随 着 三 种 新 的 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 的 批 准, 干 扰 素 联 合 疗 法 于 2014 年 在 欧 洲 广 泛 使 用, 主 要 对 进 展 性 肝 病 患 者 ( 纤 维 化 METAVIR 评 分 F3 或 F4), 最 初 是 作 为 早 期 访 问 程 序 的 部

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1 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 丙 型 肝 炎 的 治 疗 2015 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 丙 型 肝 炎 病 毒 (HCV) 感 染 是 全 世 界 慢 性 肝 病 主 要 病 因 之 一 [1] HCV 感 染 的 远 期 作 用 有 很 大 差 异, 从 轻 微 肝 病 理 组 织 改 变 到 肝 细 胞 癌 或 肝 细 胞 癌 的 广 泛 肝 纤 维 化 和 肝 全 世 界 慢 性 感 染 例 数 估 计 约 一 亿 六 千 万, 然 而 大 多 数 并 不 知 已 受 感 染 在 不 同 的 资 源 拥 有 者 间, 广 泛 筛 选 HCV 标 准 的 工 具 是 主 要 争 论 议 题 由 于 对 HCV 感 染 病 理 生 理 认 识 的 提 高 和 诊 断 方 法 发 展, 以 及 治 疗 和 预 防 的 改 进,HCV 相 关 肝 病 患 者 的 临 床 治 疗 在 过 去 20 年 已 获 得 巨 大 进 展 这 些 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 治 疗 丙 型 肝 炎 ( EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C) 通 过 描 述 目 前 对 急 性 和 慢 性 HCV 感 染 患 者 的 最 佳 处 理 方 法, 预 期 对 医 生 和 其 他 医 疗 机 构 负 责 人, 以 及 患 者 和 其 他 有 兴 趣 人 士 在 临 床 方 案 制 作 过 程 中 有 所 帮 助 至 2014 年 的 监 护 标 准 HCV 疗 法 的 主 要 目 标 是 治 愈 感 染 持 续 病 毒 学 应 答 ( 持 续 病 毒 学 应 答 ) 定 义 为, 完 成 治 疗 后 12 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 12) 或 24 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 24), 测 不 到 HCV RNA 超 过 99% 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 的 患 者 的 感 染 获 得 痊 愈 持 续 病 毒 学 应 答 通 常 与 非 肝 患 者 的 病 情 缓 解 有 关 肝 患 者 虽 然 仍 面 临 威 胁 生 命 的 并 发 症 风 险, 然 而, 肝 纤 维 化 可 能 会 减 退, 并 发 症 风 险, 如 肝 衰 竭 和 门 静 脉 高 压, 会 降 低 近 期 资 料 显 示, 与 未 接 受 治 疗 和 非 持 续 病 毒 学 应 答 的 患 者 比 较, 清 除 了 HCV 的 肝 患 者 的 肝 细 胞 癌 风 险 和 全 因 死 亡 率 显 著 降 低, 但 仍 未 完 全 回 复 常 态 [2,3] HCV 也 可 能 影 响 神 经 认 知, 而 有 效 抑 制 病 毒 会 逆 转 大 脑 磁 共 振 异 常 [4] 至 2011 年, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 (PegIFN)-α 联 合 利 巴 韦 林 使 用 24 或 48 周 是 被 认 可 的 治 疗 丙 型 肝 炎 的 方 法 [5] 使 用 这 疗 法, 在 北 美, 感 染 基 因 型 1 HCV 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 是 40%, 而 在 西 欧 则 为 50% 感 染 基 因 型 2,3,5 和 6 HCV 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 更 高 ( 基 因 型 2 高 于 3, 5,6, 高 至 约 80%), 基 因 型 4 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 居 中 [6] 在 2011 年, 特 拉 匹 韦 (telaprevir) 和 博 赛 泼 维 (boceprevir) 获 批 用 于 HCV 基 因 型 1 感 染 这 两 种 药 是 第 一 波 第 一 代 直 接 作 用 抗 病 毒 (DAA), 二 者 均 靶 向 HCV NS3-4A 丝 氨 酸 蛋 白 酶, 因 此 被 认 为 是 蛋 白 酶 抑 制 剂 特 拉 匹 韦 和 博 赛 泼 维 必 须 与 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 联 合 使 用 在 博 赛 泼 维 和 特 拉 匹 韦 对 HCV 基 因 型 1 未 接 受 治 疗 的 患 者 三 期 临 床 试 验 中, 与 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 二 联 疗 法 相 比, 三 联 疗 法 获 更 高 的 持 续 病 毒 学 应 答 率, 等 级 为 65% 至 75%[7 10] 然 而, 对 进 展 性 肝 纤 维 化 患 者, 这 些 三 联 疗 法 的 副 作 用 和 每 次 持 续 病 毒 学 应 答 费 用 提 示, 只 要 其 他 更 有 效 和 更 易 耐 受 的 选 项 可 供 使 用, 感 染 HCV 基 因 型 1 的 患 者 则 不 应 再 接 受 这 疗 法 三 种 新 的 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 已 于 2014 年 获 欧 洲 联 盟 批 准 作 为 联 合 治 疗 HCV 感 染 的 一 部 分 索 非 布 韦 ( 索 非 布 韦 ), 一 种 HCV-RNA 依 赖 RNA 聚 合 酶 的 泛 基 因 型 核 苷 酸 类 物 抑 制 剂 已 于 2014 年 1 月 获 批 准 西 米 普 韦 (simeprevir), 一 种 第 二 波 第 一 代 NS3-4A 蛋 白 酶 抑 制 剂 主 动 对 抗 基 因 型 1 和 4 已 于 2014 年 5 月 获 批 准 达 卡 他 韦 (daclastavir), 一 种 泛 基 因 型 NS5A 抑 制 剂 已 于 2014 年 8 月 获 批 准 三 种 直 接 作 用 抗 病 毒 中 任 何 一 种 都 可 以 作 为 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 - α 和 利 巴 韦 林 的 三 联 疗 法 的 成 分, 依 照 使 用 的 直 接 作 用 抗 病 毒,HCV 基 因 型, 可 测 到 先 前 已 存 在 的 氨 基 酸 替 代 物 ( 用 于 参 照 抗 使 用 的 直 接 作 用 抗 病 毒 和 肝 病 病 情 ), 持 续 病 毒 学 应 答 率 达 60% 至 100% 虽 然 这 些 联 合 用 药 比 包 括 特 拉 匹 韦 或 博 赛 泼 维 的 三 联 疗 法 有 较 好 的 耐 受 性, 但 因 为 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 的 使 用, 它 们 的 副 作 用 和 应 用 仍 面 临 挑 战 2015 年 3 月 25 日 接 收 ; 于 2015 年 3 月 25 日 录 用 协 调 员 :Jean-Michel Pawlotsky; 小 组 成 员 :Alessio Aghemo (EASL 董 事 会 成 员 ) David Back Geoffrey Dusheiko Xavier Forns Massimo Puoti Christoph Sarrazin. 通 讯 地 址 : EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. 电 话 : ; 传 真 : 电 邮 地 址 :easloffice@easloffice.eu 199

2 随 着 三 种 新 的 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 的 批 准, 干 扰 素 联 合 疗 法 于 2014 年 在 欧 洲 广 泛 使 用, 主 要 对 进 展 性 肝 病 患 者 ( 纤 维 化 METAVIR 评 分 F3 或 F4), 最 初 是 作 为 早 期 访 问 程 序 的 部 分 索 非 布 韦 ( 索 非 布 韦 ) 和 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 的 指 证 是 感 染 HCV 基 因 型 2 (12 周 ) 或 3 (24 周 ), 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 率 等 级 为 80% 至 95% 干 扰 素 索 非 布 韦 和 西 米 普 韦 联 合 疗 法, 用 或 不 用 利 巴 韦 林 是 基 于 小 样 本 COSMOS 二 期 试 验 结 果, 患 者 感 染 基 因 型 1,93% 至 100% 患 者 有 持 续 病 毒 学 应 答 [11] 美 国 近 期 初 步 实 在 的 资 料 显 示, 感 染 基 因 型 1 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 稍 低 于 COSMOS 试 验 的 患 者 :TRIO 试 验 为 82% 持 续 病 毒 学 应 答 12,TARGET 研 究 为 89% 持 续 病 毒 学 应 答 4 [12,13] 基 于 对 感 染 基 因 型 1 患 者, 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 95% 至 100% 的 二 期 临 床 试 验 结 果, 索 非 布 韦 和 达 卡 他 韦 联 合 疗 法, 用 或 不 用 利 巴 韦 林, 同 样 已 在 全 欧 洲 广 泛 用 于 进 展 性 肝 病 [14] 这 疗 法 在 试 验 全 程 均 显 示 了 良 好 的 耐 受 性 而 完 整 详 实 资 料 在 等 待 中 在 横 跨 欧 洲 和 其 他 一 些 地 区, 专 家 们 认 识 到 按 人 口 计 算 收 入 和 医 疗 保 险 的 差 异, 所 以 可 能 有 必 要 继 续 使 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 疗 法, 同 时 用 或 不 用 第 一 波 第 一 代 蛋 白 酶 抑 制 剂 特 拉 匹 韦 或 博 赛 泼 维 然 而, 新 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 的 出 现 意 味 这 些 疗 法 并 不 会 在 2015 年 推 荐 使 用 有 望 最 新 指 南 的 出 版 将 指 引 保 险 赔 偿 方 案 ( 及 药 费 折 扣 ), 使 不 同 国 家 和 地 区 协 调 一 致 方 法 学 这 些 EASL 是 由 EASL 管 理 委 员 会 选 出 的 一 组 专 家 制 定, 并 由 EASL 管 理 委 员 会 批 准 已 尽 可 能 基 于 现 存 的 出 版 物 和 国 际 会 议 演 示 的 证 据, 如 缺 乏 证 据, 则 基 于 专 家 提 供 的 个 人 经 验 和 观 点 证 据 水 平 和 推 荐 引 证 于 任 何 可 能 涉 及 的 地 方 证 据 和 推 荐 已 按 照 推 荐 评 估 分 级 ( Grading of Recommendations Assessment ) 和 发 展 评 估 分 级 系 统 Development and Evaluation (GRADE) system. 进 行 分 级 因 此 推 荐 力 度 反 映 了 基 本 证 据 的 质 量 分 级 系 统 的 原 则 是 清 晰 的 [15] 中 的 证 据 质 量 被 分 成 三 个 等 级 : 高 (A), 中 (B), 低 (C) GRADE 系 统 提 供 了 两 级 推 荐 : 强 烈 (1), 微 弱 (2)( 表 1) 因 此 对 证 据 质 量 考 虑 如 下 : 证 据 质 量 越 高, 强 烈 推 荐 更 可 能 有 保 证 ; 数 值 和 参 数 选 择 变 异 越 大, 或 不 确 定 性 越 大, 微 弱 推 荐 更 可 能 有 保 证 200 这 些 必 须 基 于 目 前 获 批 准 使 用 的 药 物, 且 随 着 欧 洲 药 物 审 理 部 门 批 准 新 药, 常 规 地 进 行 更 新 急 性 和 慢 性 丙 型 肝 炎 诊 断 急 性 和 慢 性 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 诊 断 是 基 于 用 敏 感 的 分 子 方 法 检 测 到 HCV RNA ( 低 检 测 范 围 <15 IU/ml) 用 酶 免 疫 法 可 在 绝 大 多 数 HCV 感 染 患 者 中 检 测 到 抗 HCV 抗 体, 但 酶 免 疫 法 结 果 在 急 性 丙 型 肝 炎 早 期 和 深 度 免 疫 抑 制 患 者 可 为 阴 性 在 自 然 的 或 治 疗 导 致 的 病 毒 清 除 后, 抗 HCV 抗 体 在 HCV RNA 消 失 时 仍 会 持 续 存 在, 但 一 些 患 者 的 抗 体 会 减 少, 最 后 会 消 失 [16,17] 只 有 当 血 清 转 换 至 抗 HCV 抗 体 能 被 记 录 的 情 况 下, 急 性 丙 型 肝 炎 诊 断 才 可 以 明 确, 因 为 没 有 血 清 学 标 志 物 能 证 明 HCV 感 染 可 以 后 天 重 新 获 得 急 性 期 并 非 所 有 急 性 丙 型 肝 炎 获 诊 断 时 是 抗 HCV 阳 性 假 如 临 床 症 状 体 征 都 与 急 性 丙 型 肝 炎 一 致 ( 丙 氨 酸 转 氨 酶 为 正 常 人 上 限 10 倍, 有 黄 疸 ), 又 慢 性 肝 病 或 其 他 急 性 肝 炎 诱 因 病 史, 同 时 ( 或 ), 假 如 近 期 有 类 似 传 播 途 径 被 证 实, 上 述 患 者 可 视 为 可 疑 病 例 所 有 病 例 在 急 性 期 均 检 测 到 HCV RNA, 虽 然 短 暂 测 不 到 也 会 发 生 慢 性 丙 型 肝 炎 的 诊 断 基 于 在 出 现 慢 性 肝 炎 生 物 学 和 组 织 学 征 象 时 抗 HCV 抗 体 和 HCV RNA 的 检 测 因 为 对 于 新 获 得 的 HCV 感 染, 自 然 病 毒 清 除 在 超 过 4 个 月 至 6 个 月 时 是 罕 见 的, 故 慢 性 丙 型 肝 炎 的 诊 断 可 在 此 期 间 作 出 抗 HCV 抗 体 是 HCV 感 染 第 一 线 诊 断 测 试 (A1) 对 急 性 丙 型 肝 炎 疑 似 病 例 或 免 疫 缺 陷 患 者, HCV RNA 检 测 应 是 开 始 评 估 的 一 部 分 (A1) 假 如 捡 到 抗 HCV 抗 体,HCV RNA 应 依 靠 敏 感 分 子 方 法 确 定 (A1) 抗 HCV 阳 性 HCV RNA 阴 性 的 病 例 应 三 个 月 后 再 检 测 HCV RNA, 以 确 定 恢 复 期 (A1) 慢 性 丙 型 肝 炎 筛 选 因 为 高 度 有 效 的 新 HCV 治 疗 方 案 的 批 准, 疗 法 应 用 会 被 推 广 一 定 比 例 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 并 不 认 知 其 感 染 此 外, 需 要 用 准 确 的 患 病 率 和 发 病 率 资 料 去 分 析 不 同 地 区 大 范 围 感 染 流 行 情 况 和 设 计 公 共 卫 生 措 施 那 么, 需 要 丙 型 肝 炎 检 测 来 确 定 感 染 者, 从 而 对 他 们 进 行 管 理 和 治 疗, 同 时 必 须 应 用 HCV 感 染 标 记 物 靶 向 筛 选 HCV 感 染 高 危 群 体 能 被 确 定 和 接 受 检 测 应 接 受 筛 选 的 频 临 危 险 人 群 则 视 当 地 HCV 感 染

