122 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 2016 Simeprevir 广泛结合于血浆蛋白 (> 99.9%), 主要是白蛋白 Simeprevir 主要经过肝脏细胞色素 P45

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1 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 丙型肝炎直接抗病毒药物的代谢及药物相互作用周双男, 张敏 [ 摘要 ] 直接抗病毒药物 (direct-acting antiviral agents, DAAs) 的抗 HCV 疗效显著, 但须关注 DAAs 的不良反应安全性检测以及与其他药物的相互作用本文对 DAAs 的代谢及其与其他药物的相互作用进行综述 [ 关键词 ] 丙型肝炎 ; 抗病毒药 ; 药代动力学 ; 药物相互作用 [ 中国图书资料分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.issn Metabolism and drug interactions of direct-acting antiviral agents for hepatitis C ZHOU Shuang-nan,ZHANG Min * Liver Transplantation Center, 302 Military Hospital of China, Beijing , China Corresponding author, @163.com [Abstract] Direct-acting antiviral agents (DAAs) are highly effective in patients with hepatitis C. However, the adverse reactions, safety and drug interactions of the DAAs should be paid much attention. This review focuses on the metabolism and drug interactions of DAAs. [Key words] hepatitis C; antiviral agents; pharmacokinetics; drug interactions 口服直接抗病毒药物 (direct-acting antiviral agents, DAAs) 的出现标志着丙型肝炎 ( 丙肝 ) 的治疗领域正在发生一场革命 [1-4] DAAs 包括 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 NS5B 聚合酶抑制剂 NS5A 抑制剂等临床试验显示最新的 DAAs 抗病毒疗效显著, 治愈率高达 90% 以上 [5-11] 然而药物的安全性永远要放在疗效之前考虑, 尤其是针对器官移植后, 同时患有其他疾病须合并用药的特殊患者 DAAs 的不良反应安全性检测与其他药物的相互作用更要受到关注本文对 DAAs 的代谢及其与其他药物的相互作用进行综述 1 几种 DAAs 的代谢特点 1.1 Sofosbuvir Sofosbuvir 系核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂用法为 1 次 /d,400 mg/ 次, 口服大约 80% 的 sofosbuvir 经过肾脏排泄,15% 经粪便排泄在尿中主要是脱磷酸作用衍生的核苷代谢物 GS (78%), 仅少部分为 sofosbuvir 原型 (3.5%) [12] 这表明通过肾脏主动分泌 GS 是其主要清除途径对有严重肾损伤 [ 估算肾小球滤过率 (egfr)< 30 ml/(min 1.73m 2 )] 或有终末期肾病的患者来说, 由于 GS 的暴露最高可升高达 20 倍, 其 [ 基金项目 ] 中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金资助课题 (2011xjs);2013 年解放军第三〇二医院院长创新基金 (YNKT ) [ 作者单位 ] 北京, 解放军第三〇二医院肝移植研究中心 ( 周双男 ), 青少年肝病诊疗与研究中心 ( 张敏 ) [ 通讯作者 ] 张敏, @163.com sofosbuvir 的合适剂量还未确定 [13] 轻度肝损伤患者的 sofosbuvir 暴露没有明显改变, 但是在中度肝损伤患者中 sofosbuvir 暴露会增加 2~3 倍 [14] 1.2 Sofosbuvir/ledipasvir Sofosbuvir/ledipasvir 为固定剂量复方单片药物 ( 每片包含 400 mg 的 sofosbuvir 及 90 mg 的 ledipasvir),ledipasvir 系 NS5A 抑制剂用法为 1 次 /d,1 片 / 次, 口服胆汁排泄是 ledipasvir 的主要清除途径 ( 约 70%), 肾排泄是其次要途径 ( 约 1%) [15] Sofosbuvir 主要经肾脏清除 ( 如上文所述 ) Sofosbuvir/ledipasvir 给药后 sofosbuvir 及其主要代谢产物 GS 的中位终末半衰期分别是 h [12] 严重肝损伤者和肝功能正常者的 ledipasvir 血浆暴露 [ 药时曲线下面积 (area under the curve, AUC)] 相似,ledipasvir 的暴露对失代偿期丙肝肝硬化无临床相关影响 [15-16] 相对于肾功能正常患者 [egfr > 80 ml/(min 1.73m 2 )], 轻度中度及重度肾损伤患者 sofosbuvir 的 AUC 分别高出 61% 107% 及 171%, 而 GS 的 AUC 分别高出 55% 88% 及 451% 因此, 轻度及中度肾损伤患者无须调整 sofosbuvir/ledipasvir 的剂量, 但是针对重度肾损伤 [egfr < 30 ml/(min 1.73m 2 )] 或终末期肾病患者来说,sofosbuvir /ledipasvir 适当的推荐剂量还未确定 [15] 1.3 Simeprevir Simeprevir 系第二代 NS3/4A 蛋白酶抑制剂用法为 1 次 /d,150 mg/ 次, 口服

