韩蕊等直接肾素抑制剂 ) 阿利吉仑在慢性肾脏疾病 8 中的应用进展管紧张素转化酶抑制剂 #$!$# 3 % $ 0&) 和血管紧张素受体阻断剂 #$! "$ 0 列为首选药物但现有的 0 抑制剂各有其作用机制上的弱点因此并不能有效地阻断上述病理过程近年来研制成功的直接肾素抑制剂 $ %

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享伤丁
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1 复旦学报医学版直接肾素抑制剂 5.7 阿利吉仑在慢性肾脏疾病 &5 中的应用进展韩蕊综述叶志斌审校复旦大学附属华东医院肾内科上海摘要肾素血管紧张素系统 '#$!!!$ 0 在慢性肾脏疾病 %!! 8 的发生发展过程中起重要作用目前广泛应用的 0 抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 #$!$# 3 % $ 0&) 和血管紧张素受体阻断剂 #$! "$ 0 类药物不足以完全阻断肾脏局部的 0 激活近年来研发成功的直接肾素抑制剂 $ % $ ) 阿利吉仑为更有效地阻断 0 系统提供了新的选择许多基础和临床研究均证实了 ) 在保护肾功能方面的独特优势且耐受性好安全性高本文就这些研究作一综述关键词肾素血管紧张素系统 0 直接肾素抑制剂 ) 慢性肾脏疾病 8 阿利吉仑中图分类号文献标志码!!' %) ** 5.7 ##'&5 0, *& %'!$ '$ %!!! % '#$!!!$ 0 "! "$$ $%"$%!! 80#$!$# 3 % $! 0&)!#$! "$! 0!2% % %! " $ $! $"$!""!! $%00!$ % $ )! 2"" %$ % $$%0%!!!!$!% " $%$!!!" "$$#$% $$% 0! 0&)! 0!%!%#%!$ $ $$4%! $%! 2!$!!! $!%! $!$% "$ # $%!! & ' '#$!!!$ 0 $ % $! ) %!! 8! 慢性肾脏疾病 %!! 8 的主要组织学特点包括肾小球硬化肾小管间质纤维化肾小管萎缩炎症细胞浸润和细胞外基质沉积等这些病理改变都与肾素 ' 血管紧张素系统 ' #$!!!$ 0 各组分之间有着重要关系目前各国 8 治疗指南都将 0 抑制剂血!"#$% &'3%%

2 韩蕊等直接肾素抑制剂 ) 阿利吉仑在慢性肾脏疾病 8 中的应用进展管紧张素转化酶抑制剂 #$!$# 3 % $ 0&) 和血管紧张素受体阻断剂 #$! "$ 0 列为首选药物但现有的 0 抑制剂各有其作用机制上的弱点因此并不能有效地阻断上述病理过程近年来研制成功的直接肾素抑制剂 $ % $ ) 能够在更高层面上抑制 0 其在 8 防治中的作用也备受关注.%1 的病理生理及其在 &5 发生发展中的作用大量的基础和临床研究均证实了 0 系统活化在 8 发病机理中起着关键作用活化的 0 是使各种肾脏疾病不断进展的共同途径肾脏具有完整的 0 组分早在世纪年代 8#% 就证明了肾脏内能够形成血管紧张素 0# 其浓度远远高于在循环中的浓度其作用是独立于循环中 0 的 0 是一个十分复杂的酶促反应链肾素作为一种转移酶催化血管紧张素原 #$!0#$ 转化成没有活性的血管紧张素 0#0# 在血管紧张素转化酶 #$!