3 肝 脏 病 学 杂 志 流 行 情 况 而 决 定 相 应 措 施 另 关 于 酶 免 疫 法, 快 速 诊 断 试 验 可 用 于 筛 选 抗 HCV 抗 体 快 速 诊 断 试 验 使 用 各 种 基 质, 包 括 血 清 血 浆, 指 尖 全 血 口 腔 液 体, 易 于 进 行 筛 选, 需 静 脉 穿 刺 离 心 冰 冻 和 熟 练 操 作 人 员 快 速 诊 断 试 验 简 单, 在 室 温 下 进 行, 需 特 别 设 备 和 多 方 面 培 训 表 1 使 用 的 证 据 分 级 ( 源 自 GRADE 系 统 ) 证 据 质 量 说 明 分 级 高 进 一 步 的 研 究 不 大 可 能 改 变 对 评 估 其 作 用 的 可 靠 性 A 中 进 一 步 的 研 究 可 能 对 评 估 其 作 用 的 可 靠 性 有 重 要 影 响 和 可 能 改 变 其 评 估 B 低 进 一 步 的 研 究 很 可 能 对 评 估 其 作 用 的 可 靠 性 有 重 要 影 响 和 可 能 改 变 其 评 C 估 任 何 评 估 的 改 变 都 是 不 确 定 的 说 明 强 烈 影 响 力 度 因 素, 包 括 证 据 质 量 假 设 患 者 重 要 的 收 入 和 费 用 1 轻 微 参 数 和 值 有 变 异 通 过 较 少 的 确 定 内 容 更 高 的 费 用 或 资 源 消 耗 制 定 2 应 在 政 府 计 划 框 架 内, 对 按 当 地 HCV 流 行 定 义 的 靶 向 人 群 必 须 进 行 HCV 感 染 筛 选 (A1) HCV 感 染 筛 选 必 须 基 于 抗 HCV 抗 体 检 测 (A1) 用 快 速 诊 断 试 验 代 替 传 统 酶 免 疫 法, 开 展 抗 HCV 抗 体 筛 选, 改 善 就 医 环 境 (B1) 假 如 检 测 到 抗 HCV 抗 体, 应 用 敏 感 分 子 法 检 测 HCV RNA, 以 确 定 持 续 感 染 患 者 (A1) HCV 治 疗 的 目 标 和 终 点 治 疗 目 标 是 治 愈 HCV 感 染, 为 的 是 防 止 HCV 相 关 肝 病 和 肝 外 疾 病 并 发 症, 包 括 肝 坏 死 性 炎 症 纤 维 化 失 代 偿 肝 细 胞 癌 严 重 肝 外 病 变 和 死 亡 治 疗 终 点 是 一 次 持 续 病 毒 学 应 答, 定 义 为 治 疗 结 束 后 12 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 12) 或 24 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 24) 检 测 不 到 HCV RNA, 即 敏 感 分 子 法 的 低 值 15 IU/ml 持 续 病 毒 学 应 答 12 和 持 续 病 毒 学 应 答 24 二 者 已 被 美 国 和 欧 洲 管 理 者 认 定 为 治 疗 终 点, 约 定 一 致 的 为 99% [18] 远 期 随 访 研 究 显 示, 一 次 持 续 病 毒 学 应 答 相 当 于 超 过 99% 患 者 的 一 次 明 确 的 治 愈 [19] 治 疗 目 标 是 治 愈 HCV 感 染, 防 止 肝 硬 化 失 代 偿 HCC 严 重 肝 外 病 变 和 死 亡 (A1) 治 疗 终 点 是 治 疗 后 12 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 12) 和 24 周 ( 持 续 病 毒 学 应 答 24) 用 敏 感 方 法 测 不 到 HCV RNA ( 15 IU/ml)(A1) 对 进 展 性 纤 维 化 和 的 患 者, 根 除 HCV 会 减 少 失 代 偿 率, 将 减 少, 即 使 不 能 消 除, HCC 风 险 对 HCC 监 管 应 持 续 进 行 (A1) 对 失 代 偿 患 者, 根 除 HCV 会 减 少 肝 移 植 的 需 求 根 除 HCV 是 否 影 响 这 类 患 者 的 中 期 远 期 存 活 仍 然 未 知 (B2) 治 疗 前 评 估 HCV 感 染 和 肝 病 的 病 因 关 系 应 建 立, 肝 病 严 重 程 度 必 须 评 估, 有 助 于 治 疗 修 改 的 基 线 病 毒 学 参 数 应 确 定 寻 找 肝 病 其 他 原 因 对 可 能 影 响 肝 病 自 然 病 史 或 进 程 的 慢 性 肝 病 其 他 原 因 或 因 素 应 该 系 统 地 探 讨, 所 有 患 者 应 接 受 其 他 嗜 肝 病 毒 检 测, 特 别 是 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV), 以 及 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 应 评 估 饮 酒 情 况 及 酒 量, 并 作 出 特 别 咨 询 以 指 导 戒 酒 可 能 出 现 的 并 发 症, 包 括 酒 精 中 毒 自 身 免 疫 遗 传 性 或 代 谢 性 肝 病 ( 如 遗 传 性 血 色 素 沉 着 症 糖 尿 病 或 肥 胖 ), 及 药 物 致 肝 中 毒 的 可 能 性 都 要 评 估 肝 病 严 重 程 度 评 估 治 疗 前 评 估 肝 病 严 重 程 度 确 定 患 者 有 或 进 展 性 ( 架 桥 样 ) 纤 维 化 是 特 别 重 要, 因 治 疗 后 患 者 预 后 依 赖 纤 维 化 的 分 期 明 显 的 纤 维 化 同 样 对 病 情 分 层 和 治 疗 可 能 时 限 有 重 要 影 响 有 临 床 证 据 的 患 者 并 不 需 要 纤 维 化 分 期 评 估 患 者 需 要 肝 细 胞 癌 监 管 因 为 明 显 会 见 于 反 复 正 常 ALT 的 患 者, 所 以, 评 估 病 情 需 参 看 ALT 水 平 多 年 来, 肝 活 检 是 病 情 活 动 分 级 和 病 理 组 织 进 程 ( 分 期 ) 的 参 考 法 对 慢 性 丙 型 肝 炎, 相 当 多 的 证 据 显 示, 现 在 已 可 用 非 侵 入 性 方 法, 而 不 是 肝 活 检, 在 治 疗 前 预 测 性 地 评 估 肝 病 严 重 程 度 假 如 考 虑 到 某 些 因 素 会 不 利 于 肝 活 检 的 操 作, 如 肥 胖, 肝 僵 硬 测 定 可 用 来 评 估 丙 型 肝 炎 患 者 纤 维 化 已 建 立 的 良 好 生 物 标 志 物 同 201

4 样 也 可 供 使 用 肝 僵 硬 测 定 和 良 好 标 志 物 能 出 色 地 确 定 或 非 纤 维 化, 但 分 辨 中 度 纤 维 化 时 则 较 差 血 液 生 物 标 志 物 联 合 检 测, 或 肝 僵 硬 和 血 标 志 物 联 合 测 定 改 善 准 确 性, 减 少 肝 活 检, 从 而 解 决 了 不 确 定 的 情 况 [20,21] 这 些 测 定 特 别 有 利 于 凝 血 障 碍 患 者, 可 是 经 颈 静 脉 肝 活 检 也 可 安 全 进 行, 且 同 时 可 评 估 们 静 脉 压 力 当 非 侵 入 标 志 物 显 示 相 反 结 果, 肝 活 检 可 以 进 行 同 时, 面 对 未 知 或 混 合 病 因, 可 作 组 织 学 检 查 ( 例 如 丙 型 合 并 乙 型 肝 炎 感 染 代 谢 综 合 征 酒 精 中 毒 自 身 免 疫 ) HCV RNA 检 测 / 定 量 和 基 因 型 测 定 接 受 抗 病 毒 治 疗 患 者 需 进 行 HCV RNA 检 测 / 定 量 HCV RNA 定 量 应 用 敏 感 可 靠 方 法, 其 水 平 用 IU/ml 表 达 HCV 基 因 型 评 估, 包 括 基 因 型 1 亚 型, 应 在 开 始 治 疗 前 进 行 基 因 型 / 亚 型 鉴 定 应 用 能 准 确 分 辨 亚 型 1a 和 1b 的 方 法 进 行 [22] 开 展 一 线 治 疗 前 不 须 作 抗 HCV 试 验 事 实 上, 经 人 群 测 序 测 到 的, 原 来 已 有 的 病 毒 抗 性 相 关 的 变 异 的 出 现 对 治 疗 结 果 并 大 作 用, 将 不 会 影 响 治 疗 的 手 段 ( 除 了 对 亚 型 1a 感 染 患 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 西 米 普 韦 联 合 疗 法 的 Q80K 替 代 作 用, 见 下 表 ) 宿 主 基 因 型 测 定 随 着 新 的 高 效 干 扰 素 治 疗 方 案 出 现, IL28B 基 因 分 型 已 失 去 了 预 测 价 值 因 此, IL28B 基 因 分 型 仅 仅 在 只 有 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 可 用 时 或 选 择 性 价 比 治 疗 选 项 用 于 设 置 经 济 限 制 时 才 有 用 HCV 感 染 与 肝 病 的 病 因 关 系 应 建 立 (A1) 并 存 疾 病 对 肝 病 进 程 的 促 进 必 须 评 估, 采 取 合 适 的 改 正 措 施 (A1) 肝 病 严 重 程 度 在 治 疗 前 应 评 估 对 确 定 的 肝 患 者 特 别 重 要, 因 其 预 后 会 改 变, 故 其 治 疗 方 案 也 应 适 应 (A1) 纤 维 化 期 可 用 非 侵 入 性 方 法 做 初 期 评 估, 肝 活 检 作 为 不 确 定 或 有 潜 在 其 他 病 因 的 保 留 手 段 (A1) HCV RNA 测 定 和 定 量 用 敏 感 方 法, 下 限 值 15 IU/ml (A1) HCV 基 因 型 和 基 因 亚 型 (1a/1b) 必 须 在 开 始 治 疗 前 检 测, 从 而 选 择 治 疗 方 法 (A1) IL28B 基 因 分 型 对 用 新 的 DAA 药 物 治 疗 丙 型 肝 炎 的 指 证 并 作 用 (A1) 抗 HCV 试 验 不 应 在 治 疗 前 进 行, 因 为 在 检 测 到 和 检 测 不 到 经 人 群 测 序 获 得 的 抵 抗 相 关 202 的 变 种 基 线 的 患 者 中, 持 续 病 毒 学 应 答 率 均 很 高 ( 除 了 对 亚 型 1a 感 染 患 者 接 受 PegIFN-α, 利 巴 韦 林 和 西 米 普 韦 联 合 疗 法 ) (A1) 治 疗 禁 忌 症 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 含 有 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 的 方 案 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 在 下 列 病 例 组 中 绝 对 禁 用 : 未 控 制 的 忧 郁 症 精 神 病 或 癫 痫 症 ; 孕 妇 或 意 避 孕 夫 妇 ; 严 重 的 并 存 疾 病 和 合 并 症, 包 括 视 网 膜 病 自 身 免 疫 甲 状 腺 病 失 代 偿 肝 病 对 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 为 1500/mm3 和 血 小 板 计 数 为 690,000/mm3 的 患 者, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 不 使 用 对 临 床 参 数 超 出 参 考 范 围 的 进 展 性 肝 病 患 者, 在 知 情 和 在 有 经 验 的 医 疗 中 心 小 心 监 护 下, 治 疗 是 可 行 的 已 获 批 的 直 接 作 用 抗 病 毒 基 于 现 有 的 知 识,2015 年 在 欧 盟 地 区, 并 已 获 批 准 的 具 有 直 接 抗 病 毒 作 用 的 药 物 的 绝 对 禁 忌 症 对 严 重 肾 损 害 患 者, 谨 慎 使 用 索 非 布 韦, 因 受 损 的 肾 脏 对 索 非 布 韦 来 源 的 代 谢 物 清 除 能 力 仍 未 确 定 利 托 那 韦 (Ritonavir) 加 强 的 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联 合 疗 法 正 在 Child- Pugh 乙 型 失 代 偿 肝 患 者 中 进 行 评 估, 禁 用 于 Child-Pugh 丙 型 失 代 偿 肝 研 究 持 续 评 估 西 米 普 韦 在 失 代 偿 时 的 药 物 动 力 学 和 安 全 性 治 疗 指 证 : 谁 应 该 治 疗? 所 有 患 代 偿 性 或 失 代 偿 性 与 HCV 相 关 的 慢 性 肝 病, 治 疗 0 经 验 和 有 治 疗 经 验 的 患 者, 愿 意 治 疗 和 禁 忌 症 的, 都 应 该 考 虑 治 疗 因 为 并 非 每 例 HCV 感 染 患 者 在 约 下 年 内 得 到 治 疗, 优 先 考 虑 是 必 须 的 ( 表 2) 专 家 组 认 为, 治 疗 优 先 权 会 依 照 当 地 和 ( 或 ) 社 会 的 因 素 而 调 节 的 治 疗 优 先 应 基 于 纤 维 化 分 期 进 展 至 更 重 病 情 风 险 HCV 感 染 肝 外 表 现 和 HCV 传 播 风 险 进 展 性 纤 维 化 (METAVIR 分 数 为 F3 至 F4) 患 者 应 优 先 治 疗, 包 括 有 干 扰 素 α 禁 忌 症 但 可 安 全 接 受 干 扰 素 疗 法 的 失 代 偿 肝 患 者 事 实 上, 临 床 试 验 资 料 和 实 在 的 队 列 研 究 指 出, 这 些 患 者 可 从 HCV 感 染 治 疗 获 得 更 多 近 期 效 果, 因 为 观 察 到 Child-Pugh 和 MELD 分 数 持 续 下 降, 临 床 事 件 发 生 率 减 少 然 而, 对 Child-Pugh 分 数 大 于 12,MELD 分 数 大 于 20 的 患 者, 前 景 改 善 的 证 据 仍 有 限 直 至 进 一 步 安 全