2 122 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 2016 Simeprevir 广泛结合于血浆蛋白 (> 99.9%), 主要是白蛋白 Simeprevir 主要经过肝脏细胞色素 P450 3A(CYP3A) 系统氧化代谢通过胆汁排泄清除, 肾脏排泄可忽略不计 [17-18] 未感染 HCV 的受试者中,Child-Pugh B 级的 simeprevir 平均稳态 AUC 比正常高出 2.4 倍,Child-Pugh C 级的受试者则高出 5.2 倍 [19] 这些患者应用 simeprevir 实际上有更高的风险, 因此不推荐应用针对合并有轻度中度和重度肾损伤的患者不须调整 simeprevir 剂量对于肌酐清除率低于 30 ml/min 或终末期肾病患者, 包括血液透析患者,simeprevir 的安全性及疗效尚未被研究, 应注意血液透析不能显著地清除 simeprevir [17-18] 1.4 Daclatasvir Daclatasvir 系 NS5A 抑制剂用法为 1 次 /d,60 mg/ 次, 口服如需要减量则为 1 次 /d,30 mg/ 次大约 90% 的 daclatasvir 经粪便排泄 ( 其中半数为药物原型 ), 不到 10% 经尿排泄 ( 其中主要是药物原型 ) [20] 与无肝损伤受试者相比, 肝损伤对于 daclatasvir 的游离药物浓度并没有临床意义的影响因此, 对于合并有轻度中度及重度肝损伤的患者无须调整 daclatasvir 的剂量 [21-22] 60 mg 单次口服 daclatasvir 的药代动力学研究显示, 相对于肾功能正常的受试者, 肌酐清除率为 ml/min 的肾损伤受试者的 daclatasvir 游离 AUC 分别高出 18% 39% 和 51%, 需要血液透析的受试者增高 27%, 其中游离 AUC 增高 20% 因此, 对于任何程度的肾损伤患者都无须调整 daclatasvir 用量 [20-21,23] 1.5 Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir 联合 dasabuvir (3D 疗法 ) Paritaprevir 系 NS3/4A 蛋白酶抑制剂, ombitasvir 系 NS5A 抑制剂,dasabuvir 系非核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂 Ritonavir 作为 paritaprevir 的增效剂使用 :paritaprevir 主要经过 CYP3A4 代谢, ritonavir 属 CYP3A 抑制剂, 合用可以使 paritaprevir 每日的用量降低 Ombitasvir 与 paritaprevir/ritonavir 作为固定剂量的复方组合, 推荐的治疗剂量为 1 次 /d,2 片 / 次 ( 每片包含 ritonavir 50 mg paritaprevir 75 mg ombitasvir 12.5 mg), 与食物同服 Dasabuvir 用法为 2 次 /d,250 mg/ 次, 口服 3D 疗法用于治疗基因 1 型患者 Paritaprevir 主要经粪便排泄 Ombitasvir 表现为线性动力学, 也主要经粪便排泄 Dasabuvir 经肝脏代谢, 其主要代谢物大部分通过胆汁及粪便排泄清除, 极少部分经肾脏清除 [24] 药代动力学研究结果显示,Child-Pugh C 级患者 paritaprevir 的 AUC 比健康者增加 9.5 倍, ombitasvir 的 AUC 降低 54%,dasabuvir 的 AUC 增加 3.3 倍因此, 对于轻度 (Child-Pugh A 级 ) 及中度 (Child-Pugh B 级 ) 肝损伤患者不须要调整剂量但是, 本组合方案对于重度肝损伤 (Child-Pugh C 级 ) 患者是禁忌使用的 [24-25] 在重度肾损伤( 肌酐清除率 15~29 ml/min) 患者中 paritaprevir 的 AUC 会增加 45%,ritonavir 的 AUC 增加 114%, dasabuvir 的 AUC 增加 50% 所以, 对于轻度中度和重度肾损伤患者无须调整剂量 Paritaprevir ombitasvir 及 dasabuvir 能否部分经过透析清除还不清楚 [24] 2 几种 DAAs 与其他药物的相互作用 2.1 Sofosbuvir Sofosbuvir 不经过细胞色素 P450 (CYP) 代谢, 但是经过 P- 糖蛋白 (P-gp) 转运强力的 P-gp 诱导剂药物会显著地降低 sofosbuvir 血药浓度并且可能导致治疗效果降低因此, sofosbuvir 不能与某些已知的 P-gp 诱导剂联用, 比如利福平卡马西平苯妥英钠或圣约翰草与利福布汀利福喷丁或莫达非尼的联用亦可能产生潜在的药物间相互作用目前没有其他明确的药物间相互作用被报道, 尤其是抗反转录病毒药物 [12,26-27] 值得临床医师格外注意的是, 因为有严重心动过缓的风险 (1 