中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) +,)!$-!% % 为抗高血压药物的有效性指标但是随着人们对高血压这一疾病认识的不断深入大量的循证医学证据证实高血压是心血管疾病的重要危险因素降低血压可改善心血管疾病远期预后英国医学研究评议会的轻度高血压治疗试验 * * +*5

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响泊廉
5 years ago
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1 %# 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% 共识口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识编写组高血压是一种由多种病因相互作用所致的复杂的慢性非传染性疾病根据!! 年世界卫生统计全球三分之一成年人患有高血压药物治疗一直是高血压的主要治疗方式近年来随着对高血压基础和临床研究的逐渐深入制剂工业不断创新以及临床治疗的需求大量抗高血压药物得以问世任何一种新的抗高血压药物上市前都要经过全面规范合理的临床试验通过有效性评价才能被医生和患者接受因此药物的有效性评价是临床试验关注的重点基于目前降压治疗理念血压监测手段的日益更新以及抗高血压药物疗效和安全性标准的提高突显出临床试验仅靠有效性评价指标的不足如何让抗高血压药物的有效性与高血压指南中的达标率和临床终点有效地结合使临床医生更明确了解一个抗高血压药物的疗效是降压领域需要特别关注的问题面对这些需求由我国部分从事高血压临床药理的专家共同起草抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识旨在促进我国抗高血压药物临床试验的设计水平和有效地评估抗高血压的疗效抗高血压药物临床试验概述目前常用的抗高血压药物主要有肾素血管紧张素系统阻断剂钙拮抗剂受体阻滞剂利尿剂以及复方药等近年来随着对高血压病因发病机制基因和蛋白质组学分子遗传学等基础学科的深入研究及临床治疗学的飞速发展许多国家竞相开发全新的抗高血压药物! 年国际协调会议 7+ *+ 5 * (*2+ 7 (! 指导原则 7 (! 指导原则!& 年欧洲药物制品评估局 *),. 5* : 0* + :, 的指导原则 :, 指导原则! 以及我国! 年发布的抗高血压药物临床试验技术指导原则第二稿中国指导原则 % 对抗高血压药物临床试验中的设计实施有效性评价等方面进行了论通信作者袁洪.9) 孙宁玲!#% + 述对抗高血压药物临床试验具有极大的指导价值有效性是决定药物成败的一大重要因素随着降压治疗理念以及血压监测手段的日益更新如何选择合理和恰当的有效性指标体现药物降压疗效以及特点是重要的课题抗高血压药物有效性评价的类别依据试验时间的长短进行降压有效性评估短期降压有效性的评估 "! 周常用于期临床试验! 中期疗效评估! 周常用于期临床试验 % 长期疗效 "$# 周常用于或期临床试验上述研究均包括主要疗效指标和次要疗效指标见后文论述安慰剂和活性药的药物有效性的评估活性药物与安慰剂对照临床试验常用于或! 类创新药物的临床试验有效性必须由优效性试验检验得出! 活性药物与活性药物的对照试验用于或期临床试验有效性最好由优效性或非劣效性检验得出 % 活性药长期开放前后对照多用于期临床试验有效性常以血压降低幅度的有效性和血压达标率显示血压和高血压靶器官中间终点的改善有效性的评估此类试验通常用于期的临床研究试验时间常规! 周进行降压疗效的有效性和安全性及靶器官损害微量白蛋白尿左心室肥厚 5+9 +* * ) *+*) -( 血管内膜中层厚度 + + 7:; 改善的评价以循证医学为终点的有效性研究此类试验通常用于上市后的临床试验不作为新药上市的标准循证医学为抗高血压药物有效性评价提供依据抗高血压药物有效性指标的选择是基于循证医学结论之上的早期的指导原则是将血压下降值单纯作