5 肝 脏 病 学 杂 志 和 疗 效 资 料 有 足 够 积 累 前, 对 失 代 偿 患 者 的 干 扰 素 治 疗 应 只 限 于 有 经 验 的 医 疗 中 心 进 行 高 度 优 先 组 别 也 包 括 HIV 或 HBV 共 感 染 患 者 肝 移 植 前 后 患 者 明 显 临 床 肝 外 表 现 患 者 ( 例 如 与 HCV 相 关 混 合 型 冷 凝 球 蛋 白 血 症 有 关 的 症 状 性 脉 管 炎 HCV 免 疫 复 合 物 相 关 肾 病 和 非 霍 奇 金 B 淋 巴 细 胞 瘤 ) 和 与 肝 纤 维 化 分 期 关 的 虚 弱 疲 乏 患 者. 不 管 纤 维 化 分 期 或 肝 外 疾 病, 有 传 播 HCV 风 险 的 个 人 也 应 优 先 治 疗, 包 括 活 跃 的 药 物 注 射 者 与 高 风 险 性 生 活 男 士 有 性 行 为 的 男 士 希 望 怀 孕 的 育 龄 女 士 血 液 透 析 患 者 和 受 监 禁 人 应 告 知 前 二 者 再 感 染 风 险 和 在 成 功 治 疗 后 提 供 预 防 措 施 中 等 纤 维 化 患 者 的 治 疗 方 案 已 明 确 (METAVIR 分 数 F2) 对 轻 微 或 纤 维 化 (METAVIR 分 数 F0 F1), 及 严 重 肝 外 表 现 的 患 者, 治 疗 时 限 和 种 类 是 有 争 议 的, 可 告 知 患 者 延 迟 治 疗 对 特 别 病 例 作 出 延 期 治 疗 时, 应 考 虑 患 者 的 偏 爱 和 优 先, 病 史 和 进 展 风 险, 并 发 症 和 年 龄 对 接 受 延 期 治 疗 患 者, 应 进 行 定 期 病 情 进 展 证 据 评 估, 从 而 重 新 考 虑 治 疗 指 证, 当 新 疗 法 出 现 或 可 供 使 用 时, 要 进 行 交 流 讨 论 对 因 非 肝 病 相 关 并 发 症 致 有 限 预 期 寿 命 的 患 者, 不 进 行 治 疗 所 有 治 疗 经 验 和 有 治 疗 经 验, 因 HCV 致 代 偿 或 失 代 偿 慢 性 肝 病 患 者 应 考 虑 接 受 治 疗 (A1) 优 先 治 疗 明 显 纤 维 化 或 患 者 (METAVIR 分 数 F3 至 F4) (A1) 失 代 偿 (Child-Pugh B and C) 患 者 应 尽 快 接 受 干 扰 素 法 治 疗 (A1) 对 HIV 或 HBV 共 感 染 患 者 肝 移 植 前 后 患 者 明 显 临 床 肝 外 表 现 患 者 ( 例 如 与 HCV 相 关 混 合 型 冷 凝 球 蛋 白 血 症 有 关 的 症 状 性 脉 管 炎 HCV 免 疫 复 合 物 相 关 肾 病 和 非 霍 奇 金 B 淋 巴 细 胞 瘤 ) 和 虚 弱 疲 乏 患 者, 不 管 其 肝 纤 维 化 分 期 如 何, 治 疗 应 优 先 进 行 (A1) 有 传 播 HCV 风 险 的 个 人, 包 括 活 跃 的 药 物 注 射 者 与 高 风 险 性 生 活 男 士 有 性 行 为 的 男 士 希 望 怀 孕 的 育 龄 女 士 血 液 透 析 患 者 和 受 监 禁 人, 不 管 其 纤 维 化 分 期 如 何, 也 应 优 先 治 疗 (B1) 中 等 纤 维 化 患 者 的 治 疗 方 案 已 明 确 (METAVIR 分 数 F2) (A2) 或 轻 微 纤 维 化 (METAVIR 分 数 F0 至 F1), 及 上 述 肝 外 表 现 的 患 者, 治 疗 的 指 证 和 时 限 可 个 体 化 (B1) 对 非 肝 病 相 关 并 发 症 致 有 限 预 期 寿 命 的 患 者, 不 进 行 治 疗 (B1) 2015 年 欧 盟 内 可 使 用 的 药 物 在 欧 盟 可 使 用 的 HCV 药 物 列 于 本 段 和 表 3 已 知 的 药 物 之 间 的 相 互 作 用 也 列 出 更 广 泛 的 药 物 间 作 用 参 见 表 4 A F 和 网 址 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α. 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 2a 应 用 剂 量 为 每 周 180 µg, 而 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 2b 应 为 基 于 体 重 相 关 的 剂 量, 每 周 1.5 µg /kg 203

6 表 年 慢 性 丙 型 肝 炎 治 疗 指 证 : 谁 应 接 受 治 疗 和 何 时? 优 先 治 疗 治 疗 指 证 应 优 先 治 疗 明 确 治 疗 可 延 期 治 疗 不 治 疗 患 者 组 所 有 治 疗 经 验 和 有 治 疗 经 验 的 代 偿 或 失 代 偿 肝 病 患 者 明 显 纤 维 化 (F3) 或 (F4), 包 括 失 代 偿 患 者 HIV 共 感 染 患 者 HBV 共 感 染 患 者 有 肝 移 植 指 证 患 者 肝 移 植 后 HCV 复 发 患 者 明 显 临 床 肝 外 表 现 患 者 虚 弱 疲 乏 患 者 有 传 播 HCV 风 险 的 个 人 ( 活 跃 的 药 物 注 射 者 与 高 风 险 性 生 活 男 士 有 性 行 为 的 男 士 希 望 怀 孕 的 育 龄 女 士 血 液 透 析 患 者 和 受 监 禁 人 ) 中 度 纤 维 化 患 者 (F2) 或 轻 微 纤 维 化 (METAVIR 分 数 F0 至 F1), 及 上 述 肝 外 表 现 的 患 者, 非 肝 病 相 关 并 发 症 致 有 限 预 期 寿 命 的 患 者 表 年 欧 洲 联 盟 批 准 的 治 疗 HCV 药 物 产 品 说 明 剂 量 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α2a 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α2b 利 巴 韦 林 注 射 液, 含 或 90 µg 聚 乙 二 醇 每 周 一 次 皮 下 注 射 180 µg( 或 较 干 扰 素 -α2a 少, 如 需 减 量 ) 注 射 液, 每 0.5 ml 含 50 µg 聚 乙 二 醇 干 每 周 一 次 皮 下 注 射 1.5 µg/ kg ( 或 扰 素 -α2b 较 少, 如 需 减 量 ) 胶 囊, 含 200 mg 利 巴 韦 林 体 重 少 于 75 kg 者, 早 上 2 粒, 晚 上 3 粒 ; 等 于 大 于 75 kg 者, 早 上 3 粒, 晚 上 3 粒 索 非 布 韦 片 剂, 含 400 mg 索 非 布 韦 每 天 一 片 ( 早 上 ) 西 米 普 韦 胶 囊, 含 150 mg 西 米 普 韦 每 天 一 粒 ( 早 上 ) 达 卡 他 韦 片 剂, 含 30 或 60 mg 达 卡 他 韦 每 天 一 片 ( 早 上 ) 索 非 布 韦 / 雷 迪 帕 韦 片 剂, 含 400 mg 索 非 布 韦 h 和 90 mg 每 天 一 片 ( 早 上 ) 雷 迪 帕 韦 Paritaprevir/ombitasvir/ 利 托 片 剂, 含 75 mg paritaprevir, 12.5 mg 每 天 2 片 ( 早 上 ) 那 韦 ombitasvir 和 50mg 利 托 那 韦 Dasabuvir 片 剂, 含 250 mg Dasabuvir 每 天 2 次, 每 次 一 片 ( 早 晚 ) 利 巴 韦 林. 利 巴 韦 林 剂 量 为 基 于 体 重 每 天 1000 或 1200 mg ( 分 别 为 < 75 kg 或 75 kg) 索 非 布 韦 剂 量 为 400 mg 一 片, 每 天 一 片 约 80% 索 非 布 韦 由 肾 排 出,15% 由 大 便 排 出 多 数 索 非 布 韦 以 去 磷 酸 化 来 源 的 核 苷 代 谢 产 物 GS 出 现 在 尿 液 中 (78%), 而 3.5% 则 为 索 非 布 韦 这 提 示, 肾 是 GS 的 主 要 排 泄 途 径, 分 泌 了 一 大 部 分 由 于 较 高 的 GS 暴 露 ( 高 达 20 倍 ), 近 期 对 严 重 肾 功 能 损 害 ( 估 计 肾 小 球 滤 过 率 [egfr] <30 ml/min/1.73 m2) 或 终 末 期 肾 病 患 者 尚 未 有 索 非 布 韦 剂 量 轻 度 肝 损 害 患 者 索 非 布 韦 暴 露 明 显 变 化, 但 中 度 肝 损 害 患 者 则 上 升 2.3 倍 索 非 布 韦 在 使 用 12 至 24 周 时 显 示 良 好 耐 受 性 与 利 巴 韦 林 联 合 使 用 时 最 常 见 副 作 用 (P20%) 是 疲 乏 与 头 痛 与 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 联 合 用 药 时 最 常 见 副 作 用 (P20%) 是 疲 乏 头 痛 恶 心 失 眠 204

7 肝 脏 病 学 杂 志 和 贫 血, 也 发 现 临 床 影 响 的 肌 酸 激 酶 淀 粉 酶 和 酯 酶 轻 度 升 高 表 4A HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 HIV 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 间 作 用 SOF/ SIM DCV SOF 3D LDV 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 蛋 白 酶 抑 制 剂 入 口 / 整 合 酶 抑 制 剂 阿 巴 卡 韦 去 羟 肌 苷 恩 曲 他 滨 拉 米 夫 定 司 他 夫 定 替 诺 福 韦 齐 多 呋 定 依 法 韦 仑 * 依 曲 韦 林 奈 韦 拉 平 利 匹 韦 林 * 阿 扎 那 韦 ; 阿 扎 那 韦 / 利 托 那 韦 地 瑞 拉 韦 / 利 托 那 韦 地 瑞 拉 韦 / 可 比 司 他 * * 福 沙 那 韦 * 洛 匹 那 韦 * 沙 奎 那 韦 * 度 鲁 特 韦 埃 替 格 韦 / 可 比 司 他 * 馬 拉 韦 罗 雷 特 格 韦 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir /, 当 使 用 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 联 合 依 法 韦 仑 和 利 匹 韦 林 增 量 方 案 时, 已 知 或 预 期 替 诺 福 韦 替 诺 福 韦 浓 度 上 升 : 需 要 注 意 事 项 和 肾 功 能 监 测 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 红 色 : 这 些 药 不 应 同 时 使 用 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 索 非 布 韦 不 是 经 过 细 胞 色 素 P450 代 谢, 而 是 由 糖 蛋 白 P450 转 运 (P-gp) 有 效 诱 导 P-gp 生 成 的 药 物 能 显 著 降 低 索 非 布 韦 血 浆 浓 度 和 可 能 降 低 其 疗 效 因 此, 索 非 布 韦 不 应 与 诱 导 P- gp 生 成 的 药 物 联 合 使 用, 如 利 福 平, 卡 马 西 平, 苯 妥 因, 或 黑 点 叶 金 丝 桃 与 利 福 布 丁, 利 福 喷 丁 和 modafinil 共 用 也 可 能 有 其 他 潜 在 相 互 作 用 其 他 明 显 药 物 间 相 互 作 用 报 道, 尤 其 在 所 有 经 试 验 的 抗 逆 转 录 病 毒 药 物, 包 括 恩 曲 他 滨, 替 诺 福 韦, 利 匹 韦 林, 依 法 韦 仑, 地 瑞 拉 韦 / 利 托 那 韦, 和 雷 特 格 韦, 同 时, 其 余 的 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 也 未 见 潜 在 的 药 物 间 作 用 共 用 索 非 布 韦 与 乙 胺 碘 呋 酮 ( 另 可 能 决 奈 达 隆 ) 联 合 达 卡 他 韦, 西 米 普 韦 或 ledipasvir 是 禁 忌 的, 因 有 高 风 险 症 状 性 心 动 过 缓 ( 已 有 一 例 死 亡 报 道 ) 药 物 间 作 用, 同 样, 其 他 共 用 药 物 的 作 用 并 不 清 楚, 须 进 行 探 讨 在 直 接 作 用 抗 病 毒 类 药 物 开 始 使 用 数 小 时 至 数 天 内, 心 动 过 缓 就 会 出 现, 但 在 开 始 HCV 治 疗 后 2 周, 仍 可 见 于 部 分 患 者 一 种 含 400 mg 索 非 布 韦 和 90 mg ledipasvir 固 定 剂 量 双 药 的 片 剂 可 供 临 床 使 用, 剂 量 为 每 天 一 片, 在 进 食 时 或 非 进 食 时 口 服 未 变 化 的 ledipasvir 主 要 经 胆 汁 排 泄, 小 部 分 经 肾 脏 ( 约 1%), 然 而, 如 上 述, 索 非 布 韦 主 要 经 肾 脏 排 泄 服 用 这 双 药 片 后, 索 非 布 韦 及 其 主 要 代 谢 产 物 GS 的 终 末 半 衰 期 中 位 数 分 别 为 0.5 和 27 小 时 肝 摄 取 运 输 蛋 白 的 底 物 既 不 是 索 非 布 韦 也 不 是 ledipasvir,gs 不 是 肾 脏 运 输 蛋 白 的 底 物 SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 205