例致死病例的报道 ), 胺碘酮 ( 可能包括决奈达隆 ) 与 sofosbuvir daclatasvir simeprevir ledipasvir 不能共同使用对于正在服用胺碘酮无其他替代治疗选择并且病情必须合用上述药物的患者, 用药前临床医师应与患者充分讨论用药的潜在风险, 在首次给药后 48 h 内对患者进行心脏密切监测, 之后每天监测患者心率, 至少持续 2 周目前其相互作用的机制尚不明确, 须进一步研究 [28] 2.2 Sofosbuvir/ledipasvir 因为这个组合包含 2 种成分, 因此任何对 sofosbuvir 或 ledipasvir 成分存在的相互作用均应考虑 Sofosbuvir 和 ledipasvir 都经 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistant protein, BCRP) 转运, 因此与任何强力的 P-gp 诱导剂同时服用会降低 sofosbuvir 和 ledipasvir 的血药浓度, 导致治疗效果降低 P-gp 和 ( 或 )BCRP 抑制剂与 ledipasvir 共同服用时肠吸收增加, 如地高辛和达比加群, 也包括部分通过这些蛋白转运的其他药物 ( 如阿利吉仑氨氯地平丁丙诺啡卡维地洛和环孢素 ) [15,29] Sofosbuvir/ledipasvir 不能与胺碘酮 ( 可能包括决奈达隆 ) 共同应用, 有严重的心动过缓的风险 ( 相互作用机制未明 ) Ledipasvir 对有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptide, OATP) 有抑制剂的作用, 因此不推荐与瑞舒伐他汀联用, 包括其他他汀类

3 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 药物, 须仔细监测不良相互作用由于 ledipasvir 溶解度随着 ph 值升高而降低, 因此能够升高胃内 ph 值的药物 ( 包括制酸剂 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂 ) 可能会降低 ledipasvir 的药物浓度 H2 受体拮抗剂可以与 sofosbuvir/ledipasvir 同时应用或间隔 12 h 应用, 法莫替丁单次剂量不超过 40 mg 质子泵抑制剂可以与 sofosbuvir/ledipasvir 同时应用, 单次剂量相当于奥美拉唑 20 mg [15] Ledipasvir/sofosbuvir 可以与所有抗反转录病毒药物联用然而, 由于药代动力学增敏剂 (ritonavir 或 cobicistat) 会增加替诺福韦酯的药物浓度, 含增敏剂的组合应该小心应用, 如果没有其他替代方法的话, 须密切地监测肾功能目前没有联合应用 sofosbuvir 和 ledipasvir 以及包含增敏 HIV 蛋白酶方案的安全性及疗效的数据, 并且其相互作用不能够通过延长服药时间间隔来减轻, 因此须要小心应用 [15,30] 2.3 Simeprevir Simeprevir 代谢主要涉及的酶是 CYP3A4, 不推荐 simeprevir 与中度及强力的 CYP3A4 诱导剂或抑制剂共同使用, 因为这可能分别导致 CYP3A4 血浆暴露显著降低或升高 [17-18] 许多复合物不能应用于接受 simeprevir 治疗的患者, 包括抗痉挛药 ( 卡马西平奥卡西平苯巴比妥和苯妥英钠 ) 抗生素 ( 红霉素克拉霉素和泰利霉素 ) 抗结核分枝杆菌药 ( 利福平利福布汀和利福喷汀 ) 抗真菌药 ( 伊曲康唑酮康唑泊沙康唑氟康唑和伏立康唑 ) 地塞米松西沙必利草本产品 ( 水飞蓟圣约翰草 ) 多种抗反转录病毒药物 ( 依法韦仑依曲韦林奈韦拉平 ritonavir) 以及任何用或不用 ritonavir/cobicistat 增敏的 HIV 蛋白酶抑制剂雷特格韦马拉维若利匹韦林替诺福韦酯恩曲他滨拉米夫定和阿巴卡韦与 simeprevir 不存在相互作用, 使用这些药物的患者可以安全服用 simeprevir Simeprevir 与某些抗心律失常药华法林钠钙离子通道拮抗剂 HMG Co-A 还原酶抑制剂和镇静剂联用则须要调整 simeprevir 剂量 [17-18,31] 与免疫抑制剂他克莫司和 ( 或 ) 西罗莫司联合应用时不须要改变 simeprevir 剂量 [32] 而 simeprevir 与环孢素合用会导致 simeprevir 血浆浓度显著升高 ( 肝脏摄取转运抑制 ), 因此不推荐 simeprevir 与环孢素共同应用 [17-18] 2.4 Daclatasvir Daclatasvir 是 CYP3A4 和 P-gp 的底物, 也是中等的 P-gp 抑制剂另外,daclatasvir 还是 OATP1B1 和 BCRP 的抑制剂 Daclatasvir 与强力的 CYP3A4 和 P-gp 诱导剂共同应用会减少 daclatasvir 的暴露, 因此禁忌共同使用 [21,33] 这些药物包括抗痉挛药抗结核分枝杆菌药地塞米松和圣约翰草强力 CYP3A4 抑制剂可增加 daclatasvir 血药浓度, 因此, 联用时推荐调整 daclatasvir 剂量 [34] 与阿扎那韦 /ritonavir 和包含 cobicistat 的抗反转录病毒方案联用时,daclatasvir 剂量应减量为 30 mg/d 不过在 ALLY-2 研究中, 合并 HIV 感染者接受 sofosbuvir 和 daclatasvir 治疗, 应用以地瑞纳韦为主方案的患者的 daclatasvir 剂量减少为 30 mg( 基于初始的阿扎那韦 /ritonavir 研究数据 ) 时, 其 12 