66 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 割作用在研究 NS4A 对 NS3 蛋白酶辅助作用保守性时发现, 同一 NS4A 蛋白对来自

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1 65 直接抗病毒药物的分类代谢及其与免疫抑制剂的相互作用综述郑卫萍, 沈中阳 ( 天津市第一中心医院器官移植中心, 天津市器官移植临床医学研究中心, 天津 ) 据世界卫生组织统计, 全球丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus,hcv) 的感染率约为 2.8%, 约有 1.85 亿人感染 HCV, 每年因 HCV 感染导致的死亡病例约 35 万例 [1-3], 丙型肝炎相关疾病已成为发达国家肝移植主要的适应证之一 [4-5] 我国血清流行病学调查显示,1 ~ 59 岁人群抗 -HCV 流行率为 0.43% [6], 而丙型肝炎 ( 丙肝 ) 占我国成人肝移植受者病因学诊断的 6.49%, 呈逐年升高趋势 [7] 过去 10 年中,HCV 感染的治疗变化巨大, 患者对近几年研发上市的新型直接抗病毒药物 (directacting antiviral agents,daas) 耐受性良好, 不良反应发生率较低, 治疗效果显著且耐药屏障较高, 甚至替代了以干扰素为基础的治疗方案目前多个国家已有多种 DAAs 获批上市 [8], 在我国虽无一种上市, 但部分 DAAs 已应用于临床试验阶段本研究就 DAAs 的分类药物代谢及其在移植受者中与免疫抑制剂的相互作用等方面进行综述 1 新型抗 HCV 直接抗病毒药物分类及药物代谢 HCV RNA 基因组结合到宿主细胞的核糖体后, 被翻译成多蛋白, 在感染细胞的内质网中转换成结构蛋白 ( 核心蛋白 C 包膜蛋白 E1 和 E2 P7) 和非结构蛋白 (NS2 NS3 NS4A NS4B NS5B) 结构蛋白参与形成一个完整的病毒颗粒, 从细胞体中释放出来, 并且具有感染其他细胞的能力非结构蛋白 (non-structure protein,ns) 在病毒细胞 DOI : /j.issn 基金项目 : 国家高技术研究发展计划 (863) 项目 (2012AA021001); 国家自然科学基金面上项目 ( , ); 国家临床重点专科建设项目 ( ); 天津市卫生局科技基金项目 (07KZ57) 通讯作者 : 沈中阳, zhongyangshen@vip.sina.com 感染周期中主要负责病毒蛋白质切割和 RNA 复制, 可以抑制宿主细胞内的抗病毒防御功能及宿主的免疫应答, 对 HCV RNA 基因组和病毒的复制具有非常重要的作用 : 非结构蛋白 3(NS3) 同时具有解旋酶和蛋白酶活性,RNA 解旋酶对于 RNA 复制是必须的, 而蛋白酶对下游区 NS 加工是必须的 ;NS4A 是 NS3 丝氨酸蛋白酶的辅助因子, 无论 NS4A 是与 NS3 共表达还是作为独立的分子均可辅助丝氨酸蛋白酶完成酶切活性 ;NS5A 是一种磷酸化蛋白, 是参与 HCV 复制的重要因子, 通过与其他复制蛋白作用后形成一个激活的复制复合体, 起始 HCV 在体内的复制过程 ;NS5B 是一种依赖 RNA 的 RNA 聚合酶 (RNA dependent RNA polymerase,rdrp), 包含所有已知 RNA 聚合酶的基本结构, 作为核心酶在 HCV 复制中发挥关键作用 1.1 NS3/NS4A 抑制剂 :NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂是用于抗 HCV 感染的第一类 DAAs 上市药物 HCV NS3 蛋白酶与底物结合位点位于 2 个片层的沟槽中, 与其他的丝氨酸蛋白结构相比, 该沟槽较浅, 特征不明显, 难以用于设计高特异性的抑制物位于 NS3 N 端的 NS3 丝氨酸蛋白酶与非结构蛋白 NS4A 形成稳定的二聚体, 是 HCV 整个 NS 加工和成熟过程中的关键酶, 通过顺式方式催化 NS3-NS4A 裂解, 反式方式催化 NS4A-NS4B NS4B-NS5A 和 NS5A-NS5B 裂解, 释放 3 个重要的病毒编码酶 : 丝氨酸蛋白酶螺旋酶 /NTPase 和 RdRp 但它们的裂解能力不同其中,NS3 蛋白酶必须在 NS4A 的辅助下完成对 NS3-NS4A NS4B-NS5A 的切割作用, 而且 NS4A 能加强其切

