2015 年 11 月 Clinical Medication Journal Nov,2015 持续抑制体内的 HCV, 以改善或减轻肝损害阻止发展为肝硬化肝功能衰竭或肝癌, 并提高患者的生活质量由于 HCV 具有高突变性, 目前尚未开发出有效疫苗来预防丙肝, 因此患病后的药物治疗就显的尤

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劲慎
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1 2015 年 11 月王宏亮, Clinical 等 : 抗丙型肝炎病毒药物研究的新进展 Medication Journal Nov,2015 抗丙型肝炎病毒药物研究的新进展王宏亮 1, 曹爽 2* 综述 (1. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心, 北京 ;2. 国家应急防控药物工程技术研究中心, 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 ) 摘要丙肝是一种全球流行性疾病, 是导致慢性肝病和肝细胞癌的主要原因之一近年来, 国际上对丙肝的治疗方法发生了巨大变化, 干扰素利巴韦林联合蛋白酶抑制剂的三联治疗方案已成为国际上治疗丙肝的标准用药方案不仅如此, 一些基于新机制的抗丙肝药物也开始涌现出来, 如 : 第二代直接抗病毒药物和靶向宿主的抗病毒药物这些新药的出现为丙肝患者带来了新的希望, 也为我国抗丙肝药物的开发提供了新思路关键词丙肝 ; 抗 HCV; 直接抗病毒药物 ; 干扰素中图分类号 R978.7 文献标志码 A 文章编号 (2015) doi: /j.issn Advance in research on anti-hcv drugs WANG Hong-liang 1, CAO Shuang 2* (1. China Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation, Beijing , China; 2, National Engineering Research Center for the Strategic Drug, Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing , China) Abstract Hepatitis C virus is a kind of global epidemic disease and a primary cause of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. The years, the treatment of hepatitis C undergo a enormous change. The triple therapy consisted of interferon,ribavirin and protease inhibitor has became the standard scheme for hepatitis C in national.what s more, some anti-hcv drugs with new mechanism have arisen in the market, such as second-generation direct antiviral drugs and antiviral drugs targeting the host. The presence of these new antiviral drugsnot only bring fresh hope to millions of sufferers, but also offer new idea to the research ofanti-hcv drugs in our country. Keywords Hepatitis C virus; anti-hcv; DAA; interferon 丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的病毒性肝炎, 在欧美国家中 HCV 是导致慢性肝炎的主要原因根据基因型的不同, 可将丙肝病毒分为和 6 亚型据 WGO 全球指南: 丙型肝炎的诊断, 管理和预防 (2013 版 ) 统计, 全球 HCV 