随着三种新的 HCV 直接作用抗病毒的批准, 干扰素联合疗法于 2014 年在欧洲广泛使用, 主要对进展性肝病患者 ( 纤维化 METAVIR 评分 F3 或 F4), 最初是作为早期访问程序的部分 索非布韦 ( 索非布韦 ) 和利巴韦林联合疗法的指证是感染 HCV 基因型 2 (12 周 ) 或

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1 欧洲肝病研究学会丙型肝炎的治疗建议 2015 欧洲肝病研究学会 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是全世界慢性肝病主要病因之一 [1] HCV 感染的远期作用有很大差异, 从轻微肝病理组织改变到肝细胞癌或肝细胞癌的广泛肝纤维化和肝硬化 全世界慢性感染例数估计约一亿六千万, 然而大多数并不知已受感染 在不同的资源拥有者间, 广泛筛选 HCV 标准的工具是主要争论议题 由于对 HCV 感染病理生理认识的提高和诊断方法发展, 以及治疗和预防的改进,HCV 相关肝病患者的临床治疗在过去 20 年已获得巨大进展 这些欧洲肝病研究学会治疗丙型肝炎建议 ( EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C) 通过描述目前对急性和慢性 HCV 感染患者的最佳处理方法, 预期对医生和其他医疗机构负责人, 以及患者和其他有兴趣人士在临床方案制作过程中有所帮助 至 2014 年的监护标准 HCV 疗法的主要目标是治愈感染 持续病毒学应答 ( 持续病毒学应答 ) 定义为, 完成治疗后 12 周 ( 持续病毒学应答 12) 或 24 周 ( 持续病毒学应答 24), 测不到 HCV RNA 超过 99% 达到持续病毒学应答的患者的感染获得痊愈 持续病毒学应答通常与非肝硬化患者的病情缓解有关 肝硬化患者虽然仍面临威胁生命的并发症风险, 然而, 肝纤维化可能会减退, 并发症风险, 如肝衰竭和门静脉高压, 会降低 近期资料显示, 与未接受治疗和非持续病毒学应答的患者比较, 清除了 HCV 的肝硬化患者的肝细胞癌风险和全因死亡率显著降低, 但仍未完全回复常态 [2,3] HCV 也可能影响神经认知, 而有效抑制病毒会逆转大脑磁共振异常 [4] 至 2011 年, 聚乙二醇干扰素 (PegIFN)-α 联合利巴韦林使用 24 或 48 周是被认可的治疗丙型肝炎的方法 [5] 使用这疗法, 在北美, 感染基因型 1 HCV 患者的持续病毒学应答率是 40%, 而在西欧则为 50% 感染基因型 2,3,5 和 6 HCV 的持续病毒学应答率更高 ( 基因型 2 高于 3, 5,6, 高至约 80%), 基因型 4 的持续病毒学应答率居中 [6] 在 2011 年, 特拉匹韦 (telaprevir) 和博赛泼维 (boceprevir) 获批用于 HCV 基因型 1 感染 这两种药是第一波 第一代直接作用抗病毒 (DAA), 二者均靶向 HCV NS3-4A 丝氨酸蛋白酶, 因此被认为是蛋白酶抑制剂 特拉匹韦和博赛泼维必须与聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合使用 在博赛泼维和特拉匹韦对 HCV 基因型 1 未接受治疗的患者三期临床试验中, 与聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林二联疗法相比, 三联疗法获更高的持续病毒学应答率, 等级为 65% 至 75%[7 10] 然而, 对进展性肝纤维化患者, 这些三联疗法的副作用和每次持续病毒学应答费用提示, 只要其他更有效和更易耐受的选项可供使用, 感染 HCV 基因型 1 的患者则不应再接受这疗法 三种新的 HCV 直接作用抗病毒已于 2014 年获欧洲联盟批准作为联合治疗 HCV 感染的一部分 索非布韦 ( 索非布韦 ), 一种 HCV-RNA 依赖 RNA 聚合酶的泛基因型核苷酸类物抑制剂已于 2014 年 1 月获批准 西米普韦 (simeprevir), 一种第二波第一代 NS3-4A 蛋白酶抑制剂主动对抗基因型 1 和 4 已于 2014 年 5 月获批准 达卡他韦 (daclastavir), 一种泛基因型 NS5A 抑制剂已于 2014 年 8 月获批准 三种直接作用抗病毒中任何一种都可以作为联合聚乙二醇干扰素 - α 和利巴韦林的三联疗法的成分, 依照使用的直接作用抗病毒,HCV 基因型, 可测到先前已存在的氨基酸替代物 ( 用于参照抗使用的直接作用抗病毒和肝病病情 ), 持续病毒学应答率达 60% 至 100% 虽然这些联合用药比包括特拉匹韦或博赛泼维的三联疗法有较好的耐受性, 但因为聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林的使用, 它们的副作用和应用仍面临挑战 2015 年 3 月 25 日接收 ; 于 2015 年 3 月 25 日录用协调员 :Jean-Michel Pawlotsky; 小组成员 :Alessio Aghemo (EASL 董事会成员 ) David Back Geoffrey Dusheiko Xavier Forns Massimo Puoti Christoph Sarrazin. 通讯地址 : EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. 电话 : ; 传真 : 电邮地址 :easloffice@easloffice.eu 199 Disclaimer: The Chinese version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

2 随着三种新的 HCV 直接作用抗病毒的批准, 干扰素联合疗法于 2014 年在欧洲广泛使用, 主要对进展性肝病患者 ( 纤维化 METAVIR 评分 F3 或 F4), 最初是作为早期访问程序的部分 索非布韦 ( 索非布韦 ) 和利巴韦林联合疗法的指证是感染 HCV 基因型 2 (12 周 ) 或 3 (24 周 ), 获得持续病毒学应答率等级为 80% 至 95% 干扰素索非布韦和西米普韦联合疗法, 用或不用利巴韦林是基于小样本 COSMOS 二期试验结果, 患者感染基因型 1,93% 至 100% 患者有持续病毒学应答 [11] 美国近期初步实在的资料显示, 感染基因型 1 患者的持续病毒学应答率稍低于 COSMOS 试验的患者 :TRIO 试验为 82% 持续病毒学应答 12,TARGET 研究为 89% 持续病毒学应答 4 [12,13] 基于对感染基因型 1 患者, 其持续病毒学应答率为 95% 至 100% 的二期临床试验结果, 索非布韦和达卡他韦联合疗法, 用或不用利巴韦林, 同样已在全欧洲广泛用于进展性肝病 [14] 这疗法在试验全程均显示了良好的耐受性而完整详实资料在等待中 在横跨欧洲和其他一些地区, 专家们认识到按人口计算收入和医疗保险的差异, 所以可能有必要继续使用聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林疗法, 同时用或不用第一波 第一代蛋白酶抑制剂特拉匹韦或博赛泼维 然而, 新直接作用抗病毒药物的出现意味这些疗法并不会在 2015 年推荐使用 有望最新指南的出版将指引保险赔偿方案 ( 及药费折扣 ), 使不同国家和地区协调一致 方法学这些 EASL 建议是由 EASL 管理委员会选出的一组专家制定, 并由 EASL 管理委员会批准 建议已尽可能基于现存的出版物和国际会议演示的证据, 如缺乏证据, 则基于专家提供的个人经验和观点 证据水平和推荐引证于任何可能涉及的地方 证据和推荐已按照推荐评估分级 ( Grading of Recommendations Assessment ) 和发展评估分级系统 Development and Evaluation (GRADE) system. 进行分级 因此推荐力度反映了基本证据的质量 分级系统的原则是清晰的 [15] 建议中的证据质量被分成三个等级 : 高 (A), 中 (B), 低 (C) GRADE 系统提供了两级推荐 : 强烈 (1), 微弱 (2)( 表 1) 因此建议对证据质量考虑如下 : 证据质量越高, 强烈推荐更可能有保证 ; 数值和参数选择变异越大, 或不确定性越大, 微弱推荐更可能有保证 200 这些建议必须基于目前获批准使用的药物, 且随着欧洲药物审理部门批准新药, 常规地进行更新 建议急性和慢性丙型肝炎诊断急性和慢性丙型肝炎病毒感染的诊断是基于用敏感的分子方法检测到 HCV RNA ( 低检测范围 <15 IU/ml) 用酶免疫法可在绝大多数 HCV 感染患者中检测到抗 HCV 抗体, 但酶免疫法结果在急性丙型肝炎早期和深度免疫抑制患者可为阴性 在自然的或治疗导致的病毒清除后, 抗 HCV 抗体在 HCV RNA 消失时仍会持续存在, 但一些患者的抗体会减少, 最后会消失 [16,17] 只有当血清转换至抗 HCV 抗体能被记录的情况下, 急性丙型肝炎诊断才可以明确, 因为没有血清学标志物能证明 HCV 感染可以后天重新获得急性期 并非所有急性丙型肝炎获诊断时是抗 HCV 阳性 假如临床症状体征都与急性丙型肝炎一致 ( 丙氨酸转氨酶为正常人上限 10 倍, 有黄疸 ), 又慢性肝病或其他急性肝炎诱因病史, 同时 ( 或 ), 假如近期有类似传播途径被证实, 上述患者可视为可疑病例 所有病例在急性期均检测到 HCV RNA, 虽然短暂测不到也会发生 慢性丙型肝炎的诊断基于在出现慢性肝炎生物学和组织学征象时抗 HCV 抗体和 HCV RNA 的检测 因为对于新获得的 HCV 感染, 自然病毒清除在超过 4 个月至 6 个月时是罕见的, 故慢性丙型肝炎的诊断可在此期间作出 建议 抗 HCV 抗体是 HCV 感染第一线诊断测试 (A1) 对急性丙型肝炎疑似病例或免疫缺陷患者, HCV RNA 检测应是开始评估的一部分 (A1) 假如捡到抗 HCV 抗体,HCV RNA 应依靠敏感分子方法确定 (A1) 抗 HCV 阳性 HCV RNA 阴性的病例应三个月后再检测 HCV RNA, 以确定恢复期 (A1) 慢性丙型肝炎筛选因为高度有效的新 HCV 治疗方案的批准, 疗法应用会被推广 一定比例的慢性丙型肝炎患者并不认知其感染 此外, 需要用准确的患病率和发病率资料去分析不同地区大范围感染流行情况和设计公共卫生措施 那么, 需要丙型肝炎检测来确定感染者, 从而对他们进行管理和治疗, 同时必须应用 HCV 感染标记物靶向筛选 HCV 感染高危群体能被确定和接受检测 应接受筛选的频临危险人群则视当地 HCV 感染

3 肝脏病学杂志 流行情况而决定相应措施 另关于酶免疫法, 快速诊断试验可用于筛选抗 HCV 抗体 快速诊断试验使用各种基质, 包括血清 血浆, 指尖全血 口腔液体, 易于进行筛选, 需静脉穿 刺 离心 冰冻和熟练操作人员 快速诊断试验简单, 在室温下进行, 需特别设备和多方面培训 表 1 使用的证据分级 ( 源自 GRADE 系统 ) 证据质量 说明 分级 高 进一步的研究不大可能改变对评估其作用的可靠性 A 中 进一步的研究可能对评估其作用的可靠性有重要影响和可能改变其评估 B 低 进一步的研究很可能对评估其作用的可靠性有重要影响和可能改变其评 C 估 任何评估的改变都是不确定的 建议 说明 强烈 影响建议力度因素, 包括证据质量 假设患者重要的收入和费用 1 轻微 参数和值有变异 通过较少的确定内容 更高的费用或资源消耗制定建议 2 建议 应在政府计划框架内, 对按当地 HCV 流行定义的靶向人群必须进行 HCV 感染筛选 (A1) HCV 感染筛选必须基于抗 HCV 抗体检测 (A1) 用快速诊断试验代替传统酶免疫法, 开展抗 HCV 抗体筛选, 改善就医环境 (B1) 假如检测到抗 HCV 抗体, 应用敏感分子法检测 HCV RNA, 以确定持续感染患者 (A1) HCV 治疗的目标和终点治疗目标是治愈 HCV 感染, 为的是防止 HCV 相关肝病和肝外疾病并发症, 包括肝坏死性炎症 纤维化 硬化 硬化失代偿 肝细胞癌 严重肝外病变和死亡 治疗终点是一次持续病毒学应答, 定义为治疗结束后 12 周 ( 持续病毒学应答 12) 或 24 周 ( 持续病毒学应答 24) 检测不到 HCV RNA, 即敏感分子法的低值 15 IU/ml 持续病毒学应答 12 和持续病毒学应答 24 二者已被美国和欧洲管理者认定为治疗终点, 约定一致的为 99% [18] 远期随访研究显示, 一次持续病毒学应答相当于超过 99% 患者的一次明确的治愈 [19] 建议 治疗目标是治愈 HCV 感染, 防止肝硬化 硬化失代偿 HCC 严重肝外病变和死亡 (A1) 治疗终点是治疗后 12 周 ( 持续病毒学应答 12) 和 24 周 ( 持续病毒学应答 24) 用敏感方法测不到 HCV RNA ( 15 IU/ml)(A1) 对进展性纤维化和硬化的患者, 根除 HCV 会减少失代偿率, 将减少, 即使不能消除, HCC 风险 对 HCC 监管应持续进行 (A1) 对失代偿硬化患者, 根除 HCV 会减少肝移植的需求 根除 HCV 是否影响这类患者的中期 远期存活仍然未知 (B2) 治疗前评估 HCV 感染和肝病的病因关系应建立, 肝病严重程度必须评估, 有助于治疗修改的基线病毒学参数应确定 寻找肝病其他原因对可能影响肝病自然病史或进程的慢性肝病其他原因或因素应该系统地探讨, 所有患者应接受其他嗜肝病毒检测, 特别是乙型肝炎病毒 (HBV), 以及人类免疫缺陷病毒 (HIV) 应评估饮酒情况及酒量, 并作出特别咨询以指导戒酒 可能出现的并发症, 包括酒精中毒 自身免疫 遗传性或代谢性肝病 ( 如遗传性血色素沉着症 糖尿病或肥胖 ), 及药物致肝中毒的可能性都要评估 肝病严重程度评估建议治疗前评估肝病严重程度 确定患者有硬化或进展性 ( 架桥样 ) 纤维化是特别重要, 因治疗后患者预后依赖纤维化的分期 明显的纤维化同样对病情分层和治疗可能时限有重要影响 有临床硬化证据的患者并不需要纤维化分期评估 硬化患者需要肝细胞癌监管 因为明显硬化会见于反复正常 ALT 的患者, 所以, 评估病情需参看 ALT 水平 多年来, 肝活检是病情活动分级和病理组织进程 ( 分期 ) 的参考法 对慢性丙型肝炎, 相当多的证据显示, 现在已可用非侵入性方法, 而不是肝活检, 在治疗前预测性地评估肝病严重程度 假如考虑到某些因素会不利于肝活检的操作, 如肥胖, 肝僵硬测定可用来评估丙型肝炎患者纤维化 已建立的良好生物标志物同 201

