756 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No.2 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀匹伐他汀 [5], 其主要代谢途径见表表常见他汀类药物代谢途径药品名称代谢途径阿托伐他汀氟伐他汀 CYP2C9 洛伐他汀普伐他汀不通过细胞色素 P

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捕怀
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1 药物流行病学杂志 204 年第 23 卷第 2 期 755 综述论坛 CYP450 介导的他汀类药物相互作用及其药学监护李小丝杜淑贤陈林摘要目的 : 研究由 CYP450 介导的他汀类药物相互作用及其药学监护, 以期促进他汀类药物的合理使用方法 : 通过对近年来的国内外相关文献报道进行收集归纳分析, 加以综述结果 : 多类药物及食物均可通过 CYP450 与他汀类药物产生相互作用并导致药效降低和 ( 或 ) 不良反应风险增加等后果, 需进行有效地药学监护, 降低用药风险结论 : 使用他汀类药物时, 临床药师应从药物的种类和剂量的选择肝毒性和肌毒性的监测, 及患者用药教育等多方面进行药学监护, 以确保用药安全关键词他汀类药物 ; 药物相互作用 ; 细胞色素 P450; 药学监护中图分类号 :R969.2 文献标识码 :A 文章编号 : (204) PharmaceuticalCaretoDrugInteractionsBasedonStatinsMediatedbyCYP450 LiXiaosi,DuShuxian,ChenLin DepartmentofPhamacy,TibetBranchHospitalofWestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu6004,china ABSTRACT Objective:TostudythedruginteractionsbasedonStatinsmediatedbyCYP450,andpharmaceutical careforit,fortheguaranteetherationaluseofstatin.methods:relevantliteratureswerecolectedandanalyzedtoacom prehensiveanalysisandcommentary.results:druginteractionsbasedonstatinsmediatedbycyp450couldresultinde creaseineficacy,andincreaseinthesideefectedofboththestatinsandotherdrugs.pharmaceuticalcareshouldbepro videdtoreducetherisk.conclusion:toensurethesafetyofdrug-use,clinicalpharmacistsshouldprovideefectivephar maceuticalcarewhichincludesthechooseoftypesanddosageofstatins,themonitorofmyopathyandhepaticinjuryand themedicineeducationforpatientsduringthetreatment. KEYWORDS Statins;Druginteractions;CYP450;Pharmaceuticalcare 他汀类药物 (Statins) 即 3 羟 3 甲基戊二酰辅酶 A(HMG2CoA) 还原酶抑制药, 自 20 世纪 70 年代问世以来, 其有效性与安全性通过一系列大规模临床试验得到了证实目前, 他汀类药物是临床广泛应用的调血脂类药, 已成为高胆固醇血症 ( 特别是伴有冠心病 ) 患者的一线治疗药物但随着临床应用的日益广泛, 他汀类药物的药品不良反应也引起了人们的重视 200 年 8 月拜耳公司宣布从全球市场主动撒出其产品 " 拜斯亭 "( 西立伐他汀 ) 销售, 原因是该药物与吉非贝齐合用有发生横纹肌溶解症的危险, 显著高于已上市的其他他汀类药物 20~202 年, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 与我国国家食品药品监督管理局 (CFDA) 