复旦学报医学版肝细胞癌 ** 靶向治疗的研究进展许智婷综述丁红审校复旦大学附属中山医院超声科上海上海市影像医学研究所上海摘要肝细胞癌 & #%!! 2 是最常见的恶性肿瘤之一具有起病隐匿进展快复发早和预后差的临床特点临床发现时大多已属晚期随着对 2 分子信号通路

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匡铮朴
4 years ago
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1 复旦学报医学版肝细胞癌 ** 靶向治疗的研究进展许智婷综述丁红审校复旦大学附属中山医院超声科上海上海市影像医学研究所上海摘要肝细胞癌 &#%!!2 是最常见的恶性肿瘤之一具有起病隐匿进展快复发早和预后差的临床特点临床发现时大多已属晚期随着对 2 分子信号通路研究的不断深入靶向治疗在治疗晚期 2 方面已表现出明显优势多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用本文归纳了 2 治疗的分子靶点靶向治疗药物的作用机制临床疗效毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展并探讨目前研究中存在的机遇和挑战以期为临床用药和进一步研究提供参考关键词肝细胞癌 2 靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂分子靶点索拉非尼中图分类号 1 文献标识码 5"" )#"#%$$ "&** &%$ 6,* 2!$ &'!""#$%&'$$ ""$"$ ""$)$&,'$)$""$"$ 2#%!! 2 "!!%&!"%!! $%%!"%&" 0&%"%""&"!"%##!$""0#!!#!$!""!"%! %&"!%%&%&%&"&! 2 "&!!/!"%$"%&%%%!2 "$$#%&0"%$%%&#0&"!/%%$%%0!"7" &/%!&"/0"+&"%""2 %&#%%$%"%!$%&%& %&&"0%!"%"!/%!%&#0!%&%$%%&#" #!"%&!##!%%"&$"%"&!%!#!"! %!%&"& +&#%!! 2 %$%%&#0%0!"7"&/%!!%$%"!/,-9"$.#&%2"$2$'"0""%*" 肝细胞癌 &#%!!2 是肝癌最常见的原发形式也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型全世界每年因 2 死亡人数超过万中国占 - 常用的肝癌治疗方案包括肝切除肝移植射频消融经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术但大多数肝癌患者在晚期才被诊断 5. 期患者大多已丧失手术机会靶向治疗是在细胞分子水平上针对致癌位点来设国家自然科学基金面上项目!"#!$%&!'$&!$"&!"#%"&

2 许智婷等肝细胞癌 2 靶向治疗的研究进展计相应的药物药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用使肿瘤细胞死亡酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼 "!/ 是目前唯一被美国 6) 批准的 2 靶向治疗药物在 2 的发生过程中有几种分子相关的信号通路可以被激活这些通路参与细胞分化如 % 增殖如 '**2* '+1) ''1 存活如 )7%+41 血管生成如 8'*(6** 有助于肿瘤生长和转移为 2 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标靶向治疗药物具备靶向性安全性方便性等优点目前最常用的是索拉非尼其次是贝伐单抗 // 厄洛替尼!