2 66 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 割作用在研究 NS4A 对 NS3 蛋白酶辅助作用保守性时发现, 同一 NS4A 蛋白对来自多种 HCV 基因型 (1a 1b 2a 2b 和 3a) 的 NS3 蛋白酶的功能都具有促进作用, 说明在 HCV 中 NS4A 的辅助作用是相当保守的第一代 NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂波普瑞韦 (boceprevir) 和特拉匹韦 (telaprevir, TVR) 于 2011 年批准用于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 HCV 感染 [9-11], 但现在美国已不再推荐应用而第二代 NS3/NS4A 酶抑制剂司美匹韦 (simeprevir) 等每日口服一次, 因其不良反应较少效果良好而被推荐应用波普瑞韦 : 波普瑞韦作为第一代酶抑制剂, 是肝脏 CYP3A4 和肠道转运蛋白 P- 糖蛋白 (P-gP) 的底物, 也是这两种酶的抑制物, 由醛固酮还原酶 1C2 1C3 及细胞色素 P450 (CYP) 和 CYP3A 代谢 [12] 其剂量在肝脏或肾脏功能损伤的患者中无需调整, 目前在美国已不再推荐应用特拉匹韦 (TVR):TVR 也是第一代 NS3/ NS4A 酶抑制剂, 其主要代谢产物是 R- 非对映异构体 VRT TVR 经 CYP3A4 代谢, 同时也是 CYP3A4 的底物, 循环中 70% 的药物与清蛋白结合 Child-Pugh B 级和 C 级患者中不推荐应用 TVR [13], 在肾功能损伤患者中无需调整剂量, 但在透析患者中无相关研究数据与波普瑞韦相同, 该药目前在美国已不再推荐应用司美匹韦 : 司美匹韦是第二代 NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂, 已被批准用于联合 NS5B 抑制剂索非布韦 (sofosbuvir,sof) 治疗基因 1 型丙型肝炎司美匹韦每日口服一次剂量为 60 mg, 吸收时间较长, 达峰时间为 4 ~ 6 小时肝硬化 Child- Pugh B 级和 C 级患者中血浆浓度可升高 2.4 倍和 5.2 倍司美匹韦也是 P-gP 的底物和抑制物, 经肝细胞窦状隙面细胞膜上的有机阴离子转运多肽 1B1/3(OATP1B1/3) 转运至肝细胞内, 经 CYP3A4 代谢司美匹韦是肠道 CYP3A4 的抑制剂, 而非肝脏 CYP3A4 的抑制剂 [14] 司美匹韦经 CYP3A4 酶代谢, 所以不推荐与该酶的强诱导剂或抑制剂合用司美匹韦是 CYP1A2 和肠道 CYP3A4 的轻度抑制剂, 对 CYP2C9 2C19 和 2D6 未见影响由于司美匹韦可以抑制 OATP1B1 和多耐药相关蛋白 2, 可引起高胆红素血症, 且 Child-Pugh B 级和 C 级患者中受试者工作特征曲线下面积 (area under curve, AUC) 可分别升高 2.4 倍和 5.2 倍, 所以司美匹韦不宜在此类患者中应用, 但在 Child-Pugh A 级肝硬化患者中无需调整司美匹韦的用药剂量在肾功能轻度中度及重度损伤的患者中无需调整剂量, 但在透析患者中无相关研究数据帕利瑞韦 (Paritaprevir,ABT-450/r):NS3/ NS4A 蛋白酶抑制剂帕利瑞韦与人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,hiv) 蛋白酶抑制剂利托那韦 (ritonavir) 制成复方制剂后可以每日口服一次, 美国艾伯维公司将这两种成分与 NS5A 抑制剂翁比他韦 (ombitasvir) 制成复方制剂用于治疗基因 1 型丙型肝炎帕利瑞韦主要在肝脏中进行代谢, 是 CYP3A4 P-gP 和 OATP1B1 的底物, 帕利瑞韦同时还能够抑制 CYP2C8 UGT1A1 OATP1B1 和 OATP1B3 帕利瑞韦应用于 Child-Pugh A 级肝硬化患者中无需调整用药剂量, 但不推荐用于 Child-Pugh B 级和 C 级患者, 因为在此类患者中 AUC 可分别升高 62% 和 945% 在肾功能轻度中度及重度损伤肾小球滤过率(glomerular filtration rate,gfr) 为 15 ~ 30 ml /(min 1.73m 2 ) 的患者中无需调整剂量, 但在透析患者中无相关数据 1.2 NS5A 抑制剂 :NS5A 蛋白负责磷酸化 / 过磷酸化, 在 HCV 病毒复制中起重要作用 [15-17] 研究表明 NS5A 抑制剂对所有基因型的 HCV 均有效, 耐药屏障低至中等, 通常与其他 DAAs 联合应用 [18] 达卡他韦 (daclatasvir): 达卡他韦每日口服一次剂量为 60 mg, 在欧洲已被批准用于 HCV 基因 1 ~ 4 型, 在日本被批准用于基因 1b 型达卡他韦是 CYP3A4 的底物,OATP1B1 有机阳离子转运体 1(OCT1) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的抑制剂, 也是 P-gP 的底物和抑制物 [19] 一项开放平行实验的研究结果发现, 与对照组相比, 达卡他韦在肝功能轻度中度及重度损伤 ( 即 Child-Pugh