4 样也可供使用 肝僵硬测定和良好标志物能出色地确定硬化或非纤维化, 但分辨中度纤维化时则较差 血液生物标志物联合检测, 或肝僵硬和血标志物联合测定改善准确性, 减少肝活检, 从而解决了不确定的情况 [20,21] 这些测定特别有利于凝血障碍患者, 可是经颈静脉肝活检也可安全进行, 且同时可评估们静脉压力 当非侵入标志物显示相反结果, 肝活检可以进行 同时, 面对未知或混合病因, 可作组织学检查 ( 例如丙型合并乙型肝炎感染 代谢综合征 酒精中毒 自身免疫 ) HCV RNA 检测 / 定量和基因型测定接受抗病毒治疗患者需进行 HCV RNA 检测 / 定量 HCV RNA 定量应用敏感可靠方法, 其水平用 IU/ml 表达 HCV 基因型评估, 包括基因型 1 亚型, 应在开始治疗前进行 基因型 / 亚型鉴定应用能准确分辨亚型 1a 和 1b 的方法进行 [22] 开展一线治疗前不须作抗 HCV 试验 事实上, 经人群测序测到的, 原来已有的病毒抗性相关的变异的出现对治疗结果并大作用, 将不会影响治疗的手段 ( 除了对亚型 1a 感染患者接受聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和西米普韦联合疗法的 Q80K 替代作用, 见下表 ) 宿主基因型测定随着新的高效干扰素治疗方案出现, IL28B 基因分型已失去了预测价值 因此, IL28B 基因分型仅仅在只有聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林可用时 或选择性价比治疗选项用于设置经济限制时才有用 建议 HCV 感染与肝病的病因关系应建立 (A1) 并存疾病对肝病进程的促进必须评估, 采取合适的改正措施 (A1) 肝病严重程度在治疗前应评估 对确定的肝硬化患者特别重要, 因其预后会改变, 故其治疗方案也应适应 (A1) 纤维化期可用非侵入性方法做初期评估, 肝活检作为不确定或有潜在其他病因的保留手段 (A1) HCV RNA 测定和定量用敏感方法, 下限值 15 IU/ml (A1) HCV 基因型和基因亚型 (1a/1b) 必须在开始治疗前检测, 从而选择治疗方法 (A1) IL28B 基因分型对用新的 DAA 药物治疗丙型肝炎的指证并作用 (A1) 抗 HCV 试验不应在治疗前进行, 因为在检测到和检测不到经人群测序获得的抵抗相关 202 的变种基线的患者中, 持续病毒学应答率均很高 ( 除了对亚型 1a 感染患者接受 PegIFN-α, 利巴韦林和西米普韦联合疗法 ) (A1) 治疗禁忌症 干扰素 -α 和利巴韦林含有聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林的方案治疗慢性丙型肝炎在下列病例组中绝对禁用 : 未控制的忧郁症 精神病或癫痫症 ; 孕妇或意避孕夫妇 ; 严重的并存疾病和合并症, 包括视网膜病 自身免疫甲状腺病 失代偿肝病 对绝对中性粒细胞计数为 1500/mm3 和血小板计数为 690,000/mm3 的患者, 聚乙二醇干扰素 -α 不建议使用 对临床参数超出参考范围的进展性肝病患者, 在知情和在有经验的医疗中心小心监护下, 治疗是可行的 已获批的直接作用抗病毒基于现有的知识,2015 年在欧盟地区, 并已获批准的具有直接抗病毒作用的药物的绝对禁忌症 对严重肾损害患者, 谨慎使用索非布韦, 因受损的肾脏对索非布韦来源的代谢物清除能力仍未确定 利托那韦 (Ritonavir) 加强的 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法正在 Child- Pugh 乙型失代偿肝硬化患者中进行评估, 禁用于 Child-Pugh 丙型失代偿肝硬化 研究持续评估西米普韦在失代偿硬化时的药物动力学和安全性 治疗指证 : 谁应该治疗? 所有患代偿性或失代偿性与 HCV 相关的慢性肝病, 治疗 0 经验和有治疗经验的患者, 愿意治疗和禁忌症的, 都应该考虑治疗 因为并非每例 HCV 感染患者在约下年内得到治疗, 优先考虑是必须的 ( 表 2) 专家组认为, 治疗优先权会依照当地和 ( 或 ) 社会的因素而调节的 治疗优先应基于纤维化分期 进展至更重病情风险 HCV 感染肝外表现和 HCV 传播风险 进展性纤维化 (METAVIR 分数为 F3 至 F4) 患者应优先治疗, 包括有干扰素 α 禁忌症但可安全接受干扰素疗法的失代偿肝硬化患者 事实上, 临床试验资料和实在的队列研究指出, 这些患者可从 HCV 感染治疗获得更多近期效果, 因为观察到 Child-Pugh 和 MELD 分数持续下降, 临床事件发生率减少 然而, 对 Child-Pugh 分数大于 12,MELD 分数大于 20 的患者, 前景改善的证据仍有限 直至进一步安全

5 肝脏病学杂志 和疗效资料有足够积累前, 对失代偿患者的干扰素治疗应只限于有经验的医疗中心进行 高度优先组别也包括 HIV 或 HBV 共感染患者 肝移植前后患者 明显临床肝外表现患者 ( 例如与 HCV 相关混合型冷凝球蛋白血症有关的症状性脉管炎 HCV 免疫复合物相关肾病和非霍奇金 B 淋巴细胞瘤 ) 和与肝纤维化分期关的虚弱疲乏患者. 不管纤维化分期或肝外疾病, 有传播 HCV 风险的个人也应优先治疗, 包括活跃的药物注射者 与高风险性生活男士有性行为的男士 希望怀孕的育龄女士 血液透析患者和受监禁人 应告知前二者再感染风险和在成功治疗后提供预防措施 中等纤维化患者的治疗方案已明确 (METAVIR 分数 F2) 对轻微或纤维化 (METAVIR 分数 F0 F1), 及严重肝外表现的患者, 治疗时限和种类是有争议的, 可告知患者延迟治疗 对特别病例作出延期治疗时, 应考虑患者的偏爱和优先, 病史和进展风险, 并发症和年龄 对接受延期治疗患者, 应进行定期病情进展证据评估, 从而重新考虑治疗指证, 当新疗法出现或可供使用时, 要进行交流讨论 对因非肝病相关并发症致有限预期寿命的患者, 不建议进行治疗 建议 所有治疗经验和有治疗经验, 因 HCV 致代偿或失代偿慢性肝病患者应考虑接受治疗 (A1) 优先治疗明显纤维化或硬化患者 (METAVIR 分数 F3 至 F4) (A1) 失代偿硬化 (Child-Pugh B and C) 患者应尽快接受干扰素法治疗 (A1) 对 HIV 或 HBV 共感染患者 肝移植前后患者 明显临床肝外表现患者 ( 例如与 HCV 相关混合型冷凝球蛋白血症有关的症状性脉管炎 HCV 免疫复合物相关肾病和非霍奇金 B 淋巴细胞瘤 ) 和虚弱疲乏患者, 不管其肝纤维化分期如何, 治疗应优先进行 (A1) 有传播 HCV 风险的个人, 包括活跃的药物注射者 与高风险性生活男士有性行为的男士 希望怀孕的育龄女士 血液透析患者和受监禁人, 不管其纤维化分期如何, 也应优先治疗 (B1) 中等纤维化患者的治疗方案已明确 (METAVIR 分数 F2) (A2) 或轻微纤维化 (METAVIR 分数 F0 至 F1), 及上述肝外表现的患者, 治疗的指证和时限可个体化 (B1) 对非肝病相关并发症致有限预期寿命的患者, 不建议进行治疗 (B1) 2015 年欧盟内可使用的药物在欧盟可使用的 HCV 药物列于本段和表 3 已知的药物之间的相互作用也列出 更广泛的药物间作用参见表 4 A F 和网址 聚乙二醇干扰素 -α. 聚乙二醇干扰素 -α 2a 应用剂量为每周 180 µg, 而聚乙二醇干扰素 -α 2b 应为基于体重相关的剂量, 每周 1.5 µg /kg 203

6 表 年慢性丙型肝炎治疗指证 : 谁应接受治疗和何时? 优先治疗治疗指证应优先治疗 明确治疗可延期治疗不建议治疗 患者组所有治疗经验和有治疗经验的代偿或失代偿肝病患者 明显纤维化 (F3) 或硬化 (F4), 包括失代偿硬化患者 HIV 共感染患者 HBV 共感染患者 有肝移植指证患者 肝移植后 HCV 复发患者 明显临床肝外表现患者 虚弱疲乏患者 有传播 HCV 风险的个人 ( 活跃的药物注射者 与高风险性生活男士有性行为的男士 希望怀孕的育龄女士 血液透析患者和受监禁人 ) 中度纤维化患者 (F2) 或轻微纤维化 (METAVIR 分数 F0 至 F1), 及上述肝外表现的患者, 非肝病相关并发症致有限预期寿命的患者 表 年欧洲联盟批准的治疗 HCV 药物 产品说明剂量 聚乙二醇干扰素 -α2a 聚乙二醇干扰素 -α2b 利巴韦林 注射液, 含 或 90 µg 聚乙二醇每周一次皮下注射 180 µg( 或较干扰素 -α2a 少, 如需减量 ) 注射液, 每 0.5 ml 含 50 µg 聚乙二醇干每周一次皮下注射 1.5 µg/ kg ( 或扰素 -α2b 较少, 如需减量 ) 胶囊, 含 200 mg 利巴韦林 体重少于 75 kg 者, 早上 2 粒, 晚上 3 粒 ; 等于大于 75 kg 者, 早上 3 粒, 晚上 3 粒 索非布韦片剂, 含 400 mg 索非布韦每天一片 ( 早上 ) 西米普韦胶囊, 含 150 mg 西米普韦每天一粒 ( 早上 ) 达卡他韦片剂, 含 30 或 60 mg 达卡他韦每天一片 ( 早上 ) 索非布韦 / 雷迪帕韦 片剂, 含 400 mg 索非布韦 h 和 90 mg 每天一片 ( 早上 ) 雷迪帕韦 Paritaprevir/ombitasvir/ 利托片剂, 含 75 mg paritaprevir, 12.5 mg 每天 2 片 ( 早上 ) 那韦 ombitasvir 和 50mg 利托那韦 Dasabuvir 片剂, 含 250 mg Dasabuvir 每天 2 次, 每次一片 ( 早 晚 ) 利巴韦林. 利巴韦林剂量为基于体重每天 1000 或 1200 mg ( 分别为 < 75 kg 或 75 kg) 索非布韦剂量为 400 mg 一片, 每天一片 约 80% 索非布韦由肾排出,15% 由大便排出 多数索非布韦以去磷酸化来源的核苷代谢产物 GS 出现在尿液中 (78%), 而 3.5% 则为索非布韦 这提示, 肾是 GS 的主要排泄途径, 分泌了一大部分 由于较高的 GS 暴露 ( 高达 20 倍 ), 近期对严重肾功能损 害 ( 估计肾小球滤过率 [egfr] <30 ml/min/1.73 m2) 或终末期肾病患者尚未有索非布韦建议剂量 轻度肝损害患者索非布韦暴露明显变化, 但中度肝损害患者则上升 2.3 倍 索非布韦在使用 12 至 24 周时显示良好耐受性 与利巴韦林联合使用时最常见副作用 (P20%) 是疲乏与头痛 与聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合用药时最常见副作用 (P20%) 是疲乏 头痛 恶心 失眠 204

7 肝脏病学杂志 和贫血, 也发现临床影响的肌酸激酶 淀粉酶和酯酶轻度升高 表 4A HCV 直接作用抗病毒与 HIV 抗逆转录病毒药物间作用 SOF/ SIM DCV SOF 3D LDV 核苷类逆转录 酶抑制剂 非核苷类逆转录 酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 入口 / 整合酶抑制剂 阿巴卡韦 去羟肌苷 恩曲他滨 拉米夫定 司他夫定 替诺福韦 齐多呋定 依法韦仑 * 依曲韦林 奈韦拉平 利匹韦林 * 阿扎那韦 ; 阿扎那韦 / 利托那韦 地瑞拉韦 / 利托那韦 地瑞拉韦 / 可比司他 * * 福沙那韦 * 洛匹那韦 * 沙奎那韦 * 度鲁特韦 埃替格韦 / 可比司他 * 馬拉韦罗 雷特格韦 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir /, 当使用索非布韦加雷迪帕韦联合依法韦仑和利匹韦林增量方案时, 已知或预期替诺福韦替诺福韦浓度上升 : 需要注意事项和肾功能监测 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 红色 : 这些药不应同时使用 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 索非布韦不是经过细胞色素 P450 代谢, 而是由糖蛋白 P450 转运 (P-gp) 有效诱导 P-gp 生成的药物能显著降低索非布韦血浆浓度和可能降低其疗效 因此, 索非布韦不应与诱导 P- gp 生成的药物联合使用, 如利福平, 卡马西平, 苯妥因, 或黑点叶金丝桃 与利福布丁, 利福喷丁和 modafinil 共用也可能有其他潜在相互作用 其他明显药物间相互作用报道, 尤其在所有经试验的抗逆转录病毒药物, 包括恩曲他滨, 替诺福韦, 利匹韦林, 依法韦仑, 地瑞拉韦 / 利托那韦, 和雷特格韦, 同时, 其余的抗逆转录病毒药物也未见潜在的药物间作用 共用索非布韦与乙胺碘呋酮 ( 另可能决奈达隆 ) 联合达卡他韦, 西米普韦或 ledipasvir 是禁忌的, 因有高风险症状性心动过缓 ( 已有一例死亡报道 ) 药物间作用, 同样, 其他共用药物的作用并不清楚, 须进行探讨 在直接作用抗病毒类药物开始使用数小时至数天内, 心动过缓就会出现, 但在开始 HCV 治疗后 2 周, 仍可见于部分患者 一种含 400 mg 索非布韦和 90 mg ledipasvir 固定剂量双药的片剂可供临床使用, 建议剂量为每天一片, 在进食时或非进食时口服 未变化的 ledipasvir 主要经胆汁排泄, 小部分经肾脏 ( 约 1%), 然而, 如上述, 索非布韦主要经肾脏排泄 服用这双药片后, 索非布韦及其主要代谢产物 GS 的终末半衰期中位数分别为 0.5 和 27 小时 肝摄取运输蛋白的底物既不是索非布韦也不是 ledipasvir,gs 不是肾脏运输蛋白的底物 SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 205