%/ 依维莫司!" 和布拉尼布 // 也可以联合用药以下是 2 中确定的分子靶点和目前用于临床或正在研究的 2 靶向治疗药物 ** 靶向治疗药物的作用靶点 8'*(6** 信号通路 8'* (6** 是种重要的促血管生成因子在 2 的血管生成侵袭和转移中发挥重要作用 8'* 升高还与 2 术后复发和预后不良有关靶向药物通过阻断 8'* 降低血管密度直径和通透性使组织间液压降低氧压增加并改善药物渗透在 2 中 (6* 通路促进肿瘤细胞增殖侵袭转移和上皮间质细胞转化通过血管新生促进 2 进展 * 通路介导 2 细胞增殖 * 和 * 的高表达与毛细血管血窦增加相关 * 也可作为 2 预后指标阻断 * 还可以抑制机体对 8'*1 调节剂的耐药性这表明它可能在 8'*8'*1 通路靶向治疗的逃避机制中起作用索拉非尼索拉非尼在年被批准用于临床治疗 2 阻断调节细胞增殖 1))( 和血管生成 8'* 和 (6* 的信号通路是晚期 2 的标准治疗药物已成功进行了期临床试验在一项评价索拉非尼治疗晚期 2 的期临床试验中索拉非尼组较安慰剂组中位总生存期!"4 延长个月疾病进展时间 %%!#!$""++( 症状无显著差异 ++( 影像延长个月主要不良反应是腹泻体重减轻手足皮肤反应和低磷酸盐血症证明其有效且毒性可控在另一项期临床试验中索拉非尼联合阿霉素组较安慰剂联合阿霉素组的中位疾病进展时间 %%!#!$""++( 延长个月 4 延长个月无进展生存期 #!$""!"( 延长个月与索拉非尼单药毒性相似此外有研究发现 1 的高表达使 2 细胞对索拉非尼更敏感贝伐单抗贝伐单抗是抗 8'* 的单克隆抗体已被证实在晚期结肠癌肺癌和乳腺癌中与化疗联用有显著的临床疗效在一项评价贝伐单抗治疗非转移性肝癌疗效的期临床试验中中位无进展生存期 #!$""!"( 为个月表明其具有显著的抗肿瘤活性该药物不良反应包括高血压和血栓形成等一项贝伐单抗联合厄洛替尼治疗 2 的期临床试验中 ( 为个月 4 为个月药物不良反应包括皮疹痤疮腹泻胃肠道症状和出血等除了抗血管生成作用贝伐单抗还可以通过调整肿瘤血供和降低肿瘤间质压力来加强化疗疗效在一项评价贝伐单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗 2 的期试验中 4 为个月 ( 为个月主要不良反应为外周神经毒性和疲劳由此证明其安全有效在另一项期临床试验中 +) ' 联合贝伐单抗组较 +) ' 联合安慰剂组的总生存期!"4 无差异且前者发生了严重的脓毒血症等血液系统不良反应因此贝伐单抗不被推荐用于 +) ' 的辅助治疗瑞格菲尼 $!/ 瑞格菲尼是一种多靶标的蛋白激酶抑制剂靶点有 8'*1+'1) 51)+1'+(6*1*1 可抑制血管生成肿瘤形成转移和免疫具有比索拉非尼更高的药理活性在一项评价瑞格菲尼对经索拉非尼治疗后人群的期临床试验中瑞格菲尼组较安慰剂组 4 延长个月不良反应主要是高血压手足皮肤反应疲劳和腹泻瑞格菲尼直接影响调节炎症和免疫过程的肿瘤和基质细胞其抗肿瘤活性可能超出其抗血管生成活性瑞格菲尼还可以调节机体对索拉非尼的耐药性其机制还有待研究舒尼替尼 "%/ 舒尼替尼已经被批准用于肾细胞癌和胃肠道间质瘤的治疗其作用靶点与索拉菲尼部分重叠可抑制 8'*1(6*1+.+11'+ 这些分子信号通路与血管生成和炎症相关可造成肿瘤形态学变化包括肿瘤细胞通透性下降和坏死在一项舒尼替尼治疗 2 的期临床试验中 ( 为个月 ++( 为