8 表 4B HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 非 法 消 遣 性 药 物 间 相 互 作 用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 安 非 他 明 3D 大 麻 可 卡 因 海 洛 因 安 定 γ- 羟 基 丁 酸 盐 氯 胺 酮 二 亚 甲 基 双 氧 安 非 他 名 甲 基 苯 丙 胺 苯 环 利 定 替 马 西 泮 SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 表 4C HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 降 脂 药 相 互 作 用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 阿 托 伐 他 汀 苯 扎 贝 特 依 折 麦 布 非 洛 贝 特 氟 伐 他 汀 吉 非 贝 齐 洛 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 罗 苏 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 3D SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 红 色 : 这 些 药 不 应 同 时 使 用 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 在 严 重 肝 功 能 不 全 和 对 照 组 肝 功 能 良 好 患 者 体 内, 雷 迪 帕 韦 血 浆 暴 露 (AUC, 血 浆 浓 度 时 间 曲 线 下 面 积 ) 是 相 似 的 HCV 感 染 患 者 的 群 体 药 物 动 力 学 分 析 指 出, 肝 ( 包 括 失 代 偿 肝 ) 对 雷 迪 帕 韦 暴 露 并 有 关 临 床 作 用 206

9 肝 脏 病 学 杂 志 表 4D HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 中 枢 神 经 系 统 药 物 相 互 作 用 抗 忧 郁 药 抗 精 神 病 药 SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D 阿 米 替 林 西 酞 普 兰 度 洛 西 汀 依 他 普 仑 氟 西 汀 帕 罗 西 汀 舍 曲 林 曲 唑 酮 三 甲 丙 咪 嗪 文 拉 法 辛 氨 磺 必 利 阿 立 哌 唑 氯 丙 嗪 氯 氮 平 氟 哌 噻 吨 氟 哌 啶 醇 奥 氮 平 喹 硫 平 利 培 酮 SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 红 色 : 这 些 药 不 应 同 时 使 用 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 虽 然 轻 度 或 中 度 肾 损 害 患 者 不 须 对 索 非 布 韦 和 雷 迪 帕 韦 剂 量 作 调 整, 而 索 非 布 韦 - 雷 迪 帕 韦 合 药 片 剂 在 重 度 肾 损 害 (egfr <30 ml/ min/1.73 m2) 或 血 液 透 析 患 者 的 安 全 性 仍 未 作 评 估 相 对 肾 功 能 正 常 患 者, (egfr >80 ml/ min/1.73 m2), 轻 度 中 度 重 度 肾 功 能 损 失 患 者 有 更 高 的 索 非 布 韦 曲 线 下 面 积, 分 别 为 61% 107% 和 171%, 更 高 的 GS 曲 线 下 面 积, 分 别 为 55% 88% 和 451% 因 此, 对 轻 度 或 中 度 肾 损 害 患 者 不 须 作 剂 量 调 整, 但 对 重 度 肾 功 能 损 害 患 者 目 前 尚 未 能 提 出 剂 量 据 报 道 此 合 剂 最 常 见 的 副 作 用 为 疲 乏 和 头 痛 表 4E 作 用 抗 心 律 失 常 药 抗 血 小 板 和 抗 凝 药 Β 阻 滞 剂 钙 通 道 阻 滞 剂 高 血 压 和 心 力 衰 竭 药 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 心 血 管 药 物 间 相 互 SI M DC V SOF SOF/L DV 3D 胺 碘 酮 LDV 地 高 辛 氟 卡 尼 维 那 卡 兰 氯 吡 格 雷 ; 达 比 加 群 华 法 林 阿 替 洛 尔 比 索 洛 尔 心 得 安 氨 氯 地 平 地 尔 硫 卓 硝 苯 吡 啶 阿 利 吉 仑 坎 地 沙 坦 多 沙 唑 嗪 依 那 普 利 SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 红 色 : 这 些 药 不 应 同 时 使 用 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 207

10 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 由 于 此 合 剂 含 ledipasvir 和 索 非 布 韦, 任 何 单 药 的 相 互 作 用 将 适 用 此 合 剂 索 非 布 韦 潜 在 的 ( 有 限 的 ) 相 互 作 用 先 前 已 描 述 因 为 ledipasvir 和 索 非 布 韦 二 者 由 P-gp 和 抗 乳 腺 癌 蛋 白 (BCRP) 转 运, 同 时 服 用 诱 导 P-gp 生 成 药 物 将 不 仅 降 低 sofobuvir, 也 降 低 ledipasvir 血 浆 浓 度, 导 致 疗 效 下 降 虽 然 共 用 抑 制 P-gp 和 ( 或 )BCRP 药 可 增 加 索 非 布 韦 和 ledipasvir 的 暴 露, 但 临 床 结 果 并 不 可 靠 ledipasvir 相 互 作 用 焦 点 领 域 之 一 是,ledipasvir 可 增 加 肠 道 对 共 用 药 物 的 吸 收, 有 抑 制 P-gp 和 ( 或 )BCRP 作 用 因 此, 对 已 研 究 清 楚 的 P-gp 底 物, 如 地 高 辛 和 达 比 加 群 酯, 以 及 同 样 可 能 的, 部 分 由 这 些 蛋 白 转 运 的 药 物 ( 如 阿 利 吉 仑, 洛 活 喜, 丁 丙 诺 啡, 卡 维 地 洛, 环 孢 霉 素 ), 要 说 明 注 意 事 项 由 于 症 状 性 心 动 过 缓 严 重 风 险 ( 参 看 上 述 未 知 的 相 互 作 用 机 制 ), 索 非 布 韦 或 ledipasvir 与 胺 碘 酮 ; ( 及 可 能 决 奈 达 隆 ) 共 用 是 禁 忌 的 罗 苏 伐 他 汀 也 不 使 用 ( 被 认 为 由 于 ledipasvir 对 有 机 阴 离 子 转 运 肽 OATP 的 抑 制 ), 与 其 他 他 汀 类 药 物 的 相 互 作 用 不 能 排 除 小 心 监 管 他 汀 类 副 作 用 是 重 要 的 因 为 随 着 ph 值 升 高,ledipasvir 溶 解 度 下 降, 引 起 胃 ph 值 升 高 的 药 物 ( 抗 酸 药 H2 受 体 拮 抗 剂 质 子 泵 抑 制 剂 ) 有 可 能 降 低 ledipasvir 浓 度 H2 受 体 拮 抗 剂 可 同 时, 或 隔 12 小 时 服 用 法 莫 替 丁 剂 量 不 超 过 40 mg, 质 子 泵 抑 制 剂 也 可 同 时 服 用, 剂 量 相 当 于 奥 美 拉 唑 20 mg 表 4F HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 与 免 疫 抑 制 剂 间 相 互 作 用 SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D 硫 唑 嘌 呤 环 孢 霉 素 依 那 西 普 西 罗 莫 司 霉 酚 酸 酯 雷 帕 霉 素 他 克 莫 司 SIM, 西 米 普 韦 ;DCV, 达 卡 他 韦 ;SOF, 索 非 布 韦 ;SOF/LDV, 索 非 布 韦 加 雷 迪 帕 韦 ; 3D, 加 量 利 托 那 韦,paritaprevir, 加 ombitasvir 和 dasabuvir 颜 色 图 例 绿 色 : 预 期 明 显 临 床 相 互 作 用 琥 珀 黄 色 : 潜 在 相 互 作 用, 可 能 须 调 整 剂 量 用 药 时 间 或 增 加 监 控 红 色 : 这 些 药 不 应 同 时 使 用 一 些 药 需 要 依 照 肝 功 能 调 整 剂 量 请 参 考 产 品 标 注 中 有 关 个 体 化 剂 量 对 药 物 相 互 作 用 临 床 意 义 分 类 的 图 式 ( 绿 琥 珀 黄 红 ) 基 于 网 站 ( 利 物 浦 大 学 ) 更 多 药 物 间 和 更 大 范 围 药 物 间 的 详 细 药 物 动 力 学 作 用 资 料 和 剂 量 调 整, 参 考 上 述 网 站 ledipasvir 或 索 非 布 韦 可 与 抗 逆 转 录 病 毒 药 共 用 然 而, 由 于 当 药 物 动 力 学 增 强 子 在 抗 逆 转 录 病 毒 疗 法 中 出 现 时 替 诺 福 韦 浓 度 上 升 ( 如 阿 扎 那 韦 与 利 托 那 韦, 地 瑞 拉 韦 (darunavir) 与 利 托 那 韦, 洛 匹 那 韦 与 利 托 那 韦, 埃 替 格 韦 与 可 比 司 他 (cobicistat), 地 瑞 拉 韦 与 可 比 司 他, 所 有 联 合 替 诺 福 韦 与 恩 曲 他 滨 ), 假 如 其 他 可 供 选 择 选 择 的 疗 法 时, 这 些 药 物 应 小 心 使 用, 经 常 要 检 测 肾 功 能 对 索 非 布 韦 联 合 ledipasvir 加 增 强 HIV 蛋 白 酶 疗 法, 目 前 尚 安 全 性 和 疗 效 资 料, 其 相 互 作 用 经 令 人 不 安 服 用 后 12 小 时 仍 未 缓 解 替 诺 福 韦 在 含 依 法 韦 仑 的 方 案 中 升 高, 须 注 明 注 意 事 项 西 米 普 韦 剂 量 应 为 150 mg( 一 个 胶 囊 ), 每 天 一 次 西 米 普 韦 广 泛 粘 附 于 血 浆 蛋 白 (>99.9%), 主 要 是 白 蛋 白 ; 主 要 经 肝 脏 CYP3A 系 统 进 行 氧 化, 经 胆 汁 排 泄, 肾 排 泄 可 忽 略 在 中 度 肝 损 害 (Child-Pugh B) HCV 感 染 病 例, 西 米 普 韦 平 均 稳 定 状 态 下 的 曲 线 下 面 积 高 2.4 倍 ; 在 重 度 损 害 者 (Child-Pugh C), 高 5.2 倍 西 米 普 韦 并 未 在 这 些 患 者 中 开 展 广 泛 研 究, 但 在 方 案 设 计 中 已 在 现 实 生 活 中 应 用 然 而, 实 质 性 更 高 的 西 米 普 韦 暴 露 发 生 在 这 病 例 群 中, 西 米 普 韦 不 这 些 患 者 使 用 对 轻 度 中 度 重 度 肾 损 害 患 者, 需 做 西 米 普 韦 剂 量 调 整 对 肌 酐 清 除 率 少 于 30 ml/min 或 终 末 期 肾 病, 包 括 透 析 患 者, 西 米 普 韦 的 安 全 性 和 疗 效 尚 未 开 展 研 究 然 而, 因 西 米 普 韦 高 度 粘 附 于 蛋 白, 透 析 不 大 可 能 把 其 清 除 至 少 3% 接 受 西 米 普 韦 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 治 疗 患 者 出 现 皮 疹 ( 包 括 光 敏 感 皮 疹 ) 瘙 痒 和 恶 心 副 作 用 因 为 西 米 普 韦 是 肝 运 输 蛋 白 OATP1B1 和 MRP2 抑 制 剂 [23], 在 约 10% 患 者, 未 观 察 到 轻 度 短 暂 的 高 胆 红 素 血 症 伴 随 其 他 肝 参 数 的 变 化. 208