8 表 4B HCV 直接作用抗病毒与非法消遣性药物间相互 作用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 安非他明 3D 大麻 可卡因 海洛因 安定 γ- 羟基丁酸盐 氯胺酮 二亚甲基双氧安非他名 甲基苯丙胺 苯环利定 替马西泮 SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 表 4C HCV 直接作用抗病毒与降脂药相互作用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 阿托伐他汀 苯扎贝特 依折麦布 非洛贝特 氟伐他汀 吉非贝齐 洛伐他汀 匹伐他汀 匹伐他汀 罗苏伐他汀 辛伐他汀 3D SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 红色 : 这些药不应同时使用 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 在严重肝功能不全和对照组肝功能良好患者体内, 雷迪帕韦血浆暴露 (AUC, 血浆浓度时间曲线下面积 ) 是相似的 HCV 感染患者的群体药物动力学分析指出, 肝硬化 ( 包括失代偿肝硬化 ) 对雷迪帕韦暴露并有关临床作用 206

9 肝脏病学杂志 表 4D HCV 直接作用抗病毒与中枢神经系统药物相互作用 抗忧郁药 抗精神病药 SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D 阿米替林 西酞普兰 度洛西汀 依他普仑 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 曲唑酮 三甲丙咪嗪 文拉法辛 氨磺必利 阿立哌唑 氯丙嗪 氯氮平 氟哌噻吨 氟哌啶醇 奥氮平 喹硫平 利培酮 SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 红色 : 这些药不应同时使用 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 虽然轻度或中度肾损害患者不须对索非布韦和雷迪帕韦剂量作调整, 而索非布韦 - 雷迪帕韦合药片剂在重度肾损害 (egfr <30 ml/ min/1.73 m2) 或血液透析患者的安全性仍未作评估 相对肾功能正常患者, (egfr >80 ml/ min/1.73 m2), 轻度 中度 重度肾功能损失患者有更高的索非布韦曲线下面积, 分别为 61% 107% 和 171%, 更高的 GS 曲线下面积, 分别为 55% 88% 和 451% 因此, 对轻度或中度肾损害患者不须作剂量调整, 但对重度肾功能损害患者目前尚未能提出建议剂量 据报道此合剂最常见的副作用为疲乏和头痛 表 4E 作用 抗心律失常药 抗血小板和抗凝药 Β 阻滞剂 钙通道阻滞剂 高血压和心力衰竭药 HCV 直接作用抗病毒与心血管药物间相互 SI M DC V SOF SOF/L DV 胺碘酮 地高辛 氟卡尼 维那卡兰 氯吡格雷 ; 达比加群 华法林 阿替洛尔 比索洛尔 心得安 氨氯地平 地尔硫卓 硝苯吡啶 阿利吉仑 坎地沙坦 多沙唑嗪 依那普利 SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 红色 : 这些药不应同时使用 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 3D 207

10 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 由于此合剂含 ledipasvir 和索非布韦, 任何单药的相互作用将适用此合剂 索非布韦潜在的 ( 有限的 ) 相互作用先前已描述 因为 ledipasvir 和索非布韦二者由 P-gp 和抗乳腺癌蛋白 (BCRP) 转运, 同时服用诱导 P-gp 生成药物将不仅降低 sofobuvir, 也降低 ledipasvir 血浆浓度, 导致疗效下降 虽然共用抑制 P-gp 和 ( 或 )BCRP 药可增加索非布韦和 ledipasvir 的暴露, 但临床结果并不可靠 ledipasvir 相互作用焦点领域之一是,ledipasvir 可增加肠道对共用药物的吸收, 有抑制 P-gp 和 ( 或 )BCRP 作用 因此, 对已研究清楚的 P-gp 底物, 如地高辛和达比加群酯, 以及同样可能的, 部分由这些蛋白转运的药物 ( 如阿利吉仑, 洛活喜, 丁丙诺啡, 卡维地洛, 环孢霉素 ), 要说明注意事项 由于症状性心动过缓严重风险 ( 参看上述未知的相互作用机制 ), 索非布韦或 ledipasvir 与胺碘酮 ; ( 及可能决奈达隆 ) 共用是禁忌的 罗苏伐他汀也不建议使用 ( 被认为由于 ledipasvir 对有机阴离子转运肽 OATP 的抑制 ), 与其他他汀类药物的相互作用不能排除 小心监管他汀类副作用是重要的 因为随着 ph 值升高,ledipasvir 溶解度下降, 引起胃 ph 值升高的药物 ( 抗酸药 H2 受体拮抗剂 质子泵抑制剂 ) 有可能降低 ledipasvir 浓度 H2 受体拮抗剂可同时, 或隔 12 小时服用法莫替丁剂量不超过 40 mg, 质子泵抑制剂也可同时服用, 剂量相当于奥美拉唑 20 mg 表 4F HCV 直接作用抗病毒与免疫抑制剂间相互作用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D 硫唑嘌呤 环孢霉素 依那西普 西罗莫司 霉酚酸酯 雷帕霉素 他克莫司 SIM, 西米普韦 ;DCV, 达卡他韦 ;SOF, 索非布韦 ;SOF/LDV, 索非布韦加雷迪帕韦 ; 3D, 加量利托那韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜色图例绿色 : 预期明显临床相互作用 琥珀黄色 : 潜在相互作用, 可能须调整剂量 用药时间或增加监控 红色 : 这些药不应同时使用 一些药需要依照肝功能调整剂量 请参考产品标注中有关个体化剂量建议 对药物相互作用临床意义分类的图式 ( 绿 琥珀黄 红 ) 基于网站 ( 利物浦大学 ) 更多药物间和更大范围药物间的详细药物动力学作用资料和剂量调整, 参考上述网站 ledipasvir 或索非布韦可与抗逆转录病毒药共用 然而, 由于当药物动力学增强子在抗逆转录病毒疗法中出现时替诺福韦浓度上升 ( 如阿扎那韦与利托那韦, 地瑞拉韦 (darunavir) 与利托那韦, 洛匹那韦与利托那韦, 埃替格韦与可比司他 (cobicistat), 地瑞拉韦与可比司他, 所有联合替诺福韦与恩曲他滨 ), 假如其他可供选择选择的疗法时, 这些药物应小心使用, 经常要检测肾功能 对索非布韦联合 ledipasvir 加增强 HIV 蛋白酶疗法, 目前尚安全性和疗效资料, 其相互作用经令人不安服用后 12 小时仍未缓解 替诺福韦在含依法韦仑的方案中升高, 须注明注意事项 西米普韦剂量应为 150 mg( 一个胶囊 ), 每天一次 西米普韦广泛粘附于血浆蛋白 (>99.9%), 主要是白蛋白 ; 主要经肝脏 CYP3A 系统进行氧化, 经胆汁排泄, 肾排泄可忽略 在中度肝损害 (Child-Pugh B) HCV 感染病例, 西米普韦平均稳定状态下的曲线下面积高 2.4 倍 ; 在重度损害者 (Child-Pugh C), 高 5.2 倍 西米普韦并未在这些患者中开展广泛研究, 但在方案设计中已在现实生活中应用 然而, 实质性更高的西米普韦暴露发生在这病例群中, 西米普韦不建议这些患者使用 对轻度 中度 重度肾损害患者, 需做西米普韦剂量调整 对肌酐清除率少于 30 ml/min 或终末期肾病, 包括透析患者, 西米普韦的安全性和疗效尚未开展研究 然而, 因西米普韦高度粘附于蛋白, 透析不大可能把其清除 至少 3% 接受西米普韦联合聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林治疗患者出现皮疹 ( 包括光敏感皮疹 ) 瘙痒和恶心副作用 因为西米普韦是肝运输蛋白 OATP1B1 和 MRP2 抑制剂 [23], 在约 10% 患者, 未观察到轻度 短暂的高胆红素血症伴随其他肝参数的变化. 208

11 肝脏病学杂志 由于在西米普韦代谢中涉及的酶主要是 CYP3A4, 不建议西米普韦联合中度或重度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的底物, 因为可能分别导致显著减少或增加西米普韦暴露 在接受西米普韦治疗患者, 许多药是禁忌的, 包括抗惊厥药 ( 卡马西平 奥卡西平, 苯巴比妥, 苯妥英 ) 抗生素 ( 红霉素, 克拉霉素, 特利霉素 ) 抗分枝杆菌药 ( 利福平, 利福布丁, 利福喷汀 ) 全身用抗真菌药 ( 伊曲康唑, 酮康唑, 泊沙康唑, 氟康唑, 伏立康唑 ) 全身用地塞米松 西沙必利 草药 ( 奶蓟 黑点叶金丝桃 ), 许多抗逆转录病毒药, 包括基于可比司他疗法 依法韦仑 依曲韦林 奈韦拉平 利托那韦, 以及任何 HIV 蛋白酶抑制剂, 经或不经利托那韦 雷特格韦, 馬拉韦罗 利匹韦林 替诺福韦 恩曲他滨 拉米夫定 ; 和阿巴卡韦提高疗效与西米普韦并相互作用, 因此可安全地用于接受西米普韦治疗的患者 共用一些抗心律失常药 华法令 钙通道阻滞剂 羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂和镇静药或抗忧郁药时, 须作剂量调整 虽然建议常规作免疫抑制剂学浓度检测, 当联合使用免疫抑制剂他克莫司和西罗莫司时, 须换药 不同的是, 西米普韦联合使用环孢霉素致血浆西米普韦浓度上升 ( 由于肝摄取运输蛋白受抑制 ), 这样就不建议共用这两种药. 达卡他韦剂量应为 60 mg ( 一片 ), 或须减量时为 30 mg ( 一片 ), 每天一次 约 90% 达卡他韦由大便排出 ( 一半为未变化药 ) 和少于 10% 有小便排出 ( 主要为未变化药 ) 在轻度 (Child-Pugh A) 中度 (Child-Pugh B) 和重度 (Child-Pugh C) 肝损害非 HCV 感染患者的达卡他韦药物动力学结果指出, 总达卡他韦 ( 游离及粘附蛋白药 ) 暴露在肝损害病例是低的 然而, 肝损害对游离达卡他韦浓度并临床意义的作用 因此, 须对轻度 中度 重度肝损害患者作达卡他韦剂量调整 在有肾损害非 HCV 感染患者口服单剂 60 mg 后, 进行了达卡他韦药物动力学研究 相对于正常肾功能个体, 肌酐清除率为 和 15 ml/min 个体的非结合达卡他韦的曲线下面积估算分别为高 18% 39% 和 51% 与正常肾功能个体比较, 血液透析患者达卡他韦曲线下面积增加 27%, 非结合达卡他韦曲线下面积增加 20% 因此对任何程度肾损害患者, 须作达卡他韦剂量调整 达卡他韦最常见副作用是疲乏 头痛和恶心 达卡他韦是 CYP34A 和 P-gp 抑制剂底物, 此外, 它也是 OATP1B1 和 BCRP 抑制剂 达卡他韦联合应用 CYP3A4 and P-gp 强诱导剂, 减少了达卡他韦暴露, 因此是禁忌的 这包括抗惊厥药 ( 卡马西平 奥卡西平, 苯巴比妥, 苯妥英 ) 抗分枝杆菌药 ( 利福平, 利福布丁, 利福喷汀 ) 全身用地塞米松和黑点叶金丝桃 CYP3A$ 强抑制剂增加血浆达卡他韦浓度, 因此, 建议调整达卡他韦剂量 联合使用阿扎那韦与利托那韦, 以及含抗逆转录病毒药可比司他疗法时, 达卡他韦应减至每天一次 30 mg 相反, 近期资料提示, 联合使用不论是地瑞拉韦与利托那韦, 还是洛匹那韦与利托那韦, 达卡他韦剂量都不须调整 在一个关于接受索非布韦和达卡他韦治疗的 HIV 共感染患者的 ALLY-2 研究中, 达卡他韦剂量减至 30 mg( 基于阿扎那韦与利托那韦研究资料 ), 治疗方案以地瑞拉韦为基础, 患者持续病毒学应答 12 率下降, 特别在 8 周治疗分组, 意味着应用增强蛋白酶抑制剂时, 患者需要达卡他韦标准剂量 与依法韦仑 ( 酶诱导剂 ) 共用时, 建议达卡他韦剂量提高至 90 mg 由于资料缺乏, 与依曲韦林和奈韦拉平, 二者均为酶诱导剂, 共用时, 并不建议同样剂量 未发现达卡他韦与替诺福韦 恩曲他滨 阿巴卡韦 拉米夫定 ; 齐多呋定 司他夫定 利匹韦林 雷特格韦 度鲁特韦或馬拉韦罗间的相互作用 与抗生素红霉素, 克拉霉素, 特利霉素及抗真菌药伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑 伏立康唑和伏立康唑共用时, 达卡他韦剂量也应减至 30 mg 有关抗酸药 ( 法莫替丁, 奥美拉挫 ) 抗忧郁药 escitalopram 和口服避孕药的研究结果显示, 达卡他韦或其联合用药须调整剂量 然而, 由于达卡他韦抑制部分运输蛋白, 需要监测达比加群 (dabigatran) 地高辛 (digoxin) 以及其他 P-gp 底物 利托那韦增强 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 作用. paritaprevir 是 NS3-4A 蛋白酶抑制剂, 主要经 CYP3A4 进行代谢, 与低剂量 CYP3A 抑制剂利托那韦同用, 而 nitoravir 是药物动力学增强剂 除了不须使用 ritoravir 外, 这就能做到每天一次和更少剂量 ombitasvir 是 NS5A 抑制剂, 固定剂量与 paritaprevir 和利托那韦联合使用 这建议联合疗法为两片利托那韦 paritaprevir 和 ombitasvir ( 每片 50 mg 75 mg 和 12.5 mgt) 口服, 每天一次, 进食时服用 dasabuvir 是 RNA 依赖 RNA 聚合酶 HCV 非核苷抑制剂, 每片 250 mg, 每天 2 次, 联合利托 209

