表 1. 证 据 和 推 荐 的 分 级 ( 根 据 等 级 判 定 发 展 和 评 价 标 准 系 统 进 行 分 级 制 度 改 编 ) 证 据 的 分 级 备 注 符 号 高 级 质 量 进 一 步 的 研 究 也 不 可 能 改 变 我 们 对 此 评 估 效 果 的 信 心 A 中 级 质

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1 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 实 践 指 南 : 酒 精 性 肝 病 的 管 控 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 (EASL) 引 言 在 欧 洲, 酒 精 性 肝 病 (ALD) 是 造 成 严 重 肝 病 的 最 常 见 因 素 然 而, 尽 管 这 种 疾 病 对 欧 洲 人 的 健 康 造 成 了 严 重 的 负 担, 关 于 此 疾 病 的 研 究 却 很 有 限 人 口 死 亡 率 与 某 种 特 定 疾 病 试 验 数 量 之 间 的 比 例 --ETOh 分 数, 可 以 反 映 这 种 差 距 酒 精 性 肝 病 的 ETOh 分 数 为 358 乙 肝 为 1.4 丙 肝 为 4.9 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 为 15.2[1] 然 而, 近 年 来 人 们 对 于 促 进 酒 精 性 肝 病 发 展 的 机 理 和 酒 精 性 肝 病 的 自 然 史 提 出 了 更 加 完 善 的 定 义, 并 且 发 现 了 新 的 靶 点 治 疗 方 法 [2] 此 外, 大 量 临 床 研 究 已 经 为 酒 精 性 肝 病 治 疗 方 法 的 评 估 提 出 了 清 晰 的 框 架, 尤 其 是 对 于 患 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (ASH) 的 患 者 酒 精 性 肝 病 是 一 种 复 杂 的 疾 病, 管 控 此 疾 病 的 成 功 与 否 取 决 于 公 共 卫 生 的 监 管 能 力 流 行 病 学 的 发 展 患 者 是 否 对 酒 精 上 瘾, 以 及 饮 酒 是 否 导 致 器 官 损 伤 这 些 因 素 的 共 同 作 用 无 论 是 减 少 酒 精 滥 用 的 初 级 干 预, 还 是 预 防 酒 精 引 发 疾 病 和 死 亡 的 二 级 干 预 都 需 要 多 学 科 团 队 在 地 方 国 家 和 国 际 水 平 的 协 同 努 力 这 些 指 导 原 则 主 要 是 基 于 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 在 2010 年 的 雅 典 主 题 会 议 上 提 出 的 问 题 总 结 出 来 的 此 指 导 原 则 有 三 个 主 要 目 的 :(1) 为 医 师 提 供 临 床 建 议 ;(2) 强 调 酒 精 能 导 致 很 多 严 重 的 肝 部 疾 病 ( 例 如 : 脂 肪 变 性 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 硬 化 ) 的 事 实, 并 且 这 些 疾 病 可 能 会 发 生 在 同 一 个 病 人 身 上 ;(3) 确 定 未 来 感 兴 趣 的 研 究 领 域 包 括 临 床 试 验 指 南 引 用 的 证 据 和 建 议 均 采 用 等 级 判 定 发 展 和 评 价 标 准 系 统 进 行 分 级 [3] 此 分 级 制 度 可 以 反 映 潜 在 证 据 的 质 量 分 级 制 度 的 原 则 已 被 阐 明 根 据 质 量, 此 临 床 实 践 指 南 (CPGs) 提 出 的 证 据 可 以 分 为 三 个 等 级 : 高 级 (A 级 ) 中 级 (B 级 ) 和 低 级 (C 级 ) 此 分 级 系 统 提 供 了 两 个 等 级 的 推 荐 : 强 级 推 荐 (1 级 推 荐 ) 或 弱 级 推 荐 (2 级 推 荐 )( 表 格 1) 据 此 临 床 实 践 指 南 可 以 判 断 其 提 出 的 证 据 的 质 量 : 证 据 的 质 量 级 别 越 高, 推 荐 的 级 别 越 高 ; 数 值 和 优 先 值 的 变 化 就 越 明 显, 或 不 确 定 性 越 高, 那 么 建 议 的 级 别 就 越 低 酒 精 性 肝 病 造 成 的 负 担 酒 精 引 发 的 疾 病 和 伤 害 造 成 的 负 担 饮 酒 造 成 的 死 亡 人 数 占 全 球 死 亡 总 人 数 的 3.8%, 过 早 死 亡 造 成 的 伤 残 调 整 寿 命 年 损 失 占 总 体 损 失 的 4.6% [4] 在 欧 洲, 酒 精 造 成 的 死 亡 人 数 占 整 体 死 亡 人 数 的 6.5%, 伤 残 调 整 寿 命 年 损 失 占 总 体 损 失 的 11.6%, 欧 洲 是 整 个 世 界 卫 生 组 织 区 域 中 由 于 饮 酒 产 生 健 康 问 题 和 早 逝 比 例 最 高 的 地 区 [4,5] 在 欧 洲, 男 女 患 病 比 例 有 很 大 的 不 同 : 男 性 酒 精 致 死 率 为 11.0%, 而 女 性 酒 精 致 死 率 为 1.8% 在 所 有 酒 精 致 死 的 人 群 中, 年 轻 人 的 数 量 较 多, 女 性 和 男 性 青 年 的 酒 精 致 死 率 分 别 为 10% 和 25% 以 上 [6] 酒 精 性 肝 病 对 欧 洲 造 成 的 负 担 对 于 一 般 人 群 和 重 度 酗 酒 者 而 言, 代 偿 性 肝 硬 化 这 种 疾 病 鲜 有 耳 闻 非 侵 入 性 方 法 ( 例 如 : 弹 性 成 像 法 和 血 清 标 记 ) 发 现 严 重 肝 纤 维 化 的 发 展 有 助 于 阐 明 这 种 疾 病 的 机 理 法 国 最 近 的 一 项 研 究 表 明 三 分 之 一 的 肝 纤 维 化 都 是 由 酒 精 滥 用 引 发 的 [7] 研 究 酒 精 性 肝 脏 疾 病 造 成 负 担 的 最 好 方 法 就 是 采 用 比 较 法 整 体 研 究 肝 硬 化 的 死 亡 率, 尽 管 此 研 究 方 法 有 一 定 的 局 限 性 正 如 稍 后 讨 论 的 一 样 欧 洲 国 家 之 间 的 肝 硬 化 死 亡 率 差 别 非 常 大 [8], 死 亡 率 最 高 的 国 家 是 死 亡 率 最 低 的 国 家 的 15 倍 [9] 然 而, 根 据 肝 病 的 患 病 率 和 死 亡 率 来 区 分, 欧 洲 基 本 可 以 分 为 两 个 部 分 东 欧 国 家 和 其 他 国 家, 东 欧 国 家 的 患 病 率 和 死 亡 率 比 其 他 国 家 都 高 [8] 关 键 词 : 酒 精 性 肝 病 ; 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 指 导 原 则 ; 病 理 ; 诊 断 ; 治 疗 2012 年 4 月 4 日 接 收,2012 年 4 月 4 接 受 通 信 地 址 : EASL Office, 7 rue des Battoirs, CH 1205 Geneva, Switzerland. 电 话 : , 传 真 : 电 子 邮 箱 :easloffice@easloffice.eu. 编 著 者 : 董 事 长 : 菲 利 普 马 图 林 ; 安 东 尼 阿 当 格 ; 雷 蒙 巴 塔 列 尔 临 床 实 践 指 南 成 员 : 乔 凡 尼 阿 多 洛 拉 托 ; 帕 特 里 齐 亚 巴 拉 ; 阿 拉 斯 泰 尔 伯 特 ; 胡 安 卡 波 丽 尔 ; 海 伦 娜 科 尔 特 斯 平 托 ; 克 里 斯 皮 托 ; 伊 万 福 勒 斯 特 ; 安 东 尼 瓜 尔 ; 大 卫 莱 恩 ; 安 娜 利 尔 高 娜 ; 彼 得 杰 普 森 ; 塞 巴 斯 蒂 安 穆 勒 ; 乔 治 - 菲 利 普 巴 柔 ; 塔 尼 亚 罗 斯 克 姆 ; 赫 尔 穆 特 塞 茨 ; 菲 利 克 斯 斯 蒂 克 尔 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 理 事 会 代 表 : 马 克 瑟 斯 兹 审 稿 人 : 西 尔 维 那 维 尤 ; 蒂 姆 摩 根 ; 弗 雷 德 里 克 乃 文 399

2 表 1. 证 据 和 推 荐 的 分 级 ( 根 据 等 级 判 定 发 展 和 评 价 标 准 系 统 进 行 分 级 制 度 改 编 ) 证 据 的 分 级 备 注 符 号 高 级 质 量 进 一 步 的 研 究 也 不 可 能 改 变 我 们 对 此 评 估 效 果 的 信 心 A 中 级 质 量 低 级 或 极 低 级 质 量 进 一 步 的 研 究 可 能 会 严 重 影 响 我 们 对 此 评 估 效 果 的 信 心, 并 有 可 能 改 变 评 估 效 果 进 一 步 的 研 究 非 常 可 能 会 严 重 影 响 我 们 对 此 评 估 效 果 的 信 心, 并 有 可 能 改 变 评 估 效 果 估 计 效 果 是 不 确 定 的 B C 推 荐 的 评 级 备 注 符 号 强 级 推 荐 弱 级 推 荐 影 响 推 荐 强 度 的 因 素 包 括 证 据 的 质 量 对 患 者 影 响 重 大 的 假 定 结 果 和 成 本 数 值 和 优 先 值 发 生 变 化, 或 不 确 定 性 较 高 : 弱 级 推 荐 的 可 能 性 比 较 高 确 定 性 较 低 的 建 议 ; 较 高 的 成 本 和 资 源 消 耗 1 2 在 过 去 的 30 年 里, 不 同 国 家 之 间 肝 硬 化 的 死 亡 率 趋 势 大 有 不 同 大 约 一 半 的 欧 洲 国 家 包 括 奥 地 利 法 国 德 国 意 大 利 葡 萄 牙 和 西 班 牙 以 及 两 个 东 欧 国 家 ( 匈 牙 利 和 罗 马 尼 亚 ) 的 肝 硬 化 死 亡 率 急 剧 下 降 [9], 而 西 方 国 家 芬 兰 爱 尔 兰 和 英 国 [10], 以 及 很 多 东 欧 国 家 包 括 爱 沙 尼 亚 [11] 立 陶 宛 波 兰 和 俄 罗 斯 的 肝 硬 化 死 亡 率 却 增 加 了 在 酒 精 导 致 的 住 院 方 面, 以 英 国 为 例, 酒 精 性 肝 病 造 成 的 综 合 住 院 和 重 症 监 护 住 院 与 肝 硬 化 的 死 亡 率 相 平 行 [12], 在 过 去 的 几 年 里 呈 现 上 升 状 态 [13] 酒 精 性 肝 病 负 担 评 估 的 局 限 性 酒 精 性 肝 病 在 国 际 上 的 变 异 和 发 展 趋 势 是 很 难 确 定 的 从 大 多 数 国 家 都 可 以 获 得 肝 病 死 亡 率 的 数 据, 人 们 通 常 选 择 肝 硬 化 死 亡 率 指 标 进 行 肝 病 的 研 究 然 而, 区 分 酒 精 性 肝 硬 化 死 亡 率 和 非 酒 精 性 肝 硬 化 死 亡 率 的 数 据 却 不 是 很 可 靠 在 不 确 定 酒 精 是 否 为 关 键 致 死 因 素 的 情 况 下, 医 生 可 能 会 选 择 不 在 死 亡 证 明 书 上 明 确 提 及 酒 精 [14] 这 种 偏 见 的 程 度 尚 不 清 楚, 但 这 种 偏 见 的 程 度 可 能 会 根 据 国 家 患 者 性 别 和 年 龄 以 及 时 代 的 不 同 而 不 同 因 此, 人 们 把 研 究 的 重 点 放 在 了 肝 硬 化 死 亡 率 的 分 析 上, 而 不 关 注 疾 病 是 否 为 酒 精 性 的 [15] 这 些 因 素 总 体 说 明 目 前 国 际 上 基 于 整 体 肝 硬 化 死 亡 率 的 数 据 提 出 的 用 于 评 估 酒 精 性 肝 病 负 担 的 最 佳 方 法 需 要 谨 慎 解 释 因 此, 我 们 明 确 需 要 进 行 大 规 模 的 流 行 病 学 研 究, 以 确 定 代 偿 性 酒 精 性 肝 病 在 总 人 口 的 发 病 率, 以 及 代 偿 性 酒 精 性 肝 脏 疾 病 对 肝 硬 化 的 影 响 酒 精 的 类 型 以 及 消 费 形 式 不 同 欧 洲 国 家 的 人 均 饮 酒 量 相 差 很 大, 他 们 主 要 饮 用 饮 料, 并 经 常 单 次 大 量 饮 酒 ( 酗 酒 豪 饮 )[6] 为 了 提 出 一 个 可 以 获 得 公 众 认 可 的 定 义, 国 家 酒 精 滥 用 与 酒 精 中 毒 研 究 所 将 酗 酒 行 为 定 义 为 在 2 小 时 内 饮 用 五 杯 或 五 杯 以 上 的 酒 ( 男 性 ), 或 在 2 小 时 内 饮 用 四 杯 或 及 四 杯 以 上 的 酒 ( 女 性 ) [16] 饮 酒 行 为 和 酒 饮 料 类 型 在 西 方 和 东 方 国 家 存 在 差 异 [17] 虽 然 在 所 有 的 国 家 内, 人 均 饮 酒 量 与 肝 硬 化 死 亡 率 有 着 密 切 的 联 系 [18], 但 是, 对 于 风 险 人 群 的 饮 酒 行 为 的 其 他 方 面 是 否 影 响 肝 硬 化 死 亡 率 仍 不 确 定 [19,20] 这 个 问 题 涉 及 好 几 个 方 面 首 先, 饮 料 的 类 型 是 否 比 饮 酒 量 的 影 响 更 大 [21]? 其 次, 饮 酒 中 毒 ( 有 时 称 为 酗 酒 ) 的 患 病 风 险 是 否 会 更 高? 第 三, 除 了 酒 精 还 含 肝 毒 性 的 物 质 对 酒 精 性 肝 病 的 影 响 如 何 [20,22, 23]? 后 者 提 到 的 饮 料 包 括 匈 牙 利 人 经 常 饮 用 的 水 果 白 兰 地 [24] 以 及 俄 罗 斯 [25] 和 前 苏 联 其 他 地 区 的 家 庭 [26] 酿 造 的 酒 饮 酒 引 发 肝 硬 化 的 危 险 阈 值 公 共 卫 生 机 构 一 直 试 图 设 定 饮 酒 量 的 安 全 阈 值 阈 值 主 要 指 的 可 以 保 护 心 血 管 的 饮 酒 量 [27,28] 如 果 这 是 事 实 的 话, 那 么 酒 精 的 积 极 影 响 可 以 抵 消 大 量 有 关 即 使 适 量 饮 酒 也 会 引 发 的 健 康 问 题 的 负 面 影 响, 例 如 : 对 于 许 多 个 人 疾 病 肝 硬 化 的 负 面 影 响 ; 然 而, 根 本 没 有 任 何 先 验 理 由 可 以 证 明 阈 值 效 应 的 存 在, 随 着 饮 酒 量 的 增 加, 患 病 风 险 也 会 急 剧 增 加 根 据 日 常 饮 酒 量 与 肝 硬 化 的 荟 萃 分 析 结 果, 与 不 饮 酒 的 人 群 相 比, 每 天 摄 入 25 克 酒 精 的 人 群 患 肝 硬 化 的 风 险 更 高 [29] 最 近 的 一 项 荟 萃 分 析 发 现 每 天 饮 用 克 酒 精 的 男 性 和 女 性 的 肝 硬 化 死 亡 率 升 高 [30] 事 实 上, 每 天 饮 用 12 克 酒 精 的 女 性 患 病 率 也 急 剧 增 高 以 上 提 到 的 饮 酒 量 (< 25 克 / 天 ) 明 显 低 于 大 多 数 公 共 卫 生 机 构 推 荐 提 倡 的 安 全 饮 酒 400