$# 3 0& 途径或非 0& 依赖性途径作用下生成 0#0# 通过作用于靶细胞膜上的 0# 受体 0404 等发挥一系列生物学效应如血管收缩血压升高和组织器官重塑等直到本世纪初肾素仍被认为只具有催化酶的作用然而,# 等证明肾素及肾素原都具有独立于 0 酶链外的作用这种作用系通过与肾素受体 "$ 或者肾素原受体 " "$ + 结合而发挥作用的在肾脏中 + 存在于肾小球系膜细胞及肾血管平滑肌细胞中刺激体外培养的肾小球系膜细胞上的 + 能够迅速活化分裂原激活蛋白激酶 &+8'&+8' 以及促进纤溶酶原激活物 ) 和转化生长因子的产生肾素与的结合能大大地增加其酶促活性产生更多的 0 活性成分如 0# 等循环中的 0#$ 是由肝脏产生的而肾脏中的 0#$ 则是由近端小管上皮细胞合成并分泌至小管腔中 0#$ 的分子量较大故很少经肾小球滤过有研究表明高血压患者体内的尿血管紧张素原尿肌酐 0#$ 水平明显高于血压正常者且应用 0 阻滞剂能够使 0#$ 降低表明了 0#$ 可能是反映高血压患者肾内 0 状态的一项生物标记物在一个小样本的队列研究中尿白蛋白阴性的型糖尿病患者的尿 0#$ 水平高于正常对照组表明在评价糖尿病肾病 $"%"$%, 方面尿 0#$ 比尿白蛋白更加敏感尿 0#$ 可能是反映, 患者肾内 0 系统活性较为敏感的一项生物标记物 0# 一向被认为是 0 系统的主要效应分子目前已知的 0 系统所有的生物效应几乎均系通过 0# 与其受体结合而实现的包括强大的血管收缩刺激肾上腺分泌醛固酮促使水钠潴留增加肾小球毛细血管压力以及介导一系列炎症纤维化和细胞增生过程等现有.%1 抑制剂的缺点理论上讲在 0 系统酶链反应中 0 抑制剂可作用的位点有个抑制肾素活性抑制 0& 活性和阻断 04 受体目前广泛应用的 0 抑制剂是针对后两者的但均不能完全阻断 0 系统的作用 0&) 类药物只能阻断由 0& 途径生成的 0# 对于非 0& 途径生成的 0# 则无能为力且长期应用 0&) 可导致 0# 堆积促使旁路激活循环及组织的 0# 浓度逐渐回升到治疗前水平即出现所谓的血管紧张素逃逸现象从而影响其临床疗效 0 类药物能高度特异性地拮抗血管紧张肽型受体 04 阻断了 0# 绝大多数的生物学作用但对于受体介导的作用则没有明显影响此外长期应用此类制剂可导致血管紧张肽型受体 04 等其他受体亚型的激活而过度激活 04 能导致心脏肥大和血管纤维化等不良后果 0&) 和 0 均升高血浆肾素活性 "! $$ + 0 而 + 0 的升高不仅是高血压患者心梗的危险因素还与肾功能不全左室肥厚等靶器官受损密切相关 5.7 阿利吉仑通过阻断 0#$ 向 0#) 转化 ) 抑制了 0 酶链中最初的一步限速反应从源头上减少 0 的主要活性肽!!!0# 的生成故理论上 ) 具有比 0&) 和 0 更多的潜在益处更少的不良反应和更好的耐受性阿利吉仑及其药代动力学特点阿利吉仑是第一个经美国 0 批准的口服非肽类 ) 具有吸收快水溶性好生物利用度高和半衰期长等特点其对人类肾素有很高的专一性近期我国进行的一项随机单盲安慰剂对照试验发现阿利吉仑半衰期为 % 血药浓度在服药后 % 达高峰在连续服药后天达稳态最适药物剂量为

3 复旦学报医学版年月 ;; # 这与国外一些临床研究的数据基本一致阿利吉仑对 0 的作用机制阿利吉仑通过与肾素活性位点结合来阻断它的催化活性由于阿利吉仑阻断的是 0 系统首步反应的限速酶故相对于 0&) 和 0 而言阿利吉仑的主要作用优势为作用于 0 的初始环节对 0 的阻断作用更为完全可显著持续地降低 + 0 水平在阻止 0# 和 0# 生成的同时不会引起 0#$ 水平增高不会激活任何亚型的血管紧张素受体减少血尿醛固酮的生成促进尿钠排泄而尿钾排泄不变故从理论上而言阿利吉仑有着更好的降血压效果和靶器官保护作用阿利吉仑肾脏保护作用呈现剂量依赖性 + 3 等针对转染人肾素和血管紧张素原的双转基因大鼠 4- 的研究显示高剂量缬沙坦低高剂量阿利吉仑均能够有效降低肾脏内 0# 和 0# 水平且在降低血浆 0# 的作用方面阿利吉仑呈现出剂量依赖性!