤患者骨骼相关事件化疗抵抗的霍奇金淋巴瘤和未分化大淋巴瘤 HER2- 阳性的晚期 ( 转移性 ) 乳腺癌 RANK-L 2010 人源化抗体 CD 嵌合抗体 HER 人源化抗体 1. 人源化和全人单抗成为绝对主流 2. 靶点少, 仅涉及 23 个靶点 3. 主要适应症 :RA, 银屑病等自身免疫病 ; 癌症 资料来源 : FDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page13

14 全球已批准单抗药物 - 领域分类 截至 2013 年, 经美国 FDA 批准上市的单抗药物一共有 46 种, 进入临床试验阶段的单抗则接近 220 多种, 治疗范围涵盖肿瘤 自体免疫疾病 治疗器官移植排斥反应 抗感染 止血 呼吸道疾病等, 其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最大, 种类最多 心血管疾病单抗, 7.50% 感染性疾病单抗, 2.50% 其他单抗, 7.50% 抗肿瘤单抗, 42.50% 器官移植单抗, 7.50% 免疫性疾病单抗, 32.50% 资料来源 : FDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page14

15 全球抗体药物市场增长势头强劲 全球抗体药物市场的销售情况异常火热, 1997 年全球抗体药物销售额仅 3.1 亿美元, 同期全球药品销售额为 3028 亿美元, 市场份额为千分之一 ; 2008 年全球抗体药物销售为 330 亿美元, 同期全球药品销售 7119 亿美元, 市场份额提升至 4.6%; 2012 年全球抗体药物市场规模已达 570 亿美元, 同期全球药品销售 8561 亿美元, 占同期全球药品市场份额的 6.7% 据统计, 在 1997 到 2012 年的 15 年中, 治疗用单抗市场规模年销售额复合增速高达 42.2%, 是总药品销售增速的 6 倍 汇聚成长力量共享财富人生 Page15

16 年增长率 年全球单抗市场 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 全球单抗市场 ( 金额 :M USD) GR(%) 23.6% 43,808 37,935 33, % 26, % 50, % 57, % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 10,000 5% 0 0% 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年全球单抗上市品种共 46 个 2012 年市场总额约 570 亿美金, 2007 年 年五年复合增长率约 16.3%. 资料来源 :IMS 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page16

17 2012 年全球 10 大最畅销药物 - 单抗药占 6 个 通用名 商品名 销售额 ( 亿美元 ) 生产商 1 阿达木单抗 Humira Abbvie RA 2 依那西普 Enbrel Amgen/Pfizer/Take da 适应症 银屑病, RA 3 氟替卡松和沙美特罗 Seretide GSK 哮喘,COPD 4 阿立哌唑 Abilify BMS/Otsuka 精神分裂症 5 利妥昔单抗 MabThera/Rituxan Roche/Chugai NHL,CLL,RA 6 瑞舒伐他汀钙 Crestor AZ/Shionogi 高血脂 7 英夫利西单抗 Remicade J&J/Merck/Mitsubi shi Tanabe 8 甘精胰岛素 Lantus Sanofi 糖尿病 9 贝伐珠单抗 Avastin Roche/Chugai CRC,NSCLC 等 10 曲妥珠单抗 Herceptin Roche/Chugai 乳腺癌, 胃癌 RA 资料来源 :IMS 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page17

18 单克隆抗体药物现状及未来展望 单克隆抗体概述 抗体研究发展历程 全球单抗市场增长势头强劲 国内单抗产业发展现状及趋势 抗体药物带给中国医药行业的发展机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page18

19 年增长率 2012 年国内单抗市场 5,000 4,500 4,000 中国医院单抗市场 ( 金额 : M) GR(%) 38.0% 3,773 50% 45% 40% 3, % 31.9% 35% 3,000 2,500 2,201 2, % 30% 25% 2,000 1,500 1,162 1,595 20% 15% 1,000 10% 500 5% 0 0% IMS CHPA 2012Q 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013E 截止 2012 年, 我国已批准上市的抗体药物有 20 个, 包括进口 11 个 国产 10 个 2012 年市场总额约 29 亿元人民币,2009 年 年四年复合增长率约 35.7% 资料来源 :IMS 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page19

20 截止 2012 年, 我国现已批准上市的抗体药物有 21 个, 包括进口 11 种和国产 10 种 生产企业通用名商品名适应症获批时间 武汉生物制品研究所 东莞宏逸士生物技术药业 注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗 器官移植排斥 1999 年 抗人白介素 -8 单克隆抗体乳膏 银屑病 2003 年 大连亚维药业抗人白介素 -8 单克隆抗体乳膏恩博克银屑病 2003 年 百泰生物药业尼妥珠单抗注射液泰欣生结直肠癌 2005 年 中信国健 上海美恩生物 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 碘 [I131] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液 益赛普 类风湿性关节炎 2006 年银屑病 唯美生肝癌 2006 年 成都华神生物技术碘 [I131] 美妥昔单抗注射液利卡汀肝癌 2007 年 中信国健重组抗 CD25 人源化单抗注射液健尼哌抗肾脏移植排斥 2011 年 上海赛金生物 国内企业获批单抗药物 10 个 ( 全为非上市公司 ) 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 成都康弘康柏西普眼用注射液朗沐 强克强直性脊柱炎 2011 年 湿性年龄相关性黄斑变性 2013 年 资料来源 :SFDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page20