12 那韦 paritaprevir 和 ombitasvir, 用于基因型 1 患者 paritaprevir 主要经大便排出 ombitasvir 显示线性动力学, 主要经大便排出 dasabuvir 在肝代谢, 其主要代谢产物经胆汁和大便排泄, 少部分经肾排出 肝损害时药物动力学研究显示, 严重肝损害患者 (Child-Pugh C),paritaprevir 曲线下面积升高 9 倍, 而 ombitasvir 减少 54%,dasabuvir 则升高 3.3 倍 其结果是, 轻度肝损害患者 (Child-Pugh A) 需做剂量调整, 中度肝损害者 (Child-Pugh B) 亦需期待剂量调整 不同的是, 这联合疗法对重度肝损害者 (Child-Pugh C) 是禁忌的 在重度肾损害患者 ( 肌酐清除率 ml/min),paritaprevir 的曲线下面积增加 45%, 利托那韦增加 114%,dasabuvir 增加 50% 目前, 对轻度 中度 重度肾损害患者, 需作剂量调整 尚不知是否部分 paritaprevir ombitasvir 和( 或 )dasabuvir 由透析排出 最常见利托那韦增强 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法的副作用是疲乏和恶心 paritaprevir 主要经 CYP3A4 代谢,, 而 dasabuvir 主要经 CYP2C8,ombitasvir 则经水解 然而, ombitasvir 和 dasabuvir 二者都可经 CYP3A4 代谢 在处理这些药过程中, 运输蛋白似乎与 paritaprevir 抑制 OATP1B1/B3 P-gp 和 BCRP 有协同作用 考虑到药物代谢方式和利托那韦的存在, 潜在的药物间相互作用是相当多的 基于欧洲医药局和美国食品和药物管理局二者的调控指南, 人们已进行了一项综合药物间相互作用程序调控的研究 作为联合疗法的复合物 ( 不管有 dasabuvir), 考虑其药物间作用方式是重要的, 因为药物彼此间有多重相互作用 利托那韦是 CYP3A4 强烈抑制剂, 因此, 血浆里由 CYP3A4 代谢的联合用的药浓度会显著升高 因为上升的血浆暴露会导致严重副作用, 许多药当用于肺动脉高压时会成为禁忌, 包括 alfuzosin, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, ergot derivatives, lovastatin,, imvastatin, atorvastatin, oral midazolam,triazolam,quetiapine,quinidine, salmeterol,sildenafil 同样, 可能干扰治疗病毒疗效的酶诱导剂是禁忌的, 如 carbamazepine, phenytoin,phenobarbital,rifampicin, 黑点叶金丝桃,enzalutamide, 同样可能增加 paritaprevir 暴露的酶抑制剂也禁忌, 如抗真菌药 azole, 一些大环内酯类抗生素. 210 除了禁忌用药外, 一些药须注明注意事项, 一些须调整剂量 变换用药时限和额外监管 在设定 HIV 共感染治疗方案时, 药物间相互作用须仔细考虑 服用阿扎那韦和地瑞拉韦时应剔除利托那韦, 同时禁用蛋白酶抑制剂 依法韦仑, 依曲韦林和奈韦拉平是禁忌的, 利匹韦林应谨慎使用, 并反复心电图检测 雷特格韦和度鲁特韦暴露可增强, 但并影响其安全性 埃替格韦和可比司他不该使用, 因为有附加的增强作用 建议 数复杂的药物间相互作用可能与 HCV DAA 有关, 尤其在干扰素联合疗法 因此, 应严格执行规定 正如资料积累, 禁忌和剂量调整指导建议可参看表 4A 至 4F, 以及常规更新网页 (B1) 基于可比司他的疗法, 依法韦仑, 依曲韦林, 奈韦拉平, 利托那韦, 及任何蛋白酶抑制剂, 经或不经利托那韦增强, 不建议接受西米普韦的感染 HIV 患者使用 (A1) 接受阿扎那韦和利托那韦的感染 HIV 患者, 达卡他韦剂量应调整为每天 30 mg, 接受依法韦仑者, 调整为每天 90 mg (B2) 并索非布韦与 antiretroviral 间药物相互作用报道 (A2) 索非布韦和 ledipasvir 固定剂量联合疗法可与所有抗逆转录病毒剂共用 然而, 只要有可能, 这疗法不应与替诺福韦和 emtricitabine, 阿扎那韦和利托那韦, 地瑞拉韦和利托那韦, 洛匹那韦和利托那韦, 或 r 埃替格韦和可比司他合剂共用, 或共用时, 须密切监测肾功能 (B1) 利托那韦增强的 paritaprevir,ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法不应与依法韦仑, 依曲韦林或奈韦拉平共用, 利匹韦林应谨慎使用, 并反复心电图检测 阿扎那韦和地瑞拉韦不应与利托那韦共用, 其他蛋白酶抑制剂亦为此合剂的禁忌 埃替格韦和可比司他不应与这合剂共用, 因为有附加增强作用 (B1) 慢性丙型肝炎治疗, 包括非硬化和代偿性硬化患者 自 2015 年起, 和有治疗经验的代偿和失代偿肝病患者将从不少的药物联合疗法选择中获益 指证将基于 HCV 基因型和亚型 肝病的严重度, 和 ( 或 ) 先前治疗结果 尽管这些疗法费用不同, 当可用时, 干扰素疗法是最好的, 因为其病毒学疗效好, 使用简单和耐受 单纯 HCV 感染和与 HIV 共感染患者的指证是

13 肝脏病学杂志 相同的 然而, 因药物间相互作用, 后者可能需要改换疗法和调整剂量 ( 参看前述药物间作用 ) 建议 HCV 和 HIV 共感染着的 HCV 治疗指证同样适用于单纯 HCV 患者 (A1) 尽管这些疗法费用不同, 当用于单纯 HCV 感染和 HIV 共感染 肝硬化或代偿性肝硬化 (Child-Pugh A) 或失代偿性肝硬化 (Child-Pugh B or C) 患者, 干扰素疗法是最好的, 因为其病毒学疗效好, 使用简单和耐受 (A1) 同样的干扰素疗法能用于 HIV 共感染, 如同用于 HIV 感染划不着, 因其病毒学治疗结果是相同的 (A1) 可供各基因型使用的方案如下述, 表 5 和表 6 有相关关资料总结 治疗 HCV 基因型 1 感染 2015 年 HCV 基因组 1 感染患者有 6 种治疗方案可供选择, 包括 2 项含干扰素及 4 项非干扰素方案 索非布韦联合利巴韦林不建议用于上述患者 设置治疗方案中, 当任何曾被提出的措施都不可用时, 聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林的两药, 或聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合特拉匹韦或博赛泼维三药联合疗法仍可接受, 用于选择可能对这疗法有效的患者, 直至新的具有直接抗病毒作用的药能供应市场使用 参看 EASL 临床实践指南 [5,24] 含干扰素选项基因组 1, 含干扰素选项 1 感染 HCV 基因型 1 患者可以用联合方案治疗, 每周 PegIFN-α, 每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以及每天索非布韦 400 mg, 共用 12 周 (A1) 注解 : 这联合方案疗法已在 NEUTRINO 三期临床试验的治疗经验患者中进行评估 [25] 亚型 1a 总持续病毒学应答率为 89% (259/291) 和 92% (207/225), 亚型 1b 为 82% (54/66) 硬化患者的持续病毒学应答率比非硬化患者低 (80% vs. 92%) 对这方案失效的患者并未挑选出抗索非布韦的 HCV 变种 在这方案的二期临床试验中, 缺乏对先前聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合疗法失效的患者资料 然而, 基于持续病毒学应答率的历史研究和 NEUTRINO 临床试验, 美国食品药物管理局预计对先前聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合疗法失效的 78% 患者接受聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦三联疗法将会达到一次持续病毒学应答 ( 虽然不同模型的预测结果有轻微差异 ) [26] 同样, 缺乏先 前对聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和特拉匹韦或博赛泼维三联疗法失效患者对这方案疗效的资料 接受聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林疗法 探讨性单纯蛋白酶抑制剂 或联合非核苷 HCV RNA 依赖 RNA 聚合酶抑制剂 或 ledipasvir 而未达到一次持续病毒学应答的患者, 使用聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦三联疗法后, 其持续病毒学应答 12 率为 74%[27] 缺乏 HIV 共感染患者对这联合疗法的资料, 包括相对少的肝硬化患者 尚不知最困难治愈的群体是否需要较长的疗程 美国两项大型实时材料研究已显示了初步结果 在 HCV TARGET 2.0 研究中 [13], 聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦三联疗法的总持续病毒学应答 4 率是 85%(140/164,55% 为治疗经验者,45% 为有治疗经验者 ) 90% (114/127)h 非硬化患者取得持续病毒学应答 4, 但硬化患者为 70%(26/37) 在 TRIO 实时材料研究, 包括 58% 治疗经验者和 42% 有治疗经验者接受聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦三联疗法,81% (112/138) 经验治疗非硬化患者和 81% (25/31) 经验治疗硬化者达到持续病毒学应答 12;77% (30/39) 有经验治疗的非硬化者和 62% (53/85) 有治疗经验硬化者 ( 专注治疗 ) 达到持续病毒学应答 12[28] 基因组 1, 含干扰素选项 2 感染 HCV 基因型 1 患者可以用联合方案治疗, 每周聚乙二醇干扰素 -α, 每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以及每天西米普韦 150 mg (A1) 由群体测序 ( 直接测序分析 ) 评定的 NS3 蛋白酶序列的 Q80K 置换物, 对可测到基线的该置换物的感染基因型 1a 患者, 这联合疗法不建议使用 (A1) 西米普韦联合 PegIFN-α 和利巴韦林使用 12 周 然后 PegIFN-α 和利巴韦林单独再用 12 周 ( 总疗程 24 周 ) 用于治疗经验和先前复发包括硬化的患者 ; 单独再用 36 周 ( 总疗程 48 周 ) 用于先前部分有效或完全效, 包括硬化患者 (B1) 治疗期间须监测 HCV RNA 水平 假如在治疗 4 周 12 周或 24 周,HCV RNA 水平 25 IU/ml 时, 治疗应停止 (A2) 注释 : 该联合疗法在治疗未经治疗患者的 QUEST-1 and QUEST-2 三期临床试验中进行评估 [29,30], 总持续病毒学应答率分别为 80% (210/264) 和 81% (209/257) 经对两个试验的集合分析,85% (228/267) 感染亚型 1b 患者获得一 211

14 次持续病毒学应答 当测不到 NS3 蛋白酶序列的基线 Q80K 置换物,84% (138/165) 感染亚型 1a 患者获得一次持续病毒学应答 通过群体测序法检测到基线 Q80K 置换物时, 持续病毒学应答只有 58% (49/84) 接受这联合疗法,84% (317/378)METAVIR 评分 F0-F2 患者, 73%(60/82) 评分 F3 患者,60%(29/48) 评分评分 F4( 硬化 ) 患者都获得持续病毒学应答 然而, 对于接受 24 周疗程的患者, 在治疗第四周, 检测到基线 HCV RNA 患者的持续病毒学应答率低于未检测到的患者 (69% 比 93%) [29,30] 79% (42/53) 接受这治疗方案的 HIV 共感染患者获得持续病毒学应答 [31]. 在先前接受基于 IFN-α 和利巴韦林疗法后复发的单一性感染病例,86% (128/149) 亚型 1b 和 70% (78/111)1a 患者都能获得持续病毒学应答 24 在感染亚型 1a 患者中,78% 检测不到和 47% 检测到基线 Q80K 置换物的患者都获得持续病毒学应答 24[32] 另一研究显示,HIV 共感染复发患者的持续病毒学应答率为 87% (13/15) [31] 在 ATTAIN 三期临床试验,70%(101/145) 先前对基于 IFN-α 和利巴韦林疗法有部分反应者和 44%(102/234) 反应者, 经聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和西米普韦三联疗法治疗后, 都获得持续病毒学应答 12; 与相同组别接受特拉匹韦时比较, 分别为 68%(100/146) 和 46% (110/238)[33] 另一研究显示, 在 HIV 共感染患者,70% (7/10) 部分反应者和 54% (15/28) 反应者获得持续病毒学应答 24[31] 干扰素选项 基因型 1, 干扰素选项 1 感染 HCV 基因型 1 患者可服干扰素固定联合剂量索非布韦 400 mg 和 ledipasvir 90 mg 单片, 每天一次 (A1) 非硬化 或有治疗经验患者应用利巴韦林的上述合剂单片治疗 12 周 (A1) 非硬化治疗经验患者的治疗时间可缩短至 8 周, 假如其基线 HCV RNA 低于 6,000, 000 (6.8 Log) IU/ml 论证 HCV RNA 测定值范围正确性和真正确认 8 周治疗能足够达到高持续病毒学应答率尚悬而未决, 这方案要小心使用, 尤其对纤维化积分 F3 患者 (B1) 代偿性肝硬化患者, 包括或有治疗经验, 应使用这合剂片 12 周, 同时每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 用 1000 mg 或 75 kg 用 1200 mg) (A1) 代偿性肝硬化患者对利巴韦林禁忌或不耐受, 应接受固定剂量索非布韦和 ledipasvir 片 24 周, 不用利巴韦林 (B1) 有治疗经验患者为代偿性肝硬化及有负性预测反应因素, 如血小板 <75 x 103/μl, 其治疗用固定剂量索非布韦和 ledipasvir 片, 与利巴韦林共用, 可延长至 24 周 (B2) 212

15 肝脏病学杂志 表 5 单纯 HCV 感染和 HCV/HIV 共感染非硬化慢性丙型肝炎, 包括初治及对基于聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林效 患者的治疗建议 患者 聚乙二醇 Ritonavirboosted 干利巴韦 Ritonavirboosted 聚乙二醇干索非布韦扰素 -α, 林和 paritaprevir, 索非布韦和索非布韦和扰素 -α, 利巴韦和 paritaprevir 利巴韦林索非布 ombitasvir 林和西米普韦雷迪帕韦和西米普韦达卡他韦和索非布韦和 ombitasvir 韦 dasabuvir 基因型 1a 12 周用利巴韦林 基因型 1b 12 周 12 周, 然后聚乙二醇干扰素 - α, 利巴韦林 12 周 ( 治疗经验或复发者 ) 或 36 周 ( 部分或反应者 ) 8~12 周, 不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 基因型 2 12 周 12 周 基因型 3 12 周 24 周 12 周不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 基因型 4 12 周 12 周, 然后聚乙二醇干扰素 - α, 利巴韦林 12 周 ( 治疗经 12 周不用利巴韦林 12 周用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 基因型 5 12 周 12 周不用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 213