% 等发现在血压正常的低盐饮食健康人群中阿利吉仑和 # 的肾脏血浆流量 "! 2 + 分别为和 (# # # 时 + 达到最大即 (# # 每两组之间差异均有统计学意义表明阿利吉仑的肾内血管舒张作用呈现剂量依赖性 # 卡托普利组的 + 为 (# # 明显少于阿利吉仑 # 组 +!! 等观察了不同剂量阿利吉仑对尿白蛋白排泄率 /$ $ 0& 的影响将例患糖尿病蛋白尿和高血压的患者随机分为和 # 阿利吉仑治疗组和安慰剂对照组个月后与对照组相比不同剂量治疗组的 % 收缩压!!$"!! + 及舒张压!$"!! + 分别下降了和 # # + 下同以及和 # 0& 分别下降了 66 和 6 血浆前肾素浓度分别降低 6 6 和 6 血浆肾素浓度分别降低 66 和 6+ 0 分别降低了 66 和 6 均较 # 组而言 # 组虽然在减少 0& 降低 %+ 和 + 等方面没有表现出更优的疗效两者各项数值相比均但其血浆前肾素血浆肾素浓度均明显升高 + 0 活性明显降低均表明阿利吉仑阻断 0 系统活性的能力与其用量有关阿利吉仑肾脏保护作用的优势 + 3 等对比不同剂量的缬沙坦与阿利吉仑在增加 4- 存活率降血压降蛋白尿保护肾功能改善左室肥大等方面的作用结果显示高剂量缬沙坦低剂量阿利吉仑治疗均能够显著降低 % 尿蛋白而高剂量阿利吉仑能使蛋白尿转阴高剂量缬沙坦低高剂量阿利吉仑均能够使血浆肌酐值血压降至正常使肾脏胶原蛋白水平降低 8 等在针对糖尿病肾病大鼠模型的研究中发现 ## # # 阿利吉仑与 ## # # 培哚普利有相似的降 + 减少蛋白尿减缓肾小球硬化的作用但阿利吉仑在减少肾脏间质纤维化方面作用更优在链脲霉素诱导的转肾素基因糖尿病大鼠 ' 模型中各组处理周后阿利吉仑组大鼠未出现蛋白尿而对照组大鼠 %0& 显著增加阿利吉仑组大鼠肾脏胶原蛋白 4-' 和 + 的表达降低阿利吉仑还能与肾素原的活性部位结合表明阿利吉仑能够阻断肾素原与其受体结合以及由此引发的 0# 生成增多效应此外该实验还通过放射自显影法观察到阿利吉仑在肾小球和肾皮质小血管中均广泛分布这或许能够解释!% 等发现在低盐饮食的血压正常人群中 0 系统由低盐饮食激活即使在血浆药物浓度无法检测的情况下阿利吉仑仍能发挥持久的肾内血管舒张作用另一项针对转肾素基因大鼠 4- 的研究显示氯沙坦使 4- 的尿蛋白下降了 6 阿利吉仑使得 4- 蛋白尿转阴与未用药组相比两者均使肾皮质及乳突区的 0# &4' 水平减低且该种作用是通过相同的信号途径发挥的在型糖尿病肾病小鼠中观察到阿利吉仑 ## 缬沙坦 ## 及缬沙坦 ## 均能在同等程度上显著改善肾小球系膜基质增生减少肾小球巨噬细胞浸润细胞增殖减缓 4-' 胶原表达抑制肾小球过氧化物的形成等均阿利吉仑单药治疗能显著降低小鼠血浆 0# 水平缬沙坦则使得血浆 0#