3 67 A 级 B 级和 C 级 ) 患者中暴露剂量无明显增加, 在肝功能衰竭患者中无需调整剂量 [20] 终末期肾病 (end stage renal disease,esrd) 肌酐清除率 < 15 ml/min 患者的药代动力学研究结果显示, 达卡他韦在肾功能损伤患者中无需调整剂量 [19] 雷迪帕韦 (ledipasvir,ldv):ldv 每日口服 90 mg, 美国吉利德公司生产的复方制剂 Harvoni 包含 90 mg LDV 和 400 mg SOF, 该复方制剂已在美国被批准用于基因 1 型丙肝患者, 在欧洲被批准用于基因 1 型和 4 型丙肝患者 LDV 的吸收需要酸性 ph 的环境, 其溶解度随着 ph 值的升高而降低, 因此 H2 受体拮抗剂质子泵抑制剂等抑制胃酸药物可降低其药物浓度 LDV 的代谢机制尚不明确, 但其代谢不依赖于 CYP450 酶, 超过 98% 通过粪便以原型排出, 其余少量通过肾脏排出 LDV 不是 CYP450 和葡萄醛酸基转移酶 (UGT) 的抑制剂或诱导剂在非 HCV 感染者以及 Child-Pugh B 级和 C 级患者中应用单剂和多剂 LDV 的药代动力学研究结果提示肝损伤的患者无需调整药物剂量 [21] 轻中度肾损伤患者中同样无需调整药物剂量, 但在重度肾损伤患者 GFR < 30 ml /(min 1.73 m 2 ) 和需要接受血液透析治疗的 ESRD 中尚无该药的安全性和有效性评估翁比他韦 : 翁比他韦 (ombitasvir,abt-267) 每日口服 25 mg, 即翁比他韦 12.5 mg/ 帕利瑞韦 75 mg/ 利托那韦 50 mg 复方制剂每日 2 片翁比他韦是 CYP3A4 P-g P 和 BCRP 的底物, 抑制 UGTA1 [22] 四联药物 ( 帕利瑞韦 200 mg/ 利托那韦 100 mg/ 翁比他韦 25 mg 复方制剂和 NS5B 抑制剂达萨布韦 400 mg) 在肝功能轻至重度损伤患者与健康对照者中的药代动力学研究结果提示 Child-Pugh A 级患者无需调整药物剂量 [23] 由于翁比他韦与帕利瑞韦制成了复方制剂, 该药不能应用于中重度肝损伤患者在非 HCV 感染的肾损伤患者中进行的单剂帕利瑞韦 / 利托那韦 / 翁比他韦复方制剂和达萨布韦药代动力学研究结果提示, 该药在轻至重度肾损伤患者中无需调整药物剂量, 但在需要接受透析治疗和 GFR < 30 ml /(min 1.73 m 2 ) 的患者中尚无该药的安全性和有效性评估 [22] 1.3 NS5B 抑制剂 :NS5B 依赖 RNA 的 RNA 聚合酶 (RdRp) 可以直接合成 HCV RNA 模板 [24] 可以通过两种途径抑制 HCV 聚合酶核苷类抑制剂作用于 NS5B 酶催化的 HCV RNA 合成, 经聚合酶作用整合入新 RNA 链导致其提前终止合成 [25] 非核苷类抑制剂通过与至少 4 个不同的别构酶位点相结合从而抑制 NS5B 该结合需要高亲和力, 且结合位点并非 NS5B 催化位点, 因此, 其耐药屏障明显低于核苷类 NS5B 抑制剂 [26-28] SOF :SOF 每日服用 400 mg SOF 经磷酸化可转化为活化的三磷酸盐 (GS ), 成为 RNA 链的终止子 SOF 代谢不依赖于 CYP450 酶, 而是经 P-gP 和 BCRP 转运, 对药物转运体 P-gP BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 和 BSEP 既不具有抑制作用也不具有诱导作用活性代谢物去磷酸化成为非活性成分 GS , 即 SOF 主要的核苷代谢物, 经肾脏排泄 SOF 在肝功能中重度损伤的患者中无需调整剂量 [29] 在肾功能损伤及 ESRD 患者中的研究中发现, 肌酐清除率 > 30 ml/min 的 HCV 感染者无需调整 SOF 剂量,ESRD 患者中血液透析可清除血浆中约 15% 的 SOF 和 53% 的 PSI-6206 对肌酐清除率 < 30 ml/min 或接受血液透析的 HCV 感染者目前尚无 SOF 推荐剂量, 