21 国内进口单抗药物 11 个 进口企业通用名商品名适应症获批时间 Roche Pharma 利妥昔单抗注射液美罗华 Roche Pharma 达利珠单抗注射液赛尼哌 非霍奇金淋巴瘤 / 类风湿性关节炎预防肾移植后急性排斥 Roche Pharma 注射用曲妥珠单抗赫赛汀乳腺癌 2003 Novartis Pharma 注射用巴利昔单抗舒莱 预防肾移植后器官排斥 2003 德国默克西妥昔单抗注射液爱必妥转移性结直肠癌 2006 Janssen 注射用英夫利西单抗类克类风湿性关节炎 2007 Roche Pharma 贝伐珠单抗注射液安维汀转移性结直肠癌 2010 AbbVie 阿达木单抗注射液修美乐类风湿性关节炎 2010 Boehringer Ingelheim 注射用依那西普 恩利 类风湿关节炎, 牛皮癣 2010 Novartis Pharma 雷珠单抗注射液 诺适得 湿性年龄相关性黄斑变性 2011 Roche Pharma 托珠单抗注射液 雅美罗 类风湿关节炎 2013 资料来源 :SFDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page21

22 2012 年重磅单抗国内 / 全球市场比较 金额 (M USD) 2012 年 全球金额国内金额国内 / 全球 (%) 阿达木单抗 8, % 利妥昔单抗 6, % 贝伐单抗 5, % 曲妥珠单抗 4, % 西妥昔单抗 1, % 合计 26, % 抗体药物总计 57, % 由于抗体药物价格高, 医保 可支付性低之缘故, 中国抗体药物目前仅占全球的 0.83%MS, 国际超级重磅炸弹抗体中国市场均普遍偏低 潜在市场巨大 资料来源 :IMS 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page22

23 国内主要单抗研发企业产品情况 -1 资料来源 :SFDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page23

24 国内主要单抗研发企业产品情况 -2 企业名称 产品名称 研发状态 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体齐鲁制药 (3) 曲妥珠单抗 临床在审 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 临床在审 1 个单抗即将获批临床 ;2 个临床在审注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白依那西普 ( 恩利 Enbrel) 临床在审 注射用重组抗 TNF-ALPHA 人鼠嵌合单克隆抗体嘉和生物 (3) 英夫利西单抗 ( 类克 ) 临床在审 1 个单抗即将获批临床,2 个在审 重组抗肿瘤坏死因子 -α 全人源单克隆抗体注射液阿达木单抗临床在审注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体曲妥珠单抗临床在审 重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体注射液浙江海正 (2) 利妥昔单抗 临床在审 1 个申报生产, 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 1 个临床在审依那西普 ( 恩利 Enbrel) 生产在审 重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体注射液神州细胞工程 (2) 利妥昔单抗 批准临床 1 个获临批, 重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液 1 个临床在审西妥昔单抗 生产在审 百泰生物 (2) 尼妥珠单抗注射液 批准生产 1 个产品获批 ;1 个获批临床人源化抗 CD6 单抗注射液批准临床 成都康弘 (1) 康柏西普眼用注射液批准生产 资料来源 :SFDA, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page24

25 单克隆抗体药物现状及未来展望 单克隆抗体概述 抗体研究发展历程 全球单抗市场增长势头强劲 国内单抗产业发展现状及趋势 抗体药物带给中国医药行业的发展机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page25

26 中国单抗研发 产业化规模与国外先进水平的比较 研发与产业化差距中国欧美发达国家 原创性 上市产品与在研单抗 20 个左右处于临床阶段 单抗生物类似物,me-too 单抗, 创新单抗, 全新靶点十余种靶点主要靶点近百种靶点 自主研发 8 个 ; 进口单抗 12 个 FDA 批准 45 个, 临床 I 期 47 个,II 期 181 个,III 期 166 个 细胞抗体表达量 g/L 抗体生产水平 3-5g/L 细胞大规模培养技术 5 x 6000 升产能 升 总发酵规模 (L) <20000 L 227 万 L 总产量 (kg) <30 kg kg 单产品产能 (kg) 1-10 kg kg 产业与市场规模 成长早期 ( 导入期 ) 近 30 亿元 ( 国产 10 亿, 进口 20 亿 ) 快速成长期 2012 年达 580 亿美元 资料来源 : 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page26