16 表 6 单纯 HCV 感染和 HCV/HIV 共感染代偿性硬化 (Child-PughA) 慢性丙型肝炎, 包括初治及对基于聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林效患者的治疗建议 患者 聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦 聚乙二醇干扰素 -α, 利巴韦林和索非布韦 利巴韦林和索非布韦 索非布韦和雷迪帕韦 Ritonavirboosted paritaprevir, ombit- asvir 和 dasabuvir Ritonavi r- boosted 索非布韦和 paritapre 西米普韦 vir, 和 ombitasv ir 索非布韦和达卡他韦 基因型 1a 基因型 1b 12 周 12 周 ( 治疗经验或复发者 ) 或 24 周 ( 部分或反应者 ) 12 周用利巴韦林, 或 24 周不用利巴韦林 或假如有负性反应预测因素, 则 24 周利巴韦林 24 周用利巴韦林 12 周不用利巴韦林 12 周用利巴 12 周用利巴韦林或 24 周韦林或 24 周不不用利巴韦用利巴韦林林 基因型 2 12 周 16~20 周 12 周不用利巴韦林 基因型 3 12 周 24 周用利巴韦林 基因型 4 12 周 12 周 ( 治疗经验或复发者 ) 或 24 周 ( 部分或反应者 ) 12 周用利巴韦林, 或 24 周不用利巴韦林 或假如有负性反应预测因素, 则 24 周利巴韦林 12 周用利巴 12 周用利巴 24 周用利韦林或 24 周韦林或 24 周不巴韦林不用利巴韦用利巴韦林林 基因型 周 12 周不用利巴韦林 12 周用利巴韦林或 24 周不用利巴韦林 注释 : 这建议是基于 ION-1, ION-2 和 ION- 3 三个三期临床试验结果 [34 36] 在 ION-1 试验中, 初治患者, 其中也包括 16% 代偿性肝硬化, 在经过 12 周固定剂量索非布韦和雷迪帕韦合剂, 不用或用利巴韦林治疗,, 分别达到 99% (211/214) 和 97% (211/217) 获得持续病毒学应答 12 经过 24 周上述合剂, 不用或用利巴韦林治疗, 持续病毒学应答 12 率分别为 98%(212/217) 和 99%(215/217)[34] 在 ION-3 试 验中, 初治且肝硬化背景的患者 ( 仅 13% 患者接受肝活检, 分级为 F3), 未使用利巴韦林 8 周, 其持续病毒学应答 12 率为 94% (202/215); 用利巴韦林 8 周, 为 93% (201/216), 以及不用利巴韦林 12 周, 为 95% (205/216) 然而, 治疗后复发绝对例数在 8 周组中更高, 分别为 11/215,9/216, 和 3/216 资料分析结果指出, 患者 HCV RNA 处于基线水平 <6,000,000 (6.8 Log) IU/ml 时, 才能接受 8 周治疗 [36] 214

17 肝脏病学杂志 然而,HCV RNA 水平在目前检测 HCV RNA 方法检出的值范围内可能不准确, 因此, 需要根据实际情况确定这种 8 周合剂联合疗法是否足够有效 有趣的是, 在 ION-3 研究中, 女性患者接受 8 周索非布韦和雷迪帕韦疗法, 不用或使用利巴韦林的复发率分别为 1% (1/84) 和 1% (1/96); 而男性患者则分别为 8% (10/129) 和 7% (8/114)[36] 在另一项二期临床研究中,HCV 基因 1 型 HIV 共感染患者, 包括 13 例未接受 HIV 治疗和 37 例接受抗逆转录病毒治疗, 接受 12 周索非布韦和雷迪帕韦联合疗法, 不用利巴韦林, 除 1 例外, 所有患者 (98%) 都获得持续病毒学应答 12 [37] 在 ION2 试验中, 初治患者 ( 在接受 PegIFN-α 合并 ribavirin 或 PegIFN-α 合并 ribavirin 同时在应用 telaprevir 或 boceprevir), 包括 20% 肝硬化患者, 其 SVR12 率在未使用 ribavirin 时达到 94% ( 102/109 ), 在使用 ribavirin 后, 达到 96%(107/111) 在接受治疗 24 周以后,SVR12 未使用 ribavirin 时达到 99%(108/109), 在使用 ribavirin 后, 达到 99% (110/111) 基因型 1, 干扰素选项 2 感染 HCV 基因型 1 患者可接受干扰素方案, 由固定剂量 ombitasvir(12.5mg), paritaprevir(75mg) 和利托那韦 (50 mg) 组成单片 ( 每天一次服 2 片, 进食时服用 ), 以及 dasabuvir (250 mg) ( 每天 2 次, 每次一片 ) (A1) 感染基因亚型 1b 非硬化患者应接受这联合疗法 12 周, 不用利巴韦林 (A1) 感染基因亚型 1b 硬化患者应接受这 l 联合疗法 12 周, 并按体重每天用利巴韦林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 感染基因亚型 1a 非硬化患者应接受这联合疗法 12 周, 并按体重每天用利巴韦林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 感染基因亚型 1a 硬化患者应接受这联合疗法 24 周, 并按体重每天用利巴韦林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 注释 : 该联合疗法基于 7 项三期临床试验结果 SAPPHIRE-I 试验中, 初治且肝硬化背景的患者接受这联合疗法共用利巴韦林 12 周, 持续病毒学应答 12 率在基因亚型 1a 是 95%(307/322), 在基因亚型 1b 是 98%(148/151)[40] PEARL-IV 试验中, 初治且肝硬化背景的, 且基因亚型 1a 患者不用和使用利巴韦林的持续病毒学应答 12 率分别 90% (185/205) 和 97% (97/100) PEARL-III 使用中, 初治且肝硬化背景且基因亚型 1b 患者不用和使用利巴韦林的持续病毒学应答 12 率分别 99%(207/209) 和 99%(209/210)[41] TURQUOISE-I 研究中, 初治且肝硬化背景且 HIV-1 共感染患者, 接受含阿扎那韦 (ataz anavir) 或 raltegravir 抗逆转录病毒治疗时病情稳定, 在治疗 12 或 24 周后, 其持续病毒学应答 12 分别为 93% (29/31) 和 91% (29/32); 持续病毒学应答 12 在亚型 1a 为 91% (51/56) 和在亚型 1b 为 100% (7/7)[42] 在 SAPPHIRE-II 试验中, 初治且肝硬化背景的患者 ( 对聚乙二醇干扰素 -α 加利巴韦林失效者 ) 接受这联合疗法同用利巴韦林 12 周, 基因亚型 1a 的持续病毒学应答 12 率为 96% (166173), 基因亚型 1b 为 97%(119/123) 总体上, 先前复发者持续病毒学应答 12 率为 95%(82/86), 先前部分反应者为 100%(65/65), 以及先前反应者为 95% (139/146)[43] PEARL-II 试验的接受这联合疗法的亚型 1b 患者中,100% (91/91) 不用利巴韦林患者达到持续病毒学应答 12, 而 97%(85/88) 使用利巴韦林达到持续病毒学应答 12 [44] 在 TURQUOISE-II 试验中, 初治和有治疗经历的代偿性肝硬化患者接受利托那韦增强的 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法加利巴韦林 12 周后, 其持续病毒学应答率为 92% (191/208),14 周后, 其持续病毒学应答率为 96%(165/172) 92%(239/261) 基因型 1a 患者和 99%(118/119) 基因型 1b 获得持续病毒学应答 12[45] 治疗前甲胎蛋白 <20 ng/ml, 血小板计数 >90 109/L 和白蛋白 >35 g/l 的患者,12 周和 24 周治疗后复发率分别为 1% (1/87) 和 0% (0/68); 治疗前甲胎蛋白 > 20 ng/ml, 和 ( 或 ) 血小板计数 <90 109/L, 和 ( 或 ) 白蛋白 <35 g/l 患者,12 周和 24 周状况后复发率分别为 21% (10/48) 和 2% (1/45)[45] 基因型 1, 干扰素选项 3 感染 HCV 基因型 1 患者可接受干扰素方案联合疗法, 每天索非布韦 400 mg 和西米普韦 150 mg, 用 12 周 (A1) 基于其他干扰素联合疗法资料, 对有硬化患者, 建议按体重加用利巴韦林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg)(b1) 硬化患者对利巴韦林有禁忌时, 疗程必须考虑延长至 24 周 (B1) 注释 : 这建议基于 COSMOS 二期 b 临床试验 [11] 在第一队列研究,80 例先前对聚乙二 215

18 醇干扰素 -α 和利巴韦林疗法反应,METAVIR 分数为 F0 至 F2 患者, 接受索非布韦加西米普韦 12 或 24 周疗程, 用或不用利巴韦林,12 周疗程不用和使用利巴韦林的持续病毒学应答 12 率分别为 93% (13/14) 和 96% (26/27); 而 24 周疗程则分别为 93% (14/15) 和 79% (19/24) 在第二队列研究,87 例治疗经验和先前反应, METAVIR 分数为 F3 至 F4 患者, 接受索非布韦加西米普韦 12 或 24 周疗程, 用或不用利巴韦林,12 周疗程不用和使用利巴韦林的持续病毒学应答 12 率分别为 93% (13/14) and 93% (25/27); 而 24 周疗程则分别为 93% 100% (16/16) and 93% (28/30) 因治疗后复发, 致所有病毒学结果失败 [11] 来自美国 2 项大样本索非布韦加西米普韦的真实研究初步结果指出, 这联合疗法有良好耐受性和有高持续病毒学应答率, 然而这结果低于 COSMOS 试验的报道结果, 特别在进展期肝病患者 [13,28] 在评价索非布韦 - 西米普韦联合疗法加入利巴韦林的价值时 ( 利巴韦林的加入会被开处方医师慎重考虑, 且受各种治疗前参数影响 ), 这些研究并非是结论性的 在 HCV TARGET 2.0 研究中 [13], 总持续病毒学应答 4 率为 89% (269/303) 92% (113/123) 非硬化患者,87% (156/180) 硬化患者和 75% (61/81) 先前有失代偿硬化患者获得持续病毒学应答 4 基因型 1b 患者的持续病毒学应答 4 比基因型 1a 患者更多见, 分别为 95% (88/93) 和 89% (47/53) 81% (44/54) 先前对聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林, 加 telaprevir 或博赛泼维效患者可获得持续病毒学应答 4, 包括 85% (17/20) 非硬化患者和 79% (27/34) 硬化患者 来自 TRIO 真实研究结果显示,88%(68/88) 治疗经验非硬化患者和 75% (41/55) 治疗经验硬化患者获得持续病毒学应答 12; 有治疗经验非硬化和硬化患者的持续病毒学应答率分别为 87% (64/74) 和 76% (53/70)( 有治疗意愿 )[28] 基因型 1, 干扰素选项 4 感染 HCV 基因型 1 患者可接受干扰素方案联合疗法, 每天索非布韦 400mg 和达卡他韦 60mg, 用 12 周 (A1) 基于其他干扰素联合疗法资料, 对有硬化患者, 建议按体重加用利巴韦林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg)(b1) 肝硬化患者有利巴韦林禁忌证时, 疗程必须考虑延长至 24 周 (B1) 注释 : 这联合疗法对非硬化患者的二期 b 临床研究结果已报道 [14] 24 周疗程中, 治 216 疗经验患者的持续病毒学应答率为 00% ( 不用和使用利巴韦林例数分别为 14/14 和 15/15), 以及对聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林加 telaprevir, 或博赛泼维联合疗法反应患者的持续病毒学应答率, 不用利巴韦林为 100% (21/21) 和用利巴韦林为 95% (19/21) 12 周疗程中,98% (40/41) 治疗经验不用利巴韦林患者获得持续病毒学应答 ( 其余患者未获随访 )[14] 欧洲早期存取程序的大样本真实资料将在 2015 年显现 治疗丙型肝炎病毒基因型 2 感染感染 HCV 基因型 2 患者最好的第一线治疗选项是干扰素索非布韦与利巴韦林联合疗法 其他选项可能在少量对这方案效患者有效 当这些选项一可用而须设置治疗方案时, 依照欧洲肝病研究学会临床实践指南 (EASL), 聚乙二醇干扰素 -α 联合利巴韦林仍然可接受 [5] 基因型 2, 选项 1 感染 HCV 基因型 2 患者必须接受每天按体重利巴韦林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg), 和每天索非布韦 400 mg 治疗, 用 12 周 (A1) 硬化患者, 特别是有治疗经验者, 疗程应延长至 16 或 20 周 (B1) 注释 :4 项三期临床试验结果已报道 FISSION 试验中, 治疗经验者治疗 12 周 [25], 其持续病毒学应答率为 95% (69/73) 非硬化比硬化患者反应率较好 (97% 比 83% ) POSITRON 试验中, 包括了考虑为不适当和不耐受干扰素病例, 接受索非布韦和利巴韦林治疗 12 周 [46],93%(101/109) 患者获得持续病毒学应答 FUSION 试验中,12 周与 16 周疗程比较时 [46], 分别有 82%(32/39) 和 89%(31/35) 患者获得持续病毒学应答,60%(6/10) 和 78% (7/9) 硬化患者获得持续病毒学应答 这结果显示硬化患者可能从长于 12 周疗程中得益 VALENCE 试验中 [47], 接受 12 周疗程的治疗经验非硬化患者的持续病毒学应答率为 97% ( 29/30 ), 治疗经验硬化患者为 100% (2/2), 有治疗经验非硬化患者 91%(30/33), 有质量检验硬化患者为 88%(7/8) 另一研究中,2 例索非布韦和利巴韦林治疗后复发的 1 例再重复治疗 24 周, 获得持续病毒学应答 SVR[48] 索非布韦和利巴韦林联合疗法在所有研究中都显示了良好耐受性 在坚持治疗的患者中未发现病毒致病突变现象, 复发与抗 HCV 变种关

