乳癌標靶藥 - 副作用及注意事項 財團法人彰化基督教醫院 林逸祥藥師
乳癌流行率 Estimated age-standardized incidence rates per 100,000 (World) Relationship between incidence and Mortality: Incidence ratio Adapt:Int. J. Cancer 2010;127:2893 917.
癌症治療的方式 放射線治療 化學治療 治療 ( 手術 ) 荷爾蒙治療 生物製劑 ( 標靶 ) 療法 - 單株抗體 - 小分子激酶抑制劑 - 疫苗
抗癌藥臨床應用趨勢 2011 年明星用藥排行榜前 30 名 ( 依 IMS 寰宇藥品公司統計資料 ) 中, 抗癌藥占了 8 項, 包括 6 項標靶藥及 2 項化療藥品 抗腫瘤藥花費近 136 億元, 佔健保支出藥品費用一成
Target therapy ---- 標靶治療
全球現況臨床應用乳癌標靶藥物 Trastuzumab ( 賀癌平 ) Lapatinib ( 泰嘉錠 ) Pertuzumab ( 賀疾妥 ) Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) Bevacizumab ( 癌思停 ) 其它 ( 如 everolimus.)
HER2 陽性乳癌標靶藥物作用圖解 Bevacizumab VEGF Trastuzumab T-DM1 VEGFR EGFR HER2 Pertuzumab Akt/PKB P P P P PI3-K P P P P mtor 4E-BP1 PTEN Lapatinib Neratinib S6K1 elf-4e Protein synthesis 7 Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis
什麼人適合使用標靶藥物治療? IHC 3+ 或者 FISH +
HER2 訊號過度表現 N Engl J Med 2006;354:2103-11.
HER-2 在乳癌治療的歷史 轉移性乳癌 (Pertuzumab) 2012 2013 轉移性乳癌 Adotrastuzumab
單株抗體 VS 小分子抑制劑 單株抗體 與細胞外受體結合 小分子抑制劑 作用於細胞內激酶作用區 若受體突變或構型改變, 則無法與受體結合並發揮作用 若受體之配體 (Ligand) 濃度飽和, 則可和單株抗體競爭, 使單株抗體失效 受體突變或構型改變時, 仍可於細胞內作用配體 (Ligand) 濃度不會影響其細胞內抑制效果
乳癌標靶藥物比較表 單株抗體小分子酪胺酸激酶抑制劑血管新生抑制劑 適用病患類型 HER2 過度表現之乳癌病患 作用機轉 阻斷受器活化並抑制細胞訊息傳遞 HER2 過度表現之晚期或轉移性乳癌病患 抑制細胞內酪胺酸激酶並阻斷細胞訊息傳遞 與 paclitaxel 合併使用於 HER2 (-) 轉移性乳癌患者的第一線治療 選擇性地結合至人類血管內皮生長因子 (VEGF) 並中和其生物活性 作用部位 與細胞外受體結合 作用於細胞內激酶作用區 - 藥物劑型 注射針劑 口服劑型 注射針劑 給藥頻率 一週或三週 一天一次 ( 空腹 ) 兩週 治療時間 30~60 分鐘 - 30~60 分鐘 常見副作用 發燒 寒顫 頭痛 心臟毒性 腹瀉 皮疹 胃腸穿孔 出血 動脈血栓栓塞 腫瘤相關的出血 高血壓 健保給付有無無
心臟毒性 嚴重心臟毒性的病患大約只有 3~4% 危險因子 年齡 (> 50 歲 ) 使用之前的心臟功能不佳 單一因子 :5% ; 雙重因子 :17%
個論
Trastuzumab (TFDA-1) 乳癌 : 使用於下列 HER2 過度表現之乳癌患者 : 1. 早期乳癌 (EBC):(1) 經外科手術 化學療法之輔助療法 (2) 以 doxorubicin 與 cyclophosphamide 治療, 再合併 taxane 之輔助療法 (3) 與 docetaxel 及 carboplatin 併用之輔助療法 2. 轉移性乳癌 (MBC):(1) 單獨使用於曾接受過一次 ( 含 ) 以上化學療法之轉移性乳癌 ; 除非患者不適合使用 anthracyclin 或 taxane, 否則先前之化學治療應至少包括 anthracyclin 或 taxane 使用於荷爾蒙療法失敗之荷爾蒙受體陽性之患者, 除非患者不適用荷爾蒙療法 (2) 與 taxane 併用於未曾接受過化學療法之轉移性乳癌 (3) 與芳香環酶抑制劑併用於荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌
Trastuzumab (TFDA-2) 轉移性胃癌 (AGC):Herceptin 合併 capecitabine( 或 5-fluorouracil) 及 cisplatin 適用於未曾接受過化學治療之 HER2 過度表現 (IHC2+/FISH+ 或 IHC3+) 轉移性胃腺癌 ( 或胃食道接合處腺癌 ) 的治療
Trastuzumab ( 健保使用規範 ) 1. 早期乳癌 (1) 經外科手術 化學療法 ( 術前輔助治療或輔助治療 ) 治療後, 具 HER2 過度表現 (IHC 3+ 或 FISH+), 且具腋下淋巴結轉移但無遠處臟器轉移之早期乳癌患者, 作為輔助性治療用藥 (2) 使用至多以一年為限 2. 轉移性乳癌 (1) 單獨使用於治療腫瘤細胞上有 HER2 過度表現 (IHC 3+ 或 FISH+), 曾接受過一次以上化學治療之轉移性乳癌病人 (2) 與 paclitaxel 或 docetaxel 併用, 使用於未曾接受過化學治療之轉移性乳癌病患, 且為 HER2 過度表現 (IHC 3+ 或 FISH+) 者 (3) 轉移性乳癌且 HER2 過度表現之病人, 僅限先前未使用過本藥品者方可使用 3. 經事前審查核准後使用
Trastuzumab ( 注意事項 ) 對於即將接受 Trastuzumab 治療的患者 ( 特別是先前曾使用 anthracycine 治療者 ), 應進行基準期的心臟功能評估 1. 不可 IV push 或 IV bolus 2. 不可與含葡萄糖溶液混合或同時使用, 因為會引起蛋白質凝集 3. 勿與其他藥物混合注射 4. 配製後溶液, 冷藏在 2-8 時, 可以維持 28 天的安定 配製輸注溶液應立即使用 如果沒有立即使用, 在冷藏時, 僅有 24 小時安定
Trastuzumab 副作用 : 過敏反應及與輸注有關的症狀, 例如發燒和冷顫的綜合症狀 (40%), 偶爾也會發生噁心 嘔吐 疼痛 ( 有些病例是發生於腫瘤位置 ) 頭痛 暈眩 呼吸困難 低血壓 皮疹 以及無力等 輸注反應 發生輕度或中度輸注反應時, 降低輸注速率 病患發生呼吸困難或臨床上明顯之低血壓現象時, 中斷輸注 發生嚴重或具生命威脅性輸注反應時, 應停止使用 Trastuzumab
Trastuzumab 懷孕分級 : D 對孕婦投予 Trastuzumab 會對胎兒造成傷害 育齡期婦女於治療期間及治療結束後至少 6 個月內應被建議採取有效的避孕措施
Trastuzumab ( 警語 -1) 在開始使用 Trastuzumab 前, 及治療期間定期評估左心室射出分率 (LVEF, 正常的 LVEF 為 50% ) 發生下列任一情況時, 應中斷 Trastuzumab 的給藥至少 4 星期 LVEF 和治療前相比較的絕對降低幅度 16%; LVEF 值低於公訂的正常範圍且和治療前相比較的絕對降低幅度 10%; 若在 4-8 週內,LVEF 恢復至正常範圍且和治療前相比較的絕對降低幅度 15% 時, 可能可以重新使用 Trastuzumab ; LVEF 降低持續 (>8 週 ) 或因心肌病變而暫停使用 Herceptin 超過 3 次以上時, 永久停用 Trastuzumab
Trastuzumab ( 警語 -2) 與沒使用 Trastuzumab 的患者相比較, 在單獨使用 Trastuzumab 或採合併療法治療的患者中, 症狀性心肌功能不全的發生率會增加 4-6 倍 最高絕對發生率係見於 Trastuzumab 與 anthracycline 併用的時候 具有較高心臟功能風險的患者 ( 例如, 高血壓 經證實的冠狀動脈疾病 鬱血性心臟衰竭 心舒張功能不全 高齡 ; 以及左心室射出分率 (LVEF) 55% 之早期乳癌患者 ) 使用本藥應小心
Lancet Oncol 2012;13:869-78.
Lancet Oncol 2012;13:869-78.