相关研究仍在进行中 (NCT ) [30] 达萨布韦 (Dasabuvir): 达萨布韦 (ABT-333) 是非核苷类聚合酶抑制剂, 与 NS5B 聚合酶抑制剂的非催化位点结合, 每日服用 250 mg 两次达萨布韦是 CYP3A4 P-gP 和 BCRP 的底物, 可抑制 UGT1A1 和 BCRP 达萨布韦在 Child-Pugh A 级的轻度肝损伤患者中无需调整剂量, 在 Child-Pugh B 级的中度肝损伤患者中不推荐应用, 在 Child-Pugh C 级的重度肝损伤患者中禁忌应用达萨布韦在轻至重度肾损伤患者中可与帕利瑞韦和翁比他韦合用, 但在非 HCV 感染的 ESRD 患者中尚无数据报道 [22] 表 1 为已上市的丙肝常用 DAAs 药代动力学指标, 在肝肾功能损伤患者中的适用性见表 2

4 68 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 表 1 丙型肝炎常用的直接抗病毒药物的药代动力学抗病毒药物抗 HCV 效能吸收蛋白结合率 Cmax t1/2 代谢清除司美匹韦基因型 1 4, 低基因屏障生物利用度 60%, 与食物同服 > 99% 4~6 h 后健康志愿者 10 ~ 13 h, 肝脏, 饱和的首 HCV 感染患者 41 h 过代谢效应胆汁排泄 91%, 肾脏排泄 < 1% 索非布韦基因型 1 ~ 6, 高基因屏障生物利用度未知, 与食物同服或不同时服用 61% ~ 65% 1 h 后母体药物 0.4 ~ 0.75 h, 肝脏, 药物前体主要循环代谢物 GS 水解为活性代谢物 GS , 去磷酸化为主要代谢物 GS 经尿排泄 80% (SOF 3.5%, GS %), 粪便排泄 14% 雷迪帕韦基因型 1 4, 高基因屏障生物利用度 32% ~ 53%, 溶解度依赖于 ph, 与食物同服或不同时服用 > 99.8% 4~6 h 后 47 h 肝脏微量, 非 CYP450 介导粪便 70%, 尿液 < 1% 达卡他韦基因型 1 3 4, 生物利用度未知, 与食低基因屏障物同服或不同时服用 95.6% 1~2 h 后 12 ~ 15 h 肝脏粪便 88%, 尿液 7% 帕利瑞韦 / 利托那韦 / 翁比他韦 + 达萨布韦基因型 1 4, 基因屏障强度取决于 HCV 基因型达萨布韦生物利用度为 70% 其余未知, 与食物同服达萨布韦 > 99.5%, 翁比他韦 99.9%, 帕利瑞韦 97% ~ 98%,RTV > 99% 4~5 h 后 5.5 h/4 h/23 h+6 h 肝脏粪便 > 86% 注 :HCV 为丙型肝炎病毒 ;Cmax 为峰浓度 ;SOF 为索非布韦 ;RTV 为利托那韦表 2 丙型肝炎常用的直接抗病毒药物在肝肾功能损伤患者中的适用性药物类型 Child-Pugh 分级 CKD 分级 ml /(min 1.73 m 2 ) A 级 B 级 C 级 1 期 GFR>90 2 期 GFR 60 ~ 89 3 期 GFR 30 ~ 59 4 期 GFR15 ~ 29 5 期 GFR<15 索非布韦是是是是是是否否索非布韦 / 雷迪帕韦是是否否是是否否司美匹韦是是否否是是是否帕利瑞韦 / 翁比他韦达萨布韦是是是是是是是否达卡他韦是是是是是是是是注 :CKD 为慢性肾脏病 ;GFR 为肾小球滤过率 2 DAAs 与免疫抑制剂的药物相互作用 2.1 常用免疫抑制剂及其代谢 : 肝移植术后免疫抑制剂方案多以钙调神经磷酸酶抑制剂 (calcineurin inhibitor,cnis) 类为核心, 常用药物包括他克莫司及环孢霉素他克莫司主要经肝脏代谢, 是 CYP3A4 的底物环孢霉素是第一种上市应用的 CNIs 类免疫抑制剂, 与他克莫司相似, 环孢素也是 CYP3A 的底物, 同时也是 CYP3A 的抑制剂 P-gP 的底物和抑制剂以及 OATP1B1 的抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶点 (mtor) 抑制剂包括西罗莫司和伊维莫司 : 西罗莫司是 CYP3A4 和 P-gP 的底物, 因肝动脉血栓形成高风险, 通常作为辅助性免疫抑制剂, 与 CNI 联合应用或单独应用 ; 伊维莫司同时也是 CYP3A4 的底物其他的免疫抑制剂还包括可抑制 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞增殖的霉酚酸酯 ( 经 CYP450 酶系统代谢 ) 和霉酚酸 ( 经葡萄苷酸化, 由细胞色素 P450 系统代谢 ) 以及主要抑制 T 淋巴细胞的硫唑嘌呤 ( 半衰期为 5 小时, 主要经过胆汁排泄, 其代谢主要在肝脏, 部分在红细胞和 P450 酶系统 ) 2.2 DAAs 与免疫抑制剂的相互作用 : 第一代 NS3/ NS4A 蛋白酶抑制剂波普瑞韦和特拉匹韦是与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合应用治疗基因 1 型丙型肝炎, 作为 CYP3A4 的底物, 联合应用这两种药物都需要调整 CNIs 剂量 [31] [32] Werner 等观察了接受特拉匹韦聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗

5 69 丙肝的患者, 他克莫司和西罗莫司改为每周服用一剂, 他克莫司折合为原剂量的 1/22, 西罗莫司则折合为 1/7, 环孢霉素改为每日服用一剂折合为原剂量的 2/5 与波普瑞韦合用时, 免疫抑制剂需减量 50%, 波普瑞韦与西罗莫司药物相互作用的研究发现, 西罗莫司 AUC 可升高 8.1 倍 [33] 波普瑞韦特拉匹韦与霉酚酸酯或硫唑嘌呤未发现相互作用新一代 NS3/NS4A 蛋白酶抑制剂司美匹韦已被批准联合干扰素和利巴韦林或者联合 SOF 用于治疗基因 1 型丙肝, 因此, 该药与他克莫司和环孢霉素之间的相互作用得到了广泛的研究他克莫司与司美匹韦合用时无需调整剂量 [34-35] 研究发现, 与环孢霉素合用时, 司美匹韦的 AUC 升高了 5.81 倍峰浓度 (Cmax) 升高了 4.74 倍, 因此, 司美匹韦不宜与环孢霉素合用 [35] 司美匹韦与霉酚酸酯霉酚酸或硫唑嘌呤之间无相互作用同时应用西罗莫司和司美匹韦可导致西罗莫司血药浓度轻度升高或降低, 两种药物都是 CYP3A4 的底物, 联合应用时应常规监测西罗莫司的血药浓度伊维莫司与司美匹韦的相互作用尚无相关数据, 其肝脏代谢可能被抑制从而升高伊维莫司的血药浓度, 需要密切监测 [35] SOF 可与他克莫司和环孢霉素等 CNIs 合用, 基本无相互作用一项来自美国的前瞻性多中心研究对肝移植术后丙肝肝功能代偿期患者应用 SOF 联合利巴韦林进行治疗, 结果并未发现 SOF 与他克莫司霉酚酸酯泼尼松环孢霉素或硫唑嘌呤产生相互作用 [36] 8 例患者在接受 SOF 联合利巴韦林治疗过程中因肝功能改善而需要增加他克莫司的服用剂量除 SOF 联合利巴韦林以外,SOF/LDV 也被批准用于肝移植术后丙肝患者的治疗, 尚未发现其与他克莫司或环孢霉素的明显相互作用目前尚无西罗莫司和伊维莫司与 LDV 相互作用的数据, 也无明确证据表明霉酚酸酯霉酚酸或硫唑嘌呤与 LDV 和 SOF 可产生相互作用, 目前认为 SOF/LDV 与这几种免疫抑制剂均无相互作用帕利瑞韦 / 翁比他韦 + 达萨布韦联合利巴韦林治疗基因 1 型丙肝也可应用于肝移植术后患者鉴于帕利瑞韦与利托那韦制成复方制剂, 与他克莫司和翁比他韦以及达萨布韦之间存在明显的药物相互作用 [37] 临床研究结果显示, 服用他克莫司和环孢霉素的患者需要依照血药浓度调整用量及时间间隔, 大部分应用他克莫司的患者调整为每 10 天服用 0.5 mg 或每 5 天服用 0.2 mg [38] 帕利瑞韦 / 翁比他韦 + 达萨布韦可以与环孢霉素联合应用, 但后者剂量需要减至联合用药前的 1/5 帕利瑞韦 / 翁比他韦 + 达萨布韦与西罗莫司和伊维莫司的相互作用尚无相关数据, 目前尚不推荐将其合用此外, 帕利瑞韦 / 翁比他韦 + 达萨布韦与霉酚酸酯合用尚无相关研究报道, 有可能存在相互作用, 推荐将霉酚酸酯剂量减半翁比他韦 / 帕利瑞韦 / 利托那韦 + 达萨布韦与硫唑嘌呤之间的相互作用尚无报道, 目前认为其代谢通路并不交叉重叠 NS5A 抑制剂达卡他韦并不影响他克莫司或环孢霉素血药浓度, 但根据患者个体的代谢不同, 与环孢霉素合用时, 达卡他韦的暴露剂量可轻度增加 (AUC 可增加 40%) [39] 西罗莫司和霉酚酸酯与达卡他韦联合应用无需减量肝移植后丙型肝炎患者应用 DAAs 治疗前需充分评估药物间的相互作用 ( 表 3), 以避免 DAAs 表 3 丙型肝炎常用的直接抗病毒药物与免疫抑制剂的相互作用药物类型索非布韦索非布韦 / 雷迪帕韦司美匹韦帕利瑞韦 / 翁比他韦 / 达萨布韦达卡他韦他克莫司 NI NI NI I, 他克莫司大幅度减量 NI 环孢霉素 NI NI I,C I, 环孢霉素减量至 20% NI 西罗莫司 / 伊维莫司 NI NI NI I, 无相关数据 NI 霉酚酸酯 / 霉酚酸 NI NI NI I,MMF 减量 50% NI 硫唑嘌呤 NI NI NI NI NI 注 :C 为禁忌 ;I 为相互作用 ;NI 为未发现相互作用