3 肝 脏 病 学 杂 志 量 阀 值 因 此, 到 目 前 为 止 的 证 据 表 明, 即 使 存 在 饮 酒 量 阈 值, 那 么 这 个 阈 值 也 是 非 常 低 的, 由 于 对 每 天 饮 用 低 于 克 酒 的 测 量 具 有 很 多 的 限 制 性 而 事 实 上 很 难 检 测 应 该 注 意 的 是 荟 萃 分 析 也 不 能 将 日 常 饮 酒 量 的 影 响 与 酗 酒 的 影 响 区 分 开 对 于 酗 酒 的 阈 值 我 们 所 知 甚 少 因 此 我 们 需 要 进 一 步 的 临 床 和 实 验 研 究 发 现 酗 酒 对 于 酒 精 性 肝 病 的 影 响, 以 及 其 潜 在 的 发 病 机 制 最 后, 肝 硬 化 的 患 病 风 险 肯 定 还 与 个 人 经 常 酗 酒 的 时 间 长 短 有 关, 而 不 仅 仅 与 日 常 饮 酒 量 有 关 相 反, 一 些 临 床 证 据 表 明 在 疾 病 发 展 的 任 何 时 候 停 止 饮 酒 可 以 降 低 肝 硬 化 恶 化 的 风 险 和 并 发 症 的 产 生 公 共 卫 生 影 响 尽 管 我 们 仍 然 不 能 明 确 的 知 道 酒 精 性 肝 病 对 于 欧 洲 的 负 担, 以 及 这 种 疾 病 的 发 展 趋 势, 但 是 毫 无 疑 问 的 是 在 许 多 国 家, 患 病 人 数 众 多 或 呈 现 上 升 趋 势 但 是, 治 疗 方 法 的 改 善 至 关 重 要, 制 定 基 于 人 群 的 政 策 减 少 酒 精 对 身 体 健 康 的 伤 害 是 目 前 的 当 务 之 急 更 广 泛 地 说, 越 来 越 多 人 们 开 始 意 识 到 饮 酒 对 社 会 健 康 和 经 济 造 成 的 巨 大 负 担, 因 此, 急 需 制 定 减 少 酒 精 伤 害 的 政 策 [31] 几 种 荟 萃 分 析 评 估 了 面 向 不 同 地 区 提 出 的 靶 向 性 政 策 的 有 效 性 和 成 本 [32] 最 具 成 本 效 益 的 政 策 包 括 减 少 酒 精 可 得 性 无 论 是 通 过 定 价 策 略 还 是 限 制 销 售 时 间 和 地 点, 以 及 通 过 法 律 限 定 最 小 购 买 年 龄 声 明 (1) 在 全 球 范 围 内, 酒 精 滥 用 是 造 成 可 预 防 性 肝 病 的 主 要 原 因 (2) 在 全 球 范 围 内, 人 均 饮 酒 量 与 肝 硬 化 死 亡 率 密 切 相 关 欧 洲 应 出 台 以 各 种 证 据 为 基 础 的 政 策, 提 出 预 防 措 施 以 减 少 所 有 人 口 的 酒 精 消 耗 量 (3) 酗 酒 现 象 变 得 越 来 越 普 遍, 尤 其 是 在 年 轻 人 中, 但 是 他 们 对 酗 酒 对 肝 病 的 影 响 却 并 不 了 解 建 议 采 用 酒 精 定 价 策 略 解 决 过 量 饮 酒 的 问 题 ( 建 议 A1) 限 制 酒 精 供 应 商 的 人 数 可 以 控 制 总 人 口 的 饮 酒 量 ( 建 议 A1) 直 接 或 间 接 禁 止 酒 精 广 告 ( 建 议 A1) 广 泛 建 立 酒 精 滥 用 初 级 保 健 设 施 ( 建 议 A1) 未 来 研 究 的 建 议 (1) 应 采 用 非 侵 入 性 的 大 型 流 行 病 学 研 究 方 法 统 计 所 有 人 口 中 酒 精 性 肝 病 的 发 病 率 (2) 需 要 研 究 评 估 酗 酒 对 酒 精 性 肝 病 的 短 期 和 长 期 影 响 酒 精 滥 用 和 酒 精 依 赖 的 管 控 在 欧 洲, 有 大 量 的 人 饮 酒 欧 洲 的 人 均 饮 酒 量 为 全 世 界 最 高 (15 岁 以 上 人 口 的 每 年 人 均 饮 酒 量 为 11 升 纯 酒 精 ) 百 分 之 十 五 的 欧 洲 人 (5800 万 人 ) 每 天 都 过 量 饮 酒 ( 男 性 每 天 超 过 40g, 女 性 每 天 超 过 20 g), 其 中, 男 性 和 年 轻 人 所 占 比 例 较 高 根 据 精 神 疾 病 诊 断 和 统 计 手 册 第 五 版 的 规 定, 酒 精 滥 用 和 酒 精 依 赖 是 不 同 形 式 的 同 一 生 理 紊 乱 根 据 国 际 疾 病 分 类 第 10 版 的 规 定, 酗 酒 不 属 于 一 种 生 理 紊 乱, 世 界 卫 生 组 织 用 有 害 健 康 的 酒 精 饮 用 来 代 替 酗 酒 的 意 思 危 险 的 饮 酒 者 一 词 通 常 用 来 指 饮 酒 过 度 的 人 经 常 习 惯 性 饮 酒 的 患 者 需 要 定 期 筛 查 肝 病, 并 且 用 可 靠 的 方 式 进 行 检 查 [16] 通 用 的 衡 量 方 法 为 计 算 每 天 或 每 周 饮 用 酒 精 的 克 数 通 常 根 据 标 准 饮 酒 单 位 进 行 计 算 [33] 每 个 国 家 饮 酒 标 准 的 内 容 可 能 会 不 相 同, 但 欧 洲 的 大 部 分 国 家 都 采 用 固 定 的 饮 酒 标 准 8-10 g 的 酒 精 饮 用 量 尽 管 饮 酒 标 准 的 测 量 可 能 会 缺 乏 准 确 性, 但 是 这 些 标 准 是 相 对 可 靠 的 可 以 节 省 时 间, 并 且 在 繁 忙 的 临 床 诊 断 中 非 常 有 用 检 测 酒 精 滥 用 和 酒 精 依 赖 的 筛 查 工 具 酒 精 饮 用 量 - 饮 用 频 率 问 卷 调 查 以 及 回 顾 性 日 记 ( 倒 叙 的 时 间 线 ) 可 以 用 来 计 算 病 人 的 饮 酒 习 惯 通 常 人 们 首 选 前 者, 因 为 前 者 操 作 简 单, 但 是 前 者 需 要 标 注 工 作 日 和 周 末 的 数 据 使 用 筛 查 工 具 是 另 一 种 检 查 危 险 性 酗 酒 和 酒 精 依 赖 的 方 法 许 多 此 类 工 具 已 经 经 过 验 证 并 且 译 成 了 多 种 语 言, 但 是 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 (AUDIT) 仍 然 是 研 究 饮 酒 习 惯 的 黄 金 标 准 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 是 世 界 卫 生 组 织 在 1982 年 提 出 的, 很 多 国 家 的 临 床 试 验 已 经 证 明 这 种 方 法 具 有 较 高 的 敏 感 度 和 精 确 度 [34] 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 提 出 了 10 个 关 于 饮 酒 量 (1-3) 依 赖 (4-6) 和 与 酒 精 使 用 相 关 的 问 题 (7-10)( 表 格 2) 并 提 出 了 两 个 观 点 酒 精 依 赖 和 危 险 性 饮 酒 现 在 世 界 卫 生 组 织 又 推 出 了 篇 幅 较 短 的 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 版 本 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 C 包 括 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 的 前 三 个 问 题, 可 以 可 靠 的 筛 查 危 险 性 饮 酒 (35,36) 国 家 酒 精 滥 用 与 酒 精 中 毒 研 究 所 (NIAAA) 推 荐 人 们 使 用 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 的 第 三 个 问 题 ( 您 多 久 单 次 饮 用 六 个 或 更 多 单 位 的 酒 精?) 作 为 一 个 单 独 的 筛 查 问 题, 但 如 果 患 者 做 出 肯 定 的 回 答, 401

4 那 么 测 试 者 需 要 回 答 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 提 出 的 所 有 问 题 [16] 表 2. 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 问 卷 调 查 [36] 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 问 卷 调 查 评 分, 计 算 10 个 问 题 的 总 分 数 如 果 60 岁 以 下 的 男 性 满 足 8 个 问 题, 女 性 青 少 年 或 者 年 龄 超 过 60 岁 的 男 性 满 足 4 个 问 题, 那 么 可 认 为 他 们 有 酒 精 不 当 使 用 的 问 题 问 题 多 久 喝 一 杯 含 有 酒 精 的 饮 料? 从 不 一 个 月 或 以 下 每 个 月 2-4 次 每 周 2-3 次 每 周 四 次 或 以 上 2. 平 时 一 次 性 饮 用 多 少 单 位 的 酒 精? 1 或 2 3 或 4 5 或 6 7 或 9 10 或 以 上 3. 多 久 在 单 次 情 况 下 饮 用 5 个 单 位 以 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 上 的 酒 精? 4. 在 过 去 的 一 年 里, 一 旦 饮 酒 就 无 法 停 止 的 时 间 间 隔 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 是 多 少? 5. 在 过 去 的 一 年 里, 您 多 久 会 由 于 饮 酒 导 致 无 法 完 成 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 预 期 的 事 情? 6. 在 过 去 的 一 年 里, 多 久 您 会 在 尽 情 豪 饮 的 第 二 天 早 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 上 起 来 时 继 续 饮 一 杯 酒? 7. 在 过 去 的 一 年 里, 您 多 久 会 在 饮 酒 后 感 到 愧 疚 和 后 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 悔? 8. 在 过 去 的 一 年 里, 您 多 久 会 在 饮 酒 后 忘 记 夜 晚 发 生 什 么 事? 从 不 一 个 月 或 以 下 一 个 月 每 周 每 天 或 几 乎 每 天 9. 您 是 否 由 于 饮 酒 伤 害 过 您 本 人 或 其 他 人? 10. 是 否 有 一 个 亲 戚 朋 友 医 生 或 者 其 他 医 务 工 作 者 担 忧 您 的 饮 酒 问 题, 并 建 议 您 减 少 酒 精 的 饮 用? 无 无 是 的, 但 不 是 在 去 年 是 的, 但 不 是 在 去 年 是 的, 是 在 去 年 是 的, 是 在 去 年 精 神 疾 病 患 者 的 筛 查 酗 酒 者 伴 有 精 神 疾 病 的 可 能 性 较 高 一 般 来 说, 调 查 显 示 很 多 酗 酒 者 伴 有 焦 虑 症 情 感 紊 乱 和 精 神 分 裂 症 [37] 焦 虑 和 情 感 紊 乱 可 能 会 伴 随 也 可 能 不 会 伴 随 酒 精 依 赖 不 伴 随 酒 精 依 赖 的 焦 虑 和 情 感 紊 乱 需 要 特 殊 的 治 疗, 然 而 对 于 伴 随 酒 精 依 赖 的 焦 虑 和 情 感 紊 乱 患 者 而 言, 一 旦 戒 酒, 焦 虑 和 情 感 紊 乱 的 症 状 可 能 会 消 失 酗 酒 者 在 其 他 方 面 成 瘾 的 风 险 较 高, 包 括 对 尼 古 丁 成 瘾 酗 酒 者 往 往 是 严 重 的 吸 烟 者, 而 对 于 尼 古 丁 依 赖 患 者 的 治 疗, 则 需 要 更 多 的 402

5 肝 脏 病 学 杂 志 支 持 [38] 服 用 多 种 药 物 的 酗 酒 者 很 难 控 制, 他 们 需 要 接 受 系 统 和 专 业 的 治 疗 数 据 表 明, 酒 精 依 赖 患 者 通 常 在 出 现 症 状 的 5 年 内 寻 求 专 家 的 治 疗 肝 脏 病 学 家 和 成 瘾 治 疗 专 家 ( 精 神 病 医 生 心 理 学 家 及 社 会 工 作 者 ) 之 间 应 做 好 协 调, 以 缩 短 发 现 疾 病 症 状 和 转 诊 之 间 的 时 间 间 隔 由 于 吸 烟 和 酗 酒 可 以 共 同 导 致 心 血 管 疾 病 和 癌 症 包 括 肝 癌 (HCC), 肝 脏 病 学 家 应 鼓 励 和 帮 助 酒 精 性 肝 病 的 患 者 戒 烟 [39] 酒 精 戒 断 综 合 征 的 管 理 酒 精 戒 断 综 合 征 (AWS) 是 一 种 发 生 于 酒 精 依 赖 症 患 者 突 然 停 止 或 减 少 酒 精 饮 用 量 时 的 严 重 疾 病 最 后 一 次 喝 酒 的 6-24 小 时 内 可 能 会 发 生 轻 度 或 中 度 的 酒 精 戒 断 综 合 征, 其 症 状 包 括 血 压 升 高 脉 搏 加 快 震 颤 反 射 亢 进 易 怒 焦 虑 头 痛 恶 心 和 呕 吐 这 些 症 状 可 能 发 展 成 更 严 重 的 酒 精 戒 断 综 合 症 症 状, 例 如 : 震 颤 性 谵 妄 癫 痫 昏 迷 心 脏 骤 停, 甚 至 死 亡 [40] 酒 精 戒 断 综 合 征 程 度 分 级 可 以 有 效 地 管 理 病 人 然 而, 其 有 效 性 还 未 充 分 证 明, 尤 其 对 于 酒 精 性 肝 病 的 患 者 而 言 苯 二 氮 卓 类 被 认 为 是 治 疗 酒 精 戒 断 综 合 征 的 黄 金 标 准 它 既 能 减 少 酒 精 戒 断 的 症 状, 还 能 减 少 癫 痫 和 / 或 震 颤 性 谵 妄 发 作 的 风 险 [41,42] 长 效 苯 二 氮 卓 类 ( 例 如 : 安 定 利 眠 宁 ) 可 以 更 好 地 防 止 癫 痫 和 精 神 错 乱, 但 是, 短 期 和 中 期 效 果 的 苯 二 氮 卓 类 ( 例 如 : 劳 拉 西 泮 去 甲 羟 基 安 定 ) 更 适 用 于 老 年 患 者 和 肝 脏 功 能 障 碍 的 患 者 使 用 相 对 较 较 安 全 [43] 在 欧 洲, 人 们 还 使 用 氯 美 噻 唑 治 疗 酒 精 戒 断 综 合 征 [44] 考 虑 到 苯 二 氮 平 类 药 物 对 于 严 重 肝 病 患 者 的 副 作 用 和 患 者 滥 用 的 高 风 险, 通 过 初 步 研 究, 人 们 发 现 了 治 疗 酒 精 戒 断 综 合 征 的 新 药 物 如 : 可 乐 定 阿 替 洛 尔 卡 马 西 平 丙 戊 酸 γ- 羟 基 丁 酸 酯, 托 吡 酯 巴 氯 芬 加 巴 喷 丁 和 普 瑞 巴 林 [45] 然 而, 缺 乏 足 够 的 证 据 证 明 这 些 药 品 的 效 果, 托 吡 酯 和 巴 氯 芬 可 以 治 疗 酒 精 戒 断 综 合 征 [46,47], 并 防 止 酒 精 戒 断 综 合 征 的 反 复 伴 随 酒 精 性 肝 病 的 酒 精 依 赖 患 者 的 药 物 疗 法 由 于 戒 酒 可 以 改 善 酒 精 性 肝 病 患 者 在 所 有 阶 段 的 临 床 结 果, 对 于 酒 精 性 肝 病 患 者 而 言, 戒 酒 是 非 常 重 要 的 因 素 在 过 去, 戒 酒 硫 是 唯 一 可 以 帮 助 患 者 戒 酒 的 药 物 戒 酒 硫 是 一 种 可 以 有 效 戒 酒 的 药 物 [48]; 然 而, 严 重 酒 精 性 肝 病 的 患 者 应 该 避 免 使 用 戒 酒 硫, 因 为 戒 酒 硫 可 能 会 对 肝 脏 产 生 较 高 的 毒 性 [49] 最 近, 随 着 神 经 生 物 学 的 进 步, 越 来 越 多 的 研 究 认 为 某 些 药 物 可 以 对 患 者 的 神 经 生 物 系 统 产 生 作 用, 达 到 一 种 有 效 的 药 物 疗 效, 补 充 精 神 治 疗 的 效 果, 特 别 是 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 [50] 和 阿 坎 酸 [51] 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 和 阿 坎 酸 治 疗 都 是 被 批 准 的 用 于 治 疗 酗 酒 的 药 物 然 而, 这 些 药 物 还 没 有 在 肝 硬 化 患 者 的 身 上 进 行 过 深 入 测 试 人 们 已 经 对 阿 片 拮 抗 物 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 进 行 了 深 入 的 评 估, 尤 其 是 口 服 阿 片 拮 抗 物 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 [52] 有 大 型 试 验 也 显 证 明 了 纳 曲 酮 肌 内 注 射 配 方 对 酗 酒 患 者 的 疗 效 [53] 鉴 于 潜 在 的 肝 毒 性, 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 并 未 在 酒 精 性 肝 病 患 者 的 身 上 进 行 过 测 试, 医 生 也 不 推 荐 此 类 人 群 使 用 此 药 物 阿 坎 酸 是 谷 氨 酸 能 受 体 的 调 节 剂, 有 24 个 随 机 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 证 实 了 其 治 疗 酗 酒 的 功 效 [54] 根 据 临 床 试 验, 一 些 欧 洲 国 家 ( 意 大 利 和 奥 地 利 ) 批 准 使 用 γ- 羟 基 丁 酸 治 疗 酗 酒, 但 是 考 虑 到 γ- 羟 基 丁 酸 滥 用 的 高 风 险, 我 们 还 需 要 更 多 的 研 究 [55] 在 其 他 药 物 中, 托 吡 酯 昂 丹 司 琼 和 巴 氯 芬 似 乎 是 最 有 可 能 成 为 治 疗 酗 酒 的 药 物 [56] 托 吡 酯 是 一 种 抗 癫 痫 药 物, 已 证 明 托 吡 酯 可 以 安 全 和 有 效 性 减 轻 酗 酒 [57] 托 吡 酯 也 可 以 降 低 患 者 的 肝 酶 水 平 [58]; 然 而, 托 吡 酯 并 未 在 酒 精 性 肝 病 患 者 的 身 上 进 行 过 测 试 5-HT3 昂 丹 司 琼 拮 抗 剂 可 以 减 少 患 者 的 饮 酒 量, 但 对 于 首 次 发 现 酗 酒 的 患 者 而 言, 这 种 影 响 是 很 有 限 的 [59] 一 些 研 究 表 明 巴 氯 芬 一 种 氨 基 丁 酸 B 型 受 体 激 动 剂 可 以 提 高 戒 酒 率, 并 防 止 酒 精 依 赖 的 复 发 [60] 此 外, 到 目 前 为 止, 巴 氯 芬 是 唯 一 一 种 在 伴 随 严 重 肝 病 酗 酒 患 者 身 上 做 过 检 测 的 药 物 巴 氯 芬 有 望 成 为 治 疗 伴 随 酒 精 性 肝 病 的 酒 精 依 赖 患 者 的 药 物 有 临 床 试 验 证 明 巴 氯 芬 可 以 有 效 和 安 全 地 促 进 伴 随 酒 精 性 肝 病 的 酗 酒 患 者 戒 酒 [61], 但 我 们 还 需 要 对 肝 硬 化 患 者 进 行 验 证 性 研 究 短 期 干 预 的 效 果 短 期 干 预 往 往 是 通 过 动 机 性 访 谈 而 实 现 的 [62] 动 机 性 访 谈 是 一 非 判 断 性 和 非 对 抗 性 的 治 疗 手 段 访 谈 的 成 功 与 否 很 大 程 度 上 取 决 于 根 据 医 生 提 供 的 信 息 而 得 到 的 主 观 反 馈 结 果 动 机 性 访 谈 涉 及 心 理 咨 询 的 专 业 知 识, 并 需 要 在 酗 酒 患 者 准 备 戒 酒 的 不 同 心 理 变 化 阶 段 对 患 者 进 行 评 估 或 采 取 预 防 措 施 动 机 性 访 谈 可 以 让 患 者 更 好 的 意 识 到 酗 酒 引 发 的 潜 在 问 题 后 果 和 风 险 有 荟 萃 分 析 发 现 短 期 干 预 可 以 改 善 酗 酒 问 题, 降 低 由 于 酗 酒 导 致 的 发 病 率 和 死 亡 率 [62] 一 项 最 近 的 Cochrane 综 述 表 明, 对 于 男 性 而 言, 短 期 干 预 可 以 每 周 平 均 减 少 57g 的 饮 酒 量 [63] 然 而, 动 机 性 访 谈 对 妇 女 和 16 岁 以 下 青 少 年 的 效 果 则 没 有 这 么 明 显 短 期 干 预 至 少 应 包 括 5 个 主 要 部 分 : 询 问 酒 精 403