11 肝 脏 病 学 杂 志 由 于 在 西 米 普 韦 代 谢 中 涉 及 的 酶 主 要 是 CYP3A4, 不 西 米 普 韦 联 合 中 度 或 重 度 CYP3A4 抑 制 剂 或 诱 导 剂 的 底 物, 因 为 可 能 分 别 导 致 显 著 减 少 或 增 加 西 米 普 韦 暴 露 在 接 受 西 米 普 韦 治 疗 患 者, 许 多 药 是 禁 忌 的, 包 括 抗 惊 厥 药 ( 卡 马 西 平 奥 卡 西 平, 苯 巴 比 妥, 苯 妥 英 ) 抗 生 素 ( 红 霉 素, 克 拉 霉 素, 特 利 霉 素 ) 抗 分 枝 杆 菌 药 ( 利 福 平, 利 福 布 丁, 利 福 喷 汀 ) 全 身 用 抗 真 菌 药 ( 伊 曲 康 唑, 酮 康 唑, 泊 沙 康 唑, 氟 康 唑, 伏 立 康 唑 ) 全 身 用 地 塞 米 松 西 沙 必 利 草 药 ( 奶 蓟 黑 点 叶 金 丝 桃 ), 许 多 抗 逆 转 录 病 毒 药, 包 括 基 于 可 比 司 他 疗 法 依 法 韦 仑 依 曲 韦 林 奈 韦 拉 平 利 托 那 韦, 以 及 任 何 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂, 经 或 不 经 利 托 那 韦 雷 特 格 韦, 馬 拉 韦 罗 利 匹 韦 林 替 诺 福 韦 恩 曲 他 滨 拉 米 夫 定 ; 和 阿 巴 卡 韦 提 高 疗 效 与 西 米 普 韦 并 相 互 作 用, 因 此 可 安 全 地 用 于 接 受 西 米 普 韦 治 疗 的 患 者 共 用 一 些 抗 心 律 失 常 药 华 法 令 钙 通 道 阻 滞 剂 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A 还 原 酶 抑 制 剂 和 镇 静 药 或 抗 忧 郁 药 时, 须 作 剂 量 调 整 虽 然 常 规 作 免 疫 抑 制 剂 学 浓 度 检 测, 当 联 合 使 用 免 疫 抑 制 剂 他 克 莫 司 和 西 罗 莫 司 时, 须 换 药 不 同 的 是, 西 米 普 韦 联 合 使 用 环 孢 霉 素 致 血 浆 西 米 普 韦 浓 度 上 升 ( 由 于 肝 摄 取 运 输 蛋 白 受 抑 制 ), 这 样 就 不 共 用 这 两 种 药. 达 卡 他 韦 剂 量 应 为 60 mg ( 一 片 ), 或 须 减 量 时 为 30 mg ( 一 片 ), 每 天 一 次 约 90% 达 卡 他 韦 由 大 便 排 出 ( 一 半 为 未 变 化 药 ) 和 少 于 10% 有 小 便 排 出 ( 主 要 为 未 变 化 药 ) 在 轻 度 (Child-Pugh A) 中 度 (Child-Pugh B) 和 重 度 (Child-Pugh C) 肝 损 害 非 HCV 感 染 患 者 的 达 卡 他 韦 药 物 动 力 学 结 果 指 出, 总 达 卡 他 韦 ( 游 离 及 粘 附 蛋 白 药 ) 暴 露 在 肝 损 害 病 例 是 低 的 然 而, 肝 损 害 对 游 离 达 卡 他 韦 浓 度 并 临 床 意 义 的 作 用 因 此, 须 对 轻 度 中 度 重 度 肝 损 害 患 者 作 达 卡 他 韦 剂 量 调 整 在 有 肾 损 害 非 HCV 感 染 患 者 口 服 单 剂 60 mg 后, 进 行 了 达 卡 他 韦 药 物 动 力 学 研 究 相 对 于 正 常 肾 功 能 个 体, 肌 酐 清 除 率 为 和 15 ml/min 个 体 的 非 结 合 达 卡 他 韦 的 曲 线 下 面 积 估 算 分 别 为 高 18% 39% 和 51% 与 正 常 肾 功 能 个 体 比 较, 血 液 透 析 患 者 达 卡 他 韦 曲 线 下 面 积 增 加 27%, 非 结 合 达 卡 他 韦 曲 线 下 面 积 增 加 20% 因 此 对 任 何 程 度 肾 损 害 患 者, 须 作 达 卡 他 韦 剂 量 调 整 达 卡 他 韦 最 常 见 副 作 用 是 疲 乏 头 痛 和 恶 心 达 卡 他 韦 是 CYP34A 和 P-gp 抑 制 剂 底 物, 此 外, 它 也 是 OATP1B1 和 BCRP 抑 制 剂 达 卡 他 韦 联 合 应 用 CYP3A4 and P-gp 强 诱 导 剂, 减 少 了 达 卡 他 韦 暴 露, 因 此 是 禁 忌 的 这 包 括 抗 惊 厥 药 ( 卡 马 西 平 奥 卡 西 平, 苯 巴 比 妥, 苯 妥 英 ) 抗 分 枝 杆 菌 药 ( 利 福 平, 利 福 布 丁, 利 福 喷 汀 ) 全 身 用 地 塞 米 松 和 黑 点 叶 金 丝 桃 CYP3A$ 强 抑 制 剂 增 加 血 浆 达 卡 他 韦 浓 度, 因 此, 调 整 达 卡 他 韦 剂 量 联 合 使 用 阿 扎 那 韦 与 利 托 那 韦, 以 及 含 抗 逆 转 录 病 毒 药 可 比 司 他 疗 法 时, 达 卡 他 韦 应 减 至 每 天 一 次 30 mg 相 反, 近 期 资 料 提 示, 联 合 使 用 不 论 是 地 瑞 拉 韦 与 利 托 那 韦, 还 是 洛 匹 那 韦 与 利 托 那 韦, 达 卡 他 韦 剂 量 都 不 须 调 整 在 一 个 关 于 接 受 索 非 布 韦 和 达 卡 他 韦 治 疗 的 HIV 共 感 染 患 者 的 ALLY-2 研 究 中, 达 卡 他 韦 剂 量 减 至 30 mg( 基 于 阿 扎 那 韦 与 利 托 那 韦 研 究 资 料 ), 治 疗 方 案 以 地 瑞 拉 韦 为 基 础, 患 者 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 下 降, 特 别 在 8 周 治 疗 分 组, 意 味 着 应 用 增 强 蛋 白 酶 抑 制 剂 时, 患 者 需 要 达 卡 他 韦 标 准 剂 量 与 依 法 韦 仑 ( 酶 诱 导 剂 ) 共 用 时, 达 卡 他 韦 剂 量 提 高 至 90 mg 由 于 资 料 缺 乏, 与 依 曲 韦 林 和 奈 韦 拉 平, 二 者 均 为 酶 诱 导 剂, 共 用 时, 并 不 建 议 同 样 剂 量 未 发 现 达 卡 他 韦 与 替 诺 福 韦 恩 曲 他 滨 阿 巴 卡 韦 拉 米 夫 定 ; 齐 多 呋 定 司 他 夫 定 利 匹 韦 林 雷 特 格 韦 度 鲁 特 韦 或 馬 拉 韦 罗 间 的 相 互 作 用 与 抗 生 素 红 霉 素, 克 拉 霉 素, 特 利 霉 素 及 抗 真 菌 药 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 泊 沙 康 唑 伏 立 康 唑 和 伏 立 康 唑 共 用 时, 达 卡 他 韦 剂 量 也 应 减 至 30 mg 有 关 抗 酸 药 ( 法 莫 替 丁, 奥 美 拉 挫 ) 抗 忧 郁 药 escitalopram 和 口 服 避 孕 药 的 研 究 结 果 显 示, 达 卡 他 韦 或 其 联 合 用 药 须 调 整 剂 量 然 而, 由 于 达 卡 他 韦 抑 制 部 分 运 输 蛋 白, 需 要 监 测 达 比 加 群 (dabigatran) 地 高 辛 (digoxin) 以 及 其 他 P-gp 底 物 利 托 那 韦 增 强 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 作 用. paritaprevir 是 NS3-4A 蛋 白 酶 抑 制 剂, 主 要 经 CYP3A4 进 行 代 谢, 与 低 剂 量 CYP3A 抑 制 剂 利 托 那 韦 同 用, 而 nitoravir 是 药 物 动 力 学 增 强 剂 除 了 不 须 使 用 ritoravir 外, 这 就 能 做 到 每 天 一 次 和 更 少 剂 量 ombitasvir 是 NS5A 抑 制 剂, 固 定 剂 量 与 paritaprevir 和 利 托 那 韦 联 合 使 用 这 联 合 疗 法 为 两 片 利 托 那 韦 paritaprevir 和 ombitasvir ( 每 片 50 mg 75 mg 和 12.5 mgt) 口 服, 每 天 一 次, 进 食 时 服 用 dasabuvir 是 RNA 依 赖 RNA 聚 合 酶 HCV 非 核 苷 抑 制 剂, 每 片 250 mg, 每 天 2 次, 联 合 利 托 209

12 那 韦 paritaprevir 和 ombitasvir, 用 于 基 因 型 1 患 者 paritaprevir 主 要 经 大 便 排 出 ombitasvir 显 示 线 性 动 力 学, 主 要 经 大 便 排 出 dasabuvir 在 肝 代 谢, 其 主 要 代 谢 产 物 经 胆 汁 和 大 便 排 泄, 少 部 分 经 肾 排 出 肝 损 害 时 药 物 动 力 学 研 究 显 示, 严 重 肝 损 害 患 者 (Child-Pugh C),paritaprevir 曲 线 下 面 积 升 高 9 倍, 而 ombitasvir 减 少 54%,dasabuvir 则 升 高 3.3 倍 其 结 果 是, 轻 度 肝 损 害 患 者 (Child-Pugh A) 需 做 剂 量 调 整, 中 度 肝 损 害 者 (Child-Pugh B) 亦 需 期 待 剂 量 调 整 不 同 的 是, 这 联 合 疗 法 对 重 度 肝 损 害 者 (Child-Pugh C) 是 禁 忌 的 在 重 度 肾 损 害 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 ml/min),paritaprevir 的 曲 线 下 面 积 增 加 45%, 利 托 那 韦 增 加 114%,dasabuvir 增 加 50% 目 前, 对 轻 度 中 度 重 度 肾 损 害 患 者, 需 作 剂 量 调 整 尚 不 知 是 否 部 分 paritaprevir ombitasvir 和 ( 或 )dasabuvir 由 透 析 排 出 最 常 见 利 托 那 韦 增 强 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联 合 疗 法 的 副 作 用 是 疲 乏 和 恶 心 paritaprevir 主 要 经 CYP3A4 代 谢,, 而 dasabuvir 主 要 经 CYP2C8,ombitasvir 则 经 水 解 然 而, ombitasvir 和 dasabuvir 二 者 都 可 经 CYP3A4 代 谢 在 处 理 这 些 药 过 程 中, 运 输 蛋 白 似 乎 与 paritaprevir 抑 制 OATP1B1/B3 P-gp 和 BCRP 有 协 同 作 用 考 虑 到 药 物 代 谢 方 式 和 利 托 那 韦 的 存 在, 潜 在 的 药 物 间 相 互 作 用 是 相 当 多 的 基 于 欧 洲 医 药 局 和 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 二 者 的 调 控 指 南, 人 们 已 进 行 了 一 项 综 合 药 物 间 相 互 作 用 程 序 调 控 的 研 究 作 为 联 合 疗 法 的 复 合 物 ( 不 管 有 dasabuvir), 考 虑 其 药 物 间 作 用 方 式 是 重 要 的, 因 为 药 物 彼 此 间 有 多 重 相 互 作 用 利 托 那 韦 是 CYP3A4 强 烈 抑 制 剂, 因 此, 血 浆 里 由 CYP3A4 代 谢 的 联 合 用 的 药 浓 度 会 显 著 升 高 因 为 上 升 的 血 浆 暴 露 会 导 致 严 重 副 作 用, 许 多 药 当 用 于 肺 动 脉 高 压 时 会 成 为 禁 忌, 包 括 alfuzosin, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, ergot derivatives, lovastatin,, imvastatin, atorvastatin, oral midazolam,triazolam,quetiapine,quinidine, salmeterol,sildenafil 同 样, 可 能 干 扰 治 疗 病 毒 疗 效 的 酶 诱 导 剂 是 禁 忌 的, 如 carbamazepine, phenytoin,phenobarbital,rifampicin, 黑 点 叶 金 丝 桃,enzalutamide, 同 样 可 能 增 加 paritaprevir 暴 露 的 酶 抑 制 剂 也 禁 忌, 如 抗 真 菌 药 azole, 一 些 大 环 内 酯 类 抗 生 素. 210 除 了 禁 忌 用 药 外, 一 些 药 须 注 明 注 意 事 项, 一 些 须 调 整 剂 量 变 换 用 药 时 限 和 额 外 监 管 在 设 定 HIV 共 感 染 治 疗 方 案 时, 药 物 间 相 互 作 用 须 仔 细 考 虑 服 用 阿 扎 那 韦 和 地 瑞 拉 韦 时 应 剔 除 利 托 那 韦, 同 时 禁 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 依 法 韦 仑, 依 曲 韦 林 和 奈 韦 拉 平 是 禁 忌 的, 利 匹 韦 林 应 谨 慎 使 用, 并 反 复 心 电 图 检 测 雷 特 格 韦 和 度 鲁 特 韦 暴 露 可 增 强, 但 并 影 响 其 安 全 性 埃 替 格 韦 和 可 比 司 他 不 该 使 用, 因 为 有 附 加 的 增 强 作 用 数 复 杂 的 药 物 间 相 互 作 用 可 能 与 HCV DAA 有 关, 尤 其 在 干 扰 素 联 合 疗 法 因 此, 应 严 格 执 行 规 定 正 如 资 料 积 累, 禁 忌 和 剂 量 调 整 指 导 可 参 看 表 4A 至 4F, 以 及 常 规 更 新 网 页 (B1) 基 于 可 比 司 他 的 疗 法, 依 法 韦 仑, 依 曲 韦 林, 奈 韦 拉 平, 利 托 那 韦, 及 任 何 蛋 白 酶 抑 制 剂, 经 或 不 经 利 托 那 韦 增 强, 不 接 受 西 米 普 韦 的 感 染 HIV 患 者 使 用 (A1) 接 受 阿 扎 那 韦 和 利 托 那 韦 的 感 染 HIV 患 者, 达 卡 他 韦 剂 量 应 调 整 为 每 天 30 mg, 接 受 依 法 韦 仑 者, 调 整 为 每 天 90 mg (B2) 并 索 非 布 韦 与 antiretroviral 间 药 物 相 互 作 用 报 道 (A2) 索 非 布 韦 和 ledipasvir 固 定 剂 量 联 合 疗 法 可 与 所 有 抗 逆 转 录 病 毒 剂 共 用 然 而, 只 要 有 可 能, 这 疗 法 不 应 与 替 诺 福 韦 和 emtricitabine, 阿 扎 那 韦 和 利 托 那 韦, 地 瑞 拉 韦 和 利 托 那 韦, 洛 匹 那 韦 和 利 托 那 韦, 或 r 埃 替 格 韦 和 可 比 司 他 合 剂 共 用, 或 共 用 时, 须 密 切 监 测 肾 功 能 (B1) 利 托 那 韦 增 强 的 paritaprevir,ombitasvir 和 dasabuvir 联 合 疗 法 不 应 与 依 法 韦 仑, 依 曲 韦 林 或 奈 韦 拉 平 共 用, 利 匹 韦 林 应 谨 慎 使 用, 并 反 复 心 电 图 检 测 阿 扎 那 韦 和 地 瑞 拉 韦 不 应 与 利 托 那 韦 共 用, 其 他 蛋 白 酶 抑 制 剂 亦 为 此 合 剂 的 禁 忌 埃 替 格 韦 和 可 比 司 他 不 应 与 这 合 剂 共 用, 因 为 有 附 加 增 强 作 用 (B1) 慢 性 丙 型 肝 炎 治 疗, 包 括 非 和 代 偿 性 患 者 自 2015 年 起, 和 有 治 疗 经 验 的 代 偿 和 失 代 偿 肝 病 患 者 将 从 不 少 的 药 物 联 合 疗 法 选 择 中 获 益 指 证 将 基 于 HCV 基 因 型 和 亚 型 肝 病 的 严 重 度, 和 ( 或 ) 先 前 治 疗 结 果 尽 管 这 些 疗 法 费 用 不 同, 当 可 用 时, 干 扰 素 疗 法 是 最 好 的, 因 为 其 病 毒 学 疗 效 好, 使 用 简 单 和 耐 受 单 纯 HCV 感 染 和 与 HIV 共 感 染 患 者 的 指 证 是