2 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% % 为抗高血压药物的有效性指标但是随着人们对高血压这一疾病认识的不断深入大量的循证医学证据证实高血压是心血管疾病的重要危险因素降低血压可改善心血管疾病远期预后英国医学研究评议会的轻度高血压治疗试验 * * +*5 +* + +5 ) *+ :3 :( 是国际上较早并且有一定影响力的研究它证实轻度高血压患者降压治疗可减少脑卒中冠状动脉性心脏病冠心 $ 病事件以及死亡的发生率中国人进行的非洛地平降低心脑血管事件研究 + 5 ) 9 +)* + + <-3 同样证实与安慰剂组相比较 # 治疗组可显著降低心血管事件的发生率另外近年来阳性药物之间头对头比较的研究也日益增多如降压和降脂治疗预防心脏病发作研究 + ) * + 9 ) 1 *.+* + ++)* 9 + *+ + +*, (,; 比较了血管紧张素转换酶抑制剂.+ 9 *+. 2 '+*, 7 钙拮抗剂受体阻滞剂与利尿剂相比对终点事件的影响氯沙坦干预降低高血压终点事件研究 + *+ + *9 + 5* )+* + ) * + + 7< 比较伴有 -( 的高血压患者应用氯沙坦或阿替洛尔为主的联合治疗方案对脑卒中 " 心肌梗死和心脑血管病死亡的影响缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究 9 *+ + ) * * 9 + -, 4 对比缬沙坦和氨氯地平在血压控制相同情况下缬沙坦是否能更好地降低心 & 源性死亡率盎格鲁? 斯堪的纳维亚心脏终点研究,. 9 * + +*, ; 比较新的抗高血压药物氨氯地平 B 培哚普利治疗组是否比传统降压治疗组阿替洛尔 B 苄氟噻嗪有更大的心血管益处这些循证医学的结果不断更新高血压的防治理念同时也对抗高血压药物有效性评价产生了一定的影响首先根据包括 :3 等! 项临床研究的荟萃分析指出受体阻滞剂发生脑卒中的相对危险性较其他抗高血压药物高 # 心肌梗死和全因死亡的发生率差异没有统计学意义基于此项荟萃分析的结果英国成人高血压指南建议不再将受体阻滞剂作为治疗新诊断高血压的首选药物虽然此后围绕受体阻滞剂的有效性产生了较多的争议不同指南也提! 出了不同的建议但将抗高血压药物对靶器官保护以及心血管事件的影响作为有效性评价指标已成为共识! 美国成人高血压循证管理指南中纳入的临床证据中对于有效性指标特别强调应包括心脑肾事件和死亡目前评价抗高血压药物的有效性主要根据血压下降绝对值血压下降相对率动态血压监测 ' +* ' )* * +*.,>0: 相关指标靶器官保护以及心血管事件的评估等目前对一些新型抗高血压药物进行药物临床试验时除上述指标外还对降压机制进行验证比如在一项评价新型醛固酮拮抗剂的试验中除以血压为主要有效性评价指标外药物对醛固酮系统的影响也列入 $ 重要的评价指标另外对于老药新适应证研究也增加了除降压以外的评价指标如一项研究评价了难治性顽固性高血压患者在常规治疗的基础上联合使用螺内酯的疗效其中对醛固酮系统尿蛋白的影响亦作 # 为疗效评价的指标然而这些指标目前尚未列入指导原则中但随着循证医学及高血压防治理念的不断深入相信这些指标将逐步得到研究者的认可抗高血压药物临床试验有效性的评价指标及证据血压下降水平血压下降绝对值三部指导原则对血压下降绝对值的阐述见表表三部指导原则对血压下降绝对值的阐述 7 (! 指导原则! 年 :, 指导原则!& 年中国指导原则! 年既往认为舒张压较为重要现在认为收缩压研究结束时收缩压的变化应作为主要疗效指标既往认为舒张压较为重要现在认为收缩压与舒张压同样重要而舒张压的变化可作为次要疗效指标与舒张压同样重要! 通常情况下将研究结束时给药间隔末谷值时! 