6 70 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 毒性和因暴露剂量不足导致的耐药性或治疗失败, 以及免疫抑制剂毒性或剂量不足导致排斥反应和其他并发症的发生综上所述,DAAs 的研发上市开启了丙肝治疗的新时代作为丙肝相关终末期肝病的救治手段, 肝移植既往面临着术后丙肝复发几乎不可避免的难题 [40,41] DAAs 的临床应用克服了既往以干扰素 + 利巴韦林为基础的丙肝治疗方案患者耐受性差不良反应发生率高等缺点, 对肝移植患者具有重要意义在肝移植术前等待患者或术后丙肝复发患者中应用 DAAs 抗 HCV 治疗, 应充分考虑药代动力学指标以及在移植受者中此类药物与免疫抑制剂的相互作用参考文献 [1] Mohd Hanafiah K,Groeger J,Flaxman AD,et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection :new estimates of agespecific antibody to HCV seroprevalence[j]. Hepatology,2013, 57(4): [2] Lavanchy D. The global burden of hepatitis C[J]. Liver Int, 2009,29 :S [3] Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection [B]. Geneva :World Health Organization ; 2014 Apr. [4] Singal AK,GuturuP,Hmoud B,et al. Evolving frequency and outcomes of liver transplantation based on etiology of liver disease [J]. Transplantation,2013,95(5): [5] 沈中阳, 宋红丽, 王绕绕. 防治肝移植术后病毒性肝炎复发的现状与展望 [J]. 实用器官移植电子杂志,2015,3(4): [6] 陈园生, 李黎, 崔富强, 等. 中国丙型肝炎血清流行病学研究 [J]. 中华流行病学杂志,2011,32(9): [7] 2011 中国肝移植年度科学报告 [R]. 中国肝移植注册中心. 北京 :2012. [8] Gaetano JN. Benefit-risk assessment of new and emerging treatments for hepatitis C:focus on simeprevir and sofosbuvir [J]. Drug Healthc Patient Saf,2014,6 : [9] Bacon BR,Gordon SC,Lawitz E,et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection [J]. N Engl J Med, 2011,364(13): [10] Poordad F,McCone J Jr,Bacon BR,et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection[j]. N Engl J Med,2011,364 (13): [11] Kwo PY,Lawitz E,McCone J,et al. Efficacy of boceprevir,an NS3 protease inhibitor,in combination with peginterferon alfa- 2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1):an open-label,randomised, multicentre phase 2 trial [J]. Lancet,2010,376(9742): [12] Kiser JJ,Burtin JR,Anderson PL,et al. Review and management of drug interactions with boceprevir and telaprevir [J]. Hepatology,2012,55(5): [13] Ouwerkerk-Mahadevan S, Halabi A, Cieslarová B, et al. Pharmacokinetics of bound and unbound telaprevir in cirrhotic patients with moderate and severe hepatic impairment [J]. J Clin Pharmacol, 2015, 55(10): [14] You DM,Pockros PJ. Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C[J]. Expert Opin Pharmacother,2013,14(18): [15] Fridell RA,Qiu D,Valera L,et al. Distinct functions of NS5A in hepatitis C virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS [J]. J Virol,2011,85(14): [16] Belda O,Targett-Adams P. Small molecule inhibitors of the hepatitis C virus-encoded NS5A protein[j]. Virus Res,2012, 170(1-2):1-14. [17] Lee C,Ma H,Hang JQ,et al. The hepatitis C virus NS5A inhibitor (BMS )alters the subcellular localization of the NS5A nonstructural viral protein [J]. Virology,2011,414(1): [18] Gao M,Nettles RE,Belema M,et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect [J]. Nature,2010,465(7294): [19] Poole RM. Daclatasvirt + asunaprevir :first global approval [J]. Drugs,2014,74(13): [20] Fontana R,Hughes EA,Bifano M,et al. Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C[J]. Am J Transplant,2013,13 (6): [21] Gentile I,Buonomo AR,Borgia F,et al. Ledipasvir :a novel synthetic antiviral for the treatment of HCV infection [J]. Expert Opin Investig Drugs,2014,23(4): [22] Raedler LA. Viekira Pak (Ombitasvir,Paritaprevir and Ritonavir Tablets ; Dasabuvir Tablets): All-Oral Fixed Combination Approved for Genotype 1 Chronic Hepatitis C Infection [J]. Am Health Drug Benefits,2015,8(Spec Feature): [23] Khatri A,Gaultier I,Menon R,et al. Pharmacokinetics and safety of co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r),ABT- 267 and ABT-333 as a single dose in subjects with normal hepatic function and in subjects with mild,moderate and severe hepatic impairment[j]. Hepatology,2012,56(S1):758A.

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F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir

66 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 割作用 在研究 NS4A 对 NS3 蛋白酶辅助作用保守性时发现, 同一 NS4A 蛋白对来自

66 实用器官移植电子杂志 2017 年 1 月第 5 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.5,No.1 割作用在研究 NS4A 对 NS3 蛋白酶辅助作用保守性时发现, 同一 NS4A 蛋白对来自