的感染率约为 3%, 估计约 1.7 亿人感染 HCV, 每年新发丙肝病例约 300 至 400 万例, 每年有 35 万人死于与丙肝相关的疾病 [1] 根据中国丙型肝炎防治指南 (2004 版 ) 报道, 我国一般人群 HCV 阳性率为 3.2% [2] 由于没有明显的症状和体征, 目前丙肝治疗的最大问题是, 真正接受抗病毒治疗的病人数量非常少, 据统计, 全世界只有不到 10% 的丙肝患者在接受治疗但 HCV 的感染后果严重,80% 的丙肝患者可发展为慢性肝炎, 如不能进行及时和正确的抗病毒治疗, 丙肝患者中 1%~5% 可发展为肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC) 而导致死亡 [3], 因此, 必须进行积极的抗病毒治疗治疗的主要目的是清除或 [ 收稿日期 ] [ 基金项目 ] 中国博士后科学基金面上项目 (2015M572756) [ 作者简介 ] 王宏亮, 男, 博士,Tel:(010) , WHL83319@126.com [ 通讯作者 ] * 曹爽, 男, 博士后, 研究方向 : 新药的设计与合成, Tel:(010) , caoshuangknight@163.com 1

2 2015 年 11 月 Clinical Medication Journal Nov,2015 持续抑制体内的 HCV, 以改善或减轻肝损害阻止发展为肝硬化肝功能衰竭或肝癌, 并提高患者的生活质量由于 HCV 具有高突变性, 目前尚未开发出有效疫苗来预防丙肝, 因此患病后的药物治疗就显的尤为重要丙肝用药市场非常大, 是国际研发的热点在引入直接抗病毒药物 (direct antiviral agent,daa) 以前, 聚乙二醇干扰素 α 每周 1 次皮下给药联合利巴韦林为抗 HCV 的标准治疗方案, 其应答情况因基因型而异 :2 3 型患者 ( 治疗 24 周 ) 的持续病毒学应答率 (SVR) 为 66%~80%, 而 1 4 型患者 ( 治疗 48 周 ) 为 45% 除了疗效有限以外, 干扰素 + 利巴韦林两联治疗方案的还可能会产生较强的不良反应, 比如 :22%~65% 的患者会经历严重的不良反应, 主要有流感样症状贫血中性粒细胞减少血小板减少乏力抑郁自身免疫病及甲状腺功能障碍即使在受严格控制的临床试验中, 也有 9%~15% 的患者因为严重的毒副作用终止治疗 [4] 近年来, 随着 DAA 的快速发展, 丙肝的治疗效果有了很大的进步按照欧洲肝脏学会 HCV 感染治疗指南 (2014 版 ) 以及 WHO 的建议 [5], 对基因型丙肝患者采用聚乙二醇利巴韦林和蛋白酶抑制剂 ( 如索非布韦特拉匹韦或波普瑞韦等 ) 组成的三联疗法均可得到较好的治疗效果, 该三联疗法已成为治疗丙肝的金标准虽然索非布韦的出现给丙肝的治疗效带来了巨大飞跃, 但其仍需联合干扰素使用, 这给患者的治疗带来了很大的不便 ; 不仅如此, 由于吉列德公司持有索非布韦奇货可居, 其治疗费用极其昂贵为了分享丙肝治疗领域的巨大市场, 各大药企纷纷推出自己的竞争产品, 这些即将上市的新药物不仅具有优秀的疗效并且可能改变丙肝的治疗方式, 可主要分为直接抗 HCV 药物和间接抗 HCV 药物两种, 下面对一些国内外在研的抗丙肝新药进行综述 1 直接抗 HCV 药物 HCV 进入肝细胞后释放其 RNA, 该 RNA 随后被转录为一种含有结构区和非结构区的多聚蛋白, 此多聚蛋白 / 的非结构区编码 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A 和 NS5B 等多肽, 这些多肽是均潜在的抗 HCV 靶点 1998 年 Yan.Y 报道了 NS3/NS4A 复合物的晶体结构, 从此大量靶向 HCV 药物被开发出来国外近几年陆续在上市了特拉匹韦 (Telaprevir) 波普瑞韦(Boceprevir) 索非布韦 (Sofosbuvir) 司美匹韦(Simeprevir) 或达拉他韦 (Daclatasvir) 等新型丙肝治疗药物, 均属于 DAA, 通过直接靶向抑制 HCV 的蛋白酶 (NS3/4A NS5A NS5B) 或病毒的其他位点, 强烈抑制病毒复制其中, 明星药物索非布韦的上市取得了极大成功,2014 年索非布韦的销售额达到了 22 亿美元, 为其原研公司 ( 吉列德 ) 带来了巨大的经济效益这些药物的成功使得 DAA 成为目前抗丙肝药物研究领域最炙手可热的研究方向 1.1 Sofosbuvir/Ledipasvir(Harvoni) 