3 复旦学报医学版年月个月 4 为个月主要药物不良反应包括骨髓抑制疲劳厌食腹泻恶心和转氨酶升高与索拉非尼相比 ++( 相似但舒尼替尼不良反应更多尽管安全性仍在可控范围内仍需要进一步研究布拉尼布布拉尼布是 8'* 和 * 受体酪氨酸激酶的选择性双重抑制剂在一项对已经接受索拉非尼治疗的 2 患者使用布拉尼布的期临床试验中布拉尼布组较安慰剂组 4 延长个月 ++( 延长个月药物不良反应包括高血压疲劳低钠血症食欲下降虚弱腹泻转氨酶升高等由于药物毒性约有的患者提前退出试验如何控制其毒性是今后研究的关键靶向 '*1 途径 2 细胞的增殖速度取决于 +* 或 '* 对 '*1 的刺激强度 '*1 抑制剂如单克隆抗体西妥昔单抗或帕尼单抗或酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼和拉帕替尼能抑制 2 进展和转移西妥昔单抗 %/ 在一项奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗 2 的期临床试验中 ( 为个月 4 为个月奥沙利铂西妥昔单抗联用是有效的且毒性可控厄洛替尼厄洛替尼是一种作用于 '*1 的特异性受体酪氨酸激酶抑制剂在一项厄洛替尼治疗 2 的期临床试验中 ++( 为个月 4 为个月说明厄洛替尼有效且耐受性良好另一项厄洛替尼联合索拉非尼的期临床试验显示将索拉非尼加入厄洛替尼并不能改善晚期 2 患者的生存率不良反应和索拉非尼联合安慰剂相似靶向 2* '+ 信号通路 2* '+ 信号通路会引起 2*1 高表达而 2*1 在肿瘤生长侵袭和转移中起关键作用导致具有活性 2* '+ 信号通路的 2 患者预后较差 +%/ 在一项期临床试验中 +%/ 组较安慰剂组 ++( 延长个月 ( 延长个月最常见的不良反应是中性粒细胞减少和贫血可以为晚期 2 和代偿良好的肝硬化患者提供二线选择靶向 1)''1 信号通路 1' '1 信号通路是 1) 小 *+( 酶的一个关键下游效应物在细胞增殖和存活中发挥重要作用 1) 的高突变率使它成为药物开发中有吸引力的靶标 ' 抑制剂在单药治疗时的疗效欠佳在与化疗或放疗联合时更有效且毒性可控索拉非尼虽然能抑制肿瘤生长和血管生成但导致 #'1 上调同时联用抑制 ' 的药物可能会消除这种效应并增强抗肿瘤活性司美替尼联合索拉非尼治疗 2 疗效尚可且毒性可控值得进一步研究靶向 ()7%+41 信号通路 ( )++41 信号通路调节细胞增殖分化代谢存活和凋亡该通路的激活与不良预后相关约 - 的 2 存在 +41 通路活化雷帕霉素是被批准作为免疫抑制剂用于肝移植的 +41 抑制剂是目前发现最强的凋亡抑制因子可作为预测疗效的生物标志物一项药物试验发现依维莫司治疗 2 的 ( 为个月 4 为个月机体耐受性良好药物不良反应主要是淋巴细胞减少天冬氨酸转氨酶升高低钠血症和贫血另一项研究依维莫司与索拉非尼联用治疗 2 的期临床试验显示联用与单独用依维莫司相比并不能改善疗效且比单用毒性更强一项依维莫司联合 +) ' 治疗 2 的研究显示依维莫司增强了 +) ' 在抑制细胞增殖凋亡方面的作用靶向 7%% 通路 7%% 通路参与细胞分化增殖和凋亡能被多种细胞因子和生长因子激活 7%% 抑制剂 4 蛋白具有广泛的作用可能同时破坏其他信号通路包括促红细胞生成素催乳素生长激素胰岛素和胰岛素样生长因子 * 的分子信号通路 )6 是抑制 ) 的新型药物一项评价安全性和耐受性的期临床试验显示其主要药物不良反应为神经症状包括头晕焦虑共济失调记忆力减退幻觉和行为改变有待进一步证实其抗肿瘤活性靶向 % 信号通路 - 的 2 发生 % 信号通路的激活该通路与肿瘤发生相关但目前没有抑制其激活且安全性良好的药物该通路的分子靶点包括 % 配体卷曲蛋白受体和癌基因编码的码连环蛋白靶向 1,)" 在 2 中 1,)" 发挥类似癌基因的作用 1,)" 高表达不仅发生在肿瘤组织中在瘤周组织中也较正常肝脏高且 1,)" 稳定存在于血液中基于体外和体内实验 1 直接靶向 8'*8)8 和 6 能够抑制 2 血管生成和转移 1 在调节细胞骨