6 饮 用 量 建 议 戒 酒 或 减 少 饮 用 量 评 估 的 意 愿 协 助 戒 酒 或 减 少 饮 用 量 以 及 安 排 随 诊 动 机 性 访 谈 可 提 高 干 预 的 治 疗 效 果 [64] 动 机 性 访 谈 可 以 通 过 移 情 和 协 作 方 法 尊 重 病 人 的 自 主 权, 以 实 现 治 疗 的 目 的 建 议 : 有 饮 酒 习 惯 的 患 者 应 定 期 进 行 疾 病 筛 查, 医 师 应 选 择 可 靠 的 筛 查 方 式 ( 建 议 A1) 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 测 试 是 用 于 筛 查 酒 精 滥 用 和 依 赖 的 黄 金 标 准 苯 二 氮 可 用 于 治 疗 急 性 戒 断 综 合 症 和 酒 精 性 肝 病 ( 建 议 A1) 对 于 患 有 酒 精 性 肝 病 的 患 者 而 言, 长 期 饮 酒 与 疾 病 发 展 有 关, 因 此, 最 有 效 的 治 疗 方 法 是 完 全 戒 酒 ( 建 议 A1) 定 期 进 行 短 期 干 预 可 以 控 制 酒 精 使 用 生 理 紊 乱 ( 建 议 A1) 对 于 未 伴 随 严 重 酒 精 性 肝 病 的 酒 精 依 赖 患 者 而 言, 戒 酒 硫 环 丙 甲 羟 二 羟 吗 啡 酮 阿 坎 酸 结 合 心 理 咨 询 可 以 减 少 酒 精 饮 用 量, 防 止 酒 精 依 赖 的 复 发 ( 建 议 A1) 由 于 此 类 药 物 的 副 作 用, 伴 随 严 重 酒 精 性 肝 病 的 酒 精 依 赖 患 者 不 能 使 用 此 类 药 物 ( 建 议 B1) 最 近 的 研 究 表 明 巴 氯 芬 可 以 安 全 有 效 的 防 止 严 重 酒 精 性 肝 病 的 患 者 酒 精 依 赖 的 复 发 ( 建 议 B2) 未 来 研 究 的 建 议 (1) 强 烈 建 议 流 行 病 学 家 戒 瘾 专 家 和 肝 脏 病 学 家 组 成 多 学 科 团 队 共 同 展 开 研 究 (2) 评 估 短 期 干 预 对 严 重 酒 精 性 肝 病 预 后 的 影 响 (3) 需 要 展 开 更 多 戒 瘾 药 物 对 严 重 酒 精 性 肝 病 患 者 影 响 的 研 究 酒 精 性 肝 病 的 病 理 酒 精 性 肝 病 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 (ASH) 进 行 性 纤 维 化 肝 硬 化 和 肝 癌 (HCC) 尽 管 很 多 每 天 饮 用 60 克 以 上 酒 精 的 人 群 ( 例 如 : 半 瓶 白 酒 或 者 1 升 以 上 的 啤 酒 ) 容 易 患 脂 肪 肝, 但 是 只 有 少 部 分 人 会 发 展 成 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎, 并 且 只 有 10-20% 最 终 会 发 展 为 肝 硬 化 [65] 遗 传 和 非 遗 传 因 素 都 可 以 改 变 个 体 的 易 感 性, 以 及 酒 精 性 肝 病 的 临 床 发 展 [2] 酒 精 性 肝 病 的 机 制 尚 不 知 晓 人 们 已 经 在 慢 性 饮 酒 的 啮 齿 动 物 ( 例 如 : 冢 本 - 法 国 模 型 小 鼠 实 验 或 酒 精 液 体 饲 养 小 鼠 实 验 ) 身 上 进 行 了 大 量 研 究 然 而, 这 些 模 型 基 本 上 只 能 引 发 中 度 肝 病 不 严 重 的 肝 部 纤 维 化 或 肝 损 伤 到 目 前 为 止, 对 于 酒 精 性 肝 病 患 者 的 研 究 还 比 较 404 少 人 们 需 要 开 展 过 渡 性 的 研 究 找 到 治 疗 这 些 疾 病 的 新 型 靶 向 疗 法 [2] 根 据 疾 病 发 展 的 不 同 阶 段, 疾 病 的 发 病 机 理 也 不 同 酒 精 性 脂 肪 肝 致 病 因 素 主 要 分 为 四 种 :(1) 由 于 酒 精 的 氧 化, 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 的 生 成 增 加, 促 进 脂 肪 酸 和 三 酸 甘 油 酯 合 成, 抑 脂 肪 酸 制 线 粒 体 的 B 型 氧 化 [66] (2) 肝 脏 对 脂 肪 组 织 中 的 游 离 脂 肪 酸, 以 及 肠 道 粘 膜 的 乳 糜 微 粒 的 吸 收 增 加 [66] (3) 乙 醇 介 导 抑 制 腺 苷 酸 激 酶 (AMPK) 的 激 活 [67], 抑 制 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 A 的 活 性 ( PPARa) [68], 以 及 刺 激 固 醇 调 控 因 子 与 蛋 白 1 c(srebp1c) 相 结 合 [69], 从 而 导 致 脂 肪 的 生 成 量 增 加, 脂 类 分 解 减 少 (4) 线 粒 体 和 微 管 受 到 乙 醛 的 伤 害, 导 致 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 的 氧 化 减 少, 超 密 度 蛋 白 的 堆 积 [66] 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 酒 精 性 脂 肪 肝 肝 脏 ( 通 过 对 中 性 粒 细 胞 细 胞 的 影 响 ) 可 发 展 成 实 质 性 炎 症 和 肝 细 胞 损 伤 这 是 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 先 决 条 件 伴 随 其 他 严 重 疾 病 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 可 能 会 出 现 较 早 的 肝 损 伤 血 液 流 动 阻 力 增 加, 造 成 不 良 预 后 [70] 引 发 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 因 素 有 很 多 (1) 乙 醛 的 毒 性 作 用 乙 醛 可 以 结 合 蛋 白 [71] 和 DNA [72], 改 变 肝 细 胞 和 蛋 白 加 合 物 的 功 能, 激 活 免 疫 系 统 形 成 自 身 抗 原 乙 醛 还 能 造 成 线 粒 体 的 损 伤, 破 坏 谷 胱 甘 肽 的 功 能, 促 进 氧 化 应 激 和 细 胞 凋 亡 [73] (2) 促 进 活 性 氧 (ROS) 的 生 成, 以 及 促 进 脂 质 过 氧 化 作 用 与 DNA 加 合 物 的 形 成 [74] 活 性 氧 的 来 源 主 要 包 括 呼 吸 链 的 CYP2E1- 依 赖 微 粒 体 乙 醇 氧 化 系 统 和 线 粒 体 电 子 传 递 系 统, 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 依 赖 的 细 胞 色 素 还 原 酶 黄 嘌 呤 黄 嘌 呤 氧 化 酶 [75,76] 此 外, 慢 性 酒 精 摄 入 量 也 可 以 明 显 升 高 CYP2E1 的 水 平,CYP2E1 可 将 乙 醇 转 化 成 乙 醛, 促 进 活 性 氧 和 羟 乙 基 过 氧 自 由 基 的 生 成 [77] (3) 促 炎 细 胞 因 子 酒 精 代 谢 物 和 活 性 氧 可 以 刺 激 肝 细 胞 内 的 信 号 通 路 例 如 :NFjB 信 号 通 路 STAT-JAK 信 号 通 路 和 JNK 信 号 通 路, 促 进 炎 症 介 导 物 质 例 如 : TNF-α 基 因 和 CXC 趋 化 因 子 ( 白 细 胞 介 素 -8) 和 骨 桥 蛋 白 [78] 的 局 部 合 成 酒 精 滥 用 也 会 导 致 结 肠 微 生 物 群 的 变 化, 提 高 肠 道 的 通 透 性, 导 致 脂 多 糖 的 血 清 水 平 升 高 [79], 通 过 影 响 白 细 胞 分 化 抗 原 CD14/TLR4 诱 发 枯 氏 细 胞 炎 症 [80] 炎 性 可 以 导 致 中 性 粒 细 胞 浸 润, 活 性 氧 的 形 成, 造 成 肝 细 胞 损 伤 (4) 受 损 的 泛 素 - 蛋 白 酶 体 可 损 伤 肝 细 胞, 促 进 肝 细 胞

7 肝 脏 病 学 杂 志 对 聚 合 细 胞 角 蛋 白 ( 在 马 洛 里 登 克 体 小 鼠 模 型 中 发 现 ) 的 吸 收 [81] 肝 脏 纤 维 化 进 展 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 可 能 会 发 展 成 肝 部 纤 维 化 [82] 在 酒 精 性 肝 脏 疾 患 者 中, 纤 维 化 组 织 通 常 位 于 肝 部 的 中 心 和 窦 周 部 位 对 于 晚 期 的 酒 精 性 肝 病, 可 以 明 显 看 到 胶 原 蛋 白 带, 纤 维 化 程 度 也 较 高 这 种 情 况 通 常 发 生 于 肝 内 结 节 再 生 和 肝 硬 化 之 前 酒 精 性 肝 病 导 致 肝 部 纤 维 化 的 细 胞 和 分 子 机 制 尚 未 知 晓 [83] 酒 精 的 代 谢 产 物 乙 醛 等 可 以 直 接 激 活 肝 星 状 细 胞 (HSC), 肝 星 状 细 胞 是 受 损 的 肝 脏 细 胞 内 产 生 胶 原 蛋 白 的 主 要 细 胞 受 损 的 肝 细 胞 被 激 活 的 枯 氏 细 胞 和 细 胞 浸 润 的 中 性 粒 细 胞 也 可 以 协 同 激 活 肝 星 状 细 胞 这 些 细 胞 可 以 释 放 出 纤 维 介 质, 例 如 : 生 长 因 子 (TGFb1, PDGF) 细 胞 因 子 ( 瘦 素 血 管 紧 张 素 II 白 介 素 -8 和 TNFa 因 子 ) 可 溶 性 介 质 ( 一 氧 化 氮 ) 和 活 性 氧 重 要 的 是, 活 性 氧 可 以 刺 激 促 细 胞 纤 维 化 的 细 胞 内 部 信 号 通 路 包 括 ERK,PI3K / AKT 信 号 通 路 和 JNK 信 号 通 路 [84] 提 高 TIMP-1 的 水 平, 降 低 金 属 蛋 白 酶 的 作 用, 从 而 促 进 胶 原 蛋 白 的 积 累 除 肝 星 状 细 胞 以 外, 其 他 细 胞 也 可 以 促 进 酒 精 性 肝 病 患 者 胶 原 蛋 白 的 合 成 这 些 细 胞 包 括 门 户 成 纤 维 细 胞 和 骨 髓 衍 生 细 胞 其 他 新 型 观 点 提 出 肝 细 胞 的 肌 成 纤 维 细 胞 转 分 化 也 可 以 促 进 肝 脏 的 纤 维 化, 但 此 类 观 点 的 真 实 性 正 处 于 研 究 中 [85] 未 来 研 究 的 建 议 (1) 建 立 肝 细 胞 损 伤 和 肝 纤 维 化 的 严 重 酒 精 性 肝 病 的 模 型 (2) 对 患 有 不 同 阶 段 的 酒 精 性 肝 病 的 人 类 样 本 进 行 研 究, 以 确 定 治 疗 目 标 (3) 评 估 严 重 酒 精 性 肝 病 患 者 肝 部 再 生 情 况 素 酒 精 性 肝 病 发 展 成 肝 部 纤 维 化 的 危 险 因 评 估 促 使 酒 精 性 肝 病 发 展 成 肝 部 纤 维 化 的 方 法 分 为 两 种 : (1) 对 比 患 有 酒 精 性 肝 病 的 人 群 和 未 患 有 酒 精 性 肝 病 人 群 之 间 的 肝 部 纤 维 化 发 病 率 ; (2) 采 用 序 列 组 织 学 进 行 纵 向 评 估 促 进 纤 维 化 进 展 的 风 险 因 素 可 分 为 宿 主 个 体 因 素 环 境 因 素 遗 传 因 素 和 非 遗 传 因 素 非 遗 传 因 素 或 环 境 因 素 可 以 影 响 酒 精 性 肝 病 的 疾 病 发 展, 非 遗 传 因 素 或 环 境 因 素 包 括 饮 酒 量 和 酒 精 饮 料 的 类 型 酒 精 滥 用 时 间 和 饮 酒 方 式 性 别 种 族 共 存 条 件 如 代 谢 综 合 征 铁 超 载 疾 病 和 慢 性 肝 炎 病 毒 感 染 等 并 发 症 是 重 要 的 遗 传 或 宿 主 因 素 ( 图 1) 现 在, 越 来 越 多 的 研 究 发 现 了 宿 主 遗 传 因 素 在 酒 精 性 肝 病 的 疾 病 发 展 中 发 挥 的 作 用 酒 精 饮 用 量 和 酒 精 性 肝 病 之 间 的 联 系 非 常 密 切 在 每 天 饮 用 60 克 酒 精 以 上 的 人 群 中, 其 中 60% 的 人 群 患 有 酒 精 性 脂 肪 变 性, 每 天 饮 用 120 克 酒 精 以 上 的 人 群 患 肝 硬 化 的 风 险 也 是 最 高 的 [86, 87] 然 而, 即 使 是 少 量 酒 精 也 可 以 造 成 严 重 的 肝 损 伤 每 天 饮 用 40g 以 上 酒 精 的 单 纯 性 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 发 展 为 肝 硬 化 的 概 率 为 30%, 而 每 天 饮 用 40g 以 上 肝 纤 维 化 患 者 发 展 为 肝 硬 化 的 概 率 为 37%[65] 对 于 不 同 的 饮 酒 类 型, 例 如 : 葡 萄 酒 啤 酒 或 烈 酒 对 疾 病 的 影 响 是 否 存 在 不 同, 目 前 仍 存 在 争 议 [88,89] 不 同 饮 料 会 对 疾 病 产 生 直 接 影 响, 还 是 会 结 合 其 他 因 素 如 饮 酒 习 惯 对 疾 病 产 生 间 接 影 响, 目 前 尚 不 清 楚 不 同 酒 精 性 肝 病 患 者 的 饮 酒 习 惯 可 能 会 有 很 大 的 不 同, 并 且 可 以 影 响 患 者 的 病 情 发 展 虽 然 先 前 的 研 究 表 明 酗 酒 会 恶 化 酒 精 性 肝 病 [90,91], 然 而 最 近 一 项 的 前 瞻 性 研 究 表 明, 英 国 人 口 肝 部 疾 病 死 亡 率 的 增 加 是 由 于 每 日 饮 酒 或 定 期 大 量 饮 酒 造 成, 而 不 是 由 偶 尔 的 酗 酒 造 成 [92] 比 起 吃 饭 时 饮 酒, 空 腹 饮 酒 的 患 病 风 险 更 高 [87,93] 然 而, 关 于 饮 酒 方 式 与 酒 精 性 肝 病 发 展 关 系 的 研 究 比 较 少, 并 且 这 些 研 究 基 本 上 都 集 中 于 病 情 发 展 与 总 体 饮 酒 量 之 间 的 关 系 [16] 大 量 的 研 究 也 表 明, 咖 啡 因 可 以 通 过 反 向 剂 量 效 应, 防 止 严 重 酗 酒 者 患 有 肝 硬 化 [94-96] 然 而, 这 种 联 系 的 潜 在 机 制 是 未 知 的 405