继 2013 年吉列德公司的产品索非布韦 (Sofosbuvir) 取得巨大成功之后,2014 年 10 月该公司又推出了革命性的产品 Harvoni Harvoni 是由索非布韦 (NS5B 聚合酶抑制剂 ) 和 Ledipasvir( 一种蛋白酶 NS5A 抑制剂 ) 组成的复方制剂, 是第一个被 FDA 用于治疗慢性 HCV 基因 1 型感染的二联复方片剂 ; 最重要的是,Harvoni 是 FDA 批准的第一个完全不需要联合干扰素或利巴韦林使用的丙肝治疗方案支持 FDA 批准 Harvoni 的关键数据主要来自 3 项共有例患者参与的 Ⅲ 期临床实验受试者随机分为 Harvoni 单药治疗组或和利巴韦林联合用药组, 以治疗完成后至少 12 周在血中再也不能检测到丙肝病毒 ( 持续病毒学反应, 或 SVR) 标志受试者的 HCV 感染已被治愈针对无肝硬化未接受治疗成年受试者的 ION-3 研究显示, 接受 Harvoni 治疗 12 周后,96%(126/131) 的受试者获得持续的病毒学反应针对未治疗有或无肝硬化成年受试者的 ION-1 研究显示, 接受 Harvoni 治疗 12 周后, 99%(210/213) 的受试者获得持续的病毒学反应针对曾用一种基于干扰素方案治疗失败的肝硬化和非肝硬化受试者的 ION-2 研究显示, 接受 Harvoni 治疗 24 周后,99%(84/85) 的受试者获得持续的 2

3 王宏亮, 等 : 抗丙型肝炎病毒药物研究的新进展病毒学反应这些实验中最常见的副作用是疲劳和头痛 1.2 Grazoprevir/Elbasvir 本复方制剂的原研厂家是默沙东, 两个单方成分均未上市其中,Grazoprevir 是 NS3/4A 蛋白酶抑制剂,Elbasvir 是 NS5A 蛋白酶抑制剂一项名为 C-WORTHy 的临床研究结果显示 [6] : 在基因 1 型丙肝病毒单一感染患者中, 对初治伴随肝硬化的患者以及既往治疗无应答的患者, 使用本复方治疗 12 或 18 周后, 不论是否再合用利巴韦林,12 周后的持续病毒学应答 (SVR12) 均为 90%~100% 另一项研究 [7] 名为 C-SWIFT, 旨在观察本复方与索非布韦合用的效果, 是一种 2+1 短疗程 ( 6 周和 8 周 ) 治疗肝硬化和非肝硬化基因 1 型丙肝患者的方案, 结果显示 SVR 为 80%~94.7% 2015 年 5 月 28 日, 默沙东向 FDA 提交了 Grazoprevir/Elbasvir 的新药申请 (100/500mg), 用于治疗 IV V VI 基因型 HCV, 目前 FDA 已受理默沙东预计在 2015 年晚些时候向欧盟及其他市场提交新药申请 1.3 Odalasvir Odalasvir 由 Achillion Pharmaceuticals Inc 与杨森联合开发, 为第二代泛基因型 NS5A 蛋白酶抑制剂 ( 第一代 NS5A 蛋白酶抑制剂是一度在美国上市受阻的达拉他韦在一项为期 6 周的临床研究中, 对未使用过干扰素和利巴韦林的基因 1 型 HCV 患者合用 Odalasvir 和索非布韦在治疗完成后 4 周, 其 SVR 4 达到 100% [8] 这是目前所有两药联用能够达到的最高应答率和最短治疗时间 ( 吉利德的 Harvoni 和艾伯维的 Viekira Pak 的治疗疗程至少需要 12 周 ) 在多项 II 期临床研究中,Odalasvir 均显示出高耐药屏障 [9] 2012 年 5 月, 该药获得 FDA 给予的快速审评通道 1.4 Pibrentasvir(ABT-530) Pibrentasvir 为艾伯维公司推出的新二代 NS5A 蛋白酶抑制剂, 其体内抗病毒作用优于目前处于临床开发阶段的其他 NS5A 抑制剂, 显示出对 1-6 基因型 HCV 具有强效抗病毒作用且作用相近 [10] 2015 年 4 月, 最新提交的一项 IIb 期临床研究数据表明,Pibrentasvir(120 或 40mg) 与 Glecaprevir (200mg) 合用,4 周的 SVR 达到 99% [11-12] 1.5 Glecaprevir(ABT-493) Glecaprevir 为艾伯维公司开发的第二代 NS3/4A 蛋白酶抑制剂, 与第一代相比, 具有强效广谱抗病毒作用, 对蛋白酶抑制剂耐药的病毒有效 Pibrentasvir 合用有极好的 SVR 效果 1.6 TMC [13] 与 TMC 是杨森公司研发的一种强效 NS5B 