27 全球发展最快的医药细分行业 医药市场 年均增长率 全球医药产业 ~3.5% 西方发达国家 ~1-4% 新兴国家 ( 金砖四国等 ) ~12% 生物制药 ~8-10% 抗体药物 ~25-30% 中国医药产业销售收入 ( 年 ) ~21.5% 我国工业化 城镇化快速推进, 城乡居民消费结构加速升级, 国内市场需求快速增长, 为战略性新兴产业发展提供了广阔空间 ; 中国将很快超过日本成为仅次于美国的全球第二大医药市场 自 1999 年以来, 中国医药产业销售收入和利润均超过 20 % 增长, 而单抗药物市场在整个中国医药市场中所占比例很低,2012 年仅 30 亿的市场规模, 其中进口单抗产品占垄断地位 单抗药物细分行业的年均增长率达 25-30% 根据医药市场发展速度 中国巨大的市场空间和潜在的医疗未被满足的需求, 预测到 2020 年, 中国单抗市场将达到 300 亿以上的规模 汇聚成长力量共享财富人生 Page27

28 生物技术药物作为国家战略性新兴产业 资料来源 : 相关政府网站, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page28

29 上市公司 丽珠集团 (000513) 复星医药 (600196) 双鹭药业 (002038) 国药一致 (000028) 海正药业 (600267) 独一味 (002219) 沃森生物 (300142) 安科生物 (300009) 进军单抗领域的医药上市公司研发单抗产品及公司公告 2011 年 6 月 1 日公告称, 拟与控股股东健康元共同出资 1 亿元设立单抗生物技术公司 复宏汉霖立项开发数个在研单抗, 其中利妥昔单抗 曲妥珠单抗等已向 CFDA 申报临床 2011 年 8 月公司公告 : 出资 2000 万加元和加拿大 PnuVax Incorporated 合作设立公司 双鹭将占新设立公司股份的 85%;PnuVax 则以其全部疫苗和抗体技术入股 9 个单抗药物,2010 年旗下合资公司深圳万乐药业宣布和韩国抗体生产企业 Celltrion 公司合作, 引进该公司 9 个单抗药物包括 4-5 个抗肿瘤和 3-4 个类风关单抗治疗药物 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 ( 安百诺 ) 抗 CD-20 生物仿制药 安百诺 III 期临床结束正在等待 SFDA 批准, 进入申报生产 2012 年 3 月 6 日与美国 Apexigen 公司针对血管内皮生长因子受体 2( VEGFR2) 的人源化兔单抗 "APX004" 签署了 许可和商业化协议 2013 年 10 月 15 日, 与合作方签署收购嘉和生物股权的框架协议 嘉和生物在研单抗有 10 余个, 其中曲妥珠单抗于 2013 年 7 月获得临床批件 ; 英夫利昔单抗与阿达木单抗分别于 2012 年 2013 年向 CFDA 申报临床获得受理 2010 年 9 月 30 日发布 安科生物 : 关于公司与上海康岱生物公司合作开发人源化抗肿瘤抗体及建立抗体生产技术平台的公告 注射用重组人 HER2 单克隆抗体申请临床试验批件 资料来源 : 公司公告, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page29

30 国内主要单抗品种进入省级地方医保目录情况 病种通用名商品名生产企业进入医保省份 非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗美罗华罗氏 黑龙江 江西 山东 广西 贵州 西藏 甘肃 青海 转移性结肠直肠癌西妥昔单抗爱必妥默克西藏 Her-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗赫赛汀罗氏广西 江苏 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 益赛普中信国健 山西 广东 海南 西藏 甘肃 湖南 强直性脊柱炎风湿免疫性疾病 英夫利西单抗类克强生 黑龙江 吉林 广西 海南 云南 西藏 陕西 甘肃 湖南 资料来源 : 相关政府网站, 德邦证券研究所 汇聚成长力量共享财富人生 Page30

31 中国具有利于单抗药物研发的市场基础 中国经济的持续稳定发展 国民收入与消费的增加 中产阶层的快速形成 人口老龄化的到来 城市化进程迅速 国家对民生 健康与新药研发投入增加 医改与社保的深化 十二五 国家重大新药创制科技专项的实施 汇聚成长力量共享财富人生 Page31

32 抗体药物给中国医药行业带来新的发展机遇 抗体药物将带给中国医药行业 10 年的黄金发展机遇期 数百亿美元原研抗体药物的专利将在未来几年陆续过期 我国 仿制 抗体药物的通道有可能被以适当的方式被打开 我国抗体产业基数低, 是医药行业为数不多的 短缺 板块 基数少 意味着未来发展的空间大 初步估计 10 年内不会出现严重的 恶性竞争 局面 抗体药物开始逐渐进入 医保 2009 年医保调整后, 有多个单抗药物进入多个省医保 国外抗体药物价格太贵且通常难以降价 为中国本土相对低廉 易被市场接受的抗体药物发展提供机遇 汇聚成长力量共享财富人生 Page32

33 谢谢! 汇聚成长力量共享财富人生 Page33