8 慢 性 酒 精 滥 用 正 常 的 肝 脏 90-95% 脂 肪 变 性 遗 传 因 素 脂 肪 性 肝 炎 10-20% 女 性 单 核 苷 酸 多 态 性 血 色 沉 着 病 40-50% 纤 维 化 环 境 因 素 8-20% 酗 酒 病 毒 性 肝 炎 艾 滋 病 肥 胖 和 胰 岛 素 抵 抗 吸 烟 肝 硬 化 肝 癌 图 1. 酒 精 性 肝 病 的 自 然 发 展 进 程. 酒 精 性 肝 病 (ALD) 包 括 脂 肪 肝 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 纤 维 化 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 环 境 和 遗 传 因 素 都 可 以 影 响 酒 精 性 肝 脏 疾 病 的 发 展 ( 获 得 美 国 胃 肠 病 协 会 许 可 的 改 编 [2]) 在 人 类 身 上 的 研 究 表 明, 如 果 饮 用 相 同 量 的 酒 精, 女 性 更 容 易 受 到 酒 精 的 影 响, 患 有 肝 部 疾 病, 并 且 肝 部 疾 病 的 发 展 速 度 也 比 男 性 快 [86,97 100] 女 性 对 于 酒 精 敏 感 性 较 高 的 病 理 学 原 因 至 今 尚 不 明 确, 但 是 这 种 较 高 的 酒 精 敏 感 性 可 能 与 雌 激 素, 以 及 氧 化 应 激 和 炎 症 的 协 同 影 响 有 关 [101] 此 外, 在 饮 用 相 同 量 酒 精 的 情 况 下, 女 性 血 液 中 乙 醇 含 量 相 对 较 高 这 种 差 异 可 能 是 由 于 男 性 体 内 的 酒 精 脱 氢 酶 水 平 较 高, 因 此, 酒 精 的 代 谢 速 度 较 快 [102], 或 与 男 性 相 比, 酒 精 在 女 性 体 内 的 分 布 范 围 较 小 不 同 民 族 之 间 酒 精 性 肝 病 的 患 病 率 以 及 由 此 造 成 的 死 亡 率 有 显 著 的 差 异 [ ] 在 男 性 中, 酒 精 性 肝 硬 化 死 亡 率 最 高 的 人 群 为 西 班 牙 裔 白 人, 其 次 为 是 非 西 班 牙 裔 黑 人, 非 西 班 牙 白 人 和 西 班 牙 裔 黑 人 在 女 性 中, 酒 精 性 肝 硬 化 死 亡 率 最 高 的 人 群 为 非 西 班 牙 裔 黑 人, 其 次 为 西 班 牙 裔 白 人 非 西 班 牙 裔 白 人 和 西 班 牙 裔 黑 人 [106] 然 而, 不 同 民 族 之 间 酒 精 性 肝 病 患 病 率 的 不 同 是 由 于 遗 传 差 异 饮 用 酒 精 的 类 型 和 数 量 的 不 同 所 导 致, 还 是 由 社 会 经 济 地 位 以 及 医 疗 护 理 的 差 异 所 导 致, 目 前 尚 不 清 楚 最 重 要 的 是, 肥 胖 似 乎 是 与 饮 食 相 关 的 导 致 肝 部 纤 维 化 的 危 险 因 素, 几 项 研 究 表 明, 肥 胖 是 唯 一 决 定 严 重 酗 酒 者 是 否 发 展 为 肝 硬 化 的 最 重 要 的 风 险 因 素 [107,108] 肥 胖 与 大 量 饮 酒 的 协 调 作 用 可 能 对 酒 精 性 肝 病 和 非 酒 精 性 脂 肪 肝 有 相 同 的 作 用 机 制, 大 量 的 脂 肪 组 织 ( 可 以 通 过 高 水 平 的 去 肾 上 腺 素 血 管 紧 张 素 II 和 瘦 素 以 及 低 水 平 的 脂 联 素 ) 发 挥 其 促 纤 维 化 作 用 许 多 病 例 对 照 研 究 横 断 面 研 究 和 队 列 研 究 明 确 表 明 酒 精 滥 用 伴 随 慢 性 丙 型 肝 炎 病 毒 感 406

9 肝 脏 病 学 杂 志 染 会 加 速 肝 损 伤 [ ] 根 据 这 些 数 据 可 以 得 出 每 天 饮 用 克 以 上 酒 精 的 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 患 纤 维 化 的 风 险 可 以 增 加 4 倍 然 而, 一 项 研 究 通 过 量 化 方 法 得 出 结 论 : 丙 型 肝 炎 患 者 患 有 肝 硬 化 的 机 率 可 增 加 30 倍 [114] 肝 细 胞 中 的 铁 含 量 与 酒 精 性 肝 病 发 展 为 肝 脏 纤 维 化 的 机 率 [108], 以 及 酒 精 性 肝 硬 化 死 亡 率 的 升 高 有 关 联 [115] 血 清 铁 含 量 的 增 高 在 酒 精 性 肝 病 患 者 中 并 不 少 见, 这 种 现 象 发 生 在 酒 精 性 肝 病 患 者 的 机 率 比 未 患 肝 病 的 饮 酒 者 的 机 率 高 [115] 然 而, C282Y HFE 基 因 突 变 则 与 酒 精 性 肝 病 发 展 为 肝 脏 纤 维 化 的 机 率 没 有 关 联 一 些 研 究 发 现 H63D 变 异 与 酒 精 性 肝 病 发 展 为 肝 脏 纤 维 化 的 机 率 有 一 定 的 关 联 [116,117] 当 然, 酒 精 和 铁 含 量 可 以 协 同 作 用 造 成 氧 化 应 激, 从 而 加 剧 肝 损 伤 通 过 对 双 胞 胎 的 研 究 可 以 发 现 酒 精 性 肝 病 基 因 易 感 性 的 重 要 性, 研 究 证 明 同 卵 双 胞 胎 患 酒 精 性 肝 硬 化 的 机 率 比 异 卵 双 胞 胎 [118,119] 的 机 率 高 此 类 研 究 表 明, 遗 传 因 素 占 酒 精 性 肝 病 易 感 性 的 50% 为 了 识 别 可 能 会 导 致 酒 精 性 肝 病 的 遗 传 修 饰 因 子, 人 们 进 行 了 大 量 的 假 说 驱 动 研 究 和 候 选 基 因 病 例 对 照 研 究 这 些 研 究 比 较 了 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 和 未 患 肝 病 的 酗 酒 者, 或 健 康 对 照 组 之 间 的 等 位 基 因 频 率 和 / 或 基 因 型 频 率 ( 单 核 苷 酸 多 态 性 ; SNP) 大 多 数 研 究 中 所 选 择 的 候 选 基 因 都 与 酒 精 代 谢 有 关 或 与 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 是 由 脂 肪 变 性 肝 脏 细 胞 膨 胀 与 变 形 核 中 性 粒 细 胞 浸 润 炎 症 的 共 存 定 义 的 Mallory Denk 体 和 巨 型 线 粒 体 虽 然 不 只 在 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 中 出 现, 但 是 往 往 与 上 文 所 述 的 基 本 病 变 有 关 然 而, 这 些 酒 精 肝 脏 患 者 出 现 这 些 病 变 往 往 表 明 其 过 量 饮 酒 酒 精 性 肝 病 的 一 个 关 键 事 件 为 纤 维 化 的 发 展, 因 为 这 是 发 展 为 肝 脏 硬 化 的 先 决 条 件 肝 脏 纤 维 化 的 等 级 根 据 酒 精 肝 脏 组 织 病 变 的 情 况 确 定 [ ,99,132] 酒 精 性 肝 病 脂 肪 变 性 和 纤 维 化 等 级 都 可 以 单 独 作 为 纤 维 化 进 展 的 预 测 手 段 在 这 些 病 变 中, 患 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 表 现 出 纤 维 化 进 展 的 风 险 最 高, 导 致 至 少 40% 的 病 例 患 有 肝 脏 硬 化 [129,130,99, ] 长 期 持 续 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 可 能 加 速 纤 维 化 的 进 展 [135] 纤 维 化 的 最 终 阶 段 是 微 结 节 型 肝 脏 硬 化, 偶 尔 也 可 以 微 结 节 和 巨 结 节 的 混 合 [126] 纤 维 化 等 级 的 评 估 应 使 用 特 定 的 技 术, 如 三 原 色 或 Sirus 红 染 色 网 状 纤 维 染 色 是 评 估 纤 维 化 程 度 和 小 叶 结 构 可 取 的 两 个 方 式 虽 然 有 半 定 量 的 方 法, 如 Metavir 等 级, 但 其 并 不 会 适 用 于 酒 精 性 肝 病 的 情 况 酒 精 性 肝 病 的 组 织 学 诊 断 需 要 肝 脏 活 检 其 可 以 对 大 多 数 患 者 通 过 经 皮 穿 刺 完 成, 对 于 血 小 板 计 数 低 和 / 或 延 长 凝 血 酶 原 时 间 的 患 者 则 需 要 经 颈 静 脉 完 成 然 而, 肝 脏 活 检 是 一 种 侵 入 性 手 术, 并 且 具 有 较 高 的 发 病 率 因 此, 不 建 议 所 有 疑 似 酒 精 性 肝 病 的 患 者 采 用 肝 脏 活 检 这 种 精 确 检 测 在 常 规 检 查 中 还 未 能 普 遍 的 应 用 然 而, 对 于 症 状 明 显 的 酒 精 性 肝 病 患 者 可 以 使 用 常 规 手 段, 如 : 要 求 具 体 疗 法 的 严 重 脂 肪 性 肝 病 患 者 ( 如 : 糖 皮 质 激 素 和 / 或 已 酮 可 可 碱 ) 和 疑 似 其 他 辅 助 因 素 导 致 的 肝 病 患 者 在 临 床 试 验 中, 建 议 通 过 进 行 肝 脏 活 检 进 行 肝 脏 组 织 学 评 估 重 要 的 是, 肝 脏 组 织 学 评 估 可 以 更 好 的 预 测 病 人 的 结 果 因 此, 它 允 许 对 酒 精 性 肝 病 患 者 根 据 组 织 学 病 变 的 严 重 性 进 行 对 其 长 期 死 亡 率 预 后 的 风 险 归 类 [136] 与 只 有 酒 精 性 脂 肪 变 性 的 患 者 相 比, 组 织 学 诊 断 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 或 肝 脏 硬 化 患 者, 其 观 察 到 的 死 亡 率 至 少 增 加 50%[137] 酒 精 性 肝 病 的 临 床 诊 断 大 多 数 中 度 酒 精 性 肝 病 患 者 是 无 症 状 的, 只 可 以 通 过 合 适 的 筛 选 方 法 来 进 行 检 测 一 些 病 人 会 显 示 酗 酒 的 迹 象, 如 : 双 侧 腮 腺 腺 肥 大 肌 肉 消 瘦 营 养 不 良 掌 腱 膜 萎 缩 和 对 称 性 周 围 神 经 病 变 对 于 肝 脏 硬 化 的 病 人, 大 多 数 物 理 症 状 并 不 能 表 明 病 因 然 而, 一 些 症 状 在 酒 精 引 起 的 肝 病 中 比 较 常 见, 如 : 男 性 乳 房 增 大 症 和 大 量 的 蜘 蛛 痣 酒 精 性 肝 病 的 诊 断 经 常 需 要 检 查 是 否 有 过 量 的 酒 精 摄 入 每 天 大 于 30g 的 记 录, 是 否 存 在 肝 脏 损 伤 的 临 床 症 状 和 / 或 异 常 生 理 特 征 然 而, 酒 精 性 肝 病 筛 查 仍 然 十 分 困 难, 因 为 大 部 分 具 有 组 织 学 特 征 的 酒 精 性 肝 病 患 者 并 不 显 示 出 任 何 临 床 症 状 血 常 规 测 试, 如 : 红 细 胞 平 均 体 积 (MCV) γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 (GGT) 谷 草 转 氨 酶 (GOT) 和 谷 丙 转 氨 酶 (GPT), 可 以 表 明 患 有 早 期 酒 精 性 肝 病, 而 如 果 出 现 白 蛋 白 降 低 凝 血 时 间 延 长 胆 红 素 水 平 增 加 或 血 小 板 减 少 症, 则 应 该 怀 疑 晚 期 酒 精 性 肝 病 虽 然 不 存 在 单 一 实 验 室 指 标 以 表 明 长 期 的 酒 精 摄 入, 但 是 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 (CDT) 和 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 是 最 常 用 的 两 个 表 明 曾 经 有 酒 精 摄 入 的 检 测 指 标 [138] 事 实 上, 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 的 ( 每 日 乙 醇 摄 入 大 于 50 克 ) 检 测 灵 敏 度 (69%) 和 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 (73%), 均 高 于 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (50%) 丙 氨 酸 转 氨 酶 (35%) 和 红 细 胞 平 均 体 积 (52%)[139] 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 的 特 异 性 为 92%, 对 应 的 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 和 丙 氨 酸 转 氨 酶, 红 细 胞 平 均 体 积 分 别 为 75% 82% 86% 和 85%[139] 因 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 测 定 是 容 易 且 更 便 宜, 它 仍 是 慢 性 酒 精 滥 用 早 期 检 测 407