也相继发布了两则有关他汀类药物与其他药物的相互作用导致不良反应发生风险增高的警告目前认为单一应用常规剂量的他汀类药物, 安全性较好 [,2], 而联合用药则是增加他汀类药物不良反应风险的一个重要因素 [3] FDA990 年月 ~2002 年 3 月收到的他四川大学华西医院西藏成办分院药剂科 ( 成都 60000) 汀类药品不良反应报告中, 横纹肌溶解 3339 例, 其中 58% 是由他汀类药物相互作用引起 [4] 而在联合用药中, 他汀类药物最常与抑制药等发生由 CYP450 介导的相互作用, 其比例达 70% 以上 [3] 因此, 在临床应用中掌握他汀类药物由 CYP450 介导的药物相互作用并进行合理的药学监护对于降低其不良反应发生风险具有重要意义他汀类药物与 CYP450 CYP450 是细胞色素 P450 氧化酶, 也称肝药酶, 主要位于肝脏, 也见于肠道肾脏和脑内 CYP450 中涉及药物代谢的酶主要为 CYP CYP2 CYP33 个家族中 7 种重要的亚型 :CYPA2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C9 CPY2D6 CYP2E 和由于绝大部分他汀类药物被肝药酶代谢, 因此,CYP450 的抑制药诱导药以及竞争性底物均会对他汀类药物代谢产生影响例如, 肝药酶抑制药通过抑制他汀类药物的代谢, 引起体内药物浓度升高, 从而导致横纹肌损伤等不良反应发生的风险增大目前国内上市的他汀类产品包括 : 辛伐他汀

2 756 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No.2 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀匹伐他汀 [5], 其主要代谢途径见表表常见他汀类药物代谢途径药品名称代谢途径阿托伐他汀氟伐他汀 CYP2C9 洛伐他汀普伐他汀不通过细胞色素 P450 酶代谢匹伐他汀极少量被 CYP2C9 代谢辛伐他汀仅有 0% 通过 CYP2C9 瑞舒伐他汀 CYP2C9 CYP2D6 代谢由表可以看到, 他汀类药物主要是通过以及 CYP2C9 代谢, 普伐他汀和匹伐他汀几乎不经过细胞色素 P450 酶代谢, 而瑞舒伐他汀经 CYP2C9 代谢的量仅有 0% 理论上来说, 所有以及 CYP2C9 的抑制药以及诱导药都对除普伐他汀外的他汀类药物代谢有影响实际上, 经代谢的洛伐他汀辛伐他汀和阿托伐他汀与其他药物的相互作用较为多见, 经 CYP2C9 酶代谢的氟伐他汀与其他药物的相互作用则相对少见, 而不通过 CYP450 代谢的普伐他汀与其他药物的相互作用更为罕见 2 药物相互作用 2. 他汀类药物与 HIV 或 HCV 蛋白酶抑制药的相互作用 HIV 蛋白酶抑制药是治疗 HIV 感染的抗病毒药物, 包括洛匹那韦达芦那韦沙奎那韦阿扎那韦利托那韦等 HCV 蛋白酶抑制药是治疗丙型肝炎感染的抗病毒药物, 包括波普瑞韦和替拉瑞韦这两类药品均为抑制药, 合并使用可能增加他汀类药物的血药浓度, 并增加肌肉损伤的风险 [6] 由于洛伐他汀和辛伐他汀对酶比较敏感,FDA 已禁止这两种药品与 HIV 或 HCV 蛋白酶抑制药合用 2.2 他汀类药物与抗菌类药物的相互作用抗真菌药伊曲康唑酮康唑泊沙康唑和伏立康唑是的强抑制药, 氟康唑是 CYP2C9 的强效抑制药和的中效抑制药研究显示, 伊曲康唑酮康唑可致洛伐他汀和辛伐他汀的药时曲线下面积 (AUC) 增加 20 倍 [7~9], 伊曲康唑还可致阿托伐他汀的 AUC 增加约 3 倍 [0], 从而增加肌病 / 横纹肌溶解的危险因此, 在使用伊曲康唑和酮康唑治疗期间, 应暂停使用洛伐他汀或辛伐他汀除上述抗真菌药物外, 红霉素克拉霉素泰利霉素也是抑制药研究显示, 克拉霉素可使辛伐他汀 AUC 约升高 0 倍, 辛伐他汀酸的 AUC 约升高 2 倍, 阿托伐他汀的 AUC 升高超过 4 倍 [] Jacobson [2] 报告例 64 岁非洲老年男性, 由于克拉霉素和阿托伐他汀合用出现横纹肌溶解, 最终导致死亡 2.3 他汀类药物与钙拮抗药的相互作用作为是底物中的一个大类, 二氢吡啶类钙拮抗药可与酶竞争性结合影响他汀类代谢, 而非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫艹卓和维拉帕米是抑制药, 联合用药也有可能导致他汀类药物的血药浓度升高 Jacobson [] 研究发现, 辛伐他汀与维拉帕米合用时, 辛伐他汀 AUC 增加约 4 倍, C max 增加 5 倍, 辛伐他汀酸 AUC 和 C max 均增加约 3~ 4 倍阿托伐他汀与维拉帕米合用能使其 