血压的测量应包括峰谷值时血压的数值! 通常情况下将研究结束时给药间隔末谷值时血压与基线血压的差值作为主要疗效指标血压与基线血压的差值作为主要疗效指标 % 研究过程中每周或每两周的血压变化也很重要 % 研究过程中每周或每两周的血压变化也很重要注 7 ( 国际协调会议 :, 欧洲药物制品评估局抗高血压药物的有效性理所应当体现在血压降低程度这一硬指标上包括 <*. 心脏研究在内的大量循证医学证据表明随着血压升高心脑肾血管等靶器官损害的风险会持续增高降压治疗可减少心血管事件的发生率及死亡率因此血压的下降水平可作为评价高血压药物疗效的替代终点 % 部指导原则均肯定了药物对收缩压和舒张压的作用是评价降压有效性的基本内容 7 (! 和中国指导原则指出应以谷值时血压与基线的差值作为主要疗效指标 :, 指导原则更强调了血压测量应包括峰值

3 %" 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% 时和谷值时两组数据同时三部指导原则均强调了血压降低水平必须具有统计学意义和临床意义经统计!& 年月日至! 年! 月 % 日在 ;*.9 注册的 # 项口服抗高血压药物临床试验中详见附件以血压下降值为主要疗效指标的共 "& 项占 # 但在三部指导原则中对于以收缩压还是舒张压为主要疗效指标存在争议在上述 # 项研究中单纯以收缩压或舒张压为主要疗效指标的研究分别为! 项和 $ 项项研究以血压降低包括收缩压和舒张压为主要疗效指标项以中心动脉压降低为主要疗效指标如欧洲一项精氨酸治疗妊娠期高血压的研究 ;$ ## 主要疗效指标为治疗周的血压下降值其中包括收缩压和舒张压亚洲的 " A#&# 研究和欧洲的 ;#%!! 研究中主要疗效指标为 " 周舒张压的下降值日本的 ;!!%% 研究中主要疗效指标为周舒张压的下降值美国的阿齐沙坦酯联合氯噻酮研究 ;%% 则以治疗! 周收缩压为主要疗效指标总体来讲以收缩压为主要疗效指标在期临床试验中较少而在期临床试验中呈逐渐增多趋势! 血压下降相对率三部指导原则对血压下降相对率的阐述见表! 表三部指导原则对血压下降相对率的阐述 7 (! 指导原则! 年 :, 指导原则!& 年中国指导原则! 年降压有效率可作为次要疗效指标降压有效率可作为次要疗效指标降压有效率可作为次要疗效指标! 有效病例的定义需事先明确! 有效病例是指血压达到正常 & (.! 有效病例是指血压达到或收缩压降低! 和或舒张压降低 (. 的患者正常 & (. 或收缩压降低! 和或舒张压降低 (. 的患者注 7 ( 国际协调会议 :, 欧洲药物制品评估局三部指导原则均肯定了降压有效率可作为评价药物降压疗效的次要指标但指导原则和各临床试验对于有效的定义不尽相同我国指导原则有效定义为血压达到正常 & (. (. %% 0 或收缩压降低! 和或舒张压降低 (. 上述标准在我国抗高血压临床试验中一直被广泛应用且通常作为次要疗效指标 :, 指导原则制定了疗效判定标准依此界定降压有效率其判定标准与中国指导原则基本相同在上述 # 项研究中有 & 项以有效率或达标率作为次要疗效指标甚至另有项以有效率或达标率作为主要疗效指标复方制剂治疗轻中度高血压患者研究 +*) )9 *. +5*) *+ ) *+ ;374:0( 研究中以降压达标率一般人群 & (. 糖尿病及慢性肾脏病患者 % " (. 为主要疗 & 效指标日本一项 ;, $%# 钙拮抗剂联合氢氯噻嗪治疗轻中度高血压患者的期及期研究 ;!!%% 以 :, 指导原则作为标准定义有效患者并以治疗周有效率及达标率作为次要疗效指标韩国一项 ;!"%!! 研究评价氨氯地平的疗效美洲和亚洲一项多中心 ;%% "% 研究评价坎地沙坦酯联合硝苯地平的疗效均以治疗 " 周降压达标率及有效率作为次要指标总体上亚洲的研究以达标率及有效率作为次要疗效指标较多而欧美的研究相对较少 %,>0: 三部指导原则对,>0: 的阐述见表 % 表三部指导原则对,>0: 的阐述 7 (! 