10 中 最 常 用 的 标 记 [140] 相 比 有 其 他 肝 病 患 者, 酒 精 性 肝 病 患 者 的 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 通 常 较 高 然 而, 在 更 晚 期 肝 病 中, 血 清 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 活 性 会 因 酒 精 的 影 响 失 去 其 特 异 性, 因 为 任 何 原 因 引 起 的 广 泛 纤 维 化 的 患 者 体 内, 其 活 性 都 会 升 高 [141,142] 最 近, 研 究 显 示 血 清 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 活 性 不 仅 受 酒 精 摄 入 量 的 影 响, 还 受 体 重 指 数 (BMI) 和 性 别 的 影 响 [143] 在 所 有 形 式 的 酒 精 性 肝 病 中 都 可 以 观 察 到 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 的 升 高, 其 灵 敏 度 为 50% 和 特 异 性 约 为 80% 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 很 少 高 于 300IU/ml, 血 清 丙 氨 酸 转 氨 酶 水 平 普 遍 更 低 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 / 丙 氨 酸 转 氨 酶 比 值 通 常 大 于 1[144,145], 虽 然 这 项 发 现 是 既 不 具 体 也 不 敏 感, 它 同 样 也 可 以 作 为 晚 期 肝 脏 纤 维 化 的 一 种 间 接 标 志 [146] 评 估 肝 脏 纤 维 化 的 非 侵 入 性 测 试 血 清 标 志 物 当 前 可 以 使 用 检 测 纤 维 化 的 几 个 不 同 生 物 标 记 物 的 新 型 血 液 测 试 方 法 虽 然 这 些 测 试 最 初 是 为 丙 型 肝 病 患 者 设 计 的, 但 是 其 中 几 个 似 乎 同 样 适 用 于 酒 精 性 肝 病 患 者 然 而, 应 该 意 识 到 用 于 酒 精 性 肝 病 患 者 的 生 物 标 志 物 的 数 值 范 围 应 该 不 同 于 丙 型 肝 脏 疾 病 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST ) 对 血 小 板 比 例 指 标 (APRI) 已 被 用 于 评 价 严 重 酗 酒 者 两 项 对 酒 精 性 肝 病 的 研 究 中 共 对 1308 个 病 例 进 行 评 价, 进 行 肝 脏 活 检 的 非 肝 脏 硬 化 病 例 781 例 和 具 有 失 代 偿 的 病 例 527 例 [147] 其 中, 活 检 确 定 纤 维 化 的 507 个 病 例 中, 严 重 纤 维 化 的 APRI 敏 感 度 为 13.2%, 特 异 性 为 77.6% 20% 的 病 例 是 无 法 分 类 的 因 此,APRI 在 许 多 病 人 的 肝 脏 纤 维 化 诊 断 中 的 作 用 有 限 Fibro Test 是 一 种 结 合 α-2- 巨 球 蛋 白 结 合 珠 蛋 白 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 ApoA1 和 胆 红 素, 并 且 修 正 年 龄 和 性 别 的 血 清 学 标 志 [141] 对 于 酒 精 性 肝 病 患 者, 它 似 乎 对 明 显 纤 维 化 的 检 测 具 有 较 高 诊 断 潜 力 在 一 项 对 221 例 活 检 证 明 的 酒 精 性 肝 病 患 者 的 研 究 中, Fibro Test 平 均 值 从 无 纤 维 化 的 患 者 的 0.29 变 到 肝 脏 硬 化 患 者 的 0.88, 肝 脏 硬 化 诊 断 的 AUROC 为 0.95[148] FibrometerA, 结 合 PT α-2- 巨 球 蛋 白 透 明 质 酸 和 年 龄, 对 酒 精 性 肝 病 具 有 类 似 的 诊 断 准 确 性 [149] 纤 维 发 生 / 纤 维 分 解 炎 症 反 应 有 关 一 项 荟 萃 分 析 研 究 了 单 核 苷 酸 多 态 性 对 于 酒 精 和 乙 醛 脱 氢 酶 细 胞 色 素 P450 2E1 基 因 编 码 之 间 联 系, 并 以 1990 年 至 2004 年 的 50 例 病 例 作 为 对 照 进 行 研 究 [120] 虽 然 某 些 基 因 变 异 和 酗 酒 之 间 有 着 密 切 的 关 联, 但 是, 单 核 苷 酸 多 态 性 和 408 酒 精 性 肝 硬 变 在 整 体 上 却 没 有 什 么 关 联 在 酒 精 性 肝 病 和 和 抗 氧 化 反 应 细 胞 因 子 和 其 他 因 素 导 致 的 基 因 变 异 的 研 究 中, 也 未 发 现 任 何 证 据 说 明 基 因 变 异 可 以 引 发 酒 精 性 肝 病 [121] 然 而, 最 近 的 两 个 酗 酒 者 候 选 基 因 对 照 研 究 发 现, 酒 精 性 肝 硬 化 与 基 因 型 PNPLA3 rs738409(gg) 有 关, 拉 丁 民 族 与 印 第 安 族 的 混 血 儿 [122] 和 白 种 人 都 携 带 此 基 因 [123] 未 来 研 究 的 建 议 (1) 通 过 大 型 全 组 基 因 的 关 联 性 研 究 确 定 遗 传 因 素 与 个 人 对 酒 精 性 肝 病 易 感 性 的 关 联 (2) 研 究 环 境 和 遗 传 因 素 之 间 的 关 联 (3) 开 展 更 多 的 研 究 确 定 戒 酒 以 及 长 期 戒 酒 后 疾 病 逆 转 的 影 响 因 素 酒 精 性 肝 病 的 诊 断 酒 精 性 肝 病 的 病 理 学 特 征 酒 精 性 肝 病 可 造 成 四 种 主 要 的 病 变 :(a) 脂 肪 变 性, 未 来 主 要 发 展 为 巨 型 囊 泡, 可 能 出 现 也 可 能 不 会 出 现 巨 型 囊 泡 和 微 型 囊 泡 混 合 的 情 况 (b) 肝 细 胞 损 伤, 通 常 被 称 为 气 球 样 变 性 (c) 主 要 发 生 在 小 叶 上 的 炎 症 浸 润 (d) 不 同 程 度 的 纤 维 化 和 小 叶 畸 变, 可 能 会 发 展 为 肝 硬 化 [124] 同 一 个 体 中, 可 能 会 出 现 单 一 病 变, 也 有 可 能 出 现 多 个 病 变 的 混 合 [125,126] 严 重 酗 酒 者 组 织 学 病 变 的 患 病 率 和 病 变 部 位 分 布 并 不 是 完 全 清 楚 在 对 1407 例 由 于 酒 精 性 肝 病 或 酗 酒 住 院 的 患 者 进 行 的 肝 脏 活 检 中 发 现,14% 的 患 者 拥 有 健 康 的 肝 脏,28% 患 有 单 纯 性 脂 肪 变 性 20% 患 有 纤 维 化 ( 包 括 伴 随 和 未 伴 随 脂 肪 变 性 ) 8.5% 患 有 酒 精 性 肝 炎 29% 患 有 肝 硬 化 [107] 应 对 无 症 状 的 酗 酒 者 进 行 进 一 步 的 研 究 在 所 有 酒 精 性 肝 病 的 组 织 学 病 变 中, 大 泡 型 脂 肪 变 性 是 最 早 出 现, 也 是 最 常 见 的 酒 精 诱 导 肝 损 伤 的 症 状 [127] 单 纯 性 脂 肪 变 性 是 一 种 良 性 疾 病, 还 是 能 够 引 发 更 加 严 重 的 酒 精 性 肝 病, 是 一 个 有 争 议 的 话 题 一 些 研 究 表 明 脂 肪 变 性 不 应 被 看 做 良 性 疾 病, 因 为 10% 的 没 有 出 现 纤 维 化 和 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 症 状 的 单 纯 性 脂 肪 变 性 患 者 将 会 在 在 随 后 的 10.5 年 内 发 展 为 肝 硬 化 [128] 其 他 的 研 究 也 表 明, 在 长 期 饮 酒 者 的 体 内 都 可 以 发 现 脂 肪 变 性, 脂 肪 变 性 与 纤 维 化 的 迅 速 恶 化 有 关 联 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 是 由 脂 肪 变 性 肝 脏 细 胞 膨 胀 与 变 形 核 中 性 粒 细 胞 浸 润 炎 症 的 共 存 定 义 的 Mallory Denk 体 和 巨 型 线 粒 体 虽 然 不 只 在 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 中 出 现, 但 是 往 往 与 上 文 所 述 的 基 本 病 变 有 关 然 而, 这 些 酒 精 肝 脏 患 者 出 现 这 些 病 变 往 往 表 明 其 过 量 饮 酒

11 肝 脏 病 学 杂 志 酒 精 性 肝 病 的 一 个 关 键 事 件 为 纤 维 化 的 发 展, 因 为 这 是 发 展 为 肝 脏 硬 化 的 先 决 条 件 肝 脏 纤 维 化 的 等 级 根 据 酒 精 肝 脏 组 织 病 变 的 情 况 确 定 [ ,99,132] 酒 精 性 肝 病 脂 肪 变 性 和 纤 维 化 等 级 都 可 以 单 独 作 为 纤 维 化 进 展 的 预 测 手 段 在 这 些 病 变 中, 患 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 表 现 出 纤 维 化 进 展 的 风 险 最 高, 导 致 至 少 40% 的 病 例 患 有 肝 脏 硬 化 [129,130,99, ] 长 期 持 续 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 可 能 加 速 纤 维 化 的 进 展 [135] 纤 维 化 的 最 终 阶 段 是 微 结 节 型 肝 脏 硬 化, 偶 尔 也 可 以 微 结 节 和 巨 结 节 的 混 合 [126] 纤 维 化 等 级 的 评 估 应 使 用 特 定 的 技 术, 如 三 原 色 或 Sirus 红 染 色 网 状 纤 维 染 色 是 评 估 纤 维 化 程 度 和 小 叶 结 构 可 取 的 两 个 方 式 虽 然 有 半 定 量 的 方 法, 如 Metavir 等 级, 但 其 并 不 会 适 用 于 酒 精 性 肝 病 的 情 况 酒 精 性 肝 病 的 组 织 学 诊 断 需 要 肝 脏 活 检 其 可 以 对 大 多 数 患 者 通 过 经 皮 穿 刺 完 成, 对 于 血 小 板 计 数 低 和 / 或 延 长 凝 血 酶 原 时 间 的 患 者 则 需 要 经 颈 静 脉 完 成 然 而, 肝 脏 活 检 是 一 种 侵 入 性 手 术, 并 且 具 有 较 高 的 发 病 率 因 此, 不 建 议 所 有 疑 似 酒 精 性 肝 病 的 患 者 采 用 肝 脏 活 检 这 种 精 确 检 测 在 常 规 检 查 中 还 未 能 普 遍 的 应 用 然 而, 对 于 症 状 明 显 的 酒 精 性 肝 病 患 者 可 以 使 用 常 规 手 段, 如 : 要 求 具 体 疗 法 的 严 重 脂 肪 性 肝 病 患 者 ( 如 : 糖 皮 质 激 素 和 / 或 已 酮 可 可 碱 ) 和 疑 似 其 他 辅 助 因 素 导 致 的 肝 病 患 者 在 临 床 试 验 中, 建 议 通 过 进 行 肝 脏 活 检 进 行 肝 脏 组 织 学 评 估 重 要 的 是, 肝 脏 组 织 学 评 估 可 以 更 好 的 预 测 病 人 的 结 果 因 此, 它 允 许 对 酒 精 性 肝 病 患 者 根 据 组 织 学 病 变 的 严 重 性 进 行 对 其 长 期 死 亡 率 预 后 的 风 险 归 类 [136] 与 只 有 酒 精 性 脂 肪 变 性 的 患 者 相 比, 组 织 学 诊 断 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 或 肝 脏 硬 化 患 者, 其 观 察 到 的 死 亡 率 至 少 增 加 50%[137] 酒 精 性 肝 病 的 临 床 诊 断 大 多 数 中 度 酒 精 性 肝 病 患 者 是 无 症 状 的, 只 可 以 通 过 合 适 的 筛 选 方 法 来 进 行 检 测 一 些 病 人 会 显 示 酗 酒 的 迹 象, 如 : 双 侧 腮 腺 腺 肥 大 肌 肉 消 瘦 营 养 不 良 掌 腱 膜 萎 缩 和 对 称 性 周 围 神 经 病 变 对 于 肝 脏 硬 化 的 病 人, 大 多 数 物 理 症 状 并 不 能 表 明 病 因 然 而, 一 些 症 状 在 酒 精 引 起 的 肝 病 中 比 较 常 见, 如 : 男 性 乳 房 增 大 症 和 大 量 的 蜘 蛛 痣 酒 精 性 肝 病 的 诊 断 经 常 需 要 检 查 是 否 有 过 量 的 酒 精 摄 入 每 天 大 于 30g 的 记 录, 是 否 存 在 肝 脏 损 伤 的 临 床 症 状 和 / 或 异 常 生 理 特 征 然 而, 酒 精 性 肝 病 筛 查 仍 然 十 分 困 难, 因 为 大 部 分 具 有 组 织 学 特 征 的 酒 精 性 肝 病 患 者 并 不 显 示 出 任 何 临 床 症 状 血 常 规 测 试, 如 : 红 细 胞 平 均 体 积 (MCV) γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 (GGT) 谷 草 转 氨 酶 (GOT) 和 谷 丙 转 氨 酶 (GPT), 可 以 表 明 患 有 早 期 酒 精 性 肝 病, 而 如 果 出 现 白 蛋 白 降 低 凝 血 时 间 延 长 胆 红 素 水 平 增 加 或 血 小 板 减 少 症, 则 应 该 怀 疑 晚 期 酒 精 性 肝 病 虽 然 不 存 在 单 一 实 验 室 指 标 以 表 明 长 期 的 酒 精 摄 入, 但 是 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 (CDT) 和 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 是 最 常 用 的 两 个 表 明 曾 经 有 酒 精 摄 入 的 检 测 指 标 [138] 事 实 上, 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 的 ( 每 日 乙 醇 摄 入 大 于 50 克 ) 检 测 灵 敏 度 (69%) 和 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 (73%), 均 高 于 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (50%) 丙 氨 酸 转 氨 酶 (35%) 和 红 细 胞 平 均 体 积 (52%)[139] 糖 缺 乏 转 铁 蛋 白 的 特 异 性 为 92%, 对 应 的 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 和 丙 氨 酸 转 氨 酶, 红 细 胞 平 均 体 积 分 别 为 75% 82% 86% 和 85%[139] 因 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 测 定 是 容 易 且 更 便 宜, 它 仍 是 慢 性 酒 精 滥 用 早 期 检 测 中 最 常 用 的 标 记 [140] 相 比 有 其 他 肝 病 患 者, 酒 精 性 肝 病 患 者 的 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 通 常 较 高 然 而, 在 更 晚 期 肝 病 中, 血 清 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 活 性 会 因 酒 精 的 影 响 失 去 其 特 异 性, 因 为 任 何 原 因 引 起 的 广 泛 纤 维 化 的 患 者 体 内, 其 活 性 都 会 升 高 [141,142] 最 近, 研 究 显 示 血 清 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 活 性 不 仅 受 酒 精 摄 入 量 的 影 响, 还 受 体 重 指 数 (BMI) 和 性 别 的 影 响 [143] 在 所 有 形 式 的 酒 精 性 肝 病 中 都 可 以 观 察 到 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 的 升 高, 其 灵 敏 度 为 50% 和 特 异 性 约 为 80% 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 很 少 高 于 300IU/ml, 血 清 丙 氨 酸 转 氨 酶 水 平 普 遍 更 低 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 / 丙 氨 酸 转 氨 酶 比 值 通 常 大 于 1[144,145], 虽 然 这 项 发 现 是 既 不 具 体 也 不 敏 感, 它 同 样 也 可 以 作 为 晚 期 肝 脏 纤 维 化 的 一 种 间 接 标 志 [146] 评 估 肝 脏 纤 维 化 的 非 侵 入 性 测 试 血 清 标 志 物 当 前 可 以 使 用 检 测 纤 维 化 的 几 个 不 同 生 物 标 记 物 的 新 型 血 液 测 试 方 法 虽 然 这 些 测 试 最 初 是 为 丙 型 肝 病 患 者 设 计 的, 但 是 其 中 几 个 似 乎 同 样 适 用 于 酒 精 性 肝 病 患 者 然 而, 应 该 意 识 到 用 于 酒 精 性 肝 病 患 者 的 生 物 标 志 物 的 数 值 范 围 应 该 不 同 于 丙 型 肝 病 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST ) 对 血 小 板 比 例 指 标 (APRI) 已 被 用 于 评 价 严 重 酗 酒 者 两 项 对 酒 精 性 肝 病 的 研 究 中 共 对 1308 个 病 例 进 行 评 价, 进 行 肝 脏 活 检 的 非 肝 脏 硬 化 病 例 781 例 和 具 有 失 代 偿 的 病 例 527 例 [147] 其 中, 活 检 确 定 纤 维 化 的 507 个 病 例 中, 严 重 纤 维 化 的 APRI 敏 感 度 为 13.2%, 特 异 性 为 77.6% 20% 的 病 例 是 无 法 分 类 的 因 此,APRI 在 许 多 病 人 的 肝 脏 纤 维 化 诊 断 中 的 作 用 有 限 Fibro Test 是 一 种 409