AUC 和 C max 增加超过 4 倍,t /2 增加超过 60% 这种影响可导致他汀类药物不良反应发生的风险增高 Ka nathur [3] 报道例患者服用辛伐他汀 3 年后开始服用地尔硫艹卓, 然后出现横纹肌溶解症和肝炎 Lewin [4] 报道例 60 岁老年非洲男性合用阿托伐他汀酸和地尔硫艹卓后出现横纹肌溶解 2.4 他汀类药物与抗凝药物的相互作用华法林是一种常见的抗凝血处方药, 为外消旋化合物, 其两个对映体中活性较好的 S 华法林主要是由 CYP2C9 代谢, 而活性较差的 R 华法林是由和 CYPA2 代谢 Ahmad [9] 报道 2 例患者同时服用洛伐他汀和华法林, 导致低凝血酶原血症和出血 ;Andrus [5] 报道例 67 岁的老年男性患者规律服用华法林和阿托伐他汀, 当患者将阿托伐他汀换成氟伐他汀后导致 INR 升高这是由于他汀类药物通过竞争性抑制 CYP450 酶减少华法林的代谢, 临床使用中须警惕两者合用导致的华法林抗凝作用增强 [6] 同时, 美国 FDA 也证实, 所有他汀类药物与华法林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道 [7,8] 2.5 他汀类药物与环孢素的相互作用环孢素是的强抑制药, 能同时抑制他汀类药物的代谢及肾消除在使用由或其他 CYP450 同工酶代谢的他汀类药物时, 并用环孢素均能增加他汀类药物的血药浓度 CFDA 于 202 年月发布警示称环孢素与他汀类药物合用可能增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险

3 药物流行病学杂志 204 年第 23 卷第 2 期他汀类药物与西沙比利的相互作用在辛伐他汀对西沙比利代谢影响的研究中发现辛伐他汀能使西沙必利 AUC 升高 (4 ±20)%, 而其活性成分辛伐他汀酸浓度却降低 (33 ±24) % [9] 西沙必利是的底物, 因此两者合用存在底物之间的竞争性代谢抑制, 可使西沙必利的不良反应特别是 QT 间期延长的危险增加, 他汀药的降血脂效果也降低, 因此临床禁止两者合用 2.7 他汀类药物与抗抑郁药物的相互作用具有抑制作用的抗抑郁药物有 : 三环类抗抑郁药奈法唑酮文拉法辛氟伏沙明氟西汀舍曲林等这些药物与辛伐他汀阿托伐他汀及洛伐他汀配伍会增加他汀药物的血清浓度, 从而增加不良反应风险其中, 辛伐他汀和奈法唑酮是不适宜配伍典型 2.8 他汀类药物与胺碘酮的相互作用胺碘酮是多种 CYP 酶 ( 包括 CYP2C9) 的强抑制药 2008 年 FDA 发布公告, 称辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险, 且比其他他汀类药物风险更大, 并可引起肾衰竭或死亡 2.9 他汀类药物与葡萄柚汁的相互作用葡萄柚汁是一种抑制剂一项研究发现, 受试者在服用他汀类药物的同时, 饮用浓缩倍的葡萄柚汁 200ml(tid), 导致辛伐他汀洛伐他汀和阿托伐他汀的 AUC 分别增加 6,5 和 25 倍 [20~22] 其他研究表明, 葡萄柚汁与他汀类药物分开服用时, 则对血药浓度影响较小 [23,24] 总的来说, 葡萄柚汁和他汀类药物之间的相互作用并不十分明显, 但患者在接受高剂量洛伐他汀或辛伐他汀治疗时, 还是应当慎用葡萄柚汁 3 药学监护 3. 药物类型的选择应用他汀类药物的患者常常合并使用多种其他药物, 因此, 临床药师需考虑各药物间的相互作用而向医师推荐适当的药物类型进行联用如需与抑制药或底物合用时应首选普伐他汀或氟伐他汀, 避免选择辛伐他汀洛伐他汀以及阿托伐他汀 ; 而与 CYP2C9 抑制药或底物合用时, 则应避免选用氟伐他汀否则可能因相互作用而增加横纹肌溶解肌酸激酶水平上升肝功能异常或肾病等不良反应的发生风险例如, 抗抑郁药中的氟西汀氟伏沙明奈法唑酮舍曲林是酶的抑制药, 应避免与阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀配伍使用这 3 种药物时, 如必须应用抗抑郁药, 应选择对无抑制作用的药物, 如帕罗西汀, 或更换降脂药物, 选择经 CYP2C9 酶代谢的药物抗菌药物与他汀类药物合用时, 可以用罗红霉素阿奇霉素替代红霉素克拉霉素, 用特比萘芬替代酮康唑伊曲康唑 3.2 药物剂量的选择若临床治疗中确需将他汀类药物和与之有相互作用的 CYP450 抑制剂或底物进行联用, 医师及临床药师需依据药品说明书指南及其他循证医学证据谨慎选择他汀类药物的剂量, 以降低不良反应发生的风险例如 : 与胺碘酮维拉帕米联合用药, 辛伐他汀的剂量不应超过 20mg [25] ; 与地尔硫艹卓联合使用, 辛伐他汀的剂量不应超过 0mg; 与环孢素合用, 阿托伐他汀剂量不得超过 0mg 等 ; 与吉非贝齐环孢素达那唑联合用药时, 辛伐他汀的剂量不应超过 0mg; 与奈非那韦合用, 阿托伐他汀日剂量不超过 40mg; 与阿扎那韦 / 利托那韦合用, 瑞舒伐他汀日剂量不超过 0mg; 与克拉霉素合用, 阿托伐他汀剂量不得超过 20mg; 与伊曲康唑合用, 阿托伐他汀剂量不得超过 40mg; 与地尔硫艹卓或维拉帕米合用时, 洛伐他汀剂量不得超过 20mg 等 3.3 肝功能监测肝功能异常是他汀类药物的不良反应之一, 药物相互作用可能增高其发生的风险 FDA 建议服用他汀类药物前进行肝酶检测, 此后只有当临床需要时才检测肝酶临床药师应在患者开始服用他汀类药物前对患者进行用药教育, 告知患者如在用药过长中出现黄疸肝脏肿大乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征, 应及时停药并立即就诊, 对肝损害进行全面评估并明确其原因, 确认是否存在药物相互作用而导致他汀类药物的血药浓度升高在临床实践中, 对于正在服用他汀类药物的患者, 如果已观察到了肝酶升高大于正常上限 3 倍, 应首先嘱其暂停服他汀, 并每 ~2 周复查肝酶, 当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂药物由于肝酶的升高与他汀剂量相关, 治疗中应根据患者的心血管风险评估采用合适剂量的他汀以及避免不良的药物相互作用迄今没有证据表明, 单独血清肝酶水平升高与显著肝损害之间存在相关性, 亦无证据显示, 肝脏生化学的监测可以有效地发现由于他汀治疗而导致严重肝损害的极少数病例

4 758 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No 肌毒性监测肌肉损害也是他汀类药物的不良反应之一, 严重情况下可致横纹肌溶解大量研究显示 CYP540 介导的他汀类药物相互作用可增大这一不良反应的发生风险医师及临床药师应尽量避免将他汀类药物和与之具有相互作用的药物进行连用, 并注意其他可增加肌病发生风险的因素 : 高龄, 尤其 >80 岁患者 ( 女性多见 );2 体型瘦小虚弱 ;3 多系统疾病 ( 如慢性肾功能不全, 尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全 );4 围手术期 ;5 剂量过大等对长期服用他汀类药物的患者, 在接受他汀类药物治疗前, 应检测基础肌酸激酶水平, 用药后应定期监测临床药师应在用药前对患者进行用药教育, 告知患者可能出现的肌毒性等不良反应, 建议患者在服用药期间若出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时应及时报告, 并进一步检测 CK 如果发生或高度怀疑肌炎, 应立即停止他汀类药物治疗其他情况的处理如下 : 如果患者报告可能的肌肉症状, 应检测 CK 并与治疗前水平进行对比由于甲状腺功能低下患者易发生肌病, 因此, 对于有肌肉症状的患者, 还应检测促甲状腺素水平 2 若患者有肌肉触痛压痛或疼痛, 伴或不伴 CK 升高, 应排除常见的原因如运动和体力劳动对于有上述症状而又联合用药的患者, 建议其适度活动 3 一旦患者有肌肉触痛压痛或疼痛,CK 高于 0 ULN, 应停止他汀类药物治疗 4 当患者有肌肉触痛压痛或疼痛,CK 不升高或中度升高 [(3~0) ULN], 应进行随访每周检测 CK 水平直至排除药物作用或症状恶化至上述严重程度 ( 应及时停药 ) 如果患者有肌肉不适和 ( 或 ) 无力, 且连续检 CK 有进行性升高, 应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药, 然后根据患者情况决定是否或何时再开始他汀类药物治疗 3.5 患者教育及其他除上述不良反应的监测外, 临床药师还应教育患者在服药他汀类药物时应避免饮用葡萄柚汁, 并且在用药过程中不可在未经医师指导的情况下自行调整药物剂量更换他汀药物的品种或擅自加服其他药物, 否则可能导致他汀类药物发生不良反应的风险增大另外, 他汀类药物与华法林联用时, 还应适时监测患者的 INR, 若 INR 值升高, 则应调整用药剂量或停药 4 小结总的来说, 随着临床研究的进展, 人们对于他汀类药物由 CYP450 介导的药物相互作用认识更加深入, 而其对用药安全的影响也越来越被重视鉴于他汀类药物在心血管病的预防中获益远大于风险, 在临床上仍然应积极地应用这类药物, 