Pertuzumab (TFDA) Perjeta 與 Herceptin 及 docetaxel 併用於治療轉移後未曾以抗 HER2 或化學療法治療之 HER2 陽性轉移性乳癌病患
HER2-Targeted Therapy With Pertuzumab Monoclonal antibody and pan-her inhibitor Binds to a distinct epitope on the HER2 extracellular domain Prevents dimerization Trastuzumab Pertuzumab 28 Fisher, et al. J. Mol. Biol. 2010;402:217-229.
NEJM 2012;366(2):109-19.
NEJM 2012;366(2):109-19.
Pertuzumab ( 注意事項 ) 懷孕用藥分級 (FDA) :D (All Trimesters) 育齡期婦女於治療期間及治療結束後至少 6 個月內應被建議採取有效的避孕措施 一般建議如開始使用 pertuzumab 治療前及定期 ( 例如 : 每 3 個月 ) 在治療期間評估左心室射出率 輸注反應發生率分別為 13.0%, 最常見的輸注反應 ( 1.0%) 為發燒 寒顫 疲倦 頭痛 虛弱 過敏及嘔吐
Adverse Drug Event The most common adverse reactions (> 30%) with pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel were diarrhea, alopecia, neutropenia, nausea, fatigue, rash, and peripheral neuropathy.
Conclusion : The combination of pertuzumab plus trastuzumabplus docetaxel did not increase the incidence of cardiac adverse events, including LVSD, compared with the control arm in HER2-positive MBC. The majority of cardiac adverse events were reversible. Swain SM, et al. TheOncologist 2013
Pertuzumab ( 警語 ) 在開始使用 Trastuzumab 前, 及治療期間定期評估左心室射出分率 (LVEF, 正常的 LVEF 為 50% ) 當有下列任何一種情況時,pertuzumab 及 trastuzumab 應至少停藥 3 週 : 左心室射出率低於 40% 或 LVEF 介於 40-45% 之間, 且比治療前降低 10% 以上 若 LVEF 恢復至超過 45%, 或介於 40-45% 之間且比治療前降低不到 10%, 則 pertuzumab 可重新給藥 若左心室射出率在大約 3 週內再次追蹤但未見改善, 或進一步降低, 則強烈建議停用 pertuzumab 及 trastuzumab, 除非病患的用藥利益大於其風險
38 Trastuzumab-DM1
Trastuzumab-DM1 (T-DM1) Trastuzumab-DM1 HER2 Trastuzumab-DM1 Trastuzumab HER2 HER2 Nucleus Nucleus Nucleus DM1 is a highly potent antimicrotubule agent T-DM1 undergoes receptor-mediated internalization Free DM1 is released within the cell Adapted from Mackey JR. Discussant, ASCO 2009 Metastatic Breast Cancer Poster Discussion.
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) HER-2 陽性乳癌的病人, 先前已接受過 Trastuzumab 和 taxane 藥物, 但仍持續復發或惡化
T-DM1 ( 注意事項 ) 常見副作用是噁心 疲乏 肌肉或關節疼痛 血液中的血小板減少 ( 血小板減少症 ) 肝酶濃度增高 頭痛 和便秘 輸注反應或過敏反應 治療中或輸注後應監測臨床症狀 發生嚴重或具生命威脅性輸注反應時, 應停止使用 給藥前應監測血小板 肝腎功能
T-DM1 ( 注意事項 ) 懷孕用藥分級 (FDA) :D (All Trimesters) 育齡期婦女於治療期間及治療結束後至少 6 個月內應被建議採取有效的避孕措施 一般建議如開始使用治療前及定期 ( 例如 : 每 3 個月 ) 在治療期間評估左心室射出率
Lapatinib (TFDA) 衛生署核准適應症 : 1. 在和 capecitabine 併用的情況下,Tykerb 適用於治療腫瘤有 HER2 (ErbB2) 過度表現之現象且曾接受 anthracycline taxane 以及 trastuzumab 治療後病況惡化之後期或轉移性乳癌患者 2. 在和芳香酶抑制劑 (aromatase inhibitor) 併用的情況下,Tykerb 適用於治療 Her2/neu (ErbB2) 過度表現, 荷爾蒙接受體呈陽性之轉移性乳癌患者, 但未曾接受過 trastuzumab 或芳香酶抑制劑治療, 且目前不打算進行化療之停經後婦女