12 结 合 α-2- 巨 球 蛋 白 结 合 珠 蛋 白 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 ApoA1 和 胆 红 素, 并 且 修 正 年 龄 和 性 别 的 血 清 学 标 志 [141] 对 于 酒 精 性 肝 病 患 者, 它 似 乎 对 明 显 纤 维 化 的 检 测 具 有 较 高 诊 断 潜 力 在 一 项 对 221 例 活 检 证 明 的 酒 精 性 肝 病 患 者 的 研 究 中, Fibro Test 平 均 值 从 无 纤 维 化 的 患 者 的 0.29 变 到 肝 脏 硬 化 患 者 的 0.88, 肝 脏 硬 化 诊 断 的 AUROC 为 0.95[148] FibrometerA, 结 合 PT α-2- 巨 球 蛋 白 透 明 质 酸 和 年 龄, 对 酒 精 性 肝 病 具 有 类 似 的 诊 断 准 确 性 [149] 在 证 实 的 过 程 中,Fibrometer 的 AUROC 曲 线 在 总 体 患 者 中 为 0.892, 酒 精 性 肝 病 患 者 中 为 Hepascore 结 合 的 是 胆 红 素 γ 谷 氨 酰 基 转 肽 酶 透 明 质 酸 α-2- 巨 球 蛋 白 年 龄 和 性 别 Fibrotest Fibrometer 和 Hepascore 的 诊 断 准 确 度 在 酒 精 性 肝 病 患 者 中 进 行 了 对 照 [136] FibrometerA 和 Hepascore 对 晚 期 肝 脏 纤 维 化 ( AUROCs0.80 左 右 ) 和 肝 脏 硬 化 (AUROCs 0.90 左 右 ) 的 诊 断 值 与 Fibro-Test 相 比 没 有 差 异, 并 且 均 显 著 高 于 非 专 利 性 生 物 标 志 物 (APRI Forns FIB4) 这 些 测 试 的 组 合 却 是 无 法 提 高 诊 断 准 确 性 [136] 除 了 具 有 筛 查 中 纤 维 化 的 诊 断 能 力, 非 侵 入 性 检 测 可 能 有 助 于 预 测 肝 脏 相 关 的 死 亡 率, 正 如 一 项 对 酒 精 性 肝 病 患 者 的 长 达 八 年 以 上 的 随 访 显 示, 其 存 活 率 与 非 侵 袭 性 纤 维 化 评 分 基 线 相 关 [136] ELF, 一 项 敏 感 自 动 免 疫 检 测 组 合, 用 于 检 测 基 质 在 血 清 中 重 调 的 基 质 成 分 和 介 质 [150], 可 能 还 预 测 长 期 随 访 的 慢 性 肝 病 患 者 的 临 床 预 后 [151] 然 而, 它 的 效 用 还 未 在 大 批 酒 精 中 毒 患 者 中 进 行 充 分 评 估 瞬 时 弹 性 成 像 (Fibroscan ) 肝 脏 硬 度 测 定 (LSM) 已 被 证 明 是 一 个 用 于 评 估 酒 精 性 肝 病 患 者 肝 脏 纤 维 化 可 靠 工 具 [ ] 在 酒 精 性 肝 病 患 者 中, 肝 脏 硬 度 与 纤 维 化 程 度 密 切 相 关 在 一 个 不 考 虑 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 作 为 潜 在 的 混 杂 因 素 出 现 的 研 究 中,F3 和 F4 纤 维 化 的 边 界 值 相 比 病 毒 性 肝 脏 疾 病 患 者 大 大 提 高 在 这 方 面, 几 个 研 究 表 明, 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 的 肝 脏 硬 度 值 大 于 病 毒 性 肝 硬 化 病 人, 表 明 在 同 一 阶 段, 其 病 因 也 可 能 显 著 影 响 的 纤 维 量 的 产 生 然 而, 最 近 的 一 项 研 究 表 明, 酒 精 性 脂 肪 性 肝 脏 疾 病 的 共 存 可 以 增 加 酒 精 性 肝 病 患 者 的 LSM, 与 纤 维 化 阶 段 无 关 [152, 158] 炎 症 胆 汁 淤 积 或 肝 脏 拥 塞 的 存 在 可 能 会 干 影 响 LSM, 与 纤 维 化 无 关 [159] 由 于 所 有 这 些 条 件 都 可 能 发 生 酒 精 性 肝 病 期 间,LSM 应 该 根 据 临 床 影 像 学 和 实 验 室 研 究 结 果 中 进 行 解 释 考 虑 到 这 些 参 数, 建 议 在 严 重 酗 酒 者 中 使 用 瞬 时 弹 性 成 像 [158] 重 要 的 是, 酒 精 性 肝 病 410 患 者 的 肝 脏 硬 度 值 和 ASAT 血 清 水 平 ( 大 于 100 U/L) 的 升 高, 也 应 该 被 谨 慎 解 释, 因 为 可 能 由 于 叠 加 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病, 肝 脏 的 硬 度 有 可 能 虚 假 的 升 高 [152] 此 外, 酒 精 摄 入 还 可 以 改 变 LSM, 如 在 戒 酒 者 中 表 现 的 肝 脏 硬 度 下 降 和 复 发 的 增 加 [152,160] 肝 脏 的 成 像 技 术 成 像 技 术, 如 超 声 MRI 和 CT, 可 能 用 于 脂 肪 肝 脏 检 测, 帮 助 排 除 其 他 原 因 引 起 的 慢 性 肝 病, 有 助 于 晚 期 肝 病 和 其 并 发 症 的 评 估, 不 考 虑 病 因 [161] 然 而, 影 像 学 检 查 并 无 法 确 定 是 否 酒 精 为 肝 脏 疾 病 的 具 体 病 因 脂 肪 变 性 可 能 用 超 声 CT 和 MRI 进 行 筛 选 在 这 些 方 法 中, 超 声 也 许 具 有 最 低 的 敏 感 性 和 特 异 性, 尤 其 是 当 脂 肪 变 性 是 低 于 阈 值 20-30% 时 MRI 和 MR 光 谱 是 评 估 脂 肪 变 性 量 的 可 靠 工 具, 但 标 准 化 序 列 特 征 还 未 建 立, 且 其 成 本 和 可 用 性 仍 存 在 限 制 [162,163] 在 临 床 实 践 中, 超 声 检 查 中 可 能 用 于 严 重 酗 酒 者, 作 为 一 种 筛 查 脂 肪 变 性 的 程 序 [164] 超 声 也 可 以 用 在 检 测 晚 期 酒 精 性 肝 病 症 状, 如 : 肝 脏 形 态 异 常 门 脉 侧 支 循 环 建 立 和 脾 肿 大 建 议 基 于 临 床 生 物 和 超 声 参 数, 可 以 用 于 诊 断 酒 精 性 肝 病 然 而, 组 织 学 手 段 仍 是 确 定 诊 断 和 衡 量 酒 精 性 肝 病 病 情 的 必 需 手 段 ( 建 议 B1) 对 于 症 状 严 重 的 需 要 具 体 干 预 措 施 的 酒 精 性 肝 病 患 者, 对 于 辅 助 因 子 导 致 肝 病 患 者 和 设 定 临 床 研 究 的, 应 考 虑 肝 活 检 ( 建 议 B1) 对 今 后 研 究 的 建 议 (1) 纵 向 研 究 ( 使 用 非 侵 入 性 的 工 具 ) 评 估 持 续 饮 酒 过 程 和 戒 断 之 后 的 病 情 (2) 应 专 门 为 酒 精 性 肝 病 患 者 制 定 整 合 脂 肪 变 性, 脂 肪 性 肝 脏 疾 病, 纤 维 化 的 新 型 组 织 学 评 分 系 统 (3) 未 来 的 研 究 有 必 要 提 出 和 验 证 诊 断 方 法, 包 括 肝 脏 活 检 和 非 侵 入 性 的 测 试 酒 精 性 肝 病 ( 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ) 定 义 发 病 率 和 诊 断 酒 精 性 肝 病 是 一 种 临 床 综 合 症, 即 近 期 黄 疸 和 / 或 腹 水 发 作 的 患 者 持 续 酒 精 滥 用 它 曾 被 称 为 急 性 酒 精 性 肝 病 虽 然 临 床 表 现 可 能 突 然, 目 前 急 性 一 词 并 不 推 荐 使 用, 因 为 它 是 一 个 潜 在 的 慢 性 肝 病 恶 化 的 结 果, 通 常 其 后 是 一 个 加 重 的 过 程 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病, 组 织 学 上 定 义 的 一 种 疾 病, 是 此 综 合 征 的 主 要 起 因, 也 可 因 感 染 大 量 微 泡 状 脂 肪 变 性 结 石 迁 移 药 物 性 肝 脏 损 伤 等 原 因 引 起 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 由 中 性 脂 肪 变 性 肝 脏 细 胞 气 球 样 变

13 肝 脏 病 学 杂 志 性 和 PMNs 浸 润 炎 性 现 象 共 同 定 义 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 病 变 描 述 与 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 没 有 本 质 上 的 不 同 然 而, 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 与 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 相 比, 通 常 具 有 更 严 重 的 临 床 症 状 和 组 织 学 病 变 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 年 发 病 率 仍 然 未 知 丹 麦 的 一 项 基 于 诊 断 编 号 的 研 究 估 计 出 每 一 百 万 女 性 和 男 性 的 发 病 率 分 别 为 24 至 46[165] 对 于 其 流 行 性, 一 项 较 大 研 究 对 1604 名 酗 酒 的 患 者 使 用 系 统 穿 刺 活 检, 无 论 患 者 有 无 症 状, 结 果 显 示 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 在 病 例 中 的 患 病 率 为 20%[107] 在 包 括 失 代 偿 性 肝 病 的 有 症 状 的 患 者 中, 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 流 行 并 不 为 人 所 知, 部 分 原 因 可 能 是 对 于 治 疗 代 偿 失 调 酒 精 性 肝 病 患 者, 大 多 数 集 中 依 靠 临 床 诊 断 标 准, 而 不 考 虑 将 经 颈 静 脉 肝 脏 活 检 当 作 常 规 手 段 无 论 患 者 是 否 患 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病, 只 依 靠 临 床 标 准 进 行 分 类, 其 错 误 风 险 达 到 10-50%[ ] 在 最 近 一 项 针 对 250 个 病 例 进 行 的 前 瞻 性 研 究 中, 组 织 学 确 诊 重 度 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 在 慢 性 肝 脏 功 能 失 代 偿 患 者 的 比 例 是 6%, 出 现 慢 性 肝 脏 衰 竭 后 急 性 入 院 患 者 的 比 例 是 25%[169] 渐 进 性 黄 疸 是 症 状 性 酒 精 性 脂 肪 肝 的 主 要 表 现 特 征 它 可 能 会 在 无 感 染 的 情 况 下 伴 有 发 热, 体 重 减 轻 和 营 养 不 良 和 肝 脏 压 痛 在 严 重 的 情 况 下, 酒 精 性 脂 肪 肝 病 可 能 诱 发 伴 随 腹 水 肝 性 脑 病, 与 消 化 道 出 血 的 肝 脏 功 能 失 代 偿 生 物 试 验 显 示, 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 通 常 升 到 正 常 水 平 上 限 的 2-6 倍, 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 / 丙 氨 酸 转 移 酶 比 值 大 于 2, 也 经 常 观 察 到 高 胆 红 素 血 症 与 中 性 粒 细 胞 的 升 高 根 据 严 重 程 度 不 同, 血 清 白 蛋 白 可 能 下 降, 凝 血 时 间 延 长 和 国 际 标 准 化 的 比 值 (INR) 可 能 会 升 高 由 于 1 型 肝 肾 综 合 征, 有 严 重 病 症 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 易 产 生 细 菌 感 染 急 性 肾 功 能 衰 竭 [170] 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 预 后 模 型 预 后 模 型 的 设 计 用 来 确 定 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 病 人 入 院 后 1-2 个 月 的 早 期 高 的 死 亡 风 险 Maddrey 判 别 函 数 (DF) 是 研 发 出 的 第 一 个 评 分 方 式, 并 且 现 在 仍 然 在 广 泛 的 使 用 严 重 症 状 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 被 定 义 为 DF 32 [171,172] 在 没 有 治 疗 的 情 况 下,DF 32 患 者 的 1 个 月 自 发 生 存 率 介 于 50% 和 65% 之 间 [172, 173] 其 他 预 后 评 分, 如 MELD 评 分 ( 末 期 肝 病 模 型 ) GAHS 评 分 ( 格 拉 斯 哥 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 评 分 ) 和 ABIC 评 分 ( 年 龄 血 清 胆 红 素 INR 和 血 清 肌 酐 得 分 ) 已 被 提 出 用 于 酒 精 性 脂 肪 性 肝 脏 疾 病 评 分 测 试 这 些 分 数 的 初 步 研 究 表 明 : 对 比 DF, 它 们 对 于 预 测 28 天 和 90 天 的 结 果 拥 有 较 高 的 诊 断 精 度, 但 仍 需 要 对 外 验 证, 并 且 这 些 评 分 的 界 值 仍 需 要 对 初 始 种 群 的 发 展 的 对 外 进 行 测 试 [ ] 需 要 强 调 的 一 点 是, 严 重 病 症 的 实 际 定 义 是 基 于 对 两 大 类 ( 严 重 与 非 严 重 ) 和 早 期 死 亡 率 风 险 然 而, 一 部 分 患 者 分 为 非 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病, 却 在 时 间 点 ( 即 达 6 个 月 ) 之 后 发 生 死 亡 ABIC 评 分 根 据 低 中 高 死 亡 风 险 对 患 者 进 行 分 类 [174] 这 种 分 类 将 允 许 对 药 物 进 行 评 价 并 帮 助 计 算 这 种 目 的 样 本 大 小 早 期 肝 脏 功 能 改 善 对 短 期 死 亡 率 有 重 大 的 影 响 [254] 几 项 研 究 表 明 重 复 测 试 和 预 后 分 数 计 算 的 有 效 性 [ ] 例 如, 第 一 周 MELD 评 分 中 2 点 的 变 化 来 预 测 在 医 院 死 亡 率 [177] 里 尔 评 分 也 获 得 了 类 似 的 观 察, 其 中 还 包 括 在 第 7 天 减 少 对 血 清 胆 红 素 水 平 [178] 基 于 使 用 两 个 新 的 界 限 的 Lille 评 分 对 患 者 个 体 进 行 meta 分 析, 三 个 预 后 群 体 6 个 月 生 存 率 可 以 确 定 [179] 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 治 疗 治 疗 一 般 方 式 不 考 虑 严 重 性, 戒 酒 是 治 疗 的 基 石, 且 酒 精 滥 用 的 早 期 管 理 或 依 赖 治 疗 适 用 于 所 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 营 养 不 良 很 常 见, 所 以 应 该 评 价 其 营 养 状 况 考 虑 到 韦 尼 克 脑 病 的 潜 在 风 险, 建 议 补 充 B 族 维 生 素 排 除 肝 性 脑 病, 应 保 证 每 天 的 蛋 白 质 摄 入 量 的 1.5g/kg 体 重 脂 溶 性 维 生 素 缺 乏 也 应 补 充 具 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 症 状 的 患 者 经 常 会 发 展 急 性 肾 功 能 衰 竭, 对 生 存 率 造 成 负 面 影 响 [170] 急 性 肾 功 能 衰 竭 的 最 常 见 原 因 为 1 型 肝 肾 综 合 征 和 肾 小 管 坏 死, 而 肾 小 球 肾 炎 或 间 质 性 肾 炎 很 少 见 [180] 严 重 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 病 症 应 视 为 造 影 剂 肾 病 的 危 险 因 素 建 议 采 取 的 措 施 旨 在 防 止 肾 功 能 衰 竭 的 发 展 包 括 需 要 进 行 的 容 积 膨 胀 和 肝 脏 肾 综 合 征 的 早 期 治 疗 感 染 很 常 见 且 在 这 些 患 者 中 很 难 诊 断, 因 为 在 入 院 时 常 采 用 SIRS 标 准, 这 可 以 反 应 与 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 状 态 有 关 的 炎 症, 也 可 以 反 应 正 在 进 行 的 细 菌 感 染 感 染 的 早 期 检 测 建 议 系 统 的 体 液 采 样 和 密 切 的 临 床 监 测 在 没 有 科 学 依 据 和 标 准 的 情 况 下 启 动 经 验 型 抗 生 素 治 疗, 虽 然 被 广 泛 应 用, 但 仍 有 争 议 严 重 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者, 入 院 时 感 染 筛 查 显 得 特 别 有 必 要, 因 为 其 中 四 分 之 一 入 院 时 感 染 的 [181] 严 重 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 以 及 在 医 院 逗 留 期 间 临 床 恶 化 的 患 者 表 明 了 更 高 的 感 染 风 险, 并 应 反 复 筛 选 411

14 重 度 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 具 体 治 疗 以 下 建 议 只 适 用 于 严 重 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 病 症, 即 为 通 过 使 用 以 上 的 预 后 评 分 预 测 出 具 有 高 风 险 的 早 期 死 亡 ( 表 3, 图 2) 糖 皮 质 激 素 文 献 的 Meta 分 析 结 果 不 一 致, 不 能 主 要 归 因 于 疾 病 严 重 性 的 广 泛 差 异 [182] 三 个 荟 萃 分 析 可 以 得 出 结 论 : 皮 质 类 固 醇 的 对 生 存 率 影 响 仅 限 于 严 重 疾 病 [ ], 而 Cochrane 的 荟 萃 分 析 质 疑 糖 皮 质 激 素 对 AH 的 疗 效 [186,187] 最 新 的 Cochrane 的 荟 萃 分 析 报 道 皮 质 类 固 醇 激 素 大 大 减 少 在 一 组 登 记 DF 值 最 少 为 32 或 肝 性 脑 病 的 患 者 的 死 亡 率 [187] 对 五 个 最 近 的 随 机 对 照 试 验 的 个 体 数 据 进 行 分 析 [168,172,173, 188,189], 接 受 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 患 者 28 天 存 活 率 明 显 高 于 接 受 非 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 患 者 [179] 大 多 数 研 究 表 明, 只 有 极 少 数 的 严 重 症 状 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 得 益 于 糖 皮 质 激 素 治 疗 表 3. 5 组 酒 精 性 肝 病 预 后 指 导 的 组 成 元 素 的 比 较 ( 改 编 自 [254]) 胆 红 素 PT/INR 肌 酐 / 尿 素 白 细 胞 年 龄 白 蛋 白 胆 红 素 从 第 0 天 到 第 7 天 的 变 化 Maddrey 评 分 MELD 评 分 GAHS 评 分 ABIC 评 分 Lille 评 分 Maddrey 评 分,Maddrey 判 别 函 数 ;GAHS, 格 拉 斯 哥 酒 精 性 肝 病 评 分 ;ABIC 评 分 年 龄 血 清 胆 红 素 INR, 血 清 肌 酐 (ABIC) 评 分 ;MELD 评 分, 肝 病 晚 期 模 型 因 此, 对 糖 皮 质 激 素 无 应 答 者 的 早 期 识 别 对 定 义 停 止 规 则 [190] 和 限 制 不 必 要 暴 露 [178] 的 过 程 中 非 常 重 要 例 如, 糖 皮 质 激 素 治 疗 7 天,Lille 评 分 0.45 以 上 预 测 应 答 较 差 [178] 对 于 应 答 反 应 较 差 患 者, 推 荐 中 断 糖 皮 质 激 素, 尤 其 对 于 无 应 答 患 者 ( 里 尔 评 分 高 于 0.56) [179] 对 于 应 答 反 应 不 良 者, 早 日 转 用 己 酮 可 可 碱 [191] 或 分 子 吸 附 再 循 环 系 统 (MARS) 并 不 能 改 变 结 果 应 答 不 良 者 迫 切 需 要 新 疗 法 在 这 些 患 者 中, 经 过 仔 细 挑 选 后, 可 考 虑 早 期 肝 脏 移 植 [192] 皮 质 类 固 醇 激 素 治 疗 的 适 用 性 被 高 风 险 的 脓 毒 症 和 胃 肠 道 出 血 所 限 制 与 没 有 这 些 并 发 症 的 患 者 相 比, 消 化 道 出 血 [184] 或 肝 脏 肾 综 合 征 患 者 对 类 固 醇 治 疗 的 反 应 更 小 在 这 种 情 况 下, 病 人 的 预 后 可 能 与 并 发 症 有 关, 而 不 是 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 有 关 到 目 前 为 止, 尽 管 缺 乏 具 体 的 数 据, 对 于 严 重 的 AH, 感 染 被 分 类 视 为 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 禁 忌 症 脓 毒 症 患 者 可 以 考 虑 使 用 己 酮 可 可 碱 作 为 首 选 治 疗 药 物 然 而, 最 近 一 项 研 究 表 明 经 过 适 当 抗 生 素 治 疗 的 感 染 患 者 也 不 排 除 应 用 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 可 能 [181] 己 酮 可 可 碱 因 其 抗 氧 化 和 抗 TNF 的 性 质, 己 酮 可 可 碱 在 酒 精 性 脂 肪 性 肝 脏 疾 病 患 者 体 内 已 经 进 行 了 评 价 与 安 慰 剂 相 比, 有 严 重 AH 的 患 者 (DF P32) 经 过 己 酮 可 可 碱 治 疗 后 表 现 出 较 高 的 6 个 月 生 存 率 其 生 存 率 的 获 益 不 仅 有 肝 脏 功 能 显 著 变 化, 还 有 相 关 的 肝 脏 肾 综 合 征 发 生 率 显 著 下 降 [193] 随 后 一 个 对 酒 精 性 肝 病 或 非 酒 精 性 肝 病 肝 脏 硬 化 患 者 进 行 的 随 机 对 照 试 验 也 支 持 己 酮 可 可 碱 对 肝 脏 肾 综 合 征 的 预 防 作 用 [194] 然 而, 对 于 严 重 AH 患 者 (DF 32) 的 亚 组, 灵 敏 度 分 析 未 能 表 现 出 己 酮 可 可 碱 和 安 慰 剂 治 疗 患 者 间 的 明 显 生 存 差 异 一 项 研 究 比 较 己 酮 可 可 碱 和 糖 皮 质 激 素 的 治 疗, 己 酮 可 可 碱 治 疗 的 患 者 中 可 以 观 察 到 更 好 的 结 果, 其 与 预 防 肝 脏 肾 综 合 征 有 关 [195] 最 近, 大 型 随 机 对 照 试 验 对 270 例 严 重 AH 患 者 进 行 测 试 泼 尼 松 龙 与 己 酮 可 可 碱 412