19 肝脏病学杂志 基因型 2, 选项 2 肝硬化和 ( 或 ) 有治疗经验患者可接受每周聚乙二醇干扰素 -α, 每天利巴韦林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg) 和每天索非布韦 400 mg 联合治疗 12 周 (B1) 注释 :LONESTAR-2 二期临床 b 试验单中心研究中 [49],23 例感染 HCV 基因型 2 有治疗经验者, 包括 12 例硬化者接受聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林加索非布韦, 其持续病毒学应答率为 96% 另一研究, 经索非布韦和利巴韦林治疗后复发的 4/4 例, 再接受聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林加索非布韦三联疗法 12 周, 获得持续病毒学应答 [48] 基因型 2, 选项 3 肝硬化和 ( 或 ) 有治疗经验患者可接受干扰素联合疗法, 每天索非布韦 400 mg 和每天达卡他韦 60 mg, 用 12 周 (B1) 注释 : 达卡他韦在体外能活跃地抗基因型 2 一项二期临床试验中,92% (24/26) 感染基因型 2 患者接受索非布韦和 daclatasviin 治疗 24 周后, 获得持续病毒学应答 12 基于其他更困难治疗的 HCV 基因型资料, 用于对其他选项失效的患者, 这方案用 12 周大概已足够 治疗丙型肝炎病毒基因型 3 感染感染 HCV 基因型 3 患者有 3 个治疗选项 索非布韦联合利巴韦林是次级选项, 特别先前对干扰素加利巴韦林疗法效的硬化患者 基于其他基因型和小样本感染基因型 3 患者组结果的资料, 聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林加索非布韦三联疗法显得有效 索非布韦联合达卡他韦的干扰素疗法, 用或不用利巴韦林是另一个对感染 HCV 基因型 3 患者有吸引力的选项. Ledipasvir 在体外对基因型 3 的效力显著小于达卡他韦 ; 有关 ledipasvir 的临床试验中, 在缺乏索非布韦和利巴韦林单药组对照条件下, ledipasvir 和利巴韦林联合索非布韦的各自作用不能确定 因此, 虽然索非布韦加 ledipasvir 联合疗法已经被使用, 鉴于包括合适对照的进一步大样本研究尚在进行, 这联合疗法不建议用于感染 HCV 基因型 3 患者. 当这些选项一可用而须设置治疗方案时, 依照欧洲肝病研究学会临床实践指南 (EASL), 聚乙二醇干扰素 -α 联合利巴韦林仍然可接受 [5] 基因型 3, 选项 1 感染 HCV 基因型组 3 患者可以用联合方案治疗, 每周聚乙二醇干扰素 -α, 每天按体重用利 巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 每天索非布韦 400mg, 用 12 周 (B1) 对经索非布韦和利巴韦林治疗后未能获得持续病毒学应答的患者, 这联合疗法是有价值的选项 (B1) 注释 : 这联合疗法已在 10 例治疗检验非硬化感染基因型 3 患者进行评价 9 例获得持续病毒学应答, 而余下 1 例未获随访 [50] 此外, 从 LONESTAR-2 二期 b 临床试验结果来看, 这联合疗法用于感染 HCV 基因型 3 的资料是有用的, 这试验在有治疗经验病例中进行 [49],83% ( 20/24) 病例获得持续病毒学应答, 包括 10/12 硬化患者 然而, 连同高持续病毒学应答率和作用于其他基因型 89%(259/291) 总基因型 1 和 4 至 6, 索非布韦的泛基因型活性显示, 这联合疗法可以安全地用于感染 HCV 基因型 3 患者 另一研究显示, 经索非布韦和利巴韦林治疗后复发的感染基因型 3 患者, 再接受聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和索非布韦三联疗法 12 周,91%(20/22) 患者获得持续病毒学应答 [48] 基因型 3, 选项 2 感染 HCV 基因型 3 患者可以每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 每天索非布韦 400mg, 疗程 24 周 (A1) 对有治疗经验硬化患者和经索非布韦和利巴韦林治疗后持续病毒学应答, 应接受替换选项的患者, 这疗法是最适度次级的 (B1) 注释 : 三期临床试验结果已发表 FISSION 试验中治疗经验患者接受治疗 12 周 [25], 其持续病毒学应答率是 56% (102/183) 非硬化患者反应率较高 ( 非硬化和硬化者分别是 61% and 34%) POSITRON 试验包括了对基于干扰素疗法不合格和不耐受患者, 接受索非布韦和利巴韦林治疗 12 周 [46],61% (60/98) 患者获得持续病毒学应答 FUSION 试验中 12 周疗程与 16 周疗程比较 [46],30% (19/64) 和 62% (39/63) 患者分别获得持续病毒学应答 ; 19% (5/26) 和 61% (14/23) 硬化患者分别获得持续病毒学应答 在 VALENCE 试验 [51], 经 24 周疗程后, 治疗经验非硬化者的持续病毒学应答率是 94% (86/92), 治疗经验硬化者是 92% (12/13), 有治疗经验非硬化者是 87%(87/100), 以及有治疗经验硬化者是 60% (27/45) 这些研究结果指出, 这方案 24 周疗程是适合感染 HCV 基因型 3 患者, 同时, 对有治疗经验硬化患者也是最适度次级的 在另一研究, 经索非布韦和利巴韦林治疗后复发而再接受索非布韦和利巴韦林治疗 24 周的感染基因型 3 患者, 只 217

20 有 63% (24/38) 患者获得持续病毒学应答, 提示这方案对这类患者是最适度次级的 [48] 患者对索非布韦加利巴韦林疗法有良好耐受性, 极少患者停止治疗 在坚持治疗的患者中未发现病毒致病突变现象, 复发与抗 HCV 变种关 基因型 3, 选项 3 感染 HCV 基因型 3 非硬化患者可接受干扰素联合疗法, 每天索非布韦 400 mg 和每天达卡他韦 60 mg, 疗程 12 周 (A1) 治疗经验和有治疗经验感染 HCV 基因型 3 硬化患者应接受这上述联合疗法, 以及每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 疗程 24 周 利巴韦林 12 周与用或不用利巴韦林 24 周在这试验组疗效比较的进一步资料尚有待揭示 (B1) 注释 : 在一项这方案 24 周二 b 期临床试验 [14], 治疗经验非硬化感染 HCV 基因型 3 患者持续病毒学应答率是 89% (16/18) 在 ALLY- 3 三期临床试验, 患者接受索非布韦加达卡他韦 12 周, 用利巴韦林, 治疗经验非硬化和硬化患者的持续病毒学应答 12 率分别是 97% (73/75) 和 58% (11/19); 有治疗经验费用和和硬化患者分别为 94% (32/34) 和 69% (9/13)[52] 这方案耐受性好, 罕有副作用, 因而治疗中断 原来存在的基线 NS5A 蛋白序列置换物, 即已知的抗达卡他韦参照物, 对这种基因型治疗反应的影响尚未清楚 治疗丙型肝炎病毒基因型 4 感染 2015 年有六项治疗选项用于治疗 HCV 基因型 4 患者, 包括 2 项含干扰素和 4 项干扰素方案 当这些选项一可用而须设置治疗方案时, 聚乙二醇干扰素 -α 联合利巴韦林仍然可接受, 参看先前欧洲肝病研究学会临床实践指南 (EASL)[5] 含干扰素选项基因型 4, 含干扰素选项 1 感染 HCV 基因型 4 患者可接受每周聚乙二醇干扰素 -α 联合每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以及每天索非布韦 400 mg, 用 12 周 (B1) 注释 : 这联合疗法在 NEUTRINO 三期临床试验的治疗经验患者中进行评估 [25], 基因型 4 患者的持续病毒学应答率为 96% (27/28) 对这方案失效的患者并未选出抗索非布韦的 HCV 变种 在有治疗经验或 HIV 共感染者, 有关 这方案的资料 是否在最困难治疗的人群需要更长疗程仍未可知 基因型 4, 含干扰素选项 2 感染 HCV 基因型 4 患者可接受每周聚乙二醇干扰素 -α 联合每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以及每天西米普韦 150 mg (B1) 西米普韦应联合聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林用 12 周 然后, 对治疗经验和先前复发患者, 包括硬化者, 聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林单独再用 12 周 ( 总疗程 24 周 ); 对部分或反应者, 包括硬化者, 再用 36 周 ( 总疗程 48 周 ) (B1) 治疗期间,HCV RNA 水平应监测 如在治疗 4 周 12 周 24 周, HCV RNA 25 IU/ml 时, 应终止治疗 (A2) 注释 : 在体外西米普韦能活跃抗基因型 例基因型 4 感染者的三期临床试验结果显示, 聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和西米普韦联合疗法对治疗经验和先前对基于干扰素疗法效而复发患者有效, 但对先前部分和治疗反应患者只是最适度次级 [53] 事实上,83% (29/35) 治疗经验者 86%(19/22) 先前复发者 60%(6/10) 先前部分反应者和 40% (16/40) 先前反应者获得持续病毒学应答 12 患者均检测不到基线 NS3 蛋白序列 Q80K 置换物 干扰素选项基因型 4, 干扰素选项 1 感染 HCV 基因型 4 患者可用干扰素固定剂量索非布韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合剂单片, 每天一次 (A1) 硬化患者, 包括治疗经验和有治疗经验者, 应用这合剂片 12 周, 不用利巴韦林 (A1) 基于感染 HCV 基因型 1 资料, 代偿性硬化患者, 包括治疗经验和有治疗经验者, 应用这合剂片 12 周, 加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B1) 对利巴韦林有禁忌, 或不耐受的代偿性硬化患者, 应接受这固定剂量索非布韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合剂单片 24 周, 不用利巴韦林 (B1) 基于感染 HCV 基因型 1 资料, 对代偿性硬化有治疗经验患者和有负性反应预测因素, 如血小板 <75 x 103/μl, 固定剂量索非布韦 ledipasvir 和利巴韦林联合疗法疗程可延长至 24 周 (B1) 218

21 肝脏病学杂志 注释 :SYNERGY 试验评估了索非布韦联合 ledipasvir 加利巴韦林疗法对基因型 4 患者的疗效和安全性 经 12 周疗程,95%(20/21) 患者获得持续病毒学应答 ( 余 1 例在第四周撤出 ) [54] 尚未清楚疗程是否能缩短至 8 周 ( 正如基于 ION-3 研究中一些基因型 1 患者结果 ), 因为缺乏基因型 4 资料 基因型 4, 干扰素选项 2 感染 HCV 基因型 4 非硬化患者可用干扰素方案, 固定剂量 ombitasvir ( 12.5 mg), paritaprevir (75 mg) 和利托那韦 (50 mg) 合剂片, 每天一次, 每次 2 片, 进食时服用, 加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 不用 dasabuvir (A1) 感染 HCV 基因型 4 硬化患者应用上述合剂片, 每天一次, 每次 2 片, 进食时服用, 疗程 24 周, 加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 不用 dasabuvir, 进一步资料有待揭示 (B1) 注释 : 这建议基于 PEARL-I 试验结果, 该试验中, 治疗经验和有治疗经验感染基因型 4 患者接受 Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir ( 不用 dasabuvir)12 周, 分别有 100% (42/42) 和 100%(49/49) 患者获得持续病毒学应答 12[55] 重要的是, 这研究只包括非硬化者 一项持续的研究将对感染基因型 4 硬化患者接受这疗法所需的疗程作出结论 基因型 4, 干扰素选项 3 感染 HCV 基因型 4 患者可用干扰素方案, 每天索非布韦 (400 mg) 和西米普韦 (150 mg) 12 weeks (B2) 基于其他合剂资料, 建议硬化患者加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B2) 硬化患者对利巴韦林禁忌时, 必须考虑疗程延长至 24 周 (B2) 注释 : 缺乏感染 HCV 基因型 4 患者使用这联合方案的资料 虽然如此, 特定的索非布韦和西米普韦二者有对这基因型的抗病毒作用, 可能是 COSMOS 试验中对感染基因型 1 患者的结果延伸 [11] 基因型 4, 干扰素选项 4 感染 HCV 基因型 4 患者可用干扰素方案, 每天索非布韦 (400 mg) 和达卡他韦 (60 mg),12 周 (B2) 基于其他合剂资料, 建议硬化患者加每天按体 重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B2) 硬化患者对利巴韦林禁忌时, 必须考虑疗程延长至 24 周 (B2) 注释 : 缺乏感染 HCV 基因型 4 患者使用这联合方案的资料 虽然如此, 特定的索非布韦和达卡他韦二者在体外有对这基因型的抗病毒作用, 可能是 COSMOS 试验中对感染基因型 1 患者的结果延伸. 治疗丙型肝炎病毒基因型 5 或 6 感染三项治疗 HCV 基因型 5 或 6 的选项是聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和索非布韦三联疗法, 干扰素索非布韦和 ledipasvir 联合疗法, 以及干扰素索非布韦和达卡他韦联合疗法 当这些选项一可用而须设置治疗方案时, 聚乙二醇干扰素 -α 联合利巴韦林仍然可接受 [5] 基因型 5 或 6, 选项 1 感染 HCV 基因型 5huo 6 患者可接受每周聚乙二醇干扰素 -α 联合每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 用 12 周 (B1) 注释 : 这联合疗法已在 NEUTRINO 三期临床试验治疗治疗经验患者中评估 [25] 单独 1 例为基因型 5 和 6 例均为基因型 6, 所有患者均获得持续病毒学应答 缺乏这疗法治疗有治疗经验患者的资料 是否在最困难治疗的人群需要更长疗程仍未可知 基因型 5 或 6, 选项 2 感染 HCV 基因型 5 或 6 患者可用干扰素固定剂量索非布韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合剂单片, 每天一次 (A1) 非硬化患者, 包括治疗经验和有治疗经验者, 应用这合剂片 12 周, 不用利巴韦林 (B1) 基于感染 HCV 基因型 1 资料, 代偿性硬化患者, 包括治疗经验和有治疗经验者, 应用这合剂片 12 周, 加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B1) 对利巴韦林有禁忌, 或不耐受的代偿性硬化患者, 应接受这固定剂量索非布韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合剂单片 24 周, 不用利巴韦林 (B1) 基于感染 HCV 基因型 1 资料, 对代偿性硬化有治疗经验患者和有负性反应预测因素, 如血小板 <75 x 103/μl, 固定剂量索非布韦 ledipasvir 和利巴韦林联合疗法疗程可延长至 24 周 (B1) 219