周的持续性病毒学应答降低, 尤其以疗程为 8 周的患者为著此结果提示针对这些应用增敏蛋白酶抑制剂的患者须要维持 daclatasvir 的标准剂量 [34] 与依法韦仑合用时, daclatasvir 剂量推荐增加至 90 mg 由于缺乏数据, 同样的用法不推荐应用于与依曲韦林和奈韦拉平 2 种酶诱导物合用时 [21] Daclatasvir 在与某些抗细菌药物 ( 克拉霉素泰利霉素红霉素 ) 以及抗真菌药物 ( 酮康唑伊曲康唑泊沙康唑伏立康唑 ) 合用时, 剂量应该调整为 30 mg Daclatasvir 与制酸药物 ( 法莫替丁奥美拉唑 ) 依他普仑以及口服避孕药物合用可以不调整剂量然而, 由于 daclatasvir 抑制某些转运蛋白, 因此 daclatasvir 与达比加群和地高辛以及其他 P-gp 底物合用时应密切监测, 防止这些药物浓度异常升高 2.5 Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir 联合 dasabuvir Paritaprevir 主要经 CYP3A4 代谢,dasabuvir 主要经 CYP2C8 代谢,ombitasvir 经水解代谢然而, ombitasvir 和 dasabuvir 也可以部分经 CYP3A4 代谢 Paritaprevir 抑制转运蛋白 OATP1B1/B3 P-gp 和 BCRP,dasabuvir 和 ritonavir 也可能抑制 P-gp 和 BCRP [24,35], 在这些药物的清除中扮演着重要角色考虑到药物的代谢和 ritonavir 的表达, 药物间存在着许多潜在的相互作用基于欧盟药品管理局和美国食品药品监督管理局的管理指南, 当前已经建立药物间相互作用综合项目表重视这些药物作为一个复合物组合, 之间存在着相互作用是十分重要的 Ritonavir 是强力的 CYP3A4 抑制剂, 因此, ritonavir 与经过这些酶代谢的药物共同应用可能导致血药浓度显著升高因为增加血浆暴露可导致严重不良事件, 所以许多药物是禁忌合用的这些药物包括阿夫唑嗪胺碘酮阿司咪唑特非那定西沙必利麦角类生物碱洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀口服咪达唑仑三唑仑喹硫平奎

4 124 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 2016 尼丁沙美特罗西地那非 ( 用于治疗肺动脉高压时 ) 等另外, 可能使抗病毒疗效减弱的酶诱导剂 ( 如卡马西平苯妥英钠苯巴比妥利福平圣约翰草恩杂鲁胺 ) 也是禁忌的, 可能增加 paritaprevir 暴露的酶抑制剂 ( 如唑类抗真菌药某些大环内酯类抗生素 ) 也是禁忌的除禁忌证外, 还有其他一些药物须要谨慎应用, 并根据需要调整剂量或者更改用药时机, 且进行严密的监测在合并 HIV 感染者中应仔细考虑药物间相互作用阿扎那韦和地瑞纳韦不应该与 ritonavir 合用, 同时其他蛋白酶抑制剂也禁忌与 ritonavir 合用依法韦仑依曲韦林和奈韦拉平是禁用的, 利匹韦林应在严密的心电监护下小心应用雷特格韦和 dolutegravir 的暴露可能会增加, 但是与安全问题无关因为存在额外的增强作用, 埃替格韦 /cobicistat 不应与 3D 疗法合用 [24,30,36-37] 2.6 国际指南有关 DAAs 药物相互作用的推荐意见在丙肝 DAAs 间存在许多复杂的药物间相互作用, 尤其是在应用无干扰素方案组合时, 因此应执行严格的规定随着数据的积累, 禁忌和剂量调整的指导推荐意见可在网站上查到并且会定期更新 3 小结 [38] DAAs 的出现给丙肝治愈带来希望, 相对于以干扰素为主的抗病毒方案,DAAs 的疗效更为理想但 DAAs 也存在着药物间相互作用问题, 对于 HCV 感染同时合并其他基础疾病并须要长期用药的患者来说, 此问题更为突出因此, 要避免药物相互作用带来的治疗隐患, 须要临床医师提高重视程度, 熟练掌握 DAAs 药代动力学特点药物相互作用等方面的专业知识, 为患者制定最优的治疗方案, 以更好地保障丙肝患者抗病毒治疗期间的疗效及用药安全参考文献 [1] Gower E, EstesC, Blach S, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2014, 61(1 Suppl):S45-S57. [2] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2011, 55(2): [3] European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2014[J]. J Hepatol, 2014, 61(2): [4] 罗生强. 慢性丙型肝炎治疗进展与展望 [J]. 传染病信息,2014, 27(4): [5] Vispo E, Barreiro P, Soriano V. Pharmacokinetics of new oral hepatitis C antiviral drugs[j]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2013, 9(1):5-16. [6] Stedman CA. Current prospects for interferon-free treatment of hepatitis C in 2012[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(1): [7] FlisiakR, Jaroszewicz J, Parfieniuk-Kowerda