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1 HIV/HCV 合并感染 Jürgen K. Rockstroh, 医学部 I, 波恩大学医院, 德国波恩 从基础科学到临床实践中国深圳,2017 年 5 月 日

2 利益冲突 讲座酬金或雅培 艾伯维 Bionor BMS 西普拉 吉 利德 杨森 默克 罗氏 ViiV 等公司的咨询酬金 来自 Dt. Leberstiftung DZIF NEAT ID 等的科研补助

3 初访及随访中对 HIV 阳性患者的评估 评估 HIV 诊断 开始 ART 之前 后续筛查频率 注释 病毒性肝炎 HAV 血清学 HCV 筛查 HBV 筛查 每年 / 按照指示 在有风险时筛查 : 如果接种疫苗后无免疫 ; 如果风险持续, 每年筛查一次 ; 如果 HCV 抗体阳性或疑似急性感染, 要检测 HCV-RNA; 易感人群每年筛查 : 如果接种疫苗后无免疫

4 IDU: 注射吸毒者 ; MSM: 男同性恋者 Platt L. 等人, 柳叶刀. 感染病学 2016; doi: /S (15) HIV/HCV 合并感染的负担 HIV 感染者 3700 万 HCV 合并感染者 230 万 北美 ~160 万 ~320,000 拉丁美洲 ( 南美洲 中美洲与加勒比海地区 ) ~180 万 ~180,000 HCV 合并感染 西欧与中欧 ~100 万 ~104,000 中东与北非地区 240,000 ~54,000 南非 西非 东非与中非 2600 万 ~430,000 东欧与中亚 ~150 万 ~608,000 只感染 HIV 东亚 820,000 ~190,000 南亚与东南亚 310 万 ~ 西太平洋 ~740,000 ~115,000 男同性恋者

5 世界各地已报道的 HIV+ MSM 人群突发 HCV 的情况 加拿大 1 51 例 英国 4,5 589 例 比利时 例 德国 例 瑞士 例 法国 7 29 例 丹麦 例 荷兰 8,9 127 例 日本 例 美国 2,3 44 例 韩国 15 3 例 黎巴嫩 13 1 例 台湾 例 香港 例 澳大利亚 例 文献中报道的在这些国家中突发的总人数 1. Burchell AN 等人, 加拿大传染性疾病和医学微生物学杂志 2015;26:17 22; 2. Luetkemeyer A. 等人., 获得性免疫缺陷综合征杂志 2006;41:31 6; 3. Cox A. 等人, 胃肠病学 2009;136:26 31; 4. Giraudon I. 等人, 性传染病 2008;84:111 5; 5. Ruf M. 等人, 欧洲监测 2008;13:1 3; 6. Vogel M. 等人, 临床传染病学 2009;49:317 8; 7. Gambotti L. 等人, 欧洲监测 2005;10:115 7; 8. Urbanus A. 等人, 获得性免疫缺陷综合征 2009;23:F1 F7; 9. Arends JE. 等人, 荷兰医学杂志 2011;69:43 9; 10. Bottieau E. 等人 欧洲监测 2010;15:1 8; 11. Rauch A. 等人, 临床传染病学 2005;41: ; 12. Barfod TS. 等人, 斯堪的纳维亚传染病学杂志 2011;43:145 8; 13. Dionne-Odom J. 等人, 柳叶刀. 传染病学 2009;9:775 83; 14. Nishijima T. 等人, 获得性免疫缺陷综合征杂志 2014;65:213 7; 15. Lee S. 等人, 韩国内科学杂志 2016; doi: /kjim ; 16. Sun YH. 等人, 临床卫生学杂志 2012;50:781 7; 17. Lin AWC. 等人, 国际艾滋病学会杂志 2014;17:19663; 18. Matthews GV. 等人, 临床传染病学 2009;48:650 8

6 HCV 血清转化 患者 * * * * * * * 只进行抗 -HCV 检测可能还不够 HCV-RNA 检测结果首次为阳性后 3 个月后, 有 37% 的人抗 -HCV 结果为阳性 6 个月后, 有 86% 的人抗 -HCV 结果为阳性 1 年后, 只有 5% 的人无血清转化 Thomson 等人, 获得性免疫缺陷综合征 2009, 23:89 93