4 许智婷等肝细胞癌 2 靶向治疗的研究进展架和上皮间质细胞转化中起关键作用可通过靶向 *+/ 和 (!# 基因抑制 2 转移的侵袭和目前靶向治疗存在的问题细胞对靶向药物的耐药性是目前 2 靶向治疗面临的主要挑战耐药机制主要有酪氨酸激酶的新突变药物外排受体下调和酪氨酸激酶抑制途径的丧失了解这些机制有助于识别靶向药物的耐药机制临床试验中许多靶向药物试验结果不理想原因包括肝癌的分子异质性试验设计缺陷和缺乏生物标志物传统的形态学标准在评估疗效时不适用功能成像能提供更有用的信息尤其是超声分子成像具备高分辨率实时成像无创低价无辐射易普及等优势修订的 1' + 标准 1' + 更能代表肿瘤活性另外 ++( 作为评价终点指标较以往常用的 ( 和 4 更可靠但临床标准也不完全可靠有时还需要根据病因 &($& 状态组织学指标进行分层 2 肿瘤中存在明显的分子异质性多种遗传畸变以单个活组织检查代表整个癌症的突变情况是不准确的循环 6,) 的液体活检可能提供帮助从长远来看合适的生物标志物有助于确定疾病程度并预测疗效未来研究方向和前景除上述已知靶点外仍存在待开发的靶点例如在 2 中过表达的 6 利用单克隆抗体 *)/ 产生单链抗体片段 * 并共同作用于 6 且该抗体与其他药物联用能提高药效并减轻毒性端粒酶被认为是癌细胞存活的必需品也可能是 2 治疗的潜在靶点肝癌细胞存在多种遗传缺陷抑制一种信号通路可能不够药物联用可降低单药剂量同时保持或增强抗肿瘤活性并减少药物不良反应和耐药突变的发生比如联合多种小分子酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼加贝伐单抗贝伐单抗加雷帕霉素或联合酪氨酸激酶抑制剂与常规化疗索拉非尼加阿霉素或放疗此外靶向治疗可能改善经切除局部消融或经动脉化疗栓塞患者的复发问题未来还可尝试用于新辅助治疗我们对肝癌发病机制的认识尚处于初级阶段需要开发人类癌症同源性的实验模型以测试作用于特异性突变或癌基因的新化合物并开发 2 干细胞系来测试新药 2 中免疫系统影响肿瘤进展肿瘤免疫微环境的治疗性重编程可能是提高疗效的有效策略这种策略旨在增强机体肿瘤抵抗力建议使用模拟 2 免疫微环境的动物模型用于药物评价参考文献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胃癌靶向治疗的现状和研究进展刘瑾高源徐农浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州摘要胃癌是东亚高发恶性肿瘤之一在中国的胃癌患者初诊时即为进展期多数患者需要内科药物治疗靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗但是由于胃癌异质性强等原因有关胃癌靶向治疗的临床研究成功的少失败的多以一概

胃癌靶向治疗的现状和研究进展刘瑾高源徐农浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州摘要胃癌是东亚高发恶性肿瘤之一在中国的胃癌患者初诊时即为进展期多数患者需要内科药物治疗靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗但是由于胃癌异质性强等原因有关胃癌靶向治疗的临床研究成功的少失败的多以一概胃癌靶向治疗的现状和研究进展刘瑾高源徐农浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州摘要胃癌是东亚高发恶性肿瘤之一在中国的胃癌患者初诊时即为进展期多数患者需要内科药物治疗靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗但是由于胃癌异质性强等原因有关胃癌靶向治疗的临床研究成功的少失败的多以一概全的传统治疗方法显然不能满足个体化精准治疗的要求基于合适的分子标志选择患者人群可能是研究成功的关键