A. Emerging treatment for hepatitis C[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2013, 18(4): [8] Lange CM, Zeuzem S. Perspectives and challenges of interferonfree therapy for chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2013, 58(3): [9] Gentile I, Buonomo AR, Zappulo E, et al. Interferon-free therapies for chronic hepatitis C: toward a hepatitis C virus-free world [J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12(7): [10] 张霞霞, 徐小元. 小分子化合物抗丙型肝炎治疗新方案 [J]. 传染病信息, 2015, 28(4): [11] Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges[j]. Gastroenterology, 2014, 146(5): [12] Gilead Sciences. SOVALDI (sofosbuvir) tablets 400 mg sofosbuvir antiviral agent.product monograph[eb/ol]. [ ]. [13] Cornpropst M, Denning J, Clemons D, et al. The effect of renal impairment and end stage renal disease on the single-dose pharmacokinetics of PSI-7977[EB/OL]. [ ]. [14] Lawitz E, Rodriguez-Torres M, Cornpropst M, et al. The effect of hepatic impairment on the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of GS-7977 in hepatitis C infected subjects treated for seven days[j]. J Hepatol, 2012, 56(suppl 2):S445-S446. [15] Gilead Sciences. HARVONI (Ledipasvir/Sofosbuvir) tablets 90mg/ 400 mg antiviral agent. productmonograph[eb/ol]. [ ]. [16] German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipasvir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCV-uninfected subjects with moderate and severe hepatic impairment[j]. Hepatology, 2013, 58(Suppl 4):432A. [17] Janssen Inc. Galexos(simeprevir).product monograph [EB/OL]. [ ]. [18] Janssen Inc. Olysio(simeprevir) prescribing information [EB/OL]. [ ]. prescribing-information.pdf. [19] Ouwerkerk-Mahadevan S, Simion A, Spittaels K, et al. Pharmacokinetics of simeprevir (TMC435) in volunteers with moderate or severe hepatic impairment[j]. J Hepatol, 2013, 58 (Suppl1):S365. [20] Bristol-Myers Squibb. Daklinza(daclatasvir) [summary of product characteristics]. Middlesex, UK: Bristol-Myers Squibb, 2014:1-76 [EB/OL]. [ ] pdf. [21] European Medicines Agency. Summary on compassionate use for daclatasvir[eb/ol]. [ ]. docs/en_gb/document_library/other/2014/02/wc pdf. [22] Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Single-dose pharmacokinetics of daclatasvir(dcv; BMS )in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects[eb/ol]. [ ]. [23] Garimella T, Wang R, Luo W, et al. The effect of renal impairment on single-dose pharmacokinetics to daclatasvir, an HCV NS5A inhibitor [EB/OL]. [ ]. Pharm/Pharm_18.htm. [24] Abbvie Corporation. Viekira Pak (ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets; dasabuvir tablets)[prescribing Information]. [EB/ OL].[ ]. pi.pdf. [25] Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT- 267 and ABT-333 as a single dose in subjects with normal