15 肝 脏 病 学 杂 志 的 组 合 物 (PTX) 的 效 果, 但 对 比 单 独 使 用 糖 皮 质 激 素 [196], 未 显 示 出 任 何 疗 效 提 高 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 生 物 制 剂 在 有 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 患 者 中 随 机 取 样 研 究 表 明, 单 剂 量 英 夫 利 昔 结 合 糖 皮 质 激 素 具 有 很 好 的 耐 受 性, 并 且 与 第 28 天 Maddrey 分 数 明 显 改 善 相 关 联 [197] 但 是 这 项 研 究 的 规 模 不 允 许 与 对 照 组 进 行 比 较 [198] 然 而, 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 的 有 效 性 并 不 限 定 于 测 试 多 个 剂 量 的 英 夫 利 昔 [199] 或 依 那 西 普 [200] 的 两 个 随 机 对 照 试 验 上 事 实 上, 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 治 疗 与 高 概 率 的 严 重 感 染 和 死 亡 相 关 联 推 测 可 能 是 重 复 或 过 度 的 TNF 抑 制 了 肝 脏 再 生 产 生 的 负 面 影 响 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 是 一 种 抗 氧 化 物 质, 可 以 补 充 肝 脏 细 胞 内 的 谷 胱 甘 肽 储 存 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 单 独 与 安 慰 剂 对 比 进 行 的 随 机 对 照 试 验 中 兵 没 有 证 据 表 明 其 具 有 重 大 影 响 [201] 在 另 一 项 随 机 试 验 中, 使 用 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 治 疗 的 短 期 生 存 率 低 于 糖 皮 质 激 素 [173] 最 近, 随 机 对 照 的 试 验 观 察 患 者 联 合 疗 法 ( 糖 皮 质 激 素 和 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 ) 进 行 治 疗, 对 比 单 独 使 用 皮 质 类 固 醇 的 治 疗 患 者 有 更 高 的 第 1 个 月 生 存 率 [202] 使 用 皮 质 类 固 醇 和 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 治 疗 的 患 者, 其 肝 脏 肾 综 合 征 和 感 染 率 更 低 然 而, 对 于 最 初 计 划 结 束 点, 其 6 个 月 的 生 存 率, 两 组 之 间 无 显 著 差 因 此, 糖 皮 质 激 素 和 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 可 能 有 协 同 效 应 这 一 方 法 和 使 用 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 治 疗 的 最 佳 时 间 需 要 进 一 步 研 究 评 估 肠 内 营 养 由 于 卡 路 里 摄 入 量 损 失 和 分 解 代 谢 的 增 加, 酒 精 性 脂 肪 性 肝 脏 疾 病 患 者 中 易 出 现 营 养 不 良 建 议 的 蛋 白 质 和 热 量 摄 入 在 很 大 一 部 分 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 中 往 往 是 难 以 通 过 进 食 实 现 随 机 对 照 的 试 验 对 比 肠 内 营 养 与 皮 质 类 固 醇 激 素 治 疗, 两 者 的 28 天 死 亡 率 未 显 示 任 何 差 异 [203] 然 而, 肠 内 营 养 治 疗 时, 死 亡 发 生 较 早, 而 类 固 醇 治 疗 与 在 治 疗 后 的 几 周 内 有 较 高 死 亡 率 相 关 联 肠 内 营 养 与 糖 皮 质 激 素 联 合 治 疗 可 能 是 值 得 进 行 的 测 试 其 他 疗 法 没 有 进 行 随 机 研 究 以 评 价 体 外 肝 脏 保 健, 尽 管 试 点 研 究 的 报 告 表 明 其 改 善 循 环 障 碍 肝 脏 和 肾 功 能 指 数 这 些 研 究 都 没 有 足 够 的 样 本 大 小, 从 而 得 出 任 何 关 于 可 以 使 用 这 些 系 统 作 为 一 种 治 疗 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 选 择 的 结 论 [204] 413

16 己 酮 可 可 碱 (400 mg TID,4 周 ) 图 2. 治 疗 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ( 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ) 患 者 的 治 疗 算 法 A 里 尔 得 分 P0.45 表 明 无 应 答, 且 感 染 和 死 亡 的 风 险 增 加 对 于 应 答 患 者 中, 推 荐 中 断 糖 皮 质 激 素 治 疗, 尤 其 对 于 那 些 空 应 答 的 分 类 ( 里 尔 分 数 >0.56) 三 个 随 机 对 照 的 试 验 中 并 没 有 观 察 丙 硫 氧 嘧 啶 对 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 的 短 期 生 存 率 的 重 大 影 响 [ ] 两 项 研 究 并 没 有 观 察 秋 水 仙 碱 对 短 期 生 存 率 的 任 何 作 用 [208,209] 因 此, 不 推 荐 在 将 来 研 究 中 评 价 丙 硫 氧 嘧 啶 或 秋 水 仙 素 对 短 期 生 存 率 的 影 响 今 后 研 究 方 向 对 于 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 治 疗 仍 然 存 在 很 多 争 议, 同 时 是 酒 精 性 肝 病 治 疗 的 主 要 挑 战 之 一 [170] 短 期 生 存 率 一 直 研 究 评 估 治 疗 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 主 要 成 果 然 而, 假 设 一 个 单 侧 或 双 侧 类 型 I 错 误 0.05 和 一 个 幂 80%, 这 种 方 法 将 需 要 巨 大 的 不 切 实 际 的 样 本 大 小 为 了 克 服 这 一 局 限 性, 它 可 能 会 考 虑 替 代 终 点, 包 括 较 差 结 果 的 早 期 标 志 物 和 / 或 条 件 组 合 414 对 于 目 前 免 除 大 部 分 临 床 试 验 且 中 间 死 亡 风 险 的 患 者, 收 集 小 的 治 疗 信 息 因 此, 适 当 设 计 和 结 束 点 的 研 究 的 注 意 力 应 该 集 中 在 这 种 病 人 数 量 上 建 议 酒 精 性 肝 病 失 代 偿 的 发 病 应 提 示 临 床 医 生 怀 疑 合 并 有 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ( 建 议 B1) 虽 然 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 发 病 通 过 对 临 床 和 生 化 病 症 进 行 检 查, 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 明 确 诊 断 需 要 肝 活 检 ( 建 议 A1) 可 用 的 评 分 系 统 可 以 用 于 确 定 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 早 期 死 亡 风 险, 即 在 1-3 个 月 内 ( 建 议 A1) 应 密 切 监 测 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 肾 功 能 及 感 染 发 生 率 ( 建 议 A1) 严 重 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 的 一 线 治 疗

17 肝 脏 病 学 杂 志 包 括 糖 皮 质 激 素, 或 者 若 发 生 持 续 脓 毒 症 则 选 择 己 酮 可 可 碱 ( 建 议 B1)( 图 2) 应 该 早 期 确 定 对 类 固 醇 的 无 应 答, 并 且 应 考 虑 停 止 治 疗 的 原 则 ( 建 议 B1)( 图 2) N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 可 能 对 接 受 糖 皮 质 激 素 的 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 有 用 ( 建 议 B2) 对 今 后 研 究 的 建 议 (1) 用 于 诊 断 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 非 侵 入 性 的 工 具 的 发 展 具 有 重 大 经 济 效 益 (2) 应 鼓 励 使 用 的 最 初 终 点 而 不 是 短 期 死 亡 率, 以 方 便 测 试 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者 的 新 疗 法 (3) 未 来 研 究 应 还 侧 重 于 中 期 的 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者, 因 为 他 们 在 第 6 个 月 有 较 高 死 亡 率 (4) 转 录 研 究 应 确 定 分 子 的 模 式, 包 括 肝 脏 炎 症 和 再 生 信 号, 并 与 结 果 的 变 化 进 行 关 联 酒 精 性 肝 硬 化 临 床 病 程 渐 进 性 酒 精 性 肝 病 可 以 导 致 酒 精 性 肝 硬 化, 由 广 泛 纤 维 化 的 产 生 及 再 生 结 节 共 同 定 义 对 于 某 些 病 人, 酒 精 滥 用 可 以 与 其 他 已 知 原 因 导 致 肝 病 的 并 存, 如 丙 型 和 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 与 其 他 的 病 因 一 样, 由 于 门 静 脉 高 压 症 和 肝 脏 衰 竭, 酒 精 性 肝 脏 硬 化 患 者 易 发 展 成 临 床 失 代 偿 期, 并 存 在 发 展 为 肝 癌 的 风 险 [210] 酒 精 性 肝 脏 硬 化 的 病 理 演 变 受 酒 精 摄 入 模 式 的 影 响 因 此, 过 度 饮 酒 期 间 会 引 起 合 并 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病, 并 在 随 后 的 临 床 发 作, 而 长 时 间 的 戒 酒 可 以 减 轻 以 前 的 复 杂 肝 硬 化 基 于 人 口 的 研 究 表 明, 只 有 约 三 分 之 一 的 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 失 代 偿 前 住 院 [210,211], 在 此 后 的 第 一 年, 这 些 病 人 有 近 20% 风 险 发 展 为 腹 水 6% 的 风 险 食 管 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 4% 的 风 险 肝 性 脑 病 [211, 212] 腹 水 通 常 是 第 一 并 发 症 [211,212], 但 其 他 的 并 发 症, 如 黄 疸 食 管 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 和 肝 性 脑 病 也 是 普 遍 存 在 的 [70,211,212] 重 要 的 是, 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 尤 其 易 发 生 细 菌 感 染 [213] 酒 精 性 肝 脏 硬 化 患 者 的 肝 癌 发 病 率 为 7%, 五 年 后 变 为 16%, 十 年 后 变 为 到 29%[214] 因 此, 建 议 对 任 何 肝 硬 化 的 病 人 实 施 肝 癌 筛 查 重 要 的 是, 酒 精 性 肝 脏 硬 化 患 者 也 应 接 受 酒 精 所 致 其 他 器 官 的 损 伤 的 筛 查, 包 括 心 脏 ( 酒 精 性 心 肌 病 ) 肾 (IgA 肾 病 ), 神 经 系 统 ( 包 括 中 枢 和 外 周 ) 和 胰 腺 ( 慢 性 胰 腺 炎 ) 重 要 的 是, 若 患 者 认 知 功 能 受 损, 应 排 除 存 在 酒 精 性 痴 呆, 戒 断 综 合 征 与 Wernike 脑 病 酒 精 性 肝 脏 硬 化 患 者 往 往 营 养 不 良 建 议 仔 细 的 临 床 分 析 性 评 价 患 者 的 营 养 状 况, 保 证 适 当 的 营 养 在 严 重 的 情 况 下, 建 议 寻 求 营 养 师 的 帮 助 基 于 人 口 的 研 究 表 明, 在 医 院 确 诊 的 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 在 一 年 和 五 年 的 死 亡 率 风 险 分 别 30% 和 60% 左 右 [211] 在 失 代 偿 期 肝 脏 硬 化 的 并 发 症 中, 肝 性 脑 病 的 死 亡 率 最 高 [211] 在 多 数 医 疗 中 心,MELD 用 来 建 立 患 者 预 后 评 估, 以 进 行 原 位 肝 脏 移 植 术 在 重 症 监 护 室, 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 的 死 亡 率 可 以 通 过 重 症 监 护 评 分 系 统, 而 不 是 为 肝 脏 疾 病 开 发 的 评 分 系 统, 进 行 更 好 地 预 测 [215] 确 诊 后 仍 持 续 的 酗 酒 是 增 加 并 发 症 和 死 亡 的 风 险 最 重 要 的 因 素 [216] 在 这 些 患 者 中, 合 并 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 发 作 的 发 展 带 来 不 良 的 预 后 最 后, 已 经 证 实 吸 烟 可 以 预 测 死 亡 率 [217], 并 存 疾 病 增 加 肝 硬 化 相 关 和 非 肝 硬 化 相 关 的 死 亡 风 险 [218] 治 疗 当 前 的 酒 精 性 肝 脏 硬 化 的 临 床 管 理 重 点 是 戒 酒 富 含 卡 路 里 和 蛋 白 质 的 积 极 营 养 治 疗 [219], 肝 硬 化 并 发 症 的 一 级 和 二 级 预 防 临 床 失 代 偿 期 的 管 理 会 受 到 病 人 依 从 性 差 的 影 响, 尤 其 是 在 那 些 沉 溺 醉 酒 的 人 酗 酒 应 该 由 成 瘾 专 家 进 行 治 疗, 包 括 激 励 疗 法 和 反 渴 求 毒 品 在 这 些 患 者 中, 不 建 议 使 用 双 硫 仑, 因 为 其 有 潜 在 毒 性 最 近 的 研 究 表 明, 巴 氯 芬 对 晚 期 肝 病 患 者 是 有 用 且 安 全 的 [61] 在 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 测 试 几 个 特 殊 的 治 疗 方 案, 包 括 S- 腺 苷 -L- 蛋 氨 酸 (SAMe) 丙 硫 氧 嘧 啶 秋 水 仙 素 合 成 雄 激 素 类 固 醇, 水 飞 蓟 素 这 些 治 疗 方 法 对 病 人 的 结 果 有 不 一 致 的 有 益 影 响 建 议 戒 酒 降 低 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 的 并 发 症 和 死 亡 率 风 险, 代 表 着 主 要 治 疗 目 标 ( 建 议 A1) 建 议 辅 助 因 素 的 鉴 定 并 管 理, 包 括 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗 营 养 不 良 吸 烟 铁 过 载 和 病 毒 性 肝 炎 ( 建 议 B1) 进 行 肝 硬 化 并 发 症 的 筛 选 和 管 理 的 一 般 性 建 议, 也 适 用 于 酒 精 性 肝 硬 化 ( 建 议 A1) 没 有 特 定 的 药 物 表 现 出 明 确 的 疗 效 治 疗 酒 精 性 肝 硬 化 ( 建 议 A1) 415