4 韩蕊等直接肾素抑制剂 ) 阿利吉仑在慢性肾脏疾病 8 中的应用进展升高而两者联合应用能够显著抑制缬沙坦引起的血浆 0# 升高效应 +!! 等针对有蛋白尿的型糖尿病患者研究阿利吉仑降血压与降蛋白尿之间的时间关联性研究对象的平均尿蛋白肌酐比 $ $0 为 # # 平均 % 血压为 # 连续服用阿利吉仑 # 天后 0 降低了 6 服用天后降低了 6 服用天后降低了 6 %+ 在天后降低了 # 天后降低了 # 天后 + 略有上升表明阿利吉仑对 0 与 + 的影响在时间上不一致治疗天后阿利吉仑 # 组血浆前肾素和肾素浓度分别增加了 6 和 6 血浆 0# 减少了 60# 减少了 6+ 0 降低了 6 均阿利吉仑联合 0&) 0 的肾脏保护作用针对小鼠的研究显示阿利吉仑 ## # # 与缬沙坦联合缬沙坦 ## # # 降蛋白尿改善肾小球系膜基质增生减少肾小球巨噬细胞浸润减缓 4-' 胶原表达的效果均优于缬沙坦 ## # # 和阿利吉仑 ## # # 单药治疗均阿利吉仑联合缬沙坦治疗组与依那普利联合缬沙坦治疗组降低 0 的效果均较依那普利单药治疗更优均但两种联合治疗方案之间无显著差异在内皮一氧化碳合酶功能不全的小鼠中 ## # # 阿利吉仑联合 ## # # 缬沙坦治疗在抑制心脏肥大心肌纤维化炎症反应和冠脉重塑及降低尿白蛋白排泄率延缓肾小球硬化等方面都显示出优于 ## # # 阿利吉仑及 ## # # 缬沙坦单药治疗的效果均阿利吉仑与缬沙坦联合应用在靶器官保护方面发挥了协同作用从而有望成为治疗一氧化氮合酶功能不全所致的高血压靶器官损伤的一个颇有前景的用药方案 +!! 等将 0& 平均为 # 的例型糖尿病患者随机分为对照组阿利吉仑 # 组伊贝沙坦 # 组和联合用药组阿利吉仑 # 伊贝沙坦 # 个月后与对照组的 0& 相比阿利吉仑组降低了 6 伊贝沙坦组降低了 6 两者相比差异无统计学意义而联合用药组下降了 6 且与单独用药组相比差异均有统计学意义本研究证明阿利吉仑联合 0 有更优的肾脏保护作用这可能与阿利吉仑能够抑制 0 所致的 0# 堆积作用有关 071) 0!$% & $ +$ $! 研究是第一个评价阿利吉仑靶器官保护作用的随机多中心双盲期临床研究该研究共纳入例高血压伴型糖尿病肾病的患者研究结果显示阿利吉仑氯沙坦治疗组与安慰剂氯沙坦治疗组相比 0 下降了 6 而前组患者的 + 下降值与后组相比无显著差异 + 亦无显著差异表明阿利吉仑的肾脏保护作用可能是独立于其降压疗效之外的在一项 071) 研究的后续研究中研究者观察了不同的基础肾脏功能对阿利吉仑疗效的影响该研究将型糖尿病高血压患者按照 8 分期进行分组再分别给予药物干预结果显示阿利吉仑氯沙坦治疗组中 8 期的患者的 0 下降大于 6 的比例分别为 6 6 和 6 安慰剂氯沙坦治疗组相对应的比例为 6 6 和 6 值分别为和在 8 期患者中阿利吉仑氯沙坦治疗组肾功能下降血肌酐水平上升至超过 ( 的比例为 6 低于安慰剂氯沙坦治疗组 6 并且阿利吉仑联合氯沙坦降 0 减缓肾功能恶化的作用与 8 分期无关另一项 071) 研究的后续研究观察了阿利吉仑对不同血压水平 8 患者的肾脏保护作用在平均血压为及 # 的组患者中阿利吉仑氯沙坦降低蛋白尿的效果相仿且均优于安慰剂氯沙坦治疗组比安慰剂氯沙坦组平均降低 6 6 表明阿利吉仑的肾脏保护作用是独立于降压效果的在 # 组阿利吉仑氯沙坦治疗后 - 水平的降低程度明显缓于安慰剂对照组此外该研究还证明了血压控制未达标时阿利吉仑联合氯沙坦仍能起到较好的肾脏保护作用阿利吉仑的耐受性和安全性.%$ 等总结了项随机对照研究中的共例高血压患者服用阿利吉仑后出现的不良反应结果显示在短期个月研究中服用阿利吉仑 # 的总体不良反应发生率类似分别为 6 和 6 安慰剂