5 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, hepatic function and in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment[j]. Hepatology, 2012, 56(Suppl1):555A- 556A. [26] Kirby B, Mathias A, Rossi S, et al. No clinically significant pharmacokinetic drug interactions between sofosbuvir (GS-7977) and HIV antiretroviralsatripla (R), rilpivirine, darunavir/ritonavir, or raltegravir in healthy volunteers[j]. Hepatology, 2012, 56(Suppl1):1067A. [27] Dumond JB, Vourvahis M, Rezk NL, et al. A phenotype-genotype approach to predicting CYP450 and P-glycoprotein drug interactions with the mixed inhibitor/inducer tipranavir/ritonavir [J]. ClinPharmacol Ther, 2010, 87(6): [28] FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious slowing of the heart rate when antiarrhythmic drug amiodarone is used with hepatitis C treatments containing sofosbuvirharvoni or Sovaldi in combination with another direct acting antiviral drug[eb/ol]. [ ]. liv.ac.uk. [29] Reddy R, Everson G, Flamm S, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study [J]. Hepatology, 2014, 60(Suppl1):200A-201A. [30] AASLD/IDSA/IAS-USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C[EB/OL].[ ]. hcvguide-lines.org. [31] Ouwerkerk-Mahadevan, S Sekar V, Peeters M, et al. The pharmacokinetic interactions of HCV protease inhibitor TMC435 with RPV, TDF, EFV, or RAL in health volunteers [EB/OL]. [ ]. [32] Ouwerkerk-Mahadevan, Simion A, Mortier S. No clinically significant interaction between the investigational HCV protease inhibitor TMC435 and the immunosuppressivescyclosporine and tacrolimus[j]. Hepatology, 2012, 56(Suppl 4):231A. [33] Bifano M, Sevinsky H, Stonier M, et al. Daclatasvir, an HCV NS5A replication complex inhibitor, has minimal effect on pharmacokinetics of midazolam, a sensitive probe for cytochrome P450 3A4 [EB/OL]. [ ]. [34] Bifano M, Hwang C, Oosterhuis B, et al. Assessment of pharmacokinetic interactions of the HCV NS5A replication complex inhibitor daclatasvir with antiretroviral agents: ritonavirboosted atazanavir, efavirenz and tenofovir[j]. Antivir Ther, 2013, 18(7): [35] Menon R, Badri P, Khatri A, et al. ABT-450/ritonavir+ ombitasvir + dasabuvir: drug interactions mediated by transporters [EB/OL]. [ ]. com/2014/15 HIVHEP_PK/29_Menon.pdf. [36] Khatri A, Wang T, Wang H, et al. Drug-drug interactions of the direct acting antiviral regimen of ABT-450/r, ombitasvir and dasabuvir with HIV protease inhibitors [EB/OL]. [ ]. [37] Khatri A, Wang T, Wang H, et al. Drug-drug interactions of the direct acting antiviral regimen of ABT-450/r, ombitasvir and dasabuvir with emtricitabine + tenofovir, raltegravir, rilpivirine and efavirenz [EB/OL]. [ ]. ICAAC/ICAAC_18.htm. [38] European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015[J]. J Hepatol, 2015, 63(1): ( 收稿修回 ) ( 责任编委王永怡本文编辑卢福昱 ) 粒细胞集落刺激因子促进肝脏再生的机制许祥, 胡瑾华 [ 摘要 ] 肝脏的一个特性即是在受到损伤后会通过自身的再生能力来恢复原有肝脏体积和功能, 目前越来越多的证据显示重组人粒细胞集落刺激因子 (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) 在促进肝脏再生的过程中有多方面的作用深入了解 G-CSF 促进肝脏再生的机制对于其应用于肝损伤患者, 促进肝脏再生, 提高生存率有着重要意义本文就 G-CSF 促进肝脏再生的机制进行综述 [ 关键词 ] 粒细胞集落刺激因子 ; 肝再生 ; 干细胞 [ 中国图书资料分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.issn Mechanism of granulocyte-colony stimulating factor accelerating liver regeneration XU Xiang, HU Jin-hua * Liver Failure Treatment and Research Center, 302 Military Hospital of China-Peking University Teaching Hospital, Beijing , China *Corresponding author, hjh@medmail.com.cn [Abstract] The liver is unique in its ability to regenerate itself and thereby restore its original mass and function after injury. Nowadays, increasing evidence suggests that the granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) plays important roles in accelerating the liver regeneration process. The deep understanding of the effect of G-CSF on liver regeneration has important significance in the use of G-CSF for the treatment of patients with liver injury to accelerate the liver regeneration and improve survival. This review focuses on the mechanism of G-CSF in accelerating liver regeneration. [Key words] granulocyte colony-stimulating factor; liver regeneration; stem cells [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ); 北京市科技计划首都临床特色应用研究项目 (Z ) [ 作者单位 ] , 北京大学解放军第三二医院教学医院肝衰竭诊疗研究中心 ( 许祥胡瑾华 ) [ 通讯作者 ] 胡瑾华, hjh@medmail.com.cn

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir

122 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 2016 Simeprevir 广泛结合于血浆蛋白 (> 99.9%), 主 要是白蛋白 Simeprevir 主要经过肝脏细胞色素 P45

122 传染病信息 2016 年 4 月 30 日第 29 卷第 2 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 2, April 30, 2016 Simeprevir 广泛结合于血浆蛋白 (> 99.9%), 主要是白蛋白 Simeprevir 主要经过肝脏细胞色素 P45