7 累积发病率 虽然有有效的 ART, 但是合并感染患者 HCV 的疾病进展仍然很快 0.2 HCV- 单病毒感染 (n=6079) 抗逆转录病毒治疗的 HIV/HCV 合并感染患者 (n=4208) x 肝脏失代偿时间 ( 年 ) p<0.001 改编自 :Lo Re 3rd V. 等人, 内科学年鉴 2014;160:

8 累积发病率 累积发病率 虽然有有效的 ART, 但是合并感染患者的 HCV 疾病进展仍然很快 0.2 HCV- 单病毒感染患者 抗逆转录病毒治疗的 HIV/HCV 合并感染患者 : HIV RNA 水平 < 1000 拷贝 /ml 抗逆病毒转录治疗的 HIV/HCV 合并感染患者 : HIV RNA 水平 > 1000 拷贝 /ml 0.2 HCV- 单病毒感染患者 抗逆转录病毒治疗的 HIV/HCV 合并感染患者 : CD4 计数 < x 10 9 个细胞 /L 抗逆转录病毒治疗的 HIV/HCV 合并感染患者 : CD4 计数 10 9 个细胞 /L 肝脏失代偿时间 ( 年 ) 肝脏失代偿时间 ( 年 ) 如果 HIV RNA <1000 拷贝 /ml: +65% 超额危险度如果 HIV RNA >1000 拷贝 /ml:+82% 超额危险度 如果 CD4 < 200/mm 2: +203% 超额危险度如果 CD4 > 200/mm 2: 56 63% 超额危险度 ART, 抗逆转录病毒治疗 ;HCV, 丙型肝炎病毒 ;HIV, 人类免疫缺陷病毒 改编自 :Lo Re 3rd V. 等人, 内科学年鉴 2014;160:

9 慢性丙型肝炎的治疗, 包括未发生肝硬化的患者与发生代偿性肝硬化 (Child-Pugh A) 的患者 HCV/HIV 合并感染患者的 HCV 治疗指征与 HCV 单病毒感染患者 (A1) 的指征相同 ; 由于未发生肝硬化或发生代偿性肝硬化 (Child-Pugh A) 的 HCV 单病毒感染患者和 HIV 合并感染具有病毒学有效性 易用性与耐受性, 所以无干扰素治疗方案是他们的最佳选择 ; 与未感染 HIV 的患者一样, 无干扰素治疗方案也可以用于 HIV 合并感染患者, 因为治疗的病毒学效果是一样的 但是, 如果与抗逆转录病毒药物发生相互作用 (A1), 就可能需要改变治疗方案或者调整药物剂量 EASL 2016 指南,2016 年 9 月 22 日

10 HCV life cycle New HCV virion HCV virion Endocytosis Cyclophilin A inhibitor 4 Inhibition of cyclophilin A reduces HCV replication NS3 inhibitor 2 Inhibits activity of NS3 protease Prevents processing of HCV proteins required for replication -previr CD81 Cytoplasm Liver cell ER Adapted from reference 1 SR-B1 Cytoplasm Nucleus Uncoating RNA replication NS4A NS4B Virion assembly ER Lumen Adapted from reference 2 Maturation Golgi PEG-IFN lambda 3 Type III pegylated interferon Expression of receptor is more limited than Alfa, should lead to improved tolerability and safety NS5B inhibitor(s) 2 Inhibits NS5B RNA replicase Prevents replication of viral genome -buvir NS5A inhibitor 2 Inhibits activity of NS5A, a multifunctional protein Prevents viral replication -asvir 1. Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007;6: Rice C. Top Antivir Med 2011;19(3): Donnelly R, et al. Trends Immunol 2011;32(9): Gallay P, Lin K. Drug Des Devel Ther 2013;7:

11 2016 EASL Guidelines Journal of Hepatology 2017;66:

12 在 HIV 合并感染患者中,DAA 是否真的同样有效? GECCO 队列 (9 个德国研究中心 ) n= 名单病毒感染患者, 349 名合并感染患者 肝硬化率 29% (31% vs. 22%) 总体 - 持续病毒血应答 (SVR) 95%, 95% 的单病毒感染患者, 94% 的合并感染患者 依据 CD4 与肝硬化状况的 SVR12 非肝硬化患者 肝硬化患者 CD4 <350/µl 的患者与肝硬化患者的 SVR 更低 Boesecke C. 等人, 第二十四届逆转录病毒和机会感染会议 ; 华盛顿西雅图 ;2017 年 2 月 日 摘要 551

13 用 LDV/SOF 治疗 HIV/HCV 合并感染患者 周的 SVR 12: 临床试验与实际队列进行比较 临床试验 实际队列 ION 4 研究 * 清除 * ANRS HC31 SOFTRI ** TRIO 组 1,2 * ASCEND 2 ** VA USC 1,2 ** Portugal 1 ** GT1 患者中的 ITT 分析 ;*ITT 分析 ;** 每种方案 ;¹ ±RBV; 少量患者可能只用 LDV/SOF 治疗了 8 周 Naggie S. 等人, 第 67 届美国肝病研究学会年会 ; 波士顿 ;2016 年 11 月 日, 摘要 892

14 检查 HCV 与 HIV 药物之间的 DDI! 药物相互作用 CYP 底物 抑制剂 诱导剂列表 HIV 药物相互作用 Khoo S. 第 15 届艾滋病与肝炎治疗临床药理学国际研讨会,2015 年 5 月 口头报告 CYP, 细胞色素

15 发生药物 - 药物相互作用可能性较低的一些 HCV DAA 与 HIV 抗逆转录病毒药物 苷类逆转录病毒抑制剂 阿巴卡韦恩曲他滨拉米夫定替诺福韦 非核苷类逆转录病毒抑制剂 依法仑韦依曲韦林奈韦拉平利匹韦林 蛋白酶抑制剂 阿扎那韦 ; 阿扎那韦 /r; 阿扎那韦 / 可比司他地瑞那韦 /r; 地瑞那韦 / 可比司他洛匹那韦 /r 侵入 / 整合酶抑制剂 Gilead Sciences is not responsible for the content of third party websites. DDI: drug drug interaction; NNRTI: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI: nucleoside reverse transcriptase inhibitor 度鲁特韦埃替格韦 / 可比司他 / 恩曲他滨 / 替诺福韦替诺福韦酯埃替格韦 / 可比司他 / 恩曲他滨 / 替诺福韦艾拉酚胺马拉维若雷特格韦 预计在临床上不存在显著的相互作用 存在潜在的相互作用, 可能需要调整剂量 改变服用时间或需要进行额外的监测 这些药物不应该一起服用 可以在以下网站查看 DDI 定期更新的信息 : 丙型肝炎治疗的 EASL 建议 可以从以下网站获得 : (accessed September 2016) DDI: 药物 - 药物相互作用 ;NNRTI: 非核苷类逆转录酶抑制剂 ; NRTI: 核苷类逆转录酶抑制剂

16 SVR12 (%) 用 DAA 治疗的成人 HIV/HCV 合并感染患者具有较高的 SVR ALLY-2: 1 GT 1 4, TN & TE SOF + DCV ION-4: 2 GT 1 或 4, TE & TN LDV/SOF TURQUOISE-1, 第 2 部分 : 3 GT 1 或 4, TN 与 TE OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV C-EDGE: 4 GT 1, 4 或 6, TN GRZ/EBV 98/101 51/52 322/3 217/ / TN TE 12 周 12 周 12 or 24 周 12 周 1. Wyles D. 等人, 新英格兰医学杂志 2015;373:714 25; 2. Naggie S. 等人, 新英格兰医学杂志 2015;373:705 13; 3. Rockstroh JK. 等人,IAS 2016; 摘要 # 10333; 4. Rockstroh JK. 等人, 柳叶刀. 人类免疫缺陷病毒 2015;2:e 研究包括非肝硬化患者与肝硬化患者 TE: 复治 非头对头比较