18 对 今 后 研 究 的 建 议 (1) 需 要 进 行 进 一 步 评 价 s- 腺 苷 蛋 氨 酸 在 酒 精 性 肝 硬 化 的 作 用 肝 脏 移 植 术 酒 精 性 肝 病 肝 脏 移 植 的 趋 势 在 欧 洲 和 美 国, 酒 精 性 肝 病 是 肝 硬 化 最 常 见 原 因 之 一, 且 是 原 位 肝 脏 移 植 术 的 适 应 症 [ ] 酗 酒 者 不 愿 移 植 肝 脏 的 部 分 源 于 认 为 酗 酒 是 他 们 的 病 症, 酒 瘾 复 发 可 以 损 害 同 种 异 体 移 植 英 国 的 民 意 调 查 显 示, 家 庭 医 生 认 为, 由 于 捐 献 器 官 短 缺, 酒 精 中 毒 患 者 比 其 他 候 选 人 采 取 较 低 的 优 先 级, 即 使 后 者 拥 有 更 小 的 成 功 移 植 机 会 [223] 通 过 DSM-IV 诊 断 系 统, 酗 酒 是 自 残 必 须 与 支 持 遗 传 和 环 境 对 酒 精 依 赖 影 响 的 用 有 力 证 据 相 调 和 [224] 然 而, 酗 酒 者 肝 脏 移 植 术 后 的 移 植 和 患 者 的 生 存 率 与 其 他 病 因 的 肝 病 移 植 后 相 同 [ ] 年 和 年 期 间 观 察 为 酒 精 性 肝 脏 移 植 后 的 患 者 比 例 明 显 增 加 (8.3%) [228] 适 应 症 和 禁 忌 症 酒 精 性 肝 硬 化 大 多 数 酒 精 中 毒 患 者 需 要 在 治 疗 前 6 个 月 评 估 期 间 戒 酒, 戒 酒 6 个 月 期 间 推 定 为 :(a) 一 些 病 人 可 以 从 他 们 的 肝 病 中 恢 复 过 来, 避 免 需 要 肝 脏 移 植 术 ;(b) 查 明 患 者 肝 脏 移 植 术 后 保 持 戒 酒 的 最 大 时 间, 虽 然 如 此, 有 关 6 个 月 效 用 规 则 的 数 据 作 为 长 期 清 醒 预 测 是 存 在 争 议 的 对 有 益 于 肝 脏 移 植 术 的 生 存 率 似 乎 限 于 晚 期 代 偿 失 调 的 患 者 ( 即 Child Pugh 评 分 11-15) [229] 相 反, 随 机 对 照 的 研 究 表 明 对 酒 精 性 肝 硬 化 立 即 进 行 肝 脏 移 植 的 的 生 存 获 益 并 不 优 于 Child Pugh 阶 段 B( 即 Child Pugh 69) 的 标 准 护 理 此 外, 立 即 进 行 移 植 也 会 增 加 肝 脏 癌 的 风 险 [230] 酒 精 性 肝 病 尽 管 有 戒 酒 和 医 学 治 疗, 大 量 患 有 严 重 酒 精 性 肝 病 的 患 者 无 法 恢 复 [231] 然 而, 如 果 经 3 个 月 的 医 疗 管 理 没 有 显 著 的 改 善, 包 括 戒 酒, 则 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 与 肝 硬 化 患 者 自 发 性 恢 复 的 机 会 渺 茫 [232] 欧 洲 和 北 美 专 家 的 传 统 观 点 是 把 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 当 作 是 一 个 移 植 禁 忌 症, 最 近 受 到 一 组 对 照 研 究 的 挑 战, 其 结 果 显 示 出 患 者 接 受 早 期 移 植 其 生 存 率 明 确 改 善 [192] 研 究 者 推 断 尽 管 重 症 AH 患 者 在 没 有 药 物 治 疗 提 高 生 存 率 时, 早 期 肝 脏 移 植 术 会 违 反 其 6 个 月 禁 欲 规 则 [192] 但 是 这 些 结 果 支 持 未 来 继 续 评 估 肝 脏 移 植 术 选 择 对 药 物 治 疗 没 有 作 用 的 严 重 AH 患 者 影 响 然 而, 早 期 的 肝 脏 移 植 术 只 在 相 对 极 少 数 的 病 人 身 上 尝 试 [192] 416 评 估 肝 病 的 严 重 程 度 和 肝 脏 移 植 的 时 机 在 Child Pugh 阶 段 B, 酒 精 性 肝 硬 化, 肝 脏 移 植 术 的 立 即 进 行 与 标 准 护 理 相 比 并 没 有 显 示 生 存 获 益 [230] 在 大 部 分 医 疗 中 心,MELD 评 分 主 要 用 于 优 选 等 待 肝 脏 移 植 术 的 患 者 [233] MELD 评 分 也 可 以 用 于 肝 脏 移 植 术 之 后 的 生 存 受 益 [233] 酒 精 性 肝 病 不 影 响 肝 脏 移 植 的 生 存 获 益 [234] 先 前 的 研 究 未 能 证 明 肝 功 能 失 代 偿 的 临 床 表 现, 如 食 管 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 新 发 病 腹 水 或 自 发 性 细 菌 性 腹 膜 炎, 为 MELD 评 分 的 独 立 生 存 预 测 因 子 [235] 尽 管 如 此, 戒 酒 中 出 现 的 这 些 症 状 应 提 示 管 理 医 生 考 虑 移 植 中 心 转 介 酒 精 肝 脏 移 植 病 人 的 评 价 6 个 月 规 则 应 对 酒 精 性 肝 病 患 者 进 行 肝 脏 移 植 术 后 的 心 理 社 会 评 估, 以 确 定 长 期 的 戒 断 的 可 能 性 根 据 建 立 的 诊 断 标 准, 评 价 酒 精 滥 用 和 依 赖 性 是 一 种 常 见 的 做 法, 如 DSM-IV 诊 断 系 统 [224] 由 于 酒 精 滥 用 和 依 赖 者 可 伴 有 人 格 障 碍 抑 郁 焦 虑 多 药 物 滥 用 和 其 他 精 神 疾 病, 精 神 科 的 评 价 可 能 是 必 要 的 [236] 移 植 前 戒 酒, 所 谓 '6 月 法 ', 作 为 预 测 移 植 后 戒 酒 时 间 的 长 度 仍 然 是 可 疑 的 [ ] 然 而, 还 有 部 分 晚 期 肝 病 和 酒 精 依 赖 患 者 可 能 在 肝 脏 移 植 术 之 前 确 定, 很 可 能 在 肝 脏 移 植 术 之 后 继 续 戒 酒 不 仅 适 合 医 疗 而 且 适 用 于 心 理 学 的 肝 脏 移 植 多 学 科 的 评 估 方 法 是 有 必 要 的 医 疗 评 估 的 酗 酒 候 选 人 移 植 前 的 调 查 应 评 估 胰 腺 功 能 肾 功 能 营 养 状 况, 以 及 检 测 中 枢 和 外 周 神 经 病 变 肌 病 心 肌 病 [ ] 同 时 普 遍 暴 露 于 酒 精 和 烟 草 的 需 要 额 外 筛 查 动 脉 粥 样 硬 化 与 缺 血 性 心 脏 病 此 外, 至 关 重 要 的 一 项 是 要 排 除 任 何 肿 瘤 性 疾 病 或 癌 前 疾 病, 因 为 这 类 患 者 在 肝 脏 移 植 术 后 似 乎 有 较 高 的 某 些 恶 性 肿 瘤 发 病 率, 尤 其 是 上 呼 吸 道 和 上 消 化 道 [242] 肝 脏 移 植 术 后 的 随 访 和 管 理 复 发 在 研 究 中 发 现 肝 脏 移 植 术 后 继 续 使 用 酒 精, 复 发 被 定 义 为 任 何 酒 精 摄 入 其 与 文 献 上 的 研 究 成 瘾 医 学 的 成 功 的 定 义 想 法, 后 者 成 功 的 定 义 为 作 为 重 度 酒 精 摄 入 者, 其 摄 入 量 和 复 发 次 数 的 减 少 评 估 酒 精 性 肝 硬 化 进 行 肝 脏 移 植 术 后 重 新 摄 入 酒 精, 报 道 表 明 在 长 达 五 年 的 随 访 中 复 发 有 一 个 较 大 频 率 范 围 ( 10-50%) [227,241] 在 这 些 数 据 中 有 许 多 缺 陷 第 一, 如 前 所 述, 依 赖 于 任 意 使 用 来 定 义 复 发 另 外 要 注 意 的 是, 这 些 估 计 会 受 到 获 取 饮 酒 行 为

19 肝 脏 病 学 杂 志 的 准 确 数 据 过 程 存 在 困 难 的 影 响 大 多 数 研 究 记 录 移 植 后 酒 精 消 费 的 手 段 是 通 过 常 规 筛 查 进 行 回 顾 性 分 析 与 病 人 和 / 或 家 庭 在 随 访 期 间 进 行 问 卷 或 访 谈 这 将 有 很 大 的 风 险, 因 为 这 些 方 法 可 能 会 低 估 病 人 的 真 实 饮 酒 饮 酒 习 惯, 部 分 是 因 为 这 是 回 顾, 但 也 可 能 是 由 于 压 力 而 否 认 饮 酒 人 们 认 为,33% 至 50% 的 酒 精 移 植 受 者 开 始 移 植 后 再 喝 酒, 约 10% 在 移 植 后 一 年 之 内 恢 复 大 量 酗 酒 [246] 很 少 有 研 究 试 图 在 肝 脏 移 植 的 环 境 中 治 疗 酗 酒, 通 常 酒 精 肝 脏 移 植 受 体 拒 绝 酗 酒 的 标 准 治 疗 方 法 [247] 病 例 对 照 的 研 究 观 察 到, 相 比 在 非 移 植 治 疗 方 案 中 的 酗 酒 者, 等 待 肝 脏 移 植 术 的 酒 精 中 毒 患 者 对 酒 精 有 较 少 的 渴 望, 更 少 的 治 疗 动 机, 尽 管 都 有 类 似 的 一 生 饮 酒 史 [248] 肝 脏 外 并 发 症 与 其 他 原 因 引 起 的 肝 病 移 植 患 者 相 比 酒 精 性 肝 病 移 植 患 者 的 心 血 管 疾 病 发 生 率 较 高 (8% 和 5.3%)[228] 酒 精 肝 病 肝 脏 移 植 后, 慢 性 肾 脏 病 糖 尿 病 高 血 压 和 其 他 代 谢 综 合 征 的 发 生 率 也 可 能 也 会 比 其 他 适 应 症 高 需 要 进 一 步 提 高 警 惕 和 主 动 预 防 性 管 理 以 提 高 远 期 疗 效 [249] De novo 恶 性 肿 瘤 的 风 险 在 肝 脏 移 植 术 前 的 6% 上 升 到 肝 脏 移 植 术 术 后 15 年 的 55%, 这 些 恶 性 肿 瘤 是 一 个 重 要 的 死 亡 风 险 [242,250, 251] De novo 肿 瘤 的 致 死 率 至 少 是 酒 精 性 肝 脏 移 植 的 患 者 其 他 并 发 症 致 死 率 的 两 倍 高 [228] 肝 脏 移 植 后 患 者 之 间, 有 或 无 酒 瘾 复 发, 就 服 药 依 从 性 拒 绝 或 遵 守 检 查 的 发 生 率 而 言, 无 显 著 性 差 异 [252] 酒 精 性 肝 脏 移 植 的 患 者 重 返 社 会, 过 着 积 极 和 富 有 成 效 的 生 活, 尽 管 对 比 非 酒 精 性 肝 病 移 植 患 者, 他 们 似 乎 不 太 可 能 参 与 结 构 化 社 交 活 动 [253] 生 存 从 欧 洲 肝 移 植 注 册 数 据 的 最 新 分 析 表 明, 从 酒 精 性 肝 病 患 者 移 植 开 始, 病 人 在 和 10 年 的 存 活 率 分 别 是 84% 78% 73% 和 58% 这 的 存 活 率 明 显 高 于 丙 型 肝 炎 病 毒 与 乙 型 肝 炎 病 毒 相 关 的 肝 脏 疾 病 所 致 的 移 植 受 体 和 隐 源 性 肝 脏 硬 化 患 者 [228] 所 有 的 社 会 原 因 包 括 自 杀 导 致 的 死 亡 发 生 率, 是 酒 精 性 肝 移 植 患 者 的 其 他 症 状 的 两 倍 [228] 建 议 肝 脏 移 植 术 对 于 划 为 Child-Pugh C 和 / 或 MELD 评 分 15 等 级 的 酒 精 性 肝 病 患 者 具 有 生 存 益 处 ( 建 议 A1) 在 为 患 者 列 好 之 前 的 为 期 6 个 月 戒 酒 过 程, 可 以 除 去 患 者 不 必 要 的 肝 移 植, 进 而 使 其 自 发 地 改 善 ( 建 议 A1) 心 血 管 疾 病 和 肿 瘤 的 常 规 筛 查 是 在 特 别 重 要 的 意 义 ( 建 议 A1) 心 血 管 疾 病 和 肿 瘤 的 危 险 因 素, 特 别 是 抽 烟, 应 控 制 ( 建 议 B1) 今 后 研 究 的 建 议 (1) 研 究 以 评 估 新 的 免 疫 抑 制 剂 治 疗 对 心 血 管 疾 病 和 de novo 肿 瘤 产 生 的 风 险 的 影 响, 是 值 得 的 (2) 对 药 物 治 疗 没 有 反 应 的 严 重 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 患 者, 早 期 肝 脏 移 植 术 需 要 在 挑 选 的 患 者 中 进 一 步 评 估 披 露 Christopher Day 已 经 从 Abbot 那 收 到 了 讲 课 费, 他 担 任 公 司 的 顾 问 并 已 获 得 相 应 咨 询 服 务 费 Philippe Mathurin 获 法 国 卫 生 部 的 研 究 支 持, 并 在 Norgine 有 限 公 司 和 Conatus 制 药 公 司 担 任 顾 问, 已 获 得 相 应 的 咨 询 服 务 费 Mark Thursz 收 到 了 讲 课 费 Giovanni Addolorato 在 Ortho-McNeil Janssen 科 学 事 务,LLC 和 D&A 制 药 公 司 担 任 顾 问, 已 获 得 相 应 的 咨 询 服 务 费 他 从 D&A 制 药 收 到 了 费 用 所 有 其 他 参 与 者 和 审 阅 者 宣 布, 他 们 已 经 没 什 么 可 披 露 鸣 谢 EASL 理 事 会 和 投 稿 人 想 要 感 谢 Ross Piper, 医 学 写 作 和 编 辑 助 理 博 士 417

20 参 考 文 献 [1] Shah V H. A lcoholic liver disease: the buzz ma y be gone, but the hangover remains. Hepatology 2009;51: [2] Gao B, Bataller R. Alc oholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011;141: [3] Guyatt GH, Oxma n AD, Kunz R, Falck- Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recomme ndations. Br Me d J 2008;336: [4] Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavornc haroensap M, Teerawattananon Y, Patra J. Globa l burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disor ders. Lancet 2009; 373: [5] WHO, Eur opean Status Report on Alc ohol and Health Cope nha gen: WHO Re gional Office for Europe; [6] Anderson HR, Baumburg B. Alc ohol in Eur ope. A public health perspec - tive. London: Institute of Alc ohol Studies; [7] Roulot D, C ostes JL, B uyck JF, Warzocha U, Ga mbier N, Czernichow S, et al. Transient elastography as a screening tool for liver fibros is and cirrhos is in a community-based population aged over 45 years. Gut 2010;60: [8] Zatonski WA, Sulkowska U, Manczuk M, Rehm J, Boffetta P, Lowenfe ls AB, et al. Liver cirrhos is mortality in Europe, with specia l attention to Central and Eastern Europe. Eur Addict Res 2010;16: [9] Leon DA, Collier T. Trends in mortality fro m liver cirrhos is in Europe in EASL meeting on alcoholic liver disease. Athens: [10] Leon DA, McCa mbridge J. Liver cirrhos is mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analys is of routine data. Lancet 2006;367: [11] Parna K, Rahu K. Dramatic increase in a lcoholic liver cirrhosis mortality in Estonia in Alc ohol Alcohol 2010;45: [12] Thoms on SJ, Westlake S, Rahma n TM, C owa n ML, Majeed A, Maxwell JD, et al. Chronic liver disease an increasing pr oble m: a study of hos pita l admission and mortality rates in Engla nd, , with particular reference to alcoholic liver disease. A lcohol Alc ohol 2008;43: [13] Welch C, Harrison D, Short A, R owan K. The increasing bur den of alcoholic liver disease on United K ingdom critical care units: secondary analys is of a high quality clinical database. J Health Serv Res Policy 2008;13: [14] Bell G, Cre mona. Alcohol and death certification: a survey of current practice and attitu des. Br Me d J (Clin Res Ed) 1987;295:95. [15] Ramstedt M. Alcohol consum ion and liver cirrhos is mortality with and without me ntion of alcohol the case of Canada. Addiction 2003;98: [16] Zakhari S, Li TK. Determina nts of alcohol use and abuse: impact of quantity and frequenc y patterns on liver disease. Hepatology 2007;46: [17] Popova S, Rehm J, Patra J, Zatons ki W. Comparing alcohol consumption in central and Eastern Europe to other European countries. Alc ohol Alcohol 2007;42: [18] Ra mstedt M. Per capita alc ohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries. Addiction 2001;96:S19 S33. [19] Mathurin P, Deltenre P. Effect of binge drinking on the liver: an alarming public health issue? Gut 2009;58: [20] Rehm J, Kanteres F, Lachenme ier D W. Unrecorded consumption, quality of alcohol and health consequences. Drug Alcohol Re v 418