5 复旦学报医学版年月组为 6 在长期个月研究中服用阿利吉仑 # 总的不良反应发生率分别为 6 和 6 小于 0&) 组 60 组 6 和噻嗪类利尿剂组 6 服用阿利吉仑 # 时不良反应发生率按高低排序依次为腹泻 6 咳嗽 6 低血压 6 肾功能不全 6 水肿 6 血管性水肿 6 胃肠道出血或溃疡 6 高钾血症 6 在! 等进行的一项 $ 分析中因阿利吉仑的不良反应而终止治疗者占 66 故认为阿利吉仑单药治疗有较好的耐受性和安全性阿利吉仑与 0 0&) 的联合治疗不增加不良反应发生率 071) 研究显示氯沙坦安慰剂治疗组总的不良反应发生率为 6 氯沙坦阿利吉仑联合治疗组为 6 两者差异无统计学意义高钾血症的发生率前者为 6 后者为 6 差异无统计学差异此外阿利吉仑与 0&) 类药物合用可以减少 0&) 药物用量从而降低其引起的刺激性干咳和血管神经性水肿的发生率其后续研究也显示氯沙坦阿利吉仑联合治疗组血钾升高 ( 的比例为 6 氯沙坦安慰剂治疗组为 6 差异无统计学意义不同治疗组间的不良反应发生率相似且与 8 分期无关一项双盲多中心研究评估了阿利吉仑 # 和赖诺普利 # 对于岁以上的高龄高血压患者的安全性和耐受性研究过程中仅 6 的患者因为不能耐受的不良反应而退出研究且各组间差异无统计学意义 6 的患者出现了至少一种不良反应不良反应发生率在 # 组最少 6 # 组最多 6 不良反应发生率未表现出与阿利吉仑用量成正相关严重不良反应仅有例且未必与研究用药直接相关在超高龄患者岁中阿利吉仑同样表现出了良好的耐受性不良反应发生率较总体人群略低且同样与阿利吉仑用量无正相关在肝功能受损的患者中阿利吉仑同样具有良好的耐受性轻中重度肝功能损害患者的药代动力学参数与相匹配的正常人群相比无明显差异故而对于肝损患者阿利吉仑无需调整用量阿利吉仑应用前景目前正在开展的 0(4)4 & 0!4 4 "$!!#' &"$! 是一项国际间合作的随机双盲平行的研究旨在评价在型糖尿病肾病伴心血管高危风险患者在接受最佳治疗的基础上加用阿利吉仑是否可改善其心肾终点事件该研究拟纳入名患者主要随访治疗组阿利吉仑 # 与对照组 0 0&) 类药物的心血管肾脏并发症的发病率致死率有无差异从而为评价阿利吉仑在防治型糖尿病大血管和微血管病变中的作用提供依据其中我国有个中心约例患者入组该研究预计在年至年结束除了在肾脏保护方面拥有极大的优势 ) 在抗动脉粥样硬化抑制心室重构抑制腹膜胰腺等组织纤维化改善胰岛素抵抗等方面都表现出了较为理想的效果阿利吉仑具有可口服高选择性半衰期长可单独或与其他降压药如噻嗪类利尿剂钙拮抗剂或 0&) 0 等合用耐受性好不良反应少等特点因而在治疗高血压糖尿病及其靶器官损害方面具有良好的应用前景小结 ) 阿利吉仑作为 0 系统的首步限速酶抑制剂具有与 0&) 0 类似的降压作用但其同时可以降低 + 0 减少 0# 和醛固酮的生成不影响缓激肽和前列腺素的代谢减少炎症细胞浸润降低炎症因子及补体表达等优势可以更有效地抑制肾内 0 系统的活性因此具有更优的肾脏保护作用参考文献,#- +$ $% " "$ #$! " $!"!!$ ), 8132 * 3 * )$$ #$!# % " $!!!! ) 80 " 0 % #$!#! $% $ '#$!!!$!$$! % " $! "$ $! $4!%% 8$* )! #$!#!"$$! "$ $!2$%$ " $!)%!$.- '#$!'!$!!$ "#!!!!) %! + $$ 8 +%$! $ $$!#$"!!! %$% %!!$! $,

6 韩蕊等直接肾素抑制剂 ) 阿利吉仑在慢性肾脏疾病 8 中的应用进展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收稿日期编辑段佳

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化