指导原则! 年 :, 指导原则!& 年中国指导原则! 年指出,>0: 可用于监测峰值强烈建议遵循国际指南要求如,,:7 >( 使用,>0:,>0: 对于日常活动中血压的和谷值的血压! 建议测量间隔白天为 % 次夜间次至少监测! 变化提供更全面的结果! 应有足够的血压监测数量应包括觉醒后及! 数据同时应至少有服药后! 必须在一定病例数的 % 需计算谷峰比要求除去安慰剂 "! 内的 " 个测量数据患者中开展,>0: 的研究效应后谷峰比至少应为 $ % 分析,>0: 的方法存在多样性推荐以均值 B 标准差的形式分别分析日夜间血压推荐计算谷峰比清晨血压升高及夜间血压下降等指标 % 应对谷峰比值进行评价注 7 ( 国际协调会议 :, 欧洲药物制品评估局,>0: 动态血压监测,,:7 美国医疗器械促进协会 >( 英国高血压协会谷值血压是作为药物终末期剩余作用的终点血压峰值血压是指在稳定状态下服用一剂药物期间反复测量血压所得到的最大血压下降值

4 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% %& 随着医学技术的迅猛发展抗高血压药物有效性评价指标逐渐增多越来越多的人意识到,>0: 在临! 床试验中的重要性三部指导原则均肯定了,>0: 在抗高血压药物临床试验的意义可评价在较长的给药间隔内给药间隔末期是否对血压仍有足够的控制而在峰值时没有对血压产生过度的降低并指出抗高血压新药的临床试验中必须在一定病例数的患者中采用,>0: 评价疗效此外 :, 对于,>0: 的具体实施过程进行了较为详细的说明对于评价指标三部指导原则均强调了需计算谷峰比 7 ( 还对谷峰比进行了严格的要求以体现药物具有良好的平稳降压能力 :, 同时指出日间与夜间平均收缩压平均舒张压清晨血压升高及夜间血压下降等指标的意义在上述 # 项临床试验中共有 $ 项以,>0: 的结果作为主要疗效指标 & 项以,>0: 结果作为次要疗效指标如在一项包括美洲欧洲亚洲 "% 个研究中心的 ;$ #"# 研究以,>0: 平均收缩压下降值为主要疗效指标,>0: 平均舒张压诊室收缩压及舒张压下降值等为次要疗效指标评价阿利吉仑降压效应韩国一项 ;!!!!" 研究评价非马沙坦联合氢氯噻嗪的疗效以,>0: 结果作为主要疗效指标但在 ;*.9 注册的研究中未标注需要进行,>0: 研究的例数我国实施的一项多中心研究中有两个分中心共计的患者接受了,>0: 的检查并以,>0: 的平均收缩压及舒张压的下降值为次要疗效指标评价氨氯地平联合缬沙坦治! 疗高血压患者的有效性靶器官保护作用三部指导原则对靶器官保护的阐述见表表三部指导原则对靶器官保护的阐述 7 (! 指导原则! 年 :, 指导原则!& 年中国指导原则! 年非必须但有可能更正通常作为推荐指标但在某些特殊研究中必须进行研究提倡在高血压药物的长期临床试验中! 选择的评价指标和方法推荐如下应该进行靶器官保护的考察 -( 心电图胸部放射性检查心脏超声! 可选指标包括心脏超声胸部放射性左心室舒张功能和动脉顺应性心脏超声检查血管多普勒超声法和血管肾功能血肌酐! 肌酐清除率尿白蛋白排泄率肾小球滤过率造影核素心肌灌注显像 ; 视网膜视网膜动脉视乳头等眼底检查肌酐清除率和尿蛋白微量血管斑块硬化以及 7:; 血管超声白蛋白排泄眼底检查注 7 ( 国际协调会议 :, 欧洲药物制品评估局 -( 左心室肥厚 7:; 内膜中层厚度 ; 发射单光子计算机断层扫描随着降压理念的不断深入评价药物对靶器官的保护作用已逐渐受到研究者的重视如在 <.*!! 等报道的一项研究中以尿白蛋白为主要疗效指标评价烯睾丙内酯在高血压合并! 型糖尿病伴有微量白!