13 肝 脏 病 学 杂 志 相 同 的 然 而, 因 药 物 间 相 互 作 用, 后 者 可 能 需 要 改 换 疗 法 和 调 整 剂 量 ( 参 看 前 述 药 物 间 作 用 ) HCV 和 HIV 共 感 染 着 的 HCV 治 疗 指 证 同 样 适 用 于 单 纯 HCV 患 者 (A1) 尽 管 这 些 疗 法 费 用 不 同, 当 用 于 单 纯 HCV 感 染 和 HIV 共 感 染 肝 或 代 偿 性 肝 (Child-Pugh A) 或 失 代 偿 性 肝 (Child-Pugh B or C) 患 者, 干 扰 素 疗 法 是 最 好 的, 因 为 其 病 毒 学 疗 效 好, 使 用 简 单 和 耐 受 (A1) 同 样 的 干 扰 素 疗 法 能 用 于 HIV 共 感 染, 如 同 用 于 HIV 感 染 划 不 着, 因 其 病 毒 学 治 疗 结 果 是 相 同 的 (A1) 可 供 各 基 因 型 使 用 的 方 案 如 下 述, 表 5 和 表 6 有 相 关 关 资 料 总 结 治 疗 HCV 基 因 型 1 感 染 2015 年 HCV 基 因 组 1 感 染 患 者 有 6 种 治 疗 方 案 可 供 选 择, 包 括 2 项 含 干 扰 素 及 4 项 非 干 扰 素 方 案 索 非 布 韦 联 合 利 巴 韦 林 不 用 于 上 述 患 者 设 置 治 疗 方 案 中, 当 任 何 曾 被 提 出 的 措 施 都 不 可 用 时, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 的 两 药, 或 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 联 合 特 拉 匹 韦 或 博 赛 泼 维 三 药 联 合 疗 法 仍 可 接 受, 用 于 选 择 可 能 对 这 疗 法 有 效 的 患 者, 直 至 新 的 具 有 直 接 抗 病 毒 作 用 的 药 能 供 应 市 场 使 用 参 看 EASL 临 床 实 践 指 南 [5,24] 含 干 扰 素 选 项 基 因 组 1, 含 干 扰 素 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 以 用 联 合 方 案 治 疗, 每 周 PegIFN-α, 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以 及 每 天 索 非 布 韦 400 mg, 共 用 12 周 (A1) 注 解 : 这 联 合 方 案 疗 法 已 在 NEUTRINO 三 期 临 床 试 验 的 治 疗 经 验 患 者 中 进 行 评 估 [25] 亚 型 1a 总 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 89% (259/291) 和 92% (207/225), 亚 型 1b 为 82% (54/66) 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 比 非 患 者 低 (80% vs. 92%) 对 这 方 案 失 效 的 患 者 并 未 挑 选 出 抗 索 非 布 韦 的 HCV 变 种 在 这 方 案 的 二 期 临 床 试 验 中, 缺 乏 对 先 前 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 失 效 的 患 者 资 料 然 而, 基 于 持 续 病 毒 学 应 答 率 的 历 史 研 究 和 NEUTRINO 临 床 试 验, 美 国 食 品 药 物 管 理 局 预 计 对 先 前 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 失 效 的 78% 患 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 三 联 疗 法 将 会 达 到 一 次 持 续 病 毒 学 应 答 ( 虽 然 不 同 模 型 的 预 测 结 果 有 轻 微 差 异 ) [26] 同 样, 缺 乏 先 前 对 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 特 拉 匹 韦 或 博 赛 泼 维 三 联 疗 法 失 效 患 者 对 这 方 案 疗 效 的 资 料 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 疗 法 探 讨 性 单 纯 蛋 白 酶 抑 制 剂 或 联 合 非 核 苷 HCV RNA 依 赖 RNA 聚 合 酶 抑 制 剂 或 ledipasvir 而 未 达 到 一 次 持 续 病 毒 学 应 答 的 患 者, 使 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 三 联 疗 法 后, 其 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 为 74%[27] 缺 乏 HIV 共 感 染 患 者 对 这 联 合 疗 法 的 资 料, 包 括 相 对 少 的 肝 患 者 尚 不 知 最 困 难 治 愈 的 群 体 是 否 需 要 较 长 的 疗 程 美 国 两 项 大 型 实 时 材 料 研 究 已 显 示 了 初 步 结 果 在 HCV TARGET 2.0 研 究 中 [13], 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 三 联 疗 法 的 总 持 续 病 毒 学 应 答 4 率 是 85%(140/164,55% 为 治 疗 经 验 者,45% 为 有 治 疗 经 验 者 ) 90% (114/127)h 非 患 者 取 得 持 续 病 毒 学 应 答 4, 但 患 者 为 70%(26/37) 在 TRIO 实 时 材 料 研 究, 包 括 58% 治 疗 经 验 者 和 42% 有 治 疗 经 验 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 三 联 疗 法,81% (112/138) 经 验 治 疗 非 患 者 和 81% (25/31) 经 验 治 疗 者 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 12;77% (30/39) 有 经 验 治 疗 的 非 者 和 62% (53/85) 有 治 疗 经 验 者 ( 专 注 治 疗 ) 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 12[28] 基 因 组 1, 含 干 扰 素 选 项 2 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 以 用 联 合 方 案 治 疗, 每 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以 及 每 天 西 米 普 韦 150 mg (A1) 由 群 体 测 序 ( 直 接 测 序 分 析 ) 评 定 的 NS3 蛋 白 酶 序 列 的 Q80K 置 换 物, 对 可 测 到 基 线 的 该 置 换 物 的 感 染 基 因 型 1a 患 者, 这 联 合 疗 法 不 建 议 使 用 (A1) 西 米 普 韦 联 合 PegIFN-α 和 利 巴 韦 林 使 用 12 周 然 后 PegIFN-α 和 利 巴 韦 林 单 独 再 用 12 周 ( 总 疗 程 24 周 ) 用 于 治 疗 经 验 和 先 前 复 发 包 括 的 患 者 ; 单 独 再 用 36 周 ( 总 疗 程 48 周 ) 用 于 先 前 部 分 有 效 或 完 全 效, 包 括 患 者 (B1) 治 疗 期 间 须 监 测 HCV RNA 水 平 假 如 在 治 疗 4 周 12 周 或 24 周,HCV RNA 水 平 25 IU/ml 时, 治 疗 应 停 止 (A2) 注 释 : 该 联 合 疗 法 在 治 疗 未 经 治 疗 患 者 的 QUEST-1 and QUEST-2 三 期 临 床 试 验 中 进 行 评 估 [29,30], 总 持 续 病 毒 学 应 答 率 分 别 为 80% (210/264) 和 81% (209/257) 经 对 两 个 试 验 的 集 合 分 析,85% (228/267) 感 染 亚 型 1b 患 者 获 得 一 211

14 次 持 续 病 毒 学 应 答 当 测 不 到 NS3 蛋 白 酶 序 列 的 基 线 Q80K 置 换 物,84% (138/165) 感 染 亚 型 1a 患 者 获 得 一 次 持 续 病 毒 学 应 答 通 过 群 体 测 序 法 检 测 到 基 线 Q80K 置 换 物 时, 持 续 病 毒 学 应 答 只 有 58% (49/84) 接 受 这 联 合 疗 法,84% (317/378)METAVIR 评 分 F0-F2 患 者, 73%(60/82) 评 分 F3 患 者,60%(29/48) 评 分 评 分 F4( ) 患 者 都 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 然 而, 对 于 接 受 24 周 疗 程 的 患 者, 在 治 疗 第 四 周, 检 测 到 基 线 HCV RNA 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 低 于 未 检 测 到 的 患 者 (69% 比 93%) [29,30] 79% (42/53) 接 受 这 治 疗 方 案 的 HIV 共 感 染 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 [31]. 在 先 前 接 受 基 于 IFN-α 和 利 巴 韦 林 疗 法 后 复 发 的 单 一 性 感 染 病 例,86% (128/149) 亚 型 1b 和 70% (78/111)1a 患 者 都 能 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 24 在 感 染 亚 型 1a 患 者 中,78% 检 测 不 到 和 47% 检 测 到 基 线 Q80K 置 换 物 的 患 者 都 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 24[32] 另 一 研 究 显 示,HIV 共 感 染 复 发 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 87% (13/15) [31] 在 ATTAIN 三 期 临 床 试 验,70%(101/145) 先 前 对 基 于 IFN-α 和 利 巴 韦 林 疗 法 有 部 分 反 应 者 和 44%(102/234) 反 应 者, 经 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 西 米 普 韦 三 联 疗 法 治 疗 后, 都 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12; 与 相 同 组 别 接 受 特 拉 匹 韦 时 比 较, 分 别 为 68%(100/146) 和 46% (110/238)[33] 另 一 研 究 显 示, 在 HIV 共 感 染 患 者,70% (7/10) 部 分 反 应 者 和 54% (15/28) 反 应 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 24[31] 干 扰 素 选 项 基 因 型 1, 干 扰 素 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 服 干 扰 素 固 定 联 合 剂 量 索 非 布 韦 400 mg 和 ledipasvir 90 mg 单 片, 每 天 一 次 (A1) 非 或 有 治 疗 经 验 患 者 应 用 利 巴 韦 林 的 上 述 合 剂 单 片 治 疗 12 周 (A1) 非 治 疗 经 验 患 者 的 治 疗 时 间 可 缩 短 至 8 周, 假 如 其 基 线 HCV RNA 低 于 6,000, 000 (6.8 Log) IU/ml 论 证 HCV RNA 测 定 值 范 围 正 确 性 和 真 正 确 认 8 周 治 疗 能 足 够 达 到 高 持 续 病 毒 学 应 答 率 尚 悬 而 未 决, 这 方 案 要 小 心 使 用, 尤 其 对 纤 维 化 积 分 F3 患 者 (B1) 代 偿 性 肝 患 者, 包 括 或 有 治 疗 经 验, 应 使 用 这 合 剂 片 12 周, 同 时 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 用 1000 mg 或 75 kg 用 1200 mg) (A1) 代 偿 性 肝 患 者 对 利 巴 韦 林 禁 忌 或 不 耐 受, 应 接 受 固 定 剂 量 索 非 布 韦 和 ledipasvir 片 24 周, 不 用 利 巴 韦 林 (B1) 有 治 疗 经 验 患 者 为 代 偿 性 肝 及 有 负 性 预 测 反 应 因 素, 如 血 小 板 <75 x 103/μl, 其 治 疗 用 固 定 剂 量 索 非 布 韦 和 ledipasvir 片, 与 利 巴 韦 林 共 用, 可 延 长 至 24 周 (B2) 212

15 肝 脏 病 学 杂 志 表 5 单 纯 HCV 感 染 和 HCV/HIV 共 感 染 非 慢 性 丙 型 肝 炎, 包 括 初 治 及 对 基 于 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 效 患 者 的 治 疗 患 者 聚 乙 二 醇 Ritonavirboosted 干 利 巴 韦 Ritonavirboosted 聚 乙 二 醇 干 索 非 布 韦 扰 素 -α, 林 和 paritaprevir, 索 非 布 韦 和 索 非 布 韦 和 扰 素 -α, 利 巴 韦 和 paritaprevir 利 巴 韦 林 索 非 布 ombitasvir 林 和 西 米 普 韦 雷 迪 帕 韦 和 西 米 普 韦 达 卡 他 韦 和 索 非 布 韦 和 ombitasvir 韦 dasabuvir 基 因 型 1a 12 周 用 利 巴 韦 林 基 因 型 1b 12 周 12 周, 然 后 聚 乙 二 醇 干 扰 素 - α, 利 巴 韦 林 12 周 ( 治 疗 经 验 或 复 发 者 ) 或 36 周 ( 部 分 或 反 应 者 ) 8~12 周, 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 基 因 型 2 12 周 12 周 基 因 型 3 12 周 24 周 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 基 因 型 4 12 周 12 周, 然 后 聚 乙 二 醇 干 扰 素 - α, 利 巴 韦 林 12 周 ( 治 疗 经 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 基 因 型 5 12 周 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 213