22 注释 :ledipasvir 在体外能活跃抗基因型 5 和 6 缺乏这联合疗法对基因型 5 疗效资料 索非布韦联合 ledipasvir 用 12 周, 不用利巴韦林, 治疗治疗经验和有治疗经验感染基因型 6 患者取得持续病毒学应答率 96% (24/25) [56] 基因型 5 或 6, 选项 3 感染 HCV 基因型 5 或 6 患者可用干扰素方案, 每天索非布韦 (400 mg) 和达卡他韦 (60 mg),12 周 (B2) 基于其他合剂资料, 建议硬化患者加每天按体重用利巴韦林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B1) 硬化患者对利巴韦林禁忌时, 必须考虑疗程延长至 24 周 (B1) 注释 : 达卡他韦在体外活跃抗基因型 5 和 6 缺乏这疗法对这些少见基因型疗效资料 220 治疗监管治疗监管内容包括疗效 安全性和副作用 监管疗效疗效监管基于反复检测 HCV RNA 水平 应使用敏感 准确 动力学范围宽广的定量方法 理论上, 应在同一实验室 相同方法, 在不同时间点检测 HCV RNA, 为的是确保结果一致性 [57 59] 为了监管疗效, 应在特别时间点检测 HCV RNA 水平 应进行检测来评价患者对疗法的反应情况 对一些方案, 取得的 HCV RNA 水平结果可确定是否应放弃 ( 效原则 ) 或缩短 ( 反应指导治疗 ) 对全体患者,HCV RNA 水平检测可显示治疗是否成功 ( 治疗终点和治疗后持续病毒学应答评估 ) 不同 HCV RNA 检测方法的分析敏感性 检测下限 定量等, 如何影响效原则评估和疗程的决定, 对此所知尚很少 建议. 应在治疗期间和治疗后, 用实时 PCR 方法检测, 下限 15 IU/ml 为标准, 监测 HCV RNA 水平 (A1) 接受聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和索非布韦三联疗法 12 周患者, 应检测基线 周 4 周 12 ( 治疗终点 )HCV RNA, 以及治疗终点后 12 或 24 周 HCV RNA (A2) 接受聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和西米普韦三联疗法患者 (12 周加 12 或 36 周单纯聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林 ), 应检测基线 周 4 周 12 周 24( 治疗经验和先前复发者治疗终点 ) 周 48( 先前部分或反应者治疗终 点 )HCV RNA, 以及治疗终点后 12 或 24 周 HCV RNA (A2) 接受干扰素疗法患者, 应检测基线 周 2 ( 坚持治疗评估 ) 周 4 周 12 或 24(12 周或 24 周疗程终点 )HCV RNA, 以及治疗终点后 12 或 24 周 HCV RNA (A2) 停药 ( 效 ) 原则效原则只是用于定义聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和西米普韦三联疗法 治疗安全性监管含聚乙二醇干扰素 -α 方案. 注射聚乙二醇干扰素 -α 后常表现为流行性感冒样症状 这些症状容易被扑热息痛控制, 且治疗 4 至 6 周后有缓解倾向 每次就诊, 应评估患者的副作用, 例如极度疲乏 抑郁 易怒 失眠 皮肤反应和呼吸困难 治疗期间应每 12 周检测甲状腺素和促甲状腺素水平 [60]. 聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林的血液学副作用包括中性粒细胞减少 贫血 血小板减少和淋巴细胞减少 治疗期间周 和以后每 4 至 8 周应评估这些参数 含利巴韦林方案轻度贫血可出现在含利巴韦林的干扰素方案, 事实上, 直接作用抗病毒药与利巴韦林联合使用与利巴韦林方案比较, 血红蛋白下降更显著和更常见 在所有暴露于利巴韦林的动物物种, 明显的畸形和 ( 或 ) 胚胎期作用都得到证实 在治疗期间和治疗结束后 6 个月内, 有分娩能力女性和 ( 或 ) 其男伴侣必须采取有效避孕方法 建议 在含利巴韦林方案治疗期间和治疗结束后 6 个月内, 有分娩能力女性和 ( 或 ) 其男伴侣必须采取有效避孕方法 (A1) 对于聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和西米普韦三联疗法, 假如在周 4 周 12 或周 24 HCV RNA 水平 25 IU/ml, 治疗应停止 (A2) 应立即考虑改换为其他含干扰素含直接作用抗病毒剂, 或其他干扰素蛋白酶抑制剂方案 (B1) 其他治疗方案被定义的效原则 (A1) 含直接作用抗病毒剂方案新型直接作用抗病毒剂方案通常耐受性好 导致干扰素方案中断的高级或严重副作用事件频次低 然而, 缺乏失代偿肝硬化患者或肝

23 肝脏病学杂志 移植受体资料 疗效和共用药特定毒性的并发症, 以及潜在的药物间作用在治疗期间应监管 西米普韦接受西米普韦治疗患者可出现轻到中度皮疹和光敏感症, 防晒措施和避免暴露于阳光仍是必须的 可发生间接高胆红素血症, 但在使用利巴韦林时, 血胆红素浓度上升轻微 东亚裔患者显示更高的西米普韦暴露情况 临床试验中, 较高的西米普韦暴露与副作用频次增加有关, 包括皮疹和光敏感症. 在 COSMOS 临床试验 [11], 西米普韦联合索非布韦, 不用利巴韦林, 在 12 周治疗期间, 报道最常见 (>10%) 副作用是疲乏 (25%) 头痛 (21%) 恶心(21%) 失眠(14%) 和瘙痒 (11%) 皮疹和光敏感症据报道分别发生在 11% 和 7% 患者 也有报道, 在西米普韦联合索非布韦 24 周疗程期间,16% 患者出现头昏,16% 患者出现腹泻. 对感染 HCV 并发严重肾损害 或终末期肾病 ( 肌酐清除率低于 30ml/min) 或透析患者, 有关西米普韦的安全性和疗效尚未开展研究. 达卡他韦总体达卡他韦安全性材料显示, 在联合索非布韦和利巴韦林, 或不联合利巴韦林, 或联合聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林的各种方案中, 最常见的与其有关的副作用是疲乏 头痛和恶心 索非布韦和 ledipasvir 接受索非布韦联合 ledipasvir 治疗期间, 由于副作用而永久停药的患者比例在 周分别为 0% <1% 和 1%; 而在接受索非布韦 ledipasvir 加利巴韦林三联治疗期间, 上述比例分别为 <1% 0% 和 2% 在临床试验, 与安慰剂比较, 接受索非布韦和 ledipasvir 治疗的患者更常见疲乏和头痛 当索非布韦和 ledipasvir 与利巴韦林共用时, 最频繁的不良药物反应与已知的利巴韦林安全性资料一致 接受索非布韦治疗患者应常规检查肾功能 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 基于一项整合安全性分析, 瘙痒 疲乏 恶心 力 失眠是这联合方案在临床试验中最常见副作用 更常见的副作用考虑与利巴韦林有关, 但瘙痒则考虑与 3 种直接作用抗病毒剂方案有关 严重副作用发生 <2.5% 患者 由于副作用事件而导致停药在每个研究为 1% 至 2% 血红蛋白下降考虑为利巴韦林导致溶血, 大部分会在治疗 4 周后缓解 血红蛋白下降可能需要利巴韦林减量 症状血清谷丙转氨酶升高通常发生在开始治疗 4 周内, 但都会在继续直接作用抗病毒剂治疗需干扰情况下缓解, 一例出现胆红 素同步升高 接受利巴韦林治疗的患者会出现间接胆红素一过性升高, 应与胆红素运输蛋白 OATP1B1 and OATP1B3 被 paritaprevir 抑制和相关溶血有关 肝硬化患者更多见总胆红素升高 使用含雌二醇药物会导致谷丙转氨酶升高更大风险 建议 接受聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林治疗患者每次就诊都应评估副作用, 而血液学副作用应在治疗期间周 2 4 和以后每 4 至 8 周评估 (A1) 使用索非布韦患者应常规检查肾功能 (B1) 皮疹和间接胆红素升高而谷丙转氨酶正常可见于使用西米普韦患者 (A1) 间接胆红素升高罕见于 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法 (A1) 对轻度 中度和重度肾损害患者, 索非布韦 西米普韦 ledispavir 或达卡他韦需调整剂量 对估计肾小球滤过率 <30 ml/ min/1.73 m2 患者的索非布韦剂量尚未建立 (B2) 对轻度 中度或重度 (Child-Pugh C) 肝损害患者, 索非布韦加 ledipasvir 或达卡他韦需调整 (B2) 更高暴露见于接受 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合疗法的严重肝损害患者, 这组患者的安全性需要进一步研究 (B2) 药物间相互作用监测 回顾患者所用药物是重要的, 包括未经处方用药和娱乐性药物 同样, 应征询下列问题 : (1) 治疗 HCV 期间是否所有共用药毒死必要 (8 至 12 周疗程可能停一种药, 如抑制素 )?; (2) 假如不是, 在药物间作用的同等级治疗, 是否有交替药?(3) 通过剂量变化或明确监管计划处理药物间相互作用? 对特别药物间相互作用和剂量调整, 看前述 建议. 疗效和共用药特定毒性的并发症, 以及潜在的药物间作用在治疗期间应监管 (A1) 当可能时, 在 HCV 治疗期间, 有相互作用的共用药应停用或转用另一种潜在较少相互作用的共用药 (B1) 减少治疗剂量 只要出现严重副作用, 如有临床抑郁症状, 绝对中性粒细胞计数降至 750/mm3 以下, 血小 221

24 板计数降至 50,000/mm3 以下, 聚乙二醇干扰素 -α 剂量应减少 当使用聚乙二醇干扰素 -α 时, 剂量可从每周 180 μg 减至 135 μg, 然后 90 μg 当使用聚乙二醇干扰素 -α2b, 剂量可从每周 1.5 μg/kg 减至 1.0 μg/kg, 然后 0.5 μg/kg 如出现严重抑郁症状, 绝对中性粒细胞计数降至 500/mm3 以下, 血小板计数降至 25,000/mm3 以下, 聚乙二醇干扰素 -α 应停用 假如或当中性粒细胞或血小板从最低值回升, 治疗可重新开始, 但应按已减剂量 干扰素治疗中断尽可能短, 停药者才考虑转至干扰素方案疗法 假如显著贫血 ( 血红蛋白 <10 g/dl), 利巴韦林剂量应向下减少 200 mg 血红蛋白快速下降时, 剂量减少应更迅速, 特别其基线低的 如血红蛋白低至 8.5 g/dl 以下时, 利巴韦林应停用 [60 68] 一旦肝炎病情加剧 ( 谷丙转氨酶超过正常 10 倍, 假如并非在开始治疗时已经出现 ) 或任何部位明显细菌感染, 不管其中性粒细胞计数如何, 治疗应迅速停止 治疗期间任何看得出的症状应进行评估和作相应检查 未有建议对索非布韦 西米普韦 达卡他韦 索非布韦 -ledipasvir 或 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 的剂量进行调整 对失代偿肝硬化患者, 一旦出现严重副作用, 如败血症, 必须停药 在中断干扰素方案后重新治疗患者, 对疗效和允许暂停天数, 以及再治疗疗程的影响情况尚不清楚 222 改进坚持治疗措施 对所有药物全力坚持与高持续病毒学应答率有关 不同的是, 对治疗采取最适度次级别的态度会造成病毒致病突变, 或治疗后复发, 或出现抗药相关变种, 尤其在治疗早期 因此, 应该执行简单的提高治疗坚持性措施 在开始抗病毒治疗前, 患者必须获得有关治疗期间每天时间表和预期可能副作用 ( 含利巴韦林干扰素方案和非干扰素方案 ) 的指引, 如果患者接受干扰素治疗, 也必须获得有关预防和治疗措施的指引, 以减轻这些副作用, 例如用退热药 止痛药或抗抑郁药 常规随访必须安排, 以便了解治疗的进展和副作用处理情况 创立患者召回措施, 以应对患者失访 有效临床管理的关键内容是有权使用多学科团队, 通常包括临床医师和护理临床评估 病毒学监管 药物和酒类使用 HIV 感染服务 选择性患者精神病学援助 药学 社会工作, 及其他社会服务支持 ( 同阶层间支持, 如果有的话 ) 提高治疗坚持性须多学科间合作, 包括 HCV 教育和监管服务 特别是专注护理的帮 助 [69,70] 对外国患者, 开始治疗前, 应强调语言和理解困难 为了开始新 HCV 治疗的患者能获取最大化可能利益, 资源应致力于患者治疗前评估和准备 以及治疗坚持性监管和支持, 这就使得新疗法变得更容易 喝酒会影响坚持治疗 [71] 开始治疗前, 应嘱咐患者停止或少喝酒 对不能戒酒患者, 应个体化制定措施, 集中在坚持服药和随访应诊 持续喝酒的丙型肝炎患者在抗病毒治疗中会从附加的支持中获益 [71 74] 药剂师应就药物间相互作用给予忠告 建议. HCV 治疗应在有评估和治疗经验的多学科团队环境下进行 (A1) 感染 HCV 患者应接受忠告, 明白坚持治疗的重要性, 为的是要获得持续病毒学应答 SVR (A1) 对社会经济条件差和移民患者, 社会支持服务是 HCV 临床管理的一个内容 (B2) 对经常注射违禁药品患者, 有权采用强制性减药计划 (A1) 作为改善 HCV 临床管理的方法, 应评估基于同阶层的支持 (B2) 在抗病毒治疗期间, 患者应接受忠告戒酒 治疗期间持续饮酒的患者, 在抗病毒治疗时应接受额外的支持 (A1) 对经常使用违禁药品的患者,HCV 治疗也可考虑, 只要他们希望接受治疗和能够及愿意维持常规就诊 同时, 潜在的药物间作用, 涉及规定的和非规定的药物, 也需要考虑 (A1) 获得持续病毒学应答患者的治疗后随访 获得持续病毒学应答非硬化患者在治疗 48 周后应再次检测 HCV RNA 假如仍检测不到 HCV RNA, 感染可考虑定义为痊愈同时 HCV RNA 不用再检测 因为停止干扰素治疗后, 可能出现甲状腺功能减退, 假如患者曾接受干扰素治疗,1~2 年后甲状腺素和促甲状腺素水平也应评估 原来存在影响肝病共因素的患者 ( 特别是喝酒和, 或 2 型糖尿病病史 ), 当需要时, 应仔细地和定期地进行彻底的临床评估 获得持续病毒学应答硬化患者应维持监管肝细胞癌, 每 6 个月做超声检查 假如治疗前内镜发现食管静脉曲张, 这时也应用内镜检查食管静脉曲张情况 ( 虽然在获得持续病毒学应答后, 第一次静脉曲张出血已少见 ) 肝病共因素的存在, 如喝酒和 ( 或 )2 型糖尿病病史,