% 蛋白尿人群中的疗效在 8+ 等报道的研究中以心脏磁共振成像. +*.. :37 评价左心室肥厚 5+9 +* * ) *+*) -( 为次要疗效指标评价维生素的疗效三部指导原则均不同程度地指出了观察抗高血压药物对心脑肾血管等靶器官保护作用的重要性监测主要脏器和组织损害的进展与恢复程度可提供该药物疗效的更多信息提倡在抗高血压药物的长期临床试验中应该进行靶器官保护的评价随着临床检验影像分子生物学的迅猛发展靶器官评价手段日益更新目前! 可用于评价抗高血压药物靶器官保护的方法众多可较准确地评价抗高血压药物对靶器官的效应如美国的一项 ;" % 研究旨在评价西他生坦治疗高血压合并慢性肾脏损害患者的疗效其主要疗效指标为治疗 # 周是否减少尿白蛋白德国的一项 ;" %& 研究评价 A#&# 与奥美沙坦酯对原发性高血压患者升主动脉近端降主动脉远端降主动脉管径的影响 ;## # 研究入选原发性高血压合并糖尿病肾病的患者其主要疗效指标是患者治疗 " 月后尿白蛋白排泄率的变化心血管事件的发生率与病死率三部指导原则对心血管事件发生率与病死率的阐述见表 $ 表三部指导原则对心血管事件发生率与病死率的阐述 7 (! 指导原则! 年 :, 指导原则!& 年中国指导原则! 年不是常规要求但可能会调整心血管事件发生率和病死率要进行大规模的持续服药不是常规要求但可能会调整若药物有可能至少一年的临床试验只有当抗高血压药物对以上终点没有负面影响时才能允许注册对病死率和或心血管事件的发生率有不利影响则需在上市前完成注 7 ( 国际协调会议 :, 欧洲药物制品评估局

5 %! 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% 循证医学证实尽管血压下降程度相同但不同抗高血压药物对心血管发病与死亡影响未必是一样的因此应对长期应用抗高血压药物对心血管事件的影响进行全面分析 7 ( 及中国指导原则未强制要求进行抗高血压药物心血管事件发生率与死亡率的研究而 :, 指南则指出需要在足够的且包括两种性别及所有年龄范围人群中进行研究上述 # 项临床试验中有项研究将心血管事件作为主要疗效指标进行评价如一项美国多中心研究 ;#&$&$$ 观察阿齐沙坦酯长期治疗的有效性及安全性将治疗 $# 周急诊心血管事件作为主要疗效指标血压下降值作为次要疗效指标另一项西欧的研究 ;&&#!" 评价阿齐沙坦联合氯噻酮的疗效将治疗 $! 周至少发生一种心血管事件的患者百分比作为主要疗效指标相信随着药物临床试验设计要求的不断完善如果研究周期较长可能会将抗高血压药物对靶器官及心血管事件的影响列入药物有效性的重要评价指标降压机制验证虽然目前抗高血压药物已取得了较好的临床疗效但高血压控制率仍不甚理想目前新型药物包括作用于全新受体及其亚型激素递质酶等不同靶点的抗高血压药物被不断研发力图获得更好的疗效或安全性比如肾素血管紧张素疫苗是针对肾素血管紧张素系统进行抗免疫治疗罗他夫辛是针对携带特定基因序列的患者进行治疗的抗高血压药物它可对遗传序列突变引起的靶目标蛋白结构或功能异常进行治疗从而达到降压的目的目前这些新型抗高血压药物在评价血压靶器官损害以及心血管事件发生率的同时应增加对降压机制验证指标的评价如肾素血管紧张素醛固酮系统免疫水平或靶目标水平调节的评价如 ;$ #"# 研究中阿利吉仑治疗 " 周后血浆肾素活性和肾素浓度改变均是次要疗效指标这些是指导原则没有强调实际上国际权威杂志发表的抗高血压药物临床试验已经在实践的指标对抗高血压药物临床试验的有效性指标选择的建议和注意事项血压下降值通常作为主要或次要疗效指标是抗高血压药物临床试验评价药物疗效的重要指标可以用于期临床试验的评价舒张压和收缩压的下降均有重要的临床意义! 血压的测量应至少包括谷值给药间隔末有条件的研究可增加血压峰值的测量以进一步明确药物特点 % 对于剂量爬坡临床试验通常以舒张压水平通常为 & (. 为主要评价指标判断是否加量而同时收缩压若显著升高如 # (. 亦可以考虑加量降压有效率或达标率通常作为次要疗效指标与血压下降值结合起来综合评价降压疗效由于创新药物一般在轻中度高血压患者中开展研究降压达标率比有效率更能体现抗高血压药物的疗效有效及达标的定义应分别根据中国! 