17 ASTRAL-5: 用 SOF/VEL 治疗 12 周, 基因型为 1 4 的成人 HIV/HCV 合并感染患者具有较高的 SVR ASTRAL-5: HIV/HCV 合并感染初治与复治 非肝硬化与肝硬化 GT 1 4 成人患者 2 复发 1 LTFU 1 LTFU 1 治疗前退出 101/106 63/66 11/12 11/11 11/12 5/5 总数 1a 1b 基因型 Brau N. 等人,IAS 2016; 摘要 #708 误差线表示 95% 置信限 LTFU: 失访

18 ASTRAL-5: 用 SOF/VEL 治疗 12 周, 所有患者类型的成人 HIV/HCV 合并感染患者具有较高的 SVR ASTRAL-5: HIV/HCV 合并感染初治与复治 非肝硬化与肝硬化 GT 1 4 成人患者 101/106 总数 Brau N. 等人,IAS 2016; 摘要 #708 82/87 19/19 71/75 30/31 否 是 初治 复治 肝硬化状况 治疗史 误差线表示 95% 置信限

19 HIV/HCV 合并感染患者在临床试验中对 DAA 具有良好的耐受性 HIV/HCV 合并感染临床试验中所有 DAA 治疗方案的常见不良反应 ALLY-2 DCV + SOF N=203 ION-4 LDV/SOF N=335 TURQUOISE-I 第 2 部分 OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV N=228 C-EDGE CO-INFECTION GRZ/EBV N=218 ASTRAL-5 SOF/VEL N=106 乏力 17% 21% 23% 13% 25% 头痛 11% 25% 14% 12% 13% 腹泻 7% 11% 14% 7% 8% 恶心 13% 10% 20% 9% 7% 由于 AE 导致的 D/C (2%) Wyles D. 等人, 新英格兰医学杂志 2015;373:714 25; Rockstroh JK. 等人,IAS 2016; 摘要 # 10333; Naggie S. 等人, 新英格兰医学杂志 2015;373:705 13; Rockstroh JK. 等人, 柳叶刀. 人类免疫缺陷病毒 2015;2:e319 27; Brau N, et al. IAS 2016; 摘要 #708 非头对头比较此表中所列的不良反应来自不同研究的不同治疗方案, 由于研究人群不匹配, 所以不能直接进行比较

20 来自德国的实际 DAA 数据 :GECCO 队列 来自 9 个研究中心的 1346 名患者 : 其中,21% 为 HIV/HCV 合并感染者,29% 为 F4 肝纤维化 / 肝硬化患者 459/ / / /723 53/61 851/ / / /191 24/26 5/5 13/13 13/15 26/28 是否 复治 F4 糖尿病和合并感染组也具有较好的应答率 用 SOF/LDV 治疗 8 周非常有效 甚至在 疑难 患者中也很有效 Christensen S 等人, 第 23 届逆转录病毒和机会感染会议 ; 波士顿 ;2016 年 2 月 日, 摘要 584

21 荷兰雅典娜队列用 DAA 进行快速 早期治疗 从 2015 年 11 月起不限制购买 DAA 开始早期治疗的人数 n=736 70% 治愈 2017 年 1 月 从未治疗的患者 用 DAA 未治愈的患者 用 (PEG-)IFN +/- BOC 或 TVR 未治愈的患者 目前仍在接受治疗的患者 用 DAA 治疗的患者 用 (PEG-) IFN +/- BOC 或 TVR 治疗的患者 Boerekamps A. 等人, 第 24 届逆转录病毒和机会感染会议 ; 华盛顿西雅图 ;2017 年 2 月 日 ; 摘要 136

22 HIV 研究中的荷兰急性 HCV( 荷兰 ;8 个研究中心 ) 急性 HCV 的流行性由于 DAA 下降了吗? 2014 A-HCV n=93 PYFU n= /1000PYFU (95% CI 9-14) 1.1% 每年 2016 A-HCV n=49 PYFU n= /1000PYFU (95% CI 4-7) 0,55% 每年 IRR 0.49 (95% CI ) 2014 年 1-12 月 11.2/ 年 1-6 月 6.9/ 年 7-12 月 4.0/1000 但是 :2016 年与 2015 年相比, 梅毒患者增加了 41% Boerekamps A. 等人, 第 24 届逆转录病毒和机会传染会议 ; 华盛顿西雅图 ;2017 年 2 月 日, 摘要 137LB