聚合酶抑制剂目前以 NS5B 聚合酶为靶点的唯一上市品种是索非布韦, 已在市场上大获得成功,2014 年全球销售额为亿美元在一项对 HCV 基因 1 型感染患者进行的 Ib 期临床研究中,TMC 安全耐受性良好, 显示强效抗病毒作用, 与 TMC435 合用后, 抗病毒作用进一步提高目前该药处于 II 期临床研究中 2 间接抗 HCV 药物 2.1 长效干扰素 [14-15], 间接抗 HCV 药物主要通过激活宿主的免疫能力, 诱导人体自身产生抗病毒物质, 发挥抗病毒效果如今, 用于治疗丙肝的间接抗病毒药物主要是干扰素, 干扰素治疗也是现今临床治疗丙肝的首选疗法早期的干扰素存在半衰期短, 不良反应严重强的缺点, 而如今出现的长效干扰素在半衰期方面已大大提高台湾 PharmaEssentia 公司的新一代 PEG 长效 α 干扰素产品 ropeginterferon alfa-2b(p1101) 已进入 Ⅲ 期临床阶段, 这种新型的长效干扰素可将给药频率从以前的 1 周 1 次延长至两周 1 次, 确保使用者体内的血药浓度更稳定, 进一步降低了副作用和治疗费用 2.2 宿主靶向药物亲环素 A 抑制剂亲环素 A(Cyclophilin A, Cyp A) 是一种在生物体内普遍存在的蛋白, 其作用涉及抑制 T 细胞活化信号的传导肽脯氨酰顺反异构酶活性, 并参与体内多种蛋白质的成熟折叠活化及定位过程 Cyp A 是 HCV 复制所必须的宿主蛋白,Cyp A 可与 HCV 的 NS5A 结合并催 3

4 2015 年 11 月 Clinical Medication Journal Nov,2015 化 NSSA 脯氨酸肽键的顺反异构化, 保证 HCV 正确复制阿立泊韦 (Alisporivir) 是诺华研发的新型亲环蛋白 (Cyclophilin) 抑制剂, 它通过干扰 CypA 和 NS5A 之间的相互作用抑制 HCV 病毒复制早期临床试验显示, 与聚乙二醇干扰素和利巴韦林合用, 每天 1 次, 治疗 24 周后 SVR 率到 70%, 且对基因 2 型和 3 型有效 ( 对基因 3 型特别有效 ), 具有非常高抗耐药性 [16] 阿立泊韦也可用于不含干扰素的联合用药方案 2015 年发表了一项包含例初治基因 1 型慢性 HCV 患者的 III 期临床研究 (ESSENTIAL II) [17], 该试验结果表明, 阿立泊韦联合利巴韦林使用, 可增加利巴韦林的疗效但同时, 也存在一些关于阿立泊韦的负面报道 : 在一项临床研究中发现 3 例胰腺炎, 其中 1 例死亡由于有胰腺炎的顾虑, 2012 年 FDA 曾一度要求诺华搁置开发阿立泊韦 [18] mir-122 类拮抗剂 mir-122 是一种在人类肝脏中高特异性表达的 RNA 分子, 占肝脏中所有 mirna 总数的 70% 以上在 HCV 复制过程中, mir-122 可以和 HCV 的 5 UTR 相互作用, 正向调控 HCV 的增殖有研究证明, 抑制 mir-122 可使 HCV 的 RNA 复制子数目减少 80%, 这使 mir-122 成为一个优秀的抗 HCV 宿主靶标米拉韦生 (Miravirsen) 是锁核酸修饰的硫代反义寡核苷酸, 靶标是 mir-122 它可与 mir-122 形成高度稳定的杂交双链, 从而抑制其功能加拿大多伦多胃肠病研究室的 Janssen 等对米拉韦生治疗 HCV 感染的有效性和安全性进行了评估, 其 IIa 期临床研究在 7 个国际中心展开研究人员评估了米拉韦生用于 36 例慢性基因 1 型 HCV 感染患者的安全性和有效性患者被随机分组并分别接受剂量为 3 5 或 7 mg kg -1 的米拉韦生或安慰剂, 皮下注射治疗 5 周治疗结果显示, 患者的平均 HCV RNA 最大值 (log10 u ml -1 ) 分别减少了 1.2 (p =0.01) 2.9 (p =0.003) 和 3.0 (p =0.002), 与之相比, 安慰剂组只下降了 0.4 治疗后随访 14 周,5mg 剂量组患者未发现携带 HCV RNA 的病例,7mg 剂量组则发现 5 例携带者并未观察到剂量限制性的不良反应事件, 也未发现 HCV 基因组中存在 mir-122 结合位点的逃逸突变研究人员由此得出结论, 米拉韦生用于慢性基因 1 型 HCV 感染患者表现出长期剂量依赖性地减少 HCV RNA 水平的效应, 且未出现病毒耐药 3 总结与展望目前国际上治疗丙肝的标准疗法是干扰素利巴韦林联合蛋白酶抑制剂的三联疗法, 但由于专利保护及药价高昂的问题, 