年指导原则及中国高血压防治指南! 进行判定 $ 以评价血压下降值及相对率为主要目的的研究观察时间可为 "# 周以评价靶器官损害为主要目的的研究观察时间可依据评价指标进行设定以评价心血管事件发生率及病死率为主要目的的研究观察时间可为 $!$# 周甚至更长时间 #,>0: 可提供治疗前后更细致的血压数据收缩压舒张压的日间与夜间平均数据以及血压昼夜节律性负荷值血压曲线清晨血压变化谷峰比血压变异性平滑指数等有助于多方面评价药物对患者血压的影响进一步了解抗高血压药物的特点通常在抗高血压药物临床试验中需完成以上的,>0: 研究由于,>0: 可以排除白大衣性高血压本共识建议在期临床试验中可增加随机双盲前的,>0: 检查以排除白大衣性高血压患者进入试验同时本共识也建议按照相关标准实施,>0: 同时计算 :, 指南推荐的指标抗高血压药物对心脑肾血管等靶器官保护作用已日益引起研究者的重视成为抗高血压药物重要的疗效指标有大量相关检查可用于评估抗高血压药物对靶器官的作用因此本共识建议在或期临床试验中可以考虑增加对靶器官损害改善的有效性研究 " 如果研究周期较长可将抗高血压药物对心血管事件的影响作为评价药物有效性的重要指标列入研究中 & 创新药物尤其是对于涉及到新的降压机制的药物应考虑纳入对降压机制验证的研究指标结语高血压是常见的心血管疾病有效的药物治疗可降低患者心血管风险改善预后有效性评价是抗高血压药物临床试验的重点相关指导原则为有效性指标的选择提供了指导依据总体来讲目前有效性指标包括降压水平的评价血压下降绝对值血压下降相对率以及,>0: 相关指标靶器官保护以及心血管事件的评估对于创新药物血压下降值以及降压机制的验证可作为主要疗效指标而对于已经确定降压

6 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% %! 疗效的药物可进一步选择靶器官保护心血管事件的发生率等作为主要疗效指标总之选择合理恰当的有效指标可全面评价药物疗效反映药物特点为临床医生以及患者提供药物选择的依据共识起草专家袁洪孙宁玲核心专家组按汉语拼音排序陈鲁原初少莉党爱民方宁远郭莹何兆初华琦姜一农黎辉李南方李雪宁李悦林玲梁茂植刘梅林刘唐威卢新政卢永昕商黔惠苏海唐新华汪道文王浩王增武谢良地熊玉卿许顶立杨天伦余振球曾春雨赵兴胜祝之明学术秘书李莹贺婷参考文献 7 ()*) 5* ) *+ 9 *.. )*) +!*!' + 7 ( + *.+! :, 0:0 + 5* )* + + +* + +5 ) *+!& % 国家食品药品监督管理局抗高血压药物临床试验技术指导原则第二稿! 康彩练马坤不同版本抗高血压药物注册临床研究指导原则的评析继续医学教育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中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南! 中华高血压杂志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李华郭冀珍诸骏仁抗高血压药物的临床试验规范 : 孙宁玲高血压治疗学北京人民卫生出版社!&!!% 收稿日期!$! 责任编辑陈小明

7 %!! 中华高血压杂志!$ 年月第!% 卷第期 ( ) *+,)*!$-!% 附件 ;*.9 检索结果网址 +) +*.9! 检索条件 + ) *+ + *9 + + *. )!%* 9 5*!&+! %! % 检索结果 $ 项临床试验见表表检索结果 $ 项临床试验序号试验编码 7 +5 * 试验题目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对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化