在这一过程中医师及临床药师应及时掌握与他汀类药物相关的药物相互作用, 在临床使用中合理选择药物及剂量, 并对患者进行适宜的用药监护及用药教育, 降低他汀类药物的不良反应发生风险, 增加患者用药的安全性参考文献 CzirakyMJ,WileyVJ,MckenneyJM,etal.Statinsafety, anasesmentusinganministrativeclaimsdatabase[j].am JCardiol,2006,97(8A):6c 2 GongQG.Statindrugssafety[J].SouthChinaJCardiovasc Dis,2007,3(6): RatzBravoAE,TchambazL,Kr ahenb uhl MelcherA,et al.prevalenceofpotentialyseveredrug druginteractionsin ambulatorypatientswithdyslipidaemiareceivinghmg CoA reductaseinhibitortherapy[j].drugsaf,2005,28(3): ThompsonPD,ClarksonP,KarasRH.Statin asociatedmy opathy[j].jama,2003,289(3): CholesterolTreatmentTrialists (CTT) Colaboration, BaigentC,BlackwelL,EmbersonJ,etal.Eficacyand safetyofmoreintensiveloweringofldlcholesterol:ameta analysisofdatafrom70,000participantsin26randomised trials[j].lancet,200,376(9753): LasockiA.Simvastatin inducedrhabdomyolysisfolowingcy closporinetreatmentforuveitis[j].oculimmunolinflamm, 2007,5(4): HulganT,SterlingTR,DaughertyJ,etal.Prescribingof contraindicatedproteaseinhibitorandstatincombinationsa monghiv infectedpersons[j].jacquirimmunedefic Syndr,2005,38(3): NeuvonenPJ,JalavaKM.Itraconazoledrasticalyincreases plasmaconcentrationsoflovastatinandlovastatinacid[j]. ClinPharmacolTher,996,60(): InabaT,FischerNE,RiddickDS,etal.HIVproteasein hibitors,saquinavir,indinavirandritonavir:inhibitionof mediatedmetabolismoftestosteroneandbenzoxazi norifamycin,krm2648,inhumanlivermicrosomes[j]. ToxicolLet,997,93(2/3): KantolaT,KivistoKT,NeuvonenPJ.Efectofitraconazole onthepharmacokineticsofatorvastatin[j].clinpharmacol Ther,998,64(): ( 下转第 762 页 )

5 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 ( 上接第 758 页 ) JacobsonTA.Comparativepharmacokineticinteractionpro 20 KantolaT, KivistoKT, Neuvonen PJ. Grapefruitjuice filesofpravastatin,simvastatin,andatorvastatinwhenco greatlyincreasesserum concentrationsoflovastatinandlov administeredwithcytochromep450inhibitors[j].am J astatinacid[j].clinpharmacolther,998,63(4): Cardiol,2004,94(9): LeeAJ,MaddixDS.Rhabdomyolysissecondarytoadrug 