23 LDV/SOF 治疗失败后的复治 LDV/SOF 治疗 12 周后,ION-4 中的 9 名患者无 SVR 0 周 12 周 24 周 36 周 LDV/SOF 治疗失败 N=9 LDV/SOF + RBV SVR12 GT 初始研究前的 NS5A RAV (%) 初始研究后病毒学复发的 NS5A RAVs (5) SRV12 1a 无 无 是 1a 无 无 是 1a L31M (>99), H58D (92) L31M (>99), H58D (92) 是 1a Y93F (1), Y93N (10) Y93N (<99) 是 1a L31M (>99), Y93N (<25) L31M (>99), Y93N (>99) 是 1a* None Y93N (>99) 是 1b Y93H (>99) L31I (11), Y93H (>99) 是 1b 无 L31V (>99) 是 1a 无 L31M (>99) 否 SVR 为 8/9 EOT 4 周后,1 例复发 :GT1a, 非肝硬化 Cooper C. 等人, 第 23 届逆转录病毒和机会感染会议, 波士顿 ; 2016 年 2 月 日 ; 摘要 573

24 GEHEP 002 西班牙 HCV/HIV 队列 DAA 治疗后患 HCC 来自西班牙 32 个研究中心的 319 名患 HCC 的 HCV/HIV 患者 45% 预处理 SVR 后, 中位期 个月后患 HCC SVR 后,HCC 再发率没有增加 SVR 后患 HCC 的人数 n 患 HCC 的总数 n n HCC After SVR/Total n HCC p <0.001* 1 数值 数值 数值 13 数值 HCC 病例总数 N=6 N=161 N= N=41 年 10 月 2014 年 10 月 Merchante N. 等人, 第 24 届逆转录病毒和机会感染会议 ; 2017 年 2 月 日 ; 摘要 139

25 SVR 后 HIV/HCV 合并感染肝硬化患者的 HCC 诊断频率 % GEHEP-002 队列 19 个研究中心报道了每个阶段 HIV/HCV 合并感染肝硬化患产生 SVR 人数的数据 N=1305 HIV/HCV cirrhotic with SVR before January 2017 SVR 后 HCC 的人数 产生 SVR 的人数 无干扰素 DAA 治疗 Merchante N. 等人, 第 14 届逆转录病毒和机会感染会议 ; 华盛顿西雅图 ;2017 年 2 月 日 ; 摘要 139

26 西欧地区 HIV 阳性 MSM 患者中 HCV 的再感染发生率与结果 感染发生率 首次再感染 包括人数 再感染人数 (%) N/A 149 (24.6) 发生再感染的中位时间 ( 年 )(IQR) N/A 1.8 ( ) 基因型 (%) G1: 376(70.5) G2: 13(2.4) G3: 46(8.6) G4: 96 (18) G1: 104(73.2) G2: 1(0.7) G3: 12(8.5) G4: 25(17.6) 基因型转换 (%) N/A 71/136 (52.2) 发生再感染的中位年龄 (IQR) 39 (34-44) 41 (37-45) 发生再感染的 CD4 中位数 553 ( ) HIV VL 被抑制的比例 91/111 (82.0%) 自发清除的比例 111/605 (18.3%) 21/135 (15.6%) 接受治疗的 113 名患者中,87 名患者产生 SVR (78%) Martin T. 等人, 第 51 届欧洲肝病学会年会 ; 西班牙, 巴塞罗那 ;2016 年 4 月 日 ; 摘要 PS006 Ingiliz P. 等人, 肝病学杂志 2016

27 慢性肝炎与 HIV: 治疗意义 合并 HCV 感染的 HIV 患者肝纤维化进展与肝脏失代偿的风险仍然较高 因此, 在大多数指南中对该组患者优先进行 HCV 治疗 ART 对 HCV 相关肝脏疾病进展的短期与中期影响远远超过长期毒性的潜在风险 HIV 治疗需要考虑与所有口服 DAA 合用的联合治疗与可能发生的药物相互作用, 还要考虑晚期肝脏疾病患者潜在的剂量改变 需要用 DAA 治疗以外的其他策略预防 HIV 合并感染患者发生 HCV 再感染 HIV 合并感染人群中 HCV 清除似乎是可靶向的

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