一些优秀的 DAA 还尚未在国内推广 2015 年 7 月, 中国知识产权局拒绝了索非布韦前药的专利申请, 这预计将极大的促进国内相关仿制药的开发另一个值得注意的趋势是, 鉴于 DAA 在长期使用后可能出现的耐药情况, 研发人员借鉴治疗 HIV 采用的鸡尾酒疗法, 推出了联合两个或以上 DAA 药物组成复方制剂的用药方案, 如吉利德的 Sofosbuvir/Daclatasvir(Harvoni) 艾伯维的 Veruprevir/Dasabuvir/Ombitasvir 等该方案可针对病毒复制的各个环节进行多重抑制, 提高耐药屏障, 减少感染复发, 并获得了良好的耐受性和安全性 ; 同时, 该方案可实现药物完全口服, 克服了干扰素必须经常注射的缺点, 非常有助于丙肝的防治未来几年里, 多种新型 DAA 的出现将会对丙肝治疗领域带来革命性的影响, 为应对丙肝治疗领域的这一变革, 我国应加大力度开发具有自主知识产权的 DAA 药物参考文献 [1] World Gastroenterology Org. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines:Diagnosis, management and prevention of hepatitis C[R] (2013) [2] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中国丙型肝炎防治指南 [R] (2004 版 ) [3] 蔡巍, 陈斌, 田宁. FDA 批准抗丙型肝炎新药索非布韦 (sofosbuvir) 上市 [J]. 药物评价研究,2014, 37(3): [4] Feeney E R, Chung R T. Antiviral treatment of hepatitis C[J]. BMJ. 2014, 349:g3308. [5] The European Association for the Study of the Liver, EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C[R] (2014 版 ) [6] Lawitz E, Gane E, Pearlman B. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis 4

5 王宏亮, 等 : 抗丙型肝炎病毒药物研究的新进展 and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial[j]. Lancet, 2015, 385(9973): [7] Merck & Co.(MRK) s Investigational Hepatitis C Treatment Grazoprevir/Elbasvir In Combination With A Nucleotide Inhibitor (C-SWIFT Study) Presented At The Liver Meeting [C/OL]. ( )[ ]. aspx?storyid= [8] Achillion Pharmaceuticals, Inc. Achillion Shows Potential for "Bestin-Disease" HCV Regimen - 100% SVR4 Following a Dual 6-Week ACH-3102-Based Regimen and Separately a 4.8 Log10 Reduction With ACH-3422[EB/OL], ( )[ ]. ir.achillion.com/releasedetail.cfm?releaseid= [9]Achillion Pharmaceuticals. Achillion has discovered and developed a comprehensive portfolio of antivirals for the treatment of hepatitis C[EB/OL].( )[ ]. ACH3102. [10] Jules L, ABT-530, an HCV NS5A Inhibitor With Potent Pangenotypic Activity and High Genetic Barrier to Resistance[C/OL],( ) [ ]. [11] Thomson Reuters. Thomson Reuters Pharma report of Pibrentasvir[R] [12] 医脉通. 