2 Lilja J,KivistoKT,NeuvonenPJ.Grapefruitjuicesimvas interactionbetweensimvastatinandclarithromycin[j]. tatininteraction:efectonserumconcentrationsofsimvasta AnnPharmacother,200,35():26 3 tin,simvastatinacid, andhmgcoa reductaseinhibitors 3 KanathurN,MathaiMG,ByrdRPJr,etal.Simvastatin [J].ClinPharmacolTher,998,64(5): diltiazem druginteractionresultinginrhabdomyolysisand 22 Lilja J,KivistoKT,NeuvonenPJ.Grapefruitjuiceincrea hepatitis[j].tennmed,200,94(9): sesserumconcentrationsofatorvastatinandhasnoefecton 4 Lewin J,NappiJM,TaylorMH.Rhabdomyolysiswith pravastatin[j].clinpharmacolther,999,66(2) : concurentatorvastatinandiltiazem[j].annpharmacoth er,2002,36(0): Lilja J,KivistoKT,NeuvonenPJ.Durationofefectof 5 AhmadSL. Warfarininteraction[J]. ArchIntern Med, grapefruitjuiceontheharmacokineticsofthesub 990,50():2407 stratesimvastatin[j].clinpharmacolther,2000,68(4): 6 WestergrenT,JohansonP,MoldenE.Probablewarfarin simvastatininteraction[j]. Ann Pharmacother,2007,4 24 RogersJD,ZhaoJ,LiuL,etal.Grapefruitjuicehasmin (7): imalefectsonplasmaconcentrationsoflovastatin derived 7 Andrusm R.Oralanticoagulantdruginteractionswithst 3 hydroxy 3 methylglutarylcoenzymea reductaseinhibitors atins:casereportoffluvastatinandreviewoftheliterature [J].ClinPharmacolTher,999,66(4): [J].Pharmacotherapy,2004,24(2): MarotA.Concomitantuseofsimvastatinandamiodaronere 8 OmarMA,WilsonJP.FDAadverseeventreportsonstati sultinginseverehabdomyolysis:acasereportandreviewof nasociatedrhabdomyolysis[j].annpharmacother,2002, theliterature[j].actaclinbelg,20,66(2): (2): ( 收稿 ) 9 SimardC,O HaraGE,PrevostJ,etal.Studyofthe drug druginteractionbetweenimvastatinandcisapridein [ 通讯作者 ] 李小丝,Tel: , ,E mail:lixiaos man[j].eurjclinpharmacol,200,57(3): iyyy@26.com

征稿标准

征稿标准辛伐他汀片说明书说明书修订日期核准日期 :2007 年 04 月 20 日修改日期 :2011 年 02 月 17 日药品名称辛伐他汀片英文名 Simvastatin Tablets 汉语拼音 Xinfatating Pian 成份化学名称 : 本品主要成分为辛伐他汀, 其化学名 :2,2- 二甲基丁酸 (4R,6R)-6-{2-[(1S, 2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8α-