16 表 6 单 纯 HCV 感 染 和 HCV/HIV 共 感 染 代 偿 性 (Child-PughA) 慢 性 丙 型 肝 炎, 包 括 初 治 及 对 基 于 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 效 患 者 的 治 疗 患 者 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 索 非 布 韦 和 雷 迪 帕 韦 Ritonavirboosted paritaprevir, ombit- asvir 和 dasabuvir Ritonavi r- boosted 索 非 布 韦 和 paritapre 西 米 普 韦 vir, 和 ombitasv ir 索 非 布 韦 和 达 卡 他 韦 基 因 型 1a 基 因 型 1b 12 周 12 周 ( 治 疗 经 验 或 复 发 者 ) 或 24 周 ( 部 分 或 反 应 者 ) 12 周 用 利 巴 韦 林, 或 24 周 不 用 利 巴 韦 林 或 假 如 有 负 性 反 应 预 测 因 素, 则 24 周 利 巴 韦 林 24 周 用 利 巴 韦 林 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 用 利 巴 12 周 用 利 巴 韦 林 或 24 周 韦 林 或 24 周 不 不 用 利 巴 韦 用 利 巴 韦 林 林 基 因 型 2 12 周 16~20 周 12 周 不 用 利 巴 韦 林 基 因 型 3 12 周 24 周 用 利 巴 韦 林 基 因 型 4 12 周 12 周 ( 治 疗 经 验 或 复 发 者 ) 或 24 周 ( 部 分 或 反 应 者 ) 12 周 用 利 巴 韦 林, 或 24 周 不 用 利 巴 韦 林 或 假 如 有 负 性 反 应 预 测 因 素, 则 24 周 利 巴 韦 林 12 周 用 利 巴 12 周 用 利 巴 24 周 用 利 韦 林 或 24 周 韦 林 或 24 周 不 巴 韦 林 不 用 利 巴 韦 用 利 巴 韦 林 林 基 因 型 周 12 周 不 用 利 巴 韦 林 12 周 用 利 巴 韦 林 或 24 周 不 用 利 巴 韦 林 注 释 : 这 是 基 于 ION-1, ION-2 和 ION- 3 三 个 三 期 临 床 试 验 结 果 [34 36] 在 ION-1 试 验 中, 初 治 患 者, 其 中 也 包 括 16% 代 偿 性 肝 硬 化, 在 经 过 12 周 固 定 剂 量 索 非 布 韦 和 雷 迪 帕 韦 合 剂, 不 用 或 用 利 巴 韦 林 治 疗,, 分 别 达 到 99% (211/214) 和 97% (211/217) 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12 经 过 24 周 上 述 合 剂, 不 用 或 用 利 巴 韦 林 治 疗, 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 为 98%(212/217) 和 99%(215/217)[34] 在 ION-3 试 验 中, 初 治 且 肝 背 景 的 患 者 ( 仅 13% 患 者 接 受 肝 活 检, 分 级 为 F3), 未 使 用 利 巴 韦 林 8 周, 其 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 为 94% (202/215); 用 利 巴 韦 林 8 周, 为 93% (201/216), 以 及 不 用 利 巴 韦 林 12 周, 为 95% (205/216) 然 而, 治 疗 后 复 发 绝 对 例 数 在 8 周 组 中 更 高, 分 别 为 11/215,9/216, 和 3/216 资 料 分 析 结 果 指 出, 患 者 HCV RNA 处 于 基 线 水 平 <6,000,000 (6.8 Log) IU/ml 时, 才 能 接 受 8 周 治 疗 [36] 214

17 肝 脏 病 学 杂 志 然 而,HCV RNA 水 平 在 目 前 检 测 HCV RNA 方 法 检 出 的 值 范 围 内 可 能 不 准 确, 因 此, 需 要 根 据 实 际 情 况 确 定 这 种 8 周 合 剂 联 合 疗 法 是 否 足 够 有 效 有 趣 的 是, 在 ION-3 研 究 中, 女 性 患 者 接 受 8 周 索 非 布 韦 和 雷 迪 帕 韦 疗 法, 不 用 或 使 用 利 巴 韦 林 的 复 发 率 分 别 为 1% (1/84) 和 1% (1/96); 而 男 性 患 者 则 分 别 为 8% (10/129) 和 7% (8/114)[36] 在 另 一 项 二 期 临 床 研 究 中,HCV 基 因 1 型 HIV 共 感 染 患 者, 包 括 13 例 未 接 受 HIV 治 疗 和 37 例 接 受 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗, 接 受 12 周 索 非 布 韦 和 雷 迪 帕 韦 联 合 疗 法, 不 用 利 巴 韦 林, 除 1 例 外, 所 有 患 者 (98%) 都 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12 [37] 在 ION2 试 验 中, 初 治 患 者 ( 在 接 受 PegIFN-α 合 并 ribavirin 或 PegIFN-α 合 并 ribavirin 同 时 在 应 用 telaprevir 或 boceprevir), 包 括 20% 肝 患 者, 其 SVR12 率 在 未 使 用 ribavirin 时 达 到 94% ( 102/109 ), 在 使 用 ribavirin 后, 达 到 96%(107/111) 在 接 受 治 疗 24 周 以 后,SVR12 未 使 用 ribavirin 时 达 到 99%(108/109), 在 使 用 ribavirin 后, 达 到 99% (110/111) 基 因 型 1, 干 扰 素 选 项 2 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 接 受 干 扰 素 方 案, 由 固 定 剂 量 ombitasvir(12.5mg), paritaprevir(75mg) 和 利 托 那 韦 (50 mg) 组 成 单 片 ( 每 天 一 次 服 2 片, 进 食 时 服 用 ), 以 及 dasabuvir (250 mg) ( 每 天 2 次, 每 次 一 片 ) (A1) 感 染 基 因 亚 型 1b 非 患 者 应 接 受 这 联 合 疗 法 12 周, 不 用 利 巴 韦 林 (A1) 感 染 基 因 亚 型 1b 患 者 应 接 受 这 l 联 合 疗 法 12 周, 并 按 体 重 每 天 用 利 巴 韦 林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 感 染 基 因 亚 型 1a 非 患 者 应 接 受 这 联 合 疗 法 12 周, 并 按 体 重 每 天 用 利 巴 韦 林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 感 染 基 因 亚 型 1a 患 者 应 接 受 这 联 合 疗 法 24 周, 并 按 体 重 每 天 用 利 巴 韦 林 (<75kg, 1000mg; 75kg, 1200mg)(A1) 注 释 : 该 联 合 疗 法 基 于 7 项 三 期 临 床 试 验 结 果 SAPPHIRE-I 试 验 中, 初 治 且 肝 背 景 的 患 者 接 受 这 联 合 疗 法 共 用 利 巴 韦 林 12 周, 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 在 基 因 亚 型 1a 是 95%(307/322), 在 基 因 亚 型 1b 是 98%(148/151)[40] PEARL-IV 试 验 中, 初 治 且 肝 背 景 的, 且 基 因 亚 型 1a 患 者 不 用 和 使 用 利 巴 韦 林 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 90% (185/205) 和 97% (97/100) PEARL-III 使 用 中, 初 治 且 肝 背 景 且 基 因 亚 型 1b 患 者 不 用 和 使 用 利 巴 韦 林 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 99%(207/209) 和 99%(209/210)[41] TURQUOISE-I 研 究 中, 初 治 且 肝 背 景 且 HIV-1 共 感 染 患 者, 接 受 含 阿 扎 那 韦 (ataz anavir) 或 raltegravir 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 时 病 情 稳 定, 在 治 疗 12 或 24 周 后, 其 持 续 病 毒 学 应 答 12 分 别 为 93% (29/31) 和 91% (29/32); 持 续 病 毒 学 应 答 12 在 亚 型 1a 为 91% (51/56) 和 在 亚 型 1b 为 100% (7/7)[42] 在 SAPPHIRE-II 试 验 中, 初 治 且 肝 背 景 的 患 者 ( 对 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 加 利 巴 韦 林 失 效 者 ) 接 受 这 联 合 疗 法 同 用 利 巴 韦 林 12 周, 基 因 亚 型 1a 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 为 96% (166173), 基 因 亚 型 1b 为 97%(119/123) 总 体 上, 先 前 复 发 者 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 为 95%(82/86), 先 前 部 分 反 应 者 为 100%(65/65), 以 及 先 前 反 应 者 为 95% (139/146)[43] PEARL-II 试 验 的 接 受 这 联 合 疗 法 的 亚 型 1b 患 者 中,100% (91/91) 不 用 利 巴 韦 林 患 者 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 12, 而 97%(85/88) 使 用 利 巴 韦 林 达 到 持 续 病 毒 学 应 答 12 [44] 在 TURQUOISE-II 试 验 中, 初 治 和 有 治 疗 经 历 的 代 偿 性 肝 患 者 接 受 利 托 那 韦 增 强 的 paritaprevir ombitasvir 和 dasabuvir 联 合 疗 法 加 利 巴 韦 林 12 周 后, 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 92% (191/208),14 周 后, 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 96%(165/172) 92%(239/261) 基 因 型 1a 患 者 和 99%(118/119) 基 因 型 1b 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12[45] 治 疗 前 甲 胎 蛋 白 <20 ng/ml, 血 小 板 计 数 >90 109/L 和 白 蛋 白 >35 g/l 的 患 者,12 周 和 24 周 治 疗 后 复 发 率 分 别 为 1% (1/87) 和 0% (0/68); 治 疗 前 甲 胎 蛋 白 > 20 ng/ml, 和 ( 或 ) 血 小 板 计 数 <90 109/L, 和 ( 或 ) 白 蛋 白 <35 g/l 患 者,12 周 和 24 周 状 况 后 复 发 率 分 别 为 21% (10/48) 和 2% (1/45)[45] 基 因 型 1, 干 扰 素 选 项 3 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 接 受 干 扰 素 方 案 联 合 疗 法, 每 天 索 非 布 韦 400 mg 和 西 米 普 韦 150 mg, 用 12 周 (A1) 基 于 其 他 干 扰 素 联 合 疗 法 资 料, 对 有 硬 化 患 者, 按 体 重 加 用 利 巴 韦 林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg)(b1) 患 者 对 利 巴 韦 林 有 禁 忌 时, 疗 程 必 须 考 虑 延 长 至 24 周 (B1) 注 释 : 这 基 于 COSMOS 二 期 b 临 床 试 验 [11] 在 第 一 队 列 研 究,80 例 先 前 对 聚 乙 二 215

18 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 疗 法 反 应,METAVIR 分 数 为 F0 至 F2 患 者, 接 受 索 非 布 韦 加 西 米 普 韦 12 或 24 周 疗 程, 用 或 不 用 利 巴 韦 林,12 周 疗 程 不 用 和 使 用 利 巴 韦 林 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 为 93% (13/14) 和 96% (26/27); 而 24 周 疗 程 则 分 别 为 93% (14/15) 和 79% (19/24) 在 第 二 队 列 研 究,87 例 治 疗 经 验 和 先 前 反 应, METAVIR 分 数 为 F3 至 F4 患 者, 接 受 索 非 布 韦 加 西 米 普 韦 12 或 24 周 疗 程, 用 或 不 用 利 巴 韦 林,12 周 疗 程 不 用 和 使 用 利 巴 韦 林 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 为 93% (13/14) and 93% (25/27); 而 24 周 疗 程 则 分 别 为 93% 100% (16/16) and 93% (28/30) 因 治 疗 后 复 发, 致 所 有 病 毒 学 结 果 失 败 [11] 来 自 美 国 2 项 大 样 本 索 非 布 韦 加 西 米 普 韦 的 真 实 研 究 初 步 结 果 指 出, 这 联 合 疗 法 有 良 好 耐 受 性 和 有 高 持 续 病 毒 学 应 答 率, 然 而 这 结 果 低 于 COSMOS 试 验 的 报 道 结 果, 特 别 在 进 展 期 肝 病 患 者 [13,28] 在 评 价 索 非 布 韦 - 西 米 普 韦 联 合 疗 法 加 入 利 巴 韦 林 的 价 值 时 ( 利 巴 韦 林 的 加 入 会 被 开 处 方 医 师 慎 重 考 虑, 且 受 各 种 治 疗 前 参 数 影 响 ), 这 些 研 究 并 非 是 结 论 性 的 在 HCV TARGET 2.0 研 究 中 [13], 总 持 续 病 毒 学 应 答 4 率 为 89% (269/303) 92% (113/123) 非 患 者,87% (156/180) 患 者 和 75% (61/81) 先 前 有 失 代 偿 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 4 基 因 型 1b 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 4 比 基 因 型 1a 患 者 更 多 见, 分 别 为 95% (88/93) 和 89% (47/53) 81% (44/54) 先 前 对 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林, 加 telaprevir 或 博 赛 泼 维 效 患 者 可 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 4, 包 括 85% (17/20) 非 患 者 和 79% (27/34) 患 者 来 自 TRIO 真 实 研 究 结 果 显 示,88%(68/88) 治 疗 经 验 非 患 者 和 75% (41/55) 治 疗 经 验 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12; 有 治 疗 经 验 非 和 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 分 别 为 87% (64/74) 和 76% (53/70)( 有 治 疗 意 愿 )[28] 基 因 型 1, 干 扰 素 选 项 4 感 染 HCV 基 因 型 1 患 者 可 接 受 干 扰 素 方 案 联 合 疗 法, 每 天 索 非 布 韦 400mg 和 达 卡 他 韦 60mg, 用 12 周 (A1) 基 于 其 他 干 扰 素 联 合 疗 法 资 料, 对 有 患 者, 按 体 重 加 用 利 巴 韦 林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg)(b1) 肝 患 者 有 利 巴 韦 林 禁 忌 证 时, 疗 程 必 须 考 虑 延 长 至 24 周 (B1) 注 释 : 这 联 合 疗 法 对 非 患 者 的 二 期 b 临 床 研 究 结 果 已 报 道 [14] 24 周 疗 程 中, 治 216 疗 经 验 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 00% ( 不 用 和 使 用 利 巴 韦 林 例 数 分 别 为 14/14 和 15/15), 以 及 对 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 加 telaprevir, 或 博 赛 泼 维 联 合 疗 法 反 应 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率, 不 用 利 巴 韦 林 为 100% (21/21) 和 用 利 巴 韦 林 为 95% (19/21) 12 周 疗 程 中,98% (40/41) 治 疗 经 验 不 用 利 巴 韦 林 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 ( 其 余 患 者 未 获 随 访 )[14] 欧 洲 早 期 存 取 程 序 的 大 样 本 真 实 资 料 将 在 2015 年 显 现 治 疗 丙 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 2 感 染 感 染 HCV 基 因 型 2 患 者 最 好 的 第 一 线 治 疗 选 项 是 干 扰 素 索 非 布 韦 与 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 其 他 选 项 可 能 在 少 量 对 这 方 案 效 患 者 有 效 当 这 些 选 项 一 可 用 而 须 设 置 治 疗 方 案 时, 依 照 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 实 践 指 南 (EASL), 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 联 合 利 巴 韦 林 仍 然 可 接 受 [5] 基 因 型 2, 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 2 患 者 必 须 接 受 每 天 按 体 重 利 巴 韦 林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg), 和 每 天 索 非 布 韦 400 mg 治 疗, 用 12 周 (A1) 患 者, 特 别 是 有 治 疗 经 验 者, 疗 程 应 延 长 至 16 或 20 周 (B1) 注 释 :4 项 三 期 临 床 试 验 结 果 已 报 道 FISSION 试 验 中, 治 疗 经 验 者 治 疗 12 周 [25], 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 95% (69/73) 非 比 患 者 反 应 率 较 好 (97% 比 83% ) POSITRON 试 验 中, 包 括 了 考 虑 为 不 适 当 和 不 耐 受 干 扰 素 病 例, 接 受 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 12 周 [46],93%(101/109) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 FUSION 试 验 中,12 周 与 16 周 疗 程 比 较 时 [46], 分 别 有 82%(32/39) 和 89%(31/35) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答,60%(6/10) 和 78% (7/9) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 这 结 果 显 示 患 者 可 能 从 长 于 12 周 疗 程 中 得 益 VALENCE 试 验 中 [47], 接 受 12 周 疗 程 的 治 疗 经 验 非 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 97% ( 29/30 ), 治 疗 经 验 患 者 为 100% (2/2), 有 治 疗 经 验 非 患 者 91%(30/33), 有 质 量 检 验 患 者 为 88%(7/8) 另 一 研 究 中,2 例 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 复 发 的 1 例 再 重 复 治 疗 24 周, 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 SVR[48] 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 在 所 有 研 究 中 都 显 示 了 良 好 耐 受 性 在 坚 持 治 疗 的 患 者 中 未 发 现 病 毒 致 病 突 变 现 象, 复 发 与 抗 HCV 变 种 关