25 肝脏病学杂志 可能决定额外的评估是必要的 按目前知识水平, 对进展性纤维化或硬化已获得持续病毒学应答患者, 准确的监管肝细胞癌时间尚不清楚, 但可能是限期的 事实上, 获得持续病毒学应答后长期随访研究显示, 虽然与未治疗或未获得持续病毒学应答的患者比较, 痊愈患者发展为肝细胞癌风险已显著下降, 但硬化且已清除 HCV 的患者仍存在这风险 [2,3] 这风险水平将由前瞻性研究决定. 仍然有些令人忧虑的是, 重复再感染或持久的风险行为可能否定了治疗的潜在益处 据报道, 成功治疗 HCV 后的再感染率在高风险患者, 如注射药者 与男性发生性行为男患者, 是低的, 估计为每年 1%~5% 风险 [75 79] 然而, 干扰素治疗的轻松增加了再感染的可能性 为了将治疗益处最大化, 对高危患者应强调再感染风险, 行为调整应积极强化 建议 获得持续病毒学应答非硬化患者治疗后 48 周应再检测谷丙转氨酶和 HCV RNA, 假如前者正常后者阴性, 然后才出院 (B1) 获得持续病毒学应答硬化患者或很可能也是进展期纤维化 (F3) 患者应接受肝细胞癌监管, 每 6 个月做超声检查 (B1) 应使用门静脉高压和食管静脉曲张管理指南, 虽然获得持续病毒学应答后静脉曲张出血在低风险患者少见 ( 除非另外的进行性肝损害原因存在和持续 ) (A2) 基于对再感染风险的认知, 持续用其他药的患者不应被排除接受 HCV 治疗 (B1) 对有持续危险行为个人, 应解释再感染风险, 积极改正危险行为 (B1) 对注射药者 与男性发生性行为男患者和持续危险行为患者, 在获得持续病毒学应答后, 应通过每年 HCV RNA 评估, 监管 HCV 再感染 (B2) 非持续病毒学应答者再治疗 对聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林二联疗法失效患者的再治疗 一些研究指出, 接受单纯聚乙二醇干扰素 - α 和利巴韦林治疗后未能获得持续病毒学应答的治疗经验患者对干扰素方案的反应有差异 因此, 这些患者应依照上述建议, 接受干扰素方案再治疗 ( 表 5, 表 6) 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林加特拉匹韦或博赛泼维三联疗法失效的基因型 1 患者再治疗 ( 表 7) 干扰素方案已在经聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林加特拉匹韦或博赛泼维三联疗法治疗后, 未获得持续病毒学应答的感染 HCV 基因型 1 患者进行试验 在实时队列持续观察中, 这样的患者接受索非布韦和西米普韦二联疗法, 用或不用利巴韦林, 疗程 12 周, 其再治疗经验是有限的 在 TARGET 2.0 队列研究, 先前对三联疗法失败是持续病毒学应答 4 有意义的负性预测因素 [13] 再治疗开始时, 与蛋白酶抑制剂抗性相关变种存在的作用尚不清楚 在 TRIO Network 实时研究 [28], 对三联疗法效而接受索非布韦和西米普韦疗法患者的持续病毒学应答 12 率是 82%(27/33), 与对单纯聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林效而接受索非布韦和西米普韦疗法患者的 (80% [60/80]) 并显著差异 用聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和索非布韦疗法再治疗在上述这两组患者分别获得持续病毒学应答率为 73% (29/40) 和 67% (24/36)[28] 对三联疗法失效的非硬化患者, 索非布韦加达卡他韦 24 周疗法, 不用和用利巴韦林获得持续病毒学应答率分别为 95% (19/21) 和 100% (21/21)[14] 在 ION-2 试验, 以索非布韦和 ledipasvir 再治疗 12 周, 不用和用利巴韦林, 非硬化患者持续病毒学应答率分别为 96%(50/52) 和 100%(50/51); 而 24 周疗程则分别为 97% (35/36) 和 100(38/38)[35] 值得注意的是, 在 ION-2 试验, 接受索非布韦和 ledipasvir12 周疗程不用和用利巴韦林的再治疗硬化患者的持续病毒学应答率分别为 86% (12/14) 和 85% (11/13);24 周疗程后时, 持续病毒学应答率分别上升至 100%(14/14) 和 100%(13/13)[35] 在 SIRIUS 研究中, 索非布韦和 ledipasvir 加利巴韦林 12 周疗程或 24 周不加利巴韦林, 持续病毒学应答率分别为 96% (74/77) 和 97% (75/77)[39]. 对含一种或多种第二波直接作用抗病毒剂方案效患者的再治疗 ( 表 7) 索非布韦对抗药性有高度屏障 临床上富有意义的有抗索非布韦的 HCV 变种罕有报道, 同时, 在治疗暂停后, 这些变种很快消失 因此, 再治疗策略应包括索非布韦 不同的是, 对暴露于蛋白酶抑制剂 ( 西米普韦 paritaprevir ),NSSA 抑制剂 ( 达卡他韦 ledipasvir ombitasvir) 或 HCV 聚合酶非核苷抑制剂 (dasabuvir), 未获得持续病毒学应答患者, 参照抗病毒方式, 分别以 NS3 蛋白酶 223

26 NSSA 和聚合酶区域氨基酸底物方法挑选出病毒 在治疗暂停几个月到 2 年间, 用群体测序法 ( 直接测序分析 ) 检测, 抗蛋白酶抑制剂病毒和大概同样但更慢的抗核苷聚合酶病毒按比例渐进性地下降, 至检测不到 相反, 当抗 NSSA 抑制剂病毒被包括 NSSA 抑制剂方案选出后, 病毒仍适应并保持占优势多年, 也许永久 [80 86] 目前, 资料有力地支持再治疗建议必须基于直接证据 (HCV 基因型 已知病毒抗服用药物资料 使用药物数量 利巴韦林使用 疗程 ) 是否在再治疗前评估目的 HCV 基因序列 (HCV 耐药试验 ) 有助于治疗决定, 同样, 哪一种治疗决定应该基于测序结果, 尚未清楚 按直觉, 对含直接作用病毒剂方案效的患者应接受干扰素合剂, 包括对抗药性有高度屏障作用的药物 ( 目前是索非布韦 ) 加一种或两 种其他药, 理想是已用的药物间交叉抗药性 基于难治患者人群治疗结果, 再治疗应用利巴韦林 12 周, 或用或不用利巴韦林 24 周 ( 二者比较资料 ) 对单纯索非布韦, 或索非布韦加利巴韦林, 或索非布韦加聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林效的患者, 可用索非布韦加西米普韦 ( 基因型 1 或 4) 索非布韦加达卡他韦 ( 所有基因型 ) 索非布韦加 ledipasviy( 基因型 或 6 ), 或 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir( 基因型 1) 或 Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir( 基因型 4) 等方案进行再治疗 1 项研究中, 对先前索非布韦加安慰剂 索非布韦加利巴韦林 索非布韦加聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林疗法效的基因型 1 患者, 接受索非布韦加 ledipasvir, 联用利巴韦林再治疗 12 周,98% (50/51) 患者获得持续病毒学应答 [87] 表 7 对先前含一种或几种直接作用抗病毒剂 利巴韦林抗病毒治疗未获得持续病毒学应答的单纯 HCV 感染或 HCV 和 HIV 共感染慢性丙型肝炎患者治疗建议. 效治疗方案 聚乙二醇干扰素 - α 利巴韦林加特拉匹韦或博赛泼维 单纯索非布韦, 联合利巴韦林, 或联合聚乙二醇干扰素 - α 利巴韦林 基因型 或 或 6 索非布韦和 ledipasvir 与利巴韦林共用 12 周 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 Ritonavirboosted paritaprevir, ombitasvir 和 dasabuvir Ritonavirboosted paritaprevir 和 ombitasvir 索非布韦和西米普韦 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 索非布韦和达卡他韦 与利巴韦林共用 12 周 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 224

27 聚乙二醇干扰素 - α 利巴韦林和西米普韦 聚乙二醇干扰素 - α 利巴韦林和达卡他韦 225 索非布韦和西米普韦 索非布韦和达卡他韦, 或索非布韦和 ledipasvir Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir 和 dasabuvir Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir Sofosbuvir 和 daclatasvir 或 1 或 4 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 1 2 或 3 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 4 5 或 6 1 或 4 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 1 2 或 3 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 4 5 或 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 1 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化

28 Sofosbuvir 和 ledipasvir Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir 和 dasabuvir Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir 2 或 3 假如 F3 或硬化 4 5 或 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 与利巴韦林共用 12 周或 24 周, 假如 F3 或硬化 目前, 只有有限资料有力地支持这些再治疗建议, 这是基于间接证据和 HCV 基因型作为重要考虑因素, 以及先前用药的已知的耐药资料 用药数目 利巴韦林的使用和疗程 因此, 当更多资料可用时, 这些建议自然会改变 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林 西米普韦联合疗法效的感染基因型 1 和 4 患者应接受索非布韦加达卡他韦, 或 ledipasviy 再治疗 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林 达卡他韦联合疗法效的患者应接受索非布韦加西米普韦联合疗法再治疗 ( 基因型 1 和 4). 对含有索非布韦和西米普韦的方案效的感染基因型 1 和 4 患者应接受索非布韦 he 达卡他韦或 ledipasvir 联合疗法再治疗, 相反, 对含有索非布韦和达卡他韦或 ledipasvir 方案效的患者应接受索非布韦和西米普韦联合疗法 ( 基因型 1 和 4) 再治疗 对含有索非布韦和达卡他 建议 对聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林联合疗法效患者必须像治疗经验者一样接受再治疗, 依照上述按基因型分类的建议 (A1) 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和特拉匹韦或博赛泼维三联疗法效的感染基因型 1 患者应接受干扰素索非布韦和 ledipasvir 或索非布韦和达卡他韦联合方案再治疗, 与利巴韦林共用 12 周 (A1) 经基于第二波直接作用病毒剂抗 HCV 治疗失败后, 再治疗的建议是, 基于间接证据, 以及更多资料可用时, 治疗措施会变化 (A1) 含第二波直接作用病毒剂方案, 用或不用聚乙二 226 韦或 ledipasvir 方案效的感染基因型 或 6 患者, 再治疗策略不清楚 ; 假如利巴韦林加入和 ( 或 ) 临床延长至 24 周, 同样的再治疗选项可能会被提出使用 对 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 三联疗法效的患者应接受基于索非布韦方案再治疗 联合三种药的再治疗策略, 包括索非布韦 一种蛋白酶抑制剂和一种 NSSA 抑制剂, 其价值和安全性尚未知 非急于治疗患者可以等待, 直至更多资料和 ( 或 ) 替代的治疗选项可供临床应用. 对含索非布韦和西米普韦联合方案效的感染基因型 1 或 4 患者, 可以接受索非布韦加达卡他韦或 ledipasvir 方案再治疗 (B2) 对索非布韦加达卡他韦或 ledipasvir 方案效的患者, 应接受索非布韦和西米普韦联合方案 ( 感染基因型 1 或 4) 再治疗 感染其他基因型患者应以索非布韦和达卡他韦方案 ( 基因型 ) 或索非布韦和 ledipasvir 方案 ( 基因型 5 6) 再治疗 24 周 (B2) 对 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联合方案效的感染基因型 1 患者, 应接受基于索非布韦的联合方案, 如索非布韦和西

29 肝脏病学杂志 醇干扰素 -α, 用或不用利巴韦林, 对这方案效的患者应接受干扰素基于体重的利巴韦林方案, 用 12 周 延长利巴韦林使用至 24 周是可以考虑的, 特别是进展期肝病, 包括广泛纤维化 (F3) 和肝硬化 (F4)(B2) 对单纯索非布韦, 或索非布韦加利巴韦林, 或索非布韦加聚乙二醇干扰素 -α 和利巴韦林效的患者, 可以接受索非布韦加西米普韦 ( 基因型 1 或 4), 或索非布韦加达卡他韦 ( 所有基因型 ), 或索非布韦加 ledipasvir( 基因型 或 6), 或 Ritonavir-boosted paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir ( 基因型 1 ), 或 Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir( 基因型 4) 当联合方案再治疗 (B2) 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和西米普韦联合方案效的感染基因型 1 或 4 患者, 可以接受索非布韦加达卡他韦或 ledipasvir 方案再治疗 (B2) 对聚乙二醇干扰素 -α 利巴韦林和达卡他韦联合方案效的患者应接受索非布韦和西米普韦联合方案 ( 假如他们是感染基因型 1 或 4) 再治疗 感染其他基因型患者应以索非布韦和达卡他韦方案 ( 基因型 ) 或索非布韦和 ledipasvir 方案 ( 基因型 5 6) 再治疗 (B2) 治疗严重肝病患者失代偿肝硬化肝移植指证患者 对并非在等候肝移植名单上的失代偿肝硬化患者, 抗 HCV 治疗主要目的是获得肝功能改善和存活 在肝硬化和门静脉高压患者, 一项 48 周疗程的索非布韦和利巴韦林联合方案正被评估 [88] 初步结果证明治疗反应良好和肝功能轻度改善 远期临床益处和对门静脉压力的影响尚未报道 一项研究评估过感染基因型 1 或 4 失代偿硬化 (Child-Pugh 分数高达 12) 患者接受固定剂量索非布韦 ledipasvir 和利巴韦林 12 或 24 周疗程的疗效和安全性 [89] 治疗 12 或 24 周后, 持续病毒学应答率分别是 87% (45/52) 和 89% (42/47);Child-Pugh B 和 Child-Pugh C 硬化患者有同等疗效 病毒清除率对肝功能有明确作用, 结果是, 显著改善胆红素 白蛋白 INR 值和 MELD 和 Child-Pugh 分数 据报道, 中断治疗后 4 周, 肝功能改善 因此, 评估清除 HCV 对肝功能的益处及日后各时间点生存率是重要的 这些初步结果显示, 失代偿硬化患者从这个治疗方案中获益 治疗指证应考虑可能出现的影响生存率并发症 有关更晚期肝病 (Child- Pugh >12) 的资料是有限的 建议 米普韦 索非布韦和达卡他韦, 或索非布韦和 ledipasvir 联合方案再治疗 (B2) 对 Ritonavir-boosted paritaprevir 和 ombitasvir 联合疗法效的感染基因型 4 患者, 应接受基于索非布韦的联合方案, 如索非布韦和西米普韦 索非布韦和达卡他韦, 或索非布韦和 ledipasvir 联合方案再治疗 (B2) 可替代的是, 非急于治疗患者可以等待, 直至更多资料和 ( 或 ) 替代的治疗选项可供临床应用 (A1) 三联疗法, 包括索非布韦 一种 NS3 蛋白酶抑制剂和一种 NSSA 抑制剂, 对含直接作用病毒剂方案效的患者的疗效和安全性尚未知 (B2) 治疗前 HCV 耐药试验 ( 即直接作用病毒剂靶区域测序 ) 对任何含直接作用病毒剂效患者的实用性尚未知 (B2) 不在等候肝移植名单上 影响生存率的并发疾病的失代偿硬化 (Child-Pugh B and Child-Pugh C, 高达 12 分 ) 患者可以接受索非布韦和利巴韦林 16~20 周方案 ( 基因型 2) 固定剂量索非布韦和 lrdipasvir 合剂 ( 基因型 ), 或索非布韦和达卡他韦 ( 所有基因型 ), 与按体重用利巴韦林进行治疗, 疗程 12 周 (B1) 失代偿硬化患者在治疗时对利巴韦林禁忌或不耐受, 应接受固定剂量索非布韦和 lrdipasvir 合剂 ( 基因型 ), 或索非布韦和达卡他韦 ( 所有基因型 ), 不用利巴韦林, 疗程 24 周 (B1) 肝移植指证的肝细胞癌患者 HCV 是全世界肝细胞癌主要原因,HCV 相关肝细胞癌的发病率和死亡率上升, 尤其在高收入地区 在硬化患者, 肝细胞癌年发生率为 1%~7% 在其他因素中, 风险与严重纤维化有关 获得持续病毒学应答已显示与全因死亡率和肝病死亡率下降, 及肝细胞癌风险下降有关 几个荟萃分析已探讨了获得持续病毒学应答与肝细胞癌风险的关系, 结果显示持续病毒学应答与肝细胞癌减少有关 [90,91] 然而, 大多数这些研究都是观察性和回顾性, 是根据基于干扰素治疗获得持续病毒学应答的 227