Lapatinib 副作用 : 腹瀉 手足症候群 皮膚疹 疲勞 消化不良等 治療期間曾出現腹瀉反應 ( 包括嚴重腹瀉 ) 時, 預先使用止瀉劑來控制腹瀉反應是一個相當重要的措施 對嚴重的腹瀉病例, 可能必須投予口服或靜脈注射的電解質及水份, 並暫停或終止使用 Lapatinib 治療 先前即有重度肝功能損害的病患, 建議應減少劑量 若病患在接受治療時出現嚴重的肝毒性, 應終止使用 Lapatinib, 且不應重新接受 Lapatinib 的治療
Lapatinib ( 注意事項 ) 可能可能會與其他併用的藥物產生交互作用, 在併用 CPY3A4 誘導劑 ( 如抗癲癇藥物 carbamazepine phenytoin, 抗結核藥物 rifampicin 等 ) 與 CPY3A4 抑制劑 ( 如 azole 類抗黴菌藥物 紅黴素類抗生素等 ) 時, 尤須格外注意對 lapatinib 血中濃度的影響 在服藥期間, 病患應避免攝取葡萄柚汁以免影響 lapatinib 的血中濃度 服藥時間建議空腹服用 ( 飯前或飯後 1 小時 )
Lapatinib ( 注意事項 ) Lapatinib 是經由肝臟代謝 重度肝功能損害 (Child-Pugh 等級 C) 的患者應減少 Lapatinib 之劑量 將重度肝功能損害患者的劑量從 1250 mg 減少至 750 mg/day 或從 1500 mg/day 減少至 1000mg/day 在開始治療前及治療期間的每 4 到 6 週, 視臨床需要, 應經由肝功能檢查 ( 轉胺酶 膽紅素 鹼性磷酸酶 ) 進行監控 目前並無任何適當且控制良好的研究, 也不確知 Lapatinib 對人類懷孕會產生何種影響
Bevacizumab (TFDA) 轉移性大腸直腸癌 Avastin(bevacizumab) 與含有 irinotecan/5- FU/leucovorin 或 5-FU/leucovorin 的化學療法合併使用, 可以作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療 Avastin 與含有 5-FU/leucovorin/oxaliplatin 的化學療法合併使用, 可以作為先前接受過以 fluoropyrimidine 為基礎的化學療法無效且未曾接受過 Avastin 治療的轉移性大腸或直腸癌患者的治療 轉移性乳癌與 paclitaxel 合併使用, 可以做為 HER2 (-) 轉移性乳癌患者的第一線治療 惡性神經膠質瘤 (WHO 第 4 級 ) - 神經膠母細胞瘤 Avastin 單獨使用可用於治療曾接受標準放射線治療且含 Temozolomide 在內之化學藥物治療失敗之多型性神經膠母細胞瘤復發之成人患者 晚期 轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌 Avastin 與 carbolatin 及 paclitaxel 合併使用, 可以作為無法切除的晚期 轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療
Bevacizumab ( 警語 ) 胃腸穿孔 : 使用 Avastin 治療的病人發生胃腸穿孔 ( 有些是致命的 ) 的發生率為 0.3-2.4% 發生胃腸穿孔應停止使用 Avastin 外科手術和傷口癒合的併發症 : 在使用 Avastin 治療的病人有較高傷口癒合和外科手術併發症的發生率, 包括嚴重和致命的併發症的發生率 在手術後至少 28 天且手術傷口完全癒合後再開始進行 Avastin 的治療 出血 : 在使用 Avastin 的病人有較頻繁 ( 高達 5 倍 ) 發生嚴重或致命的出血 包括咳血 胃腸出血 神經系統出血 鼻出血和陰道出血的危險性 對於有嚴重出血或最近曾發生咳血的病人, 不可投予 Avastin 來治療
Bevacizumab 較常見的有較常見的有流鼻血 (50%) 高血壓 (8-34%) 腹痛 (50-61%) 頭痛 (30-50%) 無力 (70%) 上呼吸道感染 (40-47%) 血管栓塞 (13-26%), 以及蛋白尿 (4-36%) 等等 治療期間監測患者的血壓
Bevacizumab 懷孕用藥分級 (FDA) :C (All Trimesters) 育齡期婦女於治療期間及治療結束後至少 6 個月內應被建議採取有效的避孕措施
高藥費 高療效 副作用低 治療品質佳
Wasted or Cost Effective? 健保給付?
未來趨勢 Neo-adjuvant or adjuvant therapy Combination other chemotherapy drugs Special Biomaker predict cost-effective
謝謝各位聆聽!
http://www.youtube.com/watch?v=3xml Yr1AGx8&feature=player_detailpage http://www.youtube.com/watch?v=jq5cqbel73m