19 肝 脏 病 学 杂 志 基 因 型 2, 选 项 2 肝 和 ( 或 ) 有 治 疗 经 验 患 者 可 接 受 每 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 每 天 利 巴 韦 林 (<75 kg,1000 mg, 75 kg,1200 mg) 和 每 天 索 非 布 韦 400 mg 联 合 治 疗 12 周 (B1) 注 释 :LONESTAR-2 二 期 临 床 b 试 验 单 中 心 研 究 中 [49],23 例 感 染 HCV 基 因 型 2 有 治 疗 经 验 者, 包 括 12 例 者 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 利 巴 韦 林 加 索 非 布 韦, 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 96% 另 一 研 究, 经 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 复 发 的 4/4 例, 再 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 利 巴 韦 林 加 索 非 布 韦 三 联 疗 法 12 周, 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 [48] 基 因 型 2, 选 项 3 肝 和 ( 或 ) 有 治 疗 经 验 患 者 可 接 受 干 扰 素 联 合 疗 法, 每 天 索 非 布 韦 400 mg 和 每 天 达 卡 他 韦 60 mg, 用 12 周 (B1) 注 释 : 达 卡 他 韦 在 体 外 能 活 跃 地 抗 基 因 型 2 一 项 二 期 临 床 试 验 中,92% (24/26) 感 染 基 因 型 2 患 者 接 受 索 非 布 韦 和 daclatasviin 治 疗 24 周 后, 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12 基 于 其 他 更 困 难 治 疗 的 HCV 基 因 型 资 料, 用 于 对 其 他 选 项 失 效 的 患 者, 这 方 案 用 12 周 大 概 已 足 够 治 疗 丙 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 3 感 染 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 有 3 个 治 疗 选 项 索 非 布 韦 联 合 利 巴 韦 林 是 次 级 选 项, 特 别 先 前 对 干 扰 素 加 利 巴 韦 林 疗 法 效 的 患 者 基 于 其 他 基 因 型 和 小 样 本 感 染 基 因 型 3 患 者 组 结 果 的 资 料, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 利 巴 韦 林 加 索 非 布 韦 三 联 疗 法 显 得 有 效 索 非 布 韦 联 合 达 卡 他 韦 的 干 扰 素 疗 法, 用 或 不 用 利 巴 韦 林 是 另 一 个 对 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 有 吸 引 力 的 选 项. Ledipasvir 在 体 外 对 基 因 型 3 的 效 力 显 著 小 于 达 卡 他 韦 ; 有 关 ledipasvir 的 临 床 试 验 中, 在 缺 乏 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 单 药 组 对 照 条 件 下, ledipasvir 和 利 巴 韦 林 联 合 索 非 布 韦 的 各 自 作 用 不 能 确 定 因 此, 虽 然 索 非 布 韦 加 ledipasvir 联 合 疗 法 已 经 被 使 用, 鉴 于 包 括 合 适 对 照 的 进 一 步 大 样 本 研 究 尚 在 进 行, 这 联 合 疗 法 不 用 于 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者. 当 这 些 选 项 一 可 用 而 须 设 置 治 疗 方 案 时, 依 照 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 实 践 指 南 (EASL), 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 联 合 利 巴 韦 林 仍 然 可 接 受 [5] 基 因 型 3, 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 组 3 患 者 可 以 用 联 合 方 案 治 疗, 每 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α, 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 每 天 索 非 布 韦 400mg, 用 12 周 (B1) 对 经 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 未 能 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 的 患 者, 这 联 合 疗 法 是 有 价 值 的 选 项 (B1) 注 释 : 这 联 合 疗 法 已 在 10 例 治 疗 检 验 非 感 染 基 因 型 3 患 者 进 行 评 价 9 例 获 得 持 续 病 毒 学 应 答, 而 余 下 1 例 未 获 随 访 [50] 此 外, 从 LONESTAR-2 二 期 b 临 床 试 验 结 果 来 看, 这 联 合 疗 法 用 于 感 染 HCV 基 因 型 3 的 资 料 是 有 用 的, 这 试 验 在 有 治 疗 经 验 病 例 中 进 行 [49],83% ( 20/24) 病 例 获 得 持 续 病 毒 学 应 答, 包 括 10/12 患 者 然 而, 连 同 高 持 续 病 毒 学 应 答 率 和 作 用 于 其 他 基 因 型 89%(259/291) 总 基 因 型 1 和 4 至 6, 索 非 布 韦 的 泛 基 因 型 活 性 显 示, 这 联 合 疗 法 可 以 安 全 地 用 于 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 另 一 研 究 显 示, 经 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 复 发 的 感 染 基 因 型 3 患 者, 再 接 受 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 利 巴 韦 林 和 索 非 布 韦 三 联 疗 法 12 周,91%(20/22) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 [48] 基 因 型 3, 选 项 2 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 可 以 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 每 天 索 非 布 韦 400mg, 疗 程 24 周 (A1) 对 有 治 疗 经 验 患 者 和 经 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 持 续 病 毒 学 应 答, 应 接 受 替 换 选 项 的 患 者, 这 疗 法 是 最 适 度 次 级 的 (B1) 注 释 : 三 期 临 床 试 验 结 果 已 发 表 FISSION 试 验 中 治 疗 经 验 患 者 接 受 治 疗 12 周 [25], 其 持 续 病 毒 学 应 答 率 是 56% (102/183) 非 患 者 反 应 率 较 高 ( 非 和 者 分 别 是 61% and 34%) POSITRON 试 验 包 括 了 对 基 于 干 扰 素 疗 法 不 合 格 和 不 耐 受 患 者, 接 受 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 12 周 [46],61% (60/98) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 FUSION 试 验 中 12 周 疗 程 与 16 周 疗 程 比 较 [46],30% (19/64) 和 62% (39/63) 患 者 分 别 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 ; 19% (5/26) 和 61% (14/23) 患 者 分 别 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 在 VALENCE 试 验 [51], 经 24 周 疗 程 后, 治 疗 经 验 非 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 是 94% (86/92), 治 疗 经 验 者 是 92% (12/13), 有 治 疗 经 验 非 者 是 87%(87/100), 以 及 有 治 疗 经 验 者 是 60% (27/45) 这 些 研 究 结 果 指 出, 这 方 案 24 周 疗 程 是 适 合 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者, 同 时, 对 有 治 疗 经 验 患 者 也 是 最 适 度 次 级 的 在 另 一 研 究, 经 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 后 复 发 而 再 接 受 索 非 布 韦 和 利 巴 韦 林 治 疗 24 周 的 感 染 基 因 型 3 患 者, 只 217

20 有 63% (24/38) 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答, 提 示 这 方 案 对 这 类 患 者 是 最 适 度 次 级 的 [48] 患 者 对 索 非 布 韦 加 利 巴 韦 林 疗 法 有 良 好 耐 受 性, 极 少 患 者 停 止 治 疗 在 坚 持 治 疗 的 患 者 中 未 发 现 病 毒 致 病 突 变 现 象, 复 发 与 抗 HCV 变 种 关 基 因 型 3, 选 项 3 感 染 HCV 基 因 型 3 非 患 者 可 接 受 干 扰 素 联 合 疗 法, 每 天 索 非 布 韦 400 mg 和 每 天 达 卡 他 韦 60 mg, 疗 程 12 周 (A1) 治 疗 经 验 和 有 治 疗 经 验 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 应 接 受 这 上 述 联 合 疗 法, 以 及 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 疗 程 24 周 利 巴 韦 林 12 周 与 用 或 不 用 利 巴 韦 林 24 周 在 这 试 验 组 疗 效 比 较 的 进 一 步 资 料 尚 有 待 揭 示 (B1) 注 释 : 在 一 项 这 方 案 24 周 二 b 期 临 床 试 验 [14], 治 疗 经 验 非 感 染 HCV 基 因 型 3 患 者 持 续 病 毒 学 应 答 率 是 89% (16/18) 在 ALLY- 3 三 期 临 床 试 验, 患 者 接 受 索 非 布 韦 加 达 卡 他 韦 12 周, 用 利 巴 韦 林, 治 疗 经 验 非 和 硬 化 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 12 率 分 别 是 97% (73/75) 和 58% (11/19); 有 治 疗 经 验 费 用 和 和 硬 化 患 者 分 别 为 94% (32/34) 和 69% (9/13)[52] 这 方 案 耐 受 性 好, 罕 有 副 作 用, 因 而 治 疗 中 断 原 来 存 在 的 基 线 NS5A 蛋 白 序 列 置 换 物, 即 已 知 的 抗 达 卡 他 韦 参 照 物, 对 这 种 基 因 型 治 疗 反 应 的 影 响 尚 未 清 楚 治 疗 丙 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 4 感 染 2015 年 有 六 项 治 疗 选 项 用 于 治 疗 HCV 基 因 型 4 患 者, 包 括 2 项 含 干 扰 素 和 4 项 干 扰 素 方 案 当 这 些 选 项 一 可 用 而 须 设 置 治 疗 方 案 时, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 联 合 利 巴 韦 林 仍 然 可 接 受, 参 看 先 前 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 实 践 指 南 (EASL)[5] 含 干 扰 素 选 项 基 因 型 4, 含 干 扰 素 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 4 患 者 可 接 受 每 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 联 合 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以 及 每 天 索 非 布 韦 400 mg, 用 12 周 (B1) 注 释 : 这 联 合 疗 法 在 NEUTRINO 三 期 临 床 试 验 的 治 疗 经 验 患 者 中 进 行 评 估 [25], 基 因 型 4 患 者 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 为 96% (27/28) 对 这 方 案 失 效 的 患 者 并 未 选 出 抗 索 非 布 韦 的 HCV 变 种 在 有 治 疗 经 验 或 HIV 共 感 染 者, 有 关 这 方 案 的 资 料 是 否 在 最 困 难 治 疗 的 人 群 需 要 更 长 疗 程 仍 未 可 知 基 因 型 4, 含 干 扰 素 选 项 2 感 染 HCV 基 因 型 4 患 者 可 接 受 每 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 联 合 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg), 以 及 每 天 西 米 普 韦 150 mg (B1) 西 米 普 韦 应 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 用 12 周 然 后, 对 治 疗 经 验 和 先 前 复 发 患 者, 包 括 者, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 和 利 巴 韦 林 单 独 再 用 12 周 ( 总 疗 程 24 周 ); 对 部 分 或 反 应 者, 包 括 者, 再 用 36 周 ( 总 疗 程 48 周 ) (B1) 治 疗 期 间,HCV RNA 水 平 应 监 测 如 在 治 疗 4 周 12 周 24 周, HCV RNA 25 IU/ml 时, 应 终 止 治 疗 (A2) 注 释 : 在 体 外 西 米 普 韦 能 活 跃 抗 基 因 型 例 基 因 型 4 感 染 者 的 三 期 临 床 试 验 结 果 显 示, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 利 巴 韦 林 和 西 米 普 韦 联 合 疗 法 对 治 疗 经 验 和 先 前 对 基 于 干 扰 素 疗 法 效 而 复 发 患 者 有 效, 但 对 先 前 部 分 和 治 疗 反 应 患 者 只 是 最 适 度 次 级 [53] 事 实 上,83% (29/35) 治 疗 经 验 者 86%(19/22) 先 前 复 发 者 60%(6/10) 先 前 部 分 反 应 者 和 40% (16/40) 先 前 反 应 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 12 患 者 均 检 测 不 到 基 线 NS3 蛋 白 序 列 Q80K 置 换 物 干 扰 素 选 项 基 因 型 4, 干 扰 素 选 项 1 感 染 HCV 基 因 型 4 患 者 可 用 干 扰 素 固 定 剂 量 索 非 布 韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合 剂 单 片, 每 天 一 次 (A1) 患 者, 包 括 治 疗 经 验 和 有 治 疗 经 验 者, 应 用 这 合 剂 片 12 周, 不 用 利 巴 韦 林 (A1) 基 于 感 染 HCV 基 因 型 1 资 料, 代 偿 性 患 者, 包 括 治 疗 经 验 和 有 治 疗 经 验 者, 应 用 这 合 剂 片 12 周, 加 每 天 按 体 重 用 利 巴 韦 林 (<75 kg 者 1000 mg 或 75 kg 者 1200 mg) (B1) 对 利 巴 韦 林 有 禁 忌, 或 不 耐 受 的 代 偿 性 患 者, 应 接 受 这 固 定 剂 量 索 非 布 韦 (400 mg) 和 ledipasvir (90 mg) 合 剂 单 片 24 周, 不 用 利 巴 韦 林 (B1) 基 于 感 染 HCV 基 因 型 1 资 料, 对 代 偿 性 有 治 疗 经 验 患 者 和 有 负 性 反 应 预 测 因 素, 如 血 小 板 <75 x 103/μl, 固 定 剂 量 索 非 布 韦 ledipasvir 和 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 疗 程 可 延 长 至 24 周 (B1) 218