庄辉院士专访 : 解读 WHO 丙型肝炎防治指南 [EB/OL]. ( )[ ]. show html. [13] Jules L, ABT-493, a Potent HCV NS3/4A Protease Inhibitor With Broad Genotype Coverage[C/OL]. ( )[ ]. [14] Devogelaere B, Breke L M, Vijgen L. TMC647055, a potent nonnucleoside hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitor with cross-genotypic coverage [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(9): [15] Cummings M D, Lin T I, Hu L. Discovery and early development of TMC647055, a non-nucleoside inhibitor of the hepatitis C virus NS5B polymerase [J]. J Med Chem, 2014, 57(5): [16] Lisa C C, William M L. Hepatitis C virus therapy update 2013[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2013, 29(3): [17] Zeuzem S, Flisiak R, Vierling J M. Randomised clinical trial: alisporivir combined with peginterferon and ribavirin in treatmentnaiıve patients with chronic HCV genotype 1 infection (ESSENTIAL II) [J]. Aliment PharmacolTher, 2015, 42(7): [18] Novartis. Pancreatitis Events Halt Development of Alisporivir for HCV[EB/OL]. ( )[ ]. viewarticle/ 参考文献著录要求参考文献著录请参照中华人民共和国国家标准 ( GB/T ) 文后参考文献著录规则参考文献中, 题名后用方括号加注文献类型标识 ( 普通图书 [M], 会议录 [C], 汇编 [G], 报纸 [N], 期刊 [J], 学位论文 [D], 报告 [R], 标准 [S], 专利 [P]) 电子文献类型标识是由 [ 文献类型标识 / 载体类型标识 ] 组成文献类型标识 : 数据库 [DB], 计算机程序 [CP], 电子公告 [EB]; 载体类型标识 : 磁带 [MT], 磁盘 [DK], 光盘 [CD], 联机网络 [OL] 如 [DB/OL] 联机网上数据库, [M/CD] 光盘图书中文书名和期刊名后加括号注明中文书名和期刊名常用文献类型具体格式如下 : [ 期刊 ] 作者 (3 人以下全列,3 人以上列 3 人, 后加等. 题名 [J]. 刊名, 年, 卷 ( 期 ) 起页 - 迄页. [ 专著 ] 作者. 书名 [M]. 卷. 版次. 出版地 : 出版社 ( 商 ), 年起页 - 迄页. [ 专利 ] 专利申请者. 专利题名 : 专利国别, 专利号 [P]. 公告日期或公开日期. 获取和访问路径. [ 学术会议论文集 ] 作者. 论文集名 [C]. 出版地 : 出版社 ( 商 ), 年起页 - 迄页. [ 学位论文 ] 作者. 题名 [D]. 单位地点 : 单位名称, 年. [ 报纸文章 ] 作者. 题名 [N]. 报纸名. 年 - 月 - 日 ( 版 ). [ 国际国家标准 ] 标准编号, 标准名称 [S]. 年 : 起页 - 迄页. [ 电子文献 ] 作者. 电子文献题名 [ 电子文献及载体类型标识 ]. 出处地 : 出版者, 出版年 ( 更新或修改日期 )[ 引用日期 ] 获取和访问路径. 摘自本刊 2015 年投稿须知 5

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir