建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為, 從 民 國 年 月 日 起 開 始 給 付 醫 療

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1 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 欣 銳 擇 注 射 劑 (Cyramza ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 - 藥 品 專 用 資 料 摘 要 藥 品 名 稱 欣 銳 擇 注 射 劑 成 分 ramucirumab 建 議 者 台 灣 禮 來 股 份 有 限 公 司 藥 品 許 可 證 持 有 商 同 上 含 量 規 格 劑 型 (1). 單 位 含 量 :10mg/mL (2). 包 裝 規 格 量 :100mg/10mL 溶 液 500mg/50mL 溶 液 (3). 劑 型 : 注 射 劑 主 管 機 關 許 可 適 應 症 截 至 105 年 1 月 12 日 止, 查 驗 中 心 在 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 網 頁 [1], 查 無 任 何 ramucirumab 相 關 資 料 惟 根 據 廠 商 送 審 資 料, 該 藥 品 獲 得 主 管 機 關 許 可 適 應 症 涵 蓋 以 下 兩 項 a : 1. Ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 2. Ramucirumab 單 一 藥 物 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化, 且 不 適 合 接 受 含 paclitaxel 藥 物 治 療 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 建 議 健 保 給 付 之 適 應 胃 癌 - 併 用 paclitaxel 症 內 容 Cyramza 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 建 議 健 保 給 付 條 件 無 有 建 議 療 程 每 日 劑 量 : (1). 一 般 劑 量 :8mg/kg/ 每 兩 週, 持 續 使 用 直 到 疾 病 惡 化 或 發 生 無 法 接 受 的 毒 性 (2). 最 大 劑 量 : 無 a 根 據 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 [1] 頁 面 以 及 健 保 署 給 付 規 定 [2] 查 詢 結 果, 需 與 本 案 藥 品 合 併 使 用 之 藥 物 paclitaxel, 其 適 應 症 與 健 保 給 付 規 定 皆 未 涵 蓋 胃 癌 之 治 療 Paclitaxel 之 適 應 症 為 晚 期 卵 巢 癌 腋 下 淋 巴 轉 移 之 乳 癌, 作 為 接 續 含 杜 薩 魯 比 辛 (DOXORUBICIN) 在 內 之 輔 助 化 學 療 法 已 使 用 合 併 療 法 ( 除 非 有 禁 忌, 至 少 應 包 括 使 用 ANTHRACYCLINE 抗 癌 藥 ) 失 敗 的 轉 移 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 愛 滋 病 相 關 卡 波 西 氏 肉 瘤 之 第 二 線 療 法 ; 與 CISPLATIN 併 用, 作 為 晚 期 卵 巢 癌 之 第 一 線 療 法 與 GEMCITABINE 併 用, 可 使 用 於 曾 經 使 用 過 ANTHRACYCLINE 之 局 部 復 發 且 無 法 手 術 切 除 或 轉 移 性 之 乳 癌 病 患 與 HERCEPTIN 併 用 時, 用 於 治 療 未 接 受 過 化 學 治 療 之 轉 移 性 且 乳 癌 過 度 表 現 HER-2 之 病 人 ;paclitaxel 之 健 保 給 付 規 定 為 9.5 Paclitaxel 成 份 注 射 劑 限 用 於 晚 期 卵 巢 癌 非 小 細 胞 肺 癌 轉 移 性 乳 癌 卡 波 西 氏 肉 瘤 治 療 1/40

2 建 議 者 自 評 是 否 屬 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 他 同 成 分 藥 品 非 突 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 有, 藥 品 名 為, 從 民 國 年 月 日 起 開 始 給 付 醫 療 科 技 評 估 報 告 摘 要 摘 要 說 明 : 一 參 考 品 : 無 合 適 的 療 效 參 考 品 及 核 價 參 考 品 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 : 請 參 見 表 二 三 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): RAINBOW 試 驗 為 一 全 球 多 中 心 隨 機 分 派 雙 盲 之 第 三 期 臨 床 試 驗, 用 以 證 明 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 相 對 於 安 慰 劑 合 併 paclitaxel 治 療, 對 於 接 受 過 第 一 線 含 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 的 療 效 與 安 全 性 表 現 療 效 部 份 結 果 顯 示, 試 驗 組 可 以 降 低 受 試 者 19% 的 死 亡 風 險, 並 延 長 存 活 中 位 數 2.4 個 月 (9.6 個 月 vs. 7.4 個 月 ) 除 此 之 外, 試 驗 組 亦 顯 著 降 低 疾 病 進 展 或 死 亡 風 險, 並 有 較 長 之 無 惡 化 存 活 期 (4.4 個 月 vs. 2.9 個 月 ); 客 觀 反 應 率 部 份, 試 驗 組 表 現 較 佳 ( 勝 算 比 [odds ratio] 2.140;95%CI 1.499~3.160;p=0.0001) 除 了 某 些 無 法 測 量 病 灶 (non-measurable disease) 之 受 試 者 外, 前 述 效 益 亦 在 所 有 次 族 群 分 析 中 顯 現 病 人 自 評 之 生 活 品 質 部 份, 雖 然 試 驗 期 間 每 次 訪 視 的 結 果 顯 示, 試 驗 組 有 較 多 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定, 但 是, 在 試 驗 結 束 時, 對 照 組 卻 有 較 高 比 例 之 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定 安 全 性 部 份 結 果 顯 示, 試 驗 組 接 受 治 療 的 時 間 ( 中 位 數 ) 為 18.9 週, 對 照 組 為 12.1 週 治 療 後 出 現 的 不 良 事 件 (TEAE) 兩 組 表 現 相 近 (99.1% vs. 97.9%), 其 中, 嚴 重 等 級 屬 第 三 級 及 以 上 者, 試 驗 組 占 81.7% 對 照 組 占 62.6% 20.8% 試 驗 組 與 20.7% 對 照 組 受 試 者 因 為 TEAE 中 止 治 療 最 常 見 的 TEAE 若 以 試 驗 組 發 生 率 較 高 且 兩 組 差 異 達 5% 依 序 排 列 包 含 嗜 中 性 球 減 少 症 食 慾 下 降 疲 勞 白 血 球 減 少 腹 瀉 等 值 得 注 意 之 處 是, 嗜 中 性 球 減 少 症 的 發 生 率, 如 果 不 論 嚴 重 程 度 為 何, 亞 裔 受 試 者 ( 試 驗 組 77.1% vs. 對 照 組 44.5%) 的 發 生 率 高 於 白 人 受 試 者 (43.7% vs. 23.5%) 四 醫 療 倫 理 : 無 相 關 系 統 性 收 集 之 資 訊 可 供 參 考 五 成 本 效 益 : 無 國 內 資 料 可 供 參 考 六 財 務 衝 擊 : 建 議 者 估 算 若 依 其 申 請 給 付 條 件 收 載 本 品, 比 較 目 標 病 人 群 體 的 治 療 現 況 ( 現 行 各 種 化 療 藥 物 組 合 ) 與 新 給 付 情 境 (ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 ), 2/40

3 五 年 內 的 財 務 影 響 主 要 來 自 於 :1. 胃 癌 復 發 或 轉 移 接 受 第 二 線 化 療 人 數 ;2. ramucirumab 若 為 健 保 建 議 收 載 之 市 場 佔 有 率 基 於 前 述 情 境, 建 議 者 估 計 本 品 納 入 健 保 後 第 一 年 到 第 五 年 間, 在 適 用 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 病 人 群 的 市 場 佔 有 率 介 於 23.1% 至 44.5%,ramucirumab 與 paclitaxel 合 計 之 藥 費 成 本 為 2 億 1 千 萬 元 至 4 億 元 之 間, 其 所 帶 來 的 預 算 影 響 約 在 2 億 元 至 3 億 9 千 萬 元 之 間 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 估 計 具 不 確 定 性, 其 結 果 將 受 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數, 以 及 市 場 佔 有 率 等 影 響 查 驗 中 心 調 整 部 分 參 數 假 設, 設 定 二 種 情 境 :(1) 情 境 一 為 調 整 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數 (2) 情 境 二 為 調 整 本 品 之 市 場 佔 有 率 在 情 境 一 之 下, 本 品 年 度 藥 費 為 2 億 3 千 萬 元 至 4 億 5 千 萬 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 2 億 5 千 萬 元 至 4 億 8 千 萬 元 之 間, 預 算 影 響 介 於 2 億 4 千 萬 元 至 4 億 7 千 萬 元 之 間 在 情 境 二 之 下, 本 品 年 度 藥 費 為 4 億 2 千 萬 元 至 6 億 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 4 億 5 千 萬 元 至 6 億 5 千 萬 元 之 間 預 算 影 響 介 於 4 億 4 千 萬 元 至 6 億 3 千 萬 元 之 間 無 論 在 情 境 一 或 情 境 二, 依 據 年 度 藥 費 金 額, 已 達 適 用 價 量 協 議 的 條 件 (2 億 元 ) 3/40

4 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 表 一 本 次 提 案 藥 品 與 目 前 健 保 已 收 載 藥 品 ( 參 考 品 ) 之 比 較 資 料 本 案 藥 品 參 考 品 1 參 考 品 2 商 品 名 欣 銳 擇 注 射 劑 CYRAMZA injection 無 合 適 參 考 品 主 成 分 / 含 量 Ramucirumab/ 10 mg/ml 劑 型 / 包 裝 WHO/ATC 碼 主 管 機 關 許 可 適 應 症 健 保 給 付 條 件 健 保 給 付 價 仿 單 建 議 劑 量 與 用 法 注 射 劑,100 mg/10 ml 500 mg/50 ml LO1XC21 1. ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 2.ramucirumab 單 一 藥 物 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化, 且 不 適 合 接 受 含 paclitaxel 藥 物 治 療 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 擬 訂 中 擬 訂 中 1.CYRAMZA 可 作 為 單 一 治 療 藥 物 或 併 用 paclitaxel( 每 週 一 次 ),CYRAMZA 的 建 4/40

5 議 劑 量 為 8 mg/kg, 每 兩 週 一 次, 每 次 靜 脈 輸 注 時 間 60 分 鐘 以 上 持 續 使 用 CYRAMZA, 直 到 疾 病 惡 化 或 發 生 無 法 接 受 的 毒 性 2.CYRAMZA 與 paclitaxel 併 用 時, 應 在 給 予 paclitaxel 前, 先 給 予 CYRAMZA 療 程 每 療 程 持 續 治 療 擬 訂 中 花 費 參 考 品 建 議 理 由 ( 請 打 勾 ) 具 直 接 比 較 試 驗 (head-to-head comparison) 具 間 接 比 較 (indirect comparison) 近 年 來, 最 多 病 人 使 用 或 使 用 量 最 多 的 藥 品 目 前 臨 床 治 療 指 引 建 議 的 首 選 其 他 考 量 因 素, 請 說 明 : 註 : 若 經 審 議 認 定 本 品 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 僅 供 療 效 比 較, 而 不 做 為 核 價 之 依 據 ; 若 審 議 認 定 本 品 尚 不 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 可 做 為 療 效 比 較 及 核 價 之 依 據 表 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 來 源 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 最 新 給 付 建 議 於 民 國 103 年 1 月 公 告 委 員 會 基 於 ramucirumab 的 淨 臨 床 效 益 b (net clinical benefit), 並 在 廠 商 降 價 使 其 成 本 效 益 值 落 入 可 接 受 範 圍 的 條 件 下, 同 意 給 付 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用, 治 療 第 一 線 化 學 療 法 失 敗 但 體 能 狀 態 佳 (ECOG 0 或 1) 的 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 委 員 會 基 於 淨 臨 床 效 益 不 確 定 且 不 符 合 成 本 效 益 的 評 估 結 果, b 此 處 之 淨 臨 床 效 益 包 含 ramucirumab 可 以 改 善 病 人 之 整 體 存 活 時 間 有 較 佳 之 生 活 品 質 相 關 藥 物 副 作 用 是 可 以 處 置 的, 以 及 此 類 病 人 對 於 新 藥 的 需 求 (unmet need) 5/40

6 拒 絕 收 載 ramucirumab 做 為 單 一 藥 物 療 法, 用 於 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 PBAC( 澳 洲 ) 至 民 國 105 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 民 國 105 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 的 縮 寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 的 縮 寫, 於 2010 年 成 立 成 為 CADTH 的 合 作 夥 伴, 主 要 負 責 評 估 新 腫 瘤 藥 物 的 臨 床 證 據 及 成 本 效 益 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 的 縮 寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國 家 健 康 暨 照 護 卓 越 研 究 院 的 縮 寫 6/40

7 欣 銳 擇 注 射 劑 醫 療 科 技 評 估 報 告 前 言 : 報 告 撰 寫 人 : 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 藥 科 技 評 估 組 報 告 完 成 日 期 : 民 國 105 年 01 月 30 日 近 年 來 世 界 各 國 積 極 推 動 醫 療 科 技 評 估 制 度, 做 為 新 藥 新 醫 材 給 付 決 策 參 考, 以 促 使 有 限 的 醫 療 資 源 能 發 揮 最 大 功 效, 提 升 民 眾 的 健 康 福 祉 醫 療 科 技 評 估 乃 運 用 系 統 性 回 顧 科 學 實 證 證 據 的 方 式, 對 新 穎 醫 療 科 技 進 行 療 效 與 經 濟 評 估 為 建 立 一 專 業 透 明 且 符 合 科 學 性 的 醫 療 科 技 評 估 機 制, 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 ( 以 下 簡 稱 查 驗 中 心 ) 受 衛 生 福 利 部 委 託, 對 於 建 議 者 向 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 ( 以 下 簡 稱 健 保 署 ) 所 提 出 之 新 醫 療 科 技 給 付 建 議 案 件, 自 收 到 健 保 署 來 函 後, 在 42 個 日 曆 天 內 完 成 療 效 與 經 濟 評 估 報 告 ( 以 下 稱 本 報 告 ), 做 為 全 民 健 康 保 險 審 議 藥 品 給 付 時 之 參 考, 並 於 健 保 署 網 站 公 開 惟 報 告 結 論 並 不 代 表 主 管 機 關 對 本 案 藥 品 之 給 付 與 核 價 決 議 本 報 告 彙 整 國 外 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 對 本 案 藥 品 所 作 之 評 估 結 果 與 給 付 建 議, 提 醒 讀 者 各 國 流 行 病 學 數 據 臨 床 治 療 型 態 資 源 使 用 量 及 單 價 成 本 或 健 康 狀 態 效 用 值 可 能 與 我 國 不 同 另 本 報 告 之 臨 床 療 效 分 析 僅 針 對 本 建 議 案 論 述, 讀 者 不 宜 自 行 引 申 為 其 醫 療 決 策 之 依 據, 病 人 仍 應 與 臨 床 醫 師 討 論 合 適 的 治 療 方 案 一 疾 病 治 療 現 況 a [3-9] 世 界 衛 生 組 織 所 屬 的 國 際 癌 症 研 究 機 構 (World Health Organization International Agency for Research on Cancer), 於 2012 年 發 表 的 研 究 結 果 GLOBOCAN 2012 顯 示, 胃 癌 位 居 全 球 兩 性 因 癌 症 死 亡 的 第 三 位, 死 亡 率 最 高 的 地 區 在 東 亞, 最 低 的 地 區 在 北 美 洲 [7] 胃 癌 的 危 險 因 子 包 括 男 性 吸 菸 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 萎 縮 性 胃 炎 部 份 胃 切 除 術 遺 傳 食 物 胃 潰 瘍 等 [3, 4] 胃 癌 早 期 通 常 沒 有 症 狀, 發 生 率 遠 高 於 西 方 國 家 的 日 本 與 韓 國, 常 規 給 予 民 眾 胃 癌 篩 檢 [4] 較 常 見 的 症 狀 包 括 體 重 下 降 吞 嚥 困 難 消 化 不 良 嘔 吐 易 飽 食 感 (early satiety) 缺 鐵 性 貧 血 等 胃 癌 的 診 斷 或 分 期 判 別, 係 由 內 視 鏡 或 手 術 之 組 織 切 片 結 果 決 定 九 成 的 胃 a 針 對 本 案 藥 品 Cyramza(ramucirumab) 此 次 申 請 健 保 給 付 的 適 應 症 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ), 以 胃 腺 癌 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 gastric cancer gastro-esophageal junction adenocarcinoma 等 關 鍵 字 進 行 網 頁 搜 尋, 獲 得 數 篇 由 國 內 臨 床 醫 院 發 表 的 治 療 準 則 國 家 衛 生 研 究 院 發 表 的 診 療 指 引 (2012 年 版 [3]), 以 及 歐 洲 腫 瘤 醫 學 會 (European society for Medical Oncology, ESMO, 2013 年 版 [4]) 美 國 國 家 癌 症 資 訊 網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2015 年 第 3 版 [5, 6]) 發 表 的 指 引 此 處 係 重 點 彙 整 前 述 資 料 以 簡 要 介 紹 胃 腺 癌 7/40

8 癌 屬 腺 癌, 依 照 其 組 織 型 態 可 再 進 一 步 細 分 為 彌 漫 型 (diffuse type; undifferentiated type) 或 腸 道 型 (intestinal type; well differentiated type)[4] 胃 癌 的 治 療 雖 然 包 括 手 術 化 學 治 療 放 射 治 療 等 選 項, 但 是, 只 要 病 人 體 能 狀 況 許 可, 外 科 手 術 切 除 病 灶 仍 為 治 療 之 首 選 胃 癌 處 置 可 能 的 方 案 概 述 如 下 [4, 5]: (1). 病 灶 可 以 手 術 切 除 分 期 屬 T1N0 b 考 慮 以 內 視 鏡 切 除 病 灶, 或 局 部 切 除 病 灶 (2). 病 灶 可 以 手 術 切 除 分 期 >T1N0 ( 首 選 ) 術 前 化 學 治 療 手 術 切 除 術 後 化 學 治 療 手 術 輔 助 性 放 射 治 療 或 輔 助 性 化 學 治 療 (3). 病 灶 無 法 手 術 切 除 或 已 轉 移 和 緩 性 化 學 治 療 (A) HER-2 陰 性 含 fluoropyrimidine 和 含 platinum 的 化 學 治 療 ( 兩 項 或 三 項 藥 物 合 併 使 用 ) 第 二 線 化 學 治 療 或 加 入 臨 床 試 驗 (B) HER-2 陽 性 trastuzumab 合 併 CF/CX c 第 二 線 化 學 治 療 或 加 入 臨 床 試 驗 (C) 加 入 新 藥 之 臨 床 試 驗 最 佳 支 持 療 法 ( 當 病 人 不 適 合 接 受 治 療 時 ) 晚 期 胃 癌 的 標 準 第 一 線 化 學 治 療, 為 含 fluoropyrimidine 和 含 platinum( 合 併 或 未 合 併 epirubicin 或 doxorubicin 等 蒽 環 類 藥 物 [anthracycline]) 的 化 學 治 療 但 是, 超 過 一 半 的 病 人 可 能 對 於 治 療 沒 有 反 應, 或 者, 雖 然 對 治 療 有 反 應, 但 是 療 效 僅 持 續 數 個 月 因 此, 大 多 數 病 人 需 要 接 受 第 二 線 治 療 [9] 針 對 病 灶 無 法 手 術 切 除 或 已 轉 移 之 病 人, 依 據 其 體 能 狀 態 (performance status) 和 先 前 接 受 過 的 療 法, 較 為 建 議 的 第 二 線 化 學 治 療 藥 物 ( 依 照 字 母 先 後 順 序 排 列 ) 有,docetaxel[ 證 據 等 級 第 1 級 ] irinotecan[ 證 據 等 級 第 1 級 ] paclitaxel[ 證 據 等 級 第 1 級 ] ramucirumab[ 證 據 等 級 第 1 級 ] ramucirumab 合 併 paclitaxel[ 證 據 等 級 第 1 級 ][6]; 除 此 之 外, 其 他 可 能 的 治 療 方 案 尚 有 docetaxel 合 併 irinotecan[ 證 據 等 級 2B 級 ] irinotecan 合 併 cisplatin[ 證 據 等 級 2A 級 ] irinotecan 合 併 fluoropyrimidine(fluorouracil 或 capecitabine)[ 證 據 等 級 2B 級 ] mitomycin 合 併 irinotecan[ 證 據 等 級 2B 級 ] mitomycin 合 併 fluorouracil[ 證 據 等 級 2B 級 ][5] b c 胃 癌 之 TNM 分 期,T0 代 表 無 原 發 病 灶,Tis 代 表 原 位 癌 ( 黏 膜 內 腫 瘤 並 未 浸 潤 至 黏 膜 下 固 有 層 ),T1 代 表 腫 瘤 浸 潤 至 黏 膜 下 固 有 層 或 黏 膜 下 層 N0 代 表 無 局 部 淋 巴 結 轉 移,N1 代 表 有 1~2 個 局 部 淋 巴 結 轉 移 [5] 此 處 之 CF 係 指 cisplatin 與 fluorouracil(5-fu),cx 係 指 cisplatin 與 capecitabine[4] 8/40

9 本 案 藥 品 ramucirumab 是 一 種 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 第 二 型 的 拮 抗 劑 (VEGF Receptor 2 antagonist), 與 受 體 可 以 產 生 特 異 性 的 結 合, 阻 止 VEGFR2 受 體 活 化, 阻 斷 血 管 的 新 生, 達 到 餓 死 癌 細 胞 的 效 果 [8] 二 疾 病 治 療 藥 品 於 我 國 之 收 載 現 況 [1, 2, 10] 首 先, 在 世 界 衛 生 組 織 藥 物 統 計 方 法 整 合 中 心 (WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology) 頁 面, 查 詢 到 本 案 申 請 藥 品 ramucirumab 之 ATC 碼 為 L01XC21, 屬 其 他 抗 腫 瘤 藥 物 類 (L01, other antineoplastic agents) 之 單 株 抗 體 (L01XC, monoclonal antibodies) 成 分 此 一 分 類 層 級 之 下, 共 有 22 項 不 同 的 藥 物 成 分, 包 括 edrecolomab rituximab trastuzumab gemtuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab catumaxomab ofatumumab ipilimumab brentuximab vedotin pertuzumab trastuzumab emtansine obinutuzumab dinutuximab nivolumab pembrolizumab blinatumomab ramucirumab 與 necitumumab 經 逐 一 查 核, 目 前 已 經 獲 得 我 國 上 市 許 可 者, 包 括 rituximab trastuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab ofatumumab ipilimumab brentuximab vedotin pertuzumab trastuzumab emtansine 與 obinutuzumab 等 11 種 其 中, 與 本 案 藥 品 有 相 近 適 應 症 者 為 trastuzumab 其 次, 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 頁 面, 鍵 入 關 鍵 字 胃 腺 癌, 共 獲 得 16 筆 資 料 如 果 將 關 鍵 字 更 換 為 胃 食 道 接 合 處 腺 癌, 則 獲 得 5 筆 資 料 這 21 筆 資 料 主 要 包 含 docetaxel 與 trastuzumab 兩 種 成 份 如 果 進 一 步 將 關 鍵 字 修 改 為 胃 癌, 可 以 查 詢 到 57 筆 資 料, 包 含 tegafur(ftorafur) uracil-tegafur 5-fluorouracil guaiazulene d oxaliplatin epirubicin mitomycin capecitabine trastuzumab 等 八 種 成 份 表 三 所 呈 現 者 為 與 本 案 藥 品 具 有 相 近 治 療 地 位 藥 品 之 ATC 分 類 碼 藥 品 許 可 適 應 症 以 及 健 保 給 付 規 定 的 彙 整 結 果 表 三 與 本 案 藥 品 具 有 相 近 治 療 地 位 之 藥 品 ( 依 照 ATC 碼 先 後 順 序 排 列 ) ATC 分 類 碼 我 國 許 可 適 應 症 劑 型 健 保 現 行 給 付 條 件 成 分 名 L01BC02 結 腸 癌 直 腸 癌 乳 癌 胃 癌 胰 臟 癌 不 可 膠 囊 未 設 定 給 付 限 制 fluorouracil 以 手 術 之 胃 腸 道 乳 部 惡 性 腫 瘤 的 姑 息 療 法 注 射 劑 L01BC03 消 化 系 統 之 癌 症 ( 胃 癌 膽 道 癌 脾 臟 癌 膠 囊 未 設 定 給 付 限 制 d Guaiazulene(1,4-DIMETHYL-7-ISOPROPYL AZULENE) 獲 得 我 國 上 市 許 可 適 應 症 為 原 發 性 急 慢 性 胃 炎 胃 及 十 二 指 腸 潰 瘍 胃 癌 及 胃 切 除 等 所 隨 伴 併 發 之 胃 炎 肝 炎 膽 石 症 等 所 併 發 的 續 發 性 胃 炎 [1] 9/40

10 ATC 分 類 碼 我 國 許 可 適 應 症 劑 型 健 保 現 行 給 付 條 件 成 分 名 tegafur 結 腸 癌 直 腸 癌 ) 乳 癌 肺 癌 頭 頸 部 癌 ( 食 道 癌 L01BC06 capecitabine 頸 部 癌 ) 症 狀 之 緩 解 Xeloda 可 治 療 轉 移 性 大 腸 ( 結 腸 直 腸 ) 癌 病 患 Xeloda 可 作 為 第 三 期 結 腸 癌 患 者 手 術 後 的 輔 助 性 療 法 Xeloda 與 Docetaxel 併 用 於 治 療 對 Anthracyline 化 學 治 療 無 效 之 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患 Xeloda 亦 可 單 獨 用 於 對 紫 杉 醇 (Taxane) 及 Anthracyline 化 學 治 療 無 效, 或 無 法 使 用 Anthracyline 治 療 之 局 部 晚 期 或 注 射 劑 膜 衣 錠 Capecitabine 合 併 platinum 可 使 用 於 晚 期 胃 癌 之 第 一 線 治 療 L01BC53 uracil-tegafur, L01CD02 docetaxel L01DB03 epirubicin L01DC03 mitomycin L01XA03 oxaliplatin L01XC03 trastuzumab 轉 移 性 乳 癌 病 患 Xeloda 合 併 Platinum 可 使 用 於 晚 期 胃 癌 之 第 一 線 治 療 胃 癌 大 腸 ( 結 腸 直 腸 ) 癌 乳 癌 與 Cisplatin 併 用 治 療 轉 移 及 末 期 肺 癌 頭 頸 部 癌 用 於 病 理 分 期 T2 之 第 一 期 B 肺 腺 癌 病 人 手 術 後 輔 助 治 療 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 前 列 腺 癌 頭 頸 癌 胃 腺 癌 乳 腺 癌 惡 性 淋 巴 瘤 軟 組 織 肉 瘤 胃 癌 肺 癌 卵 巢 瘤 胃 癌 膀 胱 癌 ( 灌 注 使 用 ) 肺 癌 肉 瘤 白 血 病 等 症 狀 之 緩 解 和 5-fluorouracil (5-FU) 及 folinic acid (FA) 併 用, 作 為 第 三 期 結 腸 癌 (Duke s C) 原 發 腫 瘤 完 全 切 除 手 術 後 的 輔 助 療 法 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 Oxaliplatin 和 Capecitabine 併 用 可 用 於 局 部 晚 期 及 復 發 / 轉 移 性 胃 癌 之 治 療 Herceptin 應 使 用 於 下 列 HER2 過 度 表 現 或 HER2 基 因 amplification 之 早 期 乳 癌 轉 移 性 乳 癌 患 者 :1. 早 期 乳 癌 (EBC):(1) 經 外 科 手 術 化 學 療 法 ( 術 前 或 術 後 ) 之 輔 助 療 法 (2) 以 doxorubicin 與 cyclophosphamide 治 療, 再 合 併 pactlitaxel 或 docetaxel 之 輔 助 療 法 (3) 與 docetaxel 及 carboplatin 併 用 之 輔 助 療 法 (4) 術 前 與 化 學 療 法 併 用 和 術 後 之 輔 助 療 法 使 用 於 治 療 局 部 晚 期 ( 包 括 炎 症 ) 乳 癌 或 腫 瘤 ( 直 徑 >2 厘 米 ) 2. 轉 移 性 乳 癌 (MBC):(1) 單 獨 使 用 於 曾 接 受 過 一 次 ( 含 ) 以 上 化 膠 囊 限 轉 移 性 胃 癌 轉 移 性 直 腸 癌 轉 移 性 結 腸 癌 轉 移 性 乳 癌 之 病 患 使 用 注 射 劑 尚 未 給 付 用 於 胃 癌 治 療 e 注 射 劑 未 設 定 給 付 限 制 注 射 劑 未 設 定 給 付 限 制 注 射 劑 與 capecitabine 併 用, 可 用 於 局 部 晚 期 及 復 發 / 轉 移 性 胃 癌 之 治 療 注 射 劑 尚 未 給 付 用 於 胃 癌 治 療 f e f 目 前 給 付 用 於 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 前 列 腺 癌 以 及 頭 頸 癌 的 治 療 [2] 目 前 給 付 用 於 早 期 乳 癌 與 轉 移 性 乳 癌 的 治 療 [2] 10/40

11 ATC 分 類 碼 成 分 名 我 國 許 可 適 應 症 劑 型 健 保 現 行 給 付 條 件 L01XC21 ramucirumab 學 療 法 之 轉 移 性 乳 癌 ; 除 非 患 者 不 適 合 使 用 anthracyclin 或 taxane, 否 則 先 前 之 化 學 治 療 應 至 少 包 括 anthracyclin 或 taxane 使 用 於 荷 爾 蒙 療 法 失 敗 之 荷 爾 蒙 受 體 陽 性 之 患 者, 除 非 患 者 不 適 用 荷 爾 蒙 療 法 (2) 與 pactlitaxel 或 docetaxel 併 用 於 未 曾 接 受 過 化 學 療 法 之 轉 移 性 乳 癌 (3) 與 芳 香 環 酶 抑 制 劑 併 用 於 荷 爾 蒙 受 體 陽 性 之 轉 移 性 乳 癌 3. 轉 移 性 胃 癌 (MGC):Herceptin 合 併 capecitabine ( 或 5-fluorouracil) 及 cisplatin 適 用 於 未 曾 接 受 過 化 學 治 療 之 HER2 過 度 表 現 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 的 治 療 截 至 104 年 12 月 31 日 止, 查 驗 中 心 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 網 頁, 查 無 任 何 ramucirumab 相 關 資 料 惟 根 據 廠 商 送 審 資 料, 該 藥 品 獲 得 主 管 機 關 許 可 適 應 症 為 : 1. Ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 2. Ramucirumab 單 一 藥 物 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化, 且 不 適 合 接 受 含 paclitaxel 藥 物 治 療 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 注 射 劑 本 案 申 請 藥 品 三 療 效 評 估 報 告 ( 含 文 獻 回 顧 摘 要 ) 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 11/40

12 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane Library/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 相 關 臨 床 研 究 結 果 來 源 報 告 日 期 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 於 2015 年 10 月 公 告 PBAC( 澳 洲 ) 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 其 他 實 證 資 料 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 Cochrane Library/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 2015 年 12 月 16 日 接 獲 廠 商 完 整 送 審 資 料 一 份 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 的 縮 寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加 拿 大 )[11, 12] 在 CADTH 網 頁, 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab 後, 共 獲 得 兩 筆 資 料 其 中 一 份 [11]2015 年 10 月 公 告 的 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 (pcodr) 的 評 估 報 告 h [11] 與 本 案 主 題 相 符, 以 下 將 重 點 摘 要 該 份 報 告 內 容 以 供 參 考 1. 加 拿 大 衛 生 部 許 可 適 應 症 : 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 2. 廠 商 申 請 給 付 適 應 症 : Ramucirumab 做 為 單 一 藥 物 治 療 或 併 用 paclitaxel, 用 於 先 前 接 受 過 化 學 療 法 的 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 3. 胃 癌 在 加 拿 大 的 疾 病 負 擔 與 治 療 現 況 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 死 亡 的 人 數 分 列 男 性 及 女 性 的 第 九 位 和 第 十 位 而 針 對 晚 期 或 轉 移 性 患 者 第 一 線 化 學 治 療 失 敗 後 的 處 置, 仍 然 沒 有 標 準 療 法 被 定 義 出 來 根 據 專 家 審 查 委 員 會 (perc) 的 瞭 解, 體 能 狀 態 較 佳 (ECOG 0~2) 的 病 人, 可 能 接 受 的 二 線 療 法 包 括 含 有 紫 杉 醇 類 h 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 之 專 家 審 查 委 員 會 (perc) 的 最 終 評 估 報 告 (final recommendation), 係 綜 合 考 量 初 次 建 議 報 告 (initial recommendation) 決 議 以 及 各 方 之 回 應 意 見 所 做 出 之 最 終 決 議 12/40

13 (taxane based) 或 含 有 抗 癌 妥 (irinotecan based) 的 化 學 治 療 而 這 些 處 置 相 對 於 最 佳 支 持 療 法 (best supportive case), 僅 提 供 適 當 程 度 (modest) 的 存 活 效 益 因 此, 委 員 會 瞭 解 此 類 病 人, 對 於 可 以 改 善 存 活 時 間 以 及 維 持 生 活 品 質 藥 物 的 需 求 4. perc 專 家 審 查 委 員 會 決 議 : 委 員 會 基 於 ramucirumab 的 淨 臨 床 效 益 i (net clinical benefit), 並 在 廠 商 降 價 使 其 成 本 效 益 值 落 入 可 接 受 範 圍 的 條 件 下, 同 意 給 付 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用, 治 療 第 一 線 化 學 療 法 失 敗 但 體 能 狀 態 佳 (ECOG 0 或 1) 的 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 委 員 會 基 於 淨 臨 床 效 益 不 確 定 且 不 符 合 成 本 效 益 的 評 估 結 果, 拒 絕 收 載 ramucirumab 做 為 單 一 藥 物 療 法, 用 於 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 5. 臨 床 療 效 評 估 j : 委 員 會 最 終 決 議 所 參 考 的 資 訊 包 括 一 份 由 pcodr 進 行 的 系 統 性 文 獻 回 顧 臨 床 診 療 指 引 一 份 針 對 廠 商 經 濟 模 型 和 預 算 衝 擊 分 析 的 評 估 pcodr 的 臨 床 和 經 濟 審 查 小 組 建 議, 以 及 pcodr 的 省 級 顧 問 小 組 (provincial advisory group) 意 見 病 人 代 表 (Provincial Advisory Group) 意 見 部 份, 雖 然 此 案 並 未 接 獲 任 何 病 人 代 表 意 見, 但 是, 委 員 會 以 pcodr 的 文 獻 搜 尋 彙 整 內 容 替 代 k pcodr 進 行 系 統 性 文 獻 回 顧 的 目 的, 是 評 估 ramucirumab 做 為 單 一 療 法 或 合 併 療 法, 用 於 先 前 接 受 過 化 學 治 療 的 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 的 療 效 以 及 安 全 性 系 統 性 文 獻 回 顧 共 納 入 兩 項 隨 機 分 派 雙 盲 試 驗 研 究, 即 RAINBOW 與 REGARD 試 驗 委 員 會 對 於 RAINBOW 試 驗 提 出 的 意 見 如 下 l : 針 對 前 一 次 的 評 估 結 果,pCODR 省 級 顧 問 小 組 (provincial advisory group) 對 於 RAINBOW 試 驗 觀 察 到 整 體 存 活 時 間 效 益 幅 度 所 代 表 的 臨 床 意 義, 提 出 回 覆 意 見 主 要 問 題 點 在 於, 這 次 的 評 估 結 果 與 pcodr 先 前 i j k l 此 處 之 淨 臨 床 效 益 包 含 ramucirumab 可 以 改 善 病 人 之 整 體 存 活 時 間 有 較 佳 之 生 活 品 質 相 關 藥 物 副 作 用 是 可 以 處 置 的, 以 及 此 類 病 人 對 於 新 藥 的 需 求 (unmet need) 基 於 pcodr 報 告 僅 描 述 兩 項 試 驗 之 部 份 結 果, 查 驗 中 心 彙 整 詳 細 試 驗 資 料 於 本 報 告 之 第 ( 四 ) 章 節 歐 洲 藥 物 管 理 局 (EMA)/ 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (US FDA) 審 查 資 料 此 處 將 略 過 試 驗 相 關 內 容, 僅 呈 現 委 員 會 評 估 的 參 考 資 料 以 及 提 出 的 意 見 pcodr 廣 泛 地 搜 尋 與 病 人 對 胃 腺 癌 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ramucirumab 的 個 人 意 見 或 看 法 相 關 的 已 發 表 文 獻, 以 及 學 術 研 究 或 商 業 研 究 之 外 的 資 訊 ( 包 含 政 府 資 料 年 報 計 畫 執 行 報 告 等 ), 亦 即 灰 色 文 獻 (grey literature) 基 於 本 案 廠 商 所 提 出 之 健 保 給 付 適 應 症 範 圍, 僅 限 於 ramucirumab 合 併 paclitaxel 使 用 部 份, 故 而, 此 處 將 略 過 pcodr 委 員 會 針 對 REGARD 試 驗 所 提 出 的 意 見 13/40

14 評 估 相 同 適 應 症 之 其 他 藥 物 所 觀 察 到 的 情 況 不 同 據 此, 委 員 會 再 度 確 認 其 初 次 評 估 ramucirumab 結 果, 即 相 對 於 安 慰 劑 合 併 paclitaxel, ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 可 以 獲 得 一 個 淨 臨 床 效 益 委 員 會 認 為 兩 組 之 整 體 存 活 率 差 2.2 個 月 是 具 有 臨 床 意 義 的 結 果, 因 為 一 般 預 期 此 類 病 人 的 整 體 存 活 時 間 少 於 一 年 ( 二 ) PBAC( 澳 洲 )[13] 在 澳 洲 衛 生 部 網 頁, 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab 後, 並 未 搜 尋 到 任 何 資 料 ( 三 ) NICE( 英 國 )[14] 在 NICE 網 頁, 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab 後, 共 獲 得 五 筆 資 料, 包 括 三 份 m 臨 床 診 療 指 引 兩 份 與 NICE 進 行 醫 療 科 技 評 估 議 題 相 關 的 資 料 其 中, 並 未 涵 蓋 任 何 與 本 案 主 題 相 符 之 資 訊 可 供 參 考 ( 四 ) 其 他 實 證 資 料 1. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 )[15] 在 SMC 網 頁, 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab 後, 並 未 搜 尋 到 任 何 資 料 2. 歐 洲 藥 物 管 理 局 (EMA)[16, 17]/ 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (US FDA)[18] 審 查 資 料 在 歐 洲 藥 物 管 理 局 (European Medicines Agency, EMA) 網 頁, 經 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab 後, 共 獲 得 一 份 [16] 公 告 於 2014 年 9 月 份 之 審 查 報 告 與 本 案 主 題 相 符 根 據 該 份 報 告,ramucirumab 獲 得 歐 盟 國 家 上 市 之 許 可 適 應 症 有 兩 項, 分 別 為 Cyramza 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 成 人 病 患 n, 以 及 Cyramza 單 一 藥 物 適 用 於 治 療 或 接 受 過 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化, 且 不 適 合 接 受 含 paclitaxel 藥 物 治 療 之 晚 期 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 成 人 病 患 o 核 准 的 用 法 用 量, 與 paclitaxel 併 用 時, 為 每 m n o 一 份 資 料 為 Proposed technology appraisals, 另 一 份 為 block scoping reports 原 文 為 Cyramza in combination with paclitaxel is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum and fluoropyrimidine chemotherapy. [17] 原 文 為 Cyramza monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum or fluoropyrimidine chemotherapy, 14/40

15 28 天 一 個 療 程, 在 第 1 天 與 第 15 天 注 射 ramucirumab 8mg/kg( 先 於 paclitaxel 輸 注 ),paclitaxel 則 於 第 1 8 及 15 天 注 射 80mg/m 2 在 每 次 paclitaxel 輸 注 前, 都 應 給 予 病 人 全 血 及 血 液 生 化 檢 查, 以 確 認 其 肝 功 能 狀 況 建 議 ramucirumab 持 續 治 療 的 時 間 為, 持 續 給 予 直 到 疾 病 進 展 或 無 法 耐 受 藥 物 毒 性 為 止 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (US FDA) 則 於 2015 年 4 月 核 准 ramucirumab 上 市, 核 准 的 藥 品 適 應 症 及 用 法 用 量 與 歐 洲 藥 物 管 理 局 所 核 准 者 不 盡 相 同 美 國 核 准 的 適 應 症 範 圍 包 含 胃 癌 / 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 非 小 細 胞 肺 癌 與 大 腸 直 腸 癌 三 個 部 份 其 中, 用 於 胃 癌 / 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 治 療 部 份, 核 准 的 適 應 症 為 Cyramza 做 為 單 一 藥 物 治 療 或 與 paclitaxel 併 用, 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 p, 用 法 用 量 為 ramucirumab 每 兩 週 輸 注 一 次 劑 量 為 8mg/kg, paclitaxel 則 每 週 給 予 一 次 根 據 歐 洲 藥 物 管 理 局 與 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 審 查 報 告,ramucirumab 用 於 胃 癌 治 療 的 樞 紐 試 驗 共 有 兩 個, 即 RAINBOW 試 驗 與 REGARD 試 驗 基 於 本 案 廠 商 僅 申 請 健 保 給 付 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 之 療 法, 以 下 將 簡 要 介 紹 RAINBOW 試 驗 以 供 參 考 (1). 試 驗 方 法 RAINBOW 試 驗 為 一 全 球 多 中 心 隨 機 分 派 雙 盲 之 第 三 期 臨 床 試 驗, 用 以 證 明 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 相 對 於 安 慰 劑 合 併 paclitaxel 治 療, 對 於 接 受 過 第 一 線 含 fluoropyrimidine q 或 含 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 的 療 效 與 安 全 性 表 現 (2). 受 試 者 納 入 / 排 除 條 件 A. 納 入 條 件 ( 摘 要 ) (a) 疾 病 惡 化 程 度 屬 轉 移 性 局 部 晚 期 或 無 法 切 除 者 (b) 病 人 在 接 受 第 一 線 藥 物 最 後 一 劑 之 四 個 月 內 出 現 疾 病 惡 化 第 一 線 藥 物 可 以 為 含 fluoropyrimidine 之 化 學 治 療 或 含 platinum 之 化 學 治 療, 病 人 併 用 或 未 併 用 epirubicin 或 doxorubicin 等 蒽 環 類 藥 物 (anthracycline) 者 亦 可 進 入 試 驗 for whom treatment in combination with paclitaxel is not appropriate. [17] p 原 文 為 Cyramza is a human vascular endothelial growth factor receptor 2 antagonist indicated as a single agent or in combination with paclitaxel, for treatment of advanced gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma, with disease progression on or after prior fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy. [18] q Fluoropyrimidine 類 藥 物 包 含 capecitabine floxuridine fluororuacil 等 15/40

16 (c) 年 齡 大 於 等 於 18 歲, 且 身 體 狀 況 經 美 國 東 岸 癌 症 臨 床 研 究 合 作 組 織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體 能 狀 態 (performance status) 評 分 為 0 到 1 分 者 B. 排 除 條 件 ( 摘 要 ) (a) 病 灶 之 組 織 學 類 型 屬 鱗 狀 上 皮 細 胞 胃 腺 癌, 或 未 分 化 之 胃 腺 癌 (b) 進 入 試 驗 前 28 天, 曾 進 行 手 術 或 置 放 中 心 靜 脈 導 管 (c) 接 受 除 fluoropyrimidine 或 platinum 以 外 之 化 學 治 療 (3). 試 驗 藥 物 病 人 以 1:1 比 例 分 配 至 兩 組 A. 試 驗 組 : 以 28 天 為 一 個 療 程 在 試 驗 第 1 天 及 第 15 天, 給 予 受 試 者 ramucirumab 靜 脈 注 射 (8mg/kg), 在 第 1 天 第 8 天 及 第 15 天 給 予 paclitaxel 靜 脈 注 射 (80mg/m 2 ) B. 對 照 組 : 藥 物 給 予 方 式 與 試 驗 組 相 同, 僅 將 ramucirumab 更 換 為 安 慰 劑 (4). 療 效 指 標 A. 主 要 療 效 指 標 整 體 存 活 期 (overall survival, OS) B. 次 要 療 效 指 標 包 含 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival, PFS) 客 觀 反 應 率 (objective response rate) 疾 病 惡 化 時 間 (time to progression) 生 活 品 質 評 估 等 (5). 試 驗 結 果 665 位 進 入 隨 機 分 派 之 受 試 者 皆 為 意 圖 治 療 族 群 (intent-to-treat population) 其 中, 四 位 試 驗 組 受 試 者 與 五 位 對 照 組 受 試 者 未 接 受 任 何 治 療 受 試 者 七 成 為 男 性 年 齡 中 位 數 為 61 歲 ( 範 圍 24~84 歲 ) 亞 裔 族 群 占 34.7% r 60% 受 試 者 ECOG 分 數 為 1 分 80% 為 胃 腺 癌 受 試 者 97.4% 受 試 者 疾 病 屬 轉 移 性 66.3% 位 受 試 者 病 灶 轉 移 數 量 介 於 0~2 個 間 66.8% r 亞 裔 族 群 受 試 者 來 自 於 香 港 日 本 韓 國 新 加 坡 以 及 台 灣 [19] 16/40

17 受 試 者 在 接 受 第 一 線 治 療 時 疾 病 惡 化 s 療 效 與 安 全 性 之 試 驗 結 果 分 述 如 下 : 療 效 部 份 : 試 驗 結 果 顯 示, 試 驗 組 可 以 降 低 受 試 者 19% 的 死 亡 風 險, 並 延 長 存 活 中 位 數 2.4 個 月 (9.6 個 月 vs. 7.4 個 月 ) 除 此 之 外, 試 驗 組 亦 顯 著 降 低 疾 病 進 展 或 死 亡 風 險, 並 有 較 長 之 無 惡 化 存 活 期 (4.4 個 月 vs. 2.9 個 月 ); 客 觀 反 應 率 部 份, 試 驗 組 表 現 較 佳 ( 勝 算 比 [odds ratio] ; 95%CI 1.499~3.160;p=0.0001) 各 項 指 標 之 詳 細 數 據 如 表 四 所 示 除 了 某 些 無 法 測 量 病 灶 (non-measurable disease) 之 受 試 者 外, 前 述 效 益 亦 在 所 有 次 族 群 分 析 中 顯 現 病 人 自 評 之 生 活 品 質 部 份, 雖 然 試 驗 期 間 每 次 訪 視 的 結 果, 皆 顯 示 試 驗 組 有 較 多 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定, 但 是, 在 試 驗 結 束 時, 對 照 組 卻 有 較 高 比 例 之 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定 表 四 RAINBOW 試 驗 結 果 彙 整 表 [19] 試 驗 組 (ramucirumab/paclitaxel) N=330 對 照 組 ( 安 慰 劑 /paclitaxel) N=335 整 體 存 活 期 (OS) 死 亡 人 數 n(%) 256 (78) 260 (78) 存 活 時 間 ( 中 位 數 ) 月 (95%CI) 9.63 (8.48 ; 10.81) 7.36 (6.31 ; 8.38) 危 險 比 (HR) (95%CI) (0.678, 0.962) P 值 無 惡 化 存 活 期 (PFS) 死 亡 人 數 n(%) 279 (85) 296 (88) 存 活 時 間 ( 中 位 數 ) 月 (95%CI) 4.40 (4.24 ; 5.32) 2.86 (2.79 ; 3.02) 危 險 比 (HR) (95%CI) (0.536, 0.572) P 值 < 反 應 率 t (Response Rate) 完 全 緩 解 n (%) 2 (0.6) 1 (0.3) 部 份 緩 解 n (%) 90 (27) 53 (19) 疾 病 穩 定 n (%) 172 (51) 159 (47) 疾 病 惡 化 n (%) 43 (13) 83 (25) s t 其 中 76% 受 試 者 皆 於 第 一 線 治 療 六 個 月 內 疾 病 惡 化 [19] 根 據 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 規 範, 客 觀 的 腫 瘤 反 應 (objective tumor response) 評 估 標 準, 包 括 完 全 緩 解 (complete response, CR) 指 所 有 目 標 病 灶 完 全 消 失 部 份 緩 解 (partial response, PR) 指 目 標 病 灶 直 徑 總 合 較 基 礎 值 減 少 至 少 30% 疾 病 惡 化 (progressive disease, PD) 指 目 標 病 灶 直 徑 總 合 較 先 前 測 量 之 最 小 值 增 加 至 少 20%( 絕 對 值 至 少 增 加 5mm) 疾 病 穩 定 (stable disease, SD) 指 病 灶 不 屬 於 PR 也 不 屬 於 PD 標 準 [20] 17/40

18 試 驗 組 (ramucirumab/paclitaxel) N=330 對 照 組 ( 安 慰 劑 /paclitaxel) N=335 無 法 評 估 者 / 未 評 估 者 n (%) 23 (7) 39 (12) 客 觀 反 應 率 ( 完 全 緩 解 + 部 份 緩 解 ) 92 (28) 54 (16) 安 全 性 部 份 :( 相 關 數 據 請 參 見 表 五 表 六 ) 665 位 接 受 隨 機 分 派 的 受 試 者 中, 有 656 位 至 少 接 受 過 一 劑 試 驗 藥 物 試 驗 組 接 受 治 療 的 時 間 ( 中 位 數 ) 為 18.9 週, 對 照 組 為 12.1 週 治 療 後 出 現 的 不 良 事 件 (treatment-emergent adverse event, TEAE) 兩 組 表 現 相 近 (99.1% vs. 97.9%), 其 中, 嚴 重 等 級 屬 第 三 級 及 以 上 者, 試 驗 組 占 81.7% 對 照 組 占 62.6% 試 驗 組 與 對 照 組 分 別 有 27.8% 及 23.1% 受 試 者 中 止 治 療 其 中,20.8% 試 驗 組 與 20.7% 對 照 組 受 試 者 因 為 TEAE 中 止 治 u 療 最 常 見 的 TEAE 若 以 試 驗 組 發 生 率 較 高 且 兩 組 差 異 達 5% 依 序 排 列 為, 嗜 中 性 球 減 少 症 [54.4% vs. 31.0%] 食 慾 下 降 [40.1% vs. 31.9%] 疲 勞 [39.8% vs. 32.2%] 白 血 球 減 少 [33.9% vs. 21.1%] 腹 瀉 [32.4% vs. 23.1%] 腹 部 疼 痛 [30.9% vs. 20.4%] 流 鼻 血 [30.6% vs. 7.0%] 嘔 吐 [26.9% vs. 20.7%] 周 邊 水 腫 [25.1% vs. 13.7%] 高 血 壓 [23.9% vs. 4.9%] 等 值 得 注 意 之 處 是, 嗜 中 性 球 減 少 症 的 發 生 率, 如 果 不 論 嚴 重 程 度 為 何, 則 亞 裔 受 試 者 (77.1% vs. 44.5%) 的 發 生 率 高 於 白 人 受 試 者 (43.7% vs. 23.5%); 但 是, 嚴 重 程 度 屬 第 三 級 之 嗜 中 性 球 減 少 症 發 生 率, 試 驗 組 之 亞 裔 與 白 人 受 試 者 表 現 相 近 (22.0% vs. 21.8%), 而 嚴 重 程 度 第 四 級 之 嗜 中 性 球 減 少 症 發 生 率, 試 驗 組 之 亞 裔 受 試 者 比 例 仍 較 高 (37.6% vs. 9.7%) 表 五 RAINBOW 試 驗 受 試 者 暴 露 於 試 驗 藥 物 分 析 表 [16] 試 驗 組 (ramucirumab/paclitaxel) N=327 對 照 組 ( 安 慰 劑 /paclitaxel) N=329 任 何 試 驗 藥 物 治 療 時 間 ( 週 ) 中 位 數 平 均 值 ( 標 準 差 ) 23.5 (18.6) 17.1 (14.7) 範 圍 2 ~102 2 ~ 103 總 治 療 療 程 數 ( 一 個 療 程 為 28 天 ) 中 位 數 u 最 常 見 指 不 論 嚴 重 等 級 但 發 生 率 至 少 20% 者 18/40

19 試 驗 組 (ramucirumab/paclitaxel) N=327 對 照 組 ( 安 慰 劑 /paclitaxel) N=329 平 均 值 ( 標 準 差 ) 5.7 (4.3) 4.3 (3.5) 範 圍 1 ~ 22 1 ~ 24 表 六 RAINBOW 試 驗 不 良 事 件 彙 整 表 [19] 試 驗 組 (ramucirumab/paclitaxel) N=327;n (%) 對 照 組 ( 安 慰 劑 /paclitaxel) N=329;n (%) 任 何 不 良 事 件 324 (99) 322 (98) 嚴 重 程 度 屬 第 三 級 以 上 之 不 良 事 件 267 (82) 206 (63) 嚴 重 不 良 事 件 153 (47) 139 (42) 不 良 事 件 導 致 中 止 任 何 試 驗 藥 物 102 (31) 80 (24) 不 良 事 件 導 致 停 止 ramucirumab/ 安 慰 劑 68 (21) 68 (21) 不 良 事 件 導 致 停 止 paclitaxel 91 (28) 76 (23) 因 為 TEAE 導 致 死 亡 之 不 良 事 件 39 (12) 51 (16) 3. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 下 : 本 報 告 用 於 搜 尋 Cochrane Library/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 療 效 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population 納 入 條 件 : 胃 腺 癌 病 人 排 除 條 件 : 未 設 限 Intervention Comparator Outcome Study design ramucirumab 未 設 限 未 設 限 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 研 究 19/40

20 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2015 年 12 月 30 日, 以 (ramucirumab) 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 表 一 (2) 搜 尋 結 果 A. Cochrane Library 在 Cochrane Library 網 頁, 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab, 共 獲 得 43 筆 資 料 其 中, 包 含 38 筆 臨 床 試 驗 文 獻 以 及 五 筆 科 技 評 估 報 告 (technology assessments) 針 對 五 筆 [21-25] 科 技 評 估 報 告, 經 過 標 題 與 摘 要 閱 讀 後, 共 有 兩 篇 [22, 24] 報 告 與 本 案 研 究 主 題 相 符 惟 此 二 篇 資 料 為 英 國 Horizon Scanning Research & Intelligence Centre 公 告 的 醫 療 科 技 早 期 預 警 簡 報, 並 非 正 式 的 醫 療 科 技 評 估 報 告, 所 以, 此 處 予 以 略 過 總 結 在 Cochrane Library 的 文 獻 搜 尋, 並 未 納 入 任 何 文 獻 進 一 步 分 析 B. PubMed 在 PubMed 網 頁, 首 先 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab, 共 獲 得 184 筆 資 料 之 後, 將 關 鍵 字 修 改 為 ramucirumab gastric cancer, 可 以 獲 得 89 筆 資 料, 其 中, 包 含 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 七 篇 [9, 26-31] 經 過 逐 筆 資 料 標 題 與 摘 要 閱 讀, 共 有 兩 筆 [9, 29] 資 料 之 研 究 主 題 與 本 案 相 符, 被 納 入 進 一 步 分 析 總 結 在 PubMed 的 文 獻 搜 尋, 共 納 入 兩 篇 研 究 分 析 以 下 將 依 發 表 年 代 順 序, 重 點 摘 要 這 兩 篇 研 究 之 內 容 以 供 參 考 (a) Iacovelli 等 人 於 2014 年 在 PLOS ONE 期 刊 發 表 的 研 究 [29], 主 題 為 化 學 治 療 或 標 靶 治 療 做 為 晚 期 胃 癌 之 二 線 療 法 : 一 項 針 對 已 發 表 試 驗 之 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 所 有 作 者 皆 宣 告 未 與 廠 商 有 任 何 利 益 衝 突 關 係 本 研 究 的 目 的 是 評 估 胃 癌 二 線 治 療 的 成 效, 以 及 分 析 化 學 治 療 和 標 靶 治 療 角 色 的 差 異 作 者 在 PubMed 與 Cochrane Library 等 資 料 庫, 搜 尋 2004 年 1 月 份 至 2014 年 2 月 份 以 英 文 發 表 之 第 三 期 臨 床 試 驗, 並 篩 選 第 一 線 接 受 platinum-based 與 fluoropyrimidine-based 合 併 療 法 之 晚 期 胃 癌 病 人, 運 用 層 級 貝 氏 模 型 (hierarchical Bayesian model) 分 析 他 們 第 二 線 接 受 化 學 治 療 或 標 靶 治 療, 相 對 於 安 慰 劑 或 最 佳 支 持 療 法 (best support care) 的 臨 床 表 現 ( 整 體 存 活,overall 20/40

21 survival) 差 異 如 何 針 對 納 入 之 研 究 同 時 進 行 品 質 評 估 本 研 究 自 72 篇 文 獻 中 篩 選 出 五 篇 進 行 分 析, 共 包 含 1407 位 病 人 其 中, 試 驗 組 有 95% 的 病 人 對 照 組 有 83% 的 病 人 身 體 狀 態 良 好 (ECOG 0 或 1) 908 位 試 驗 組 病 人 中,231 位 接 受 化 學 治 療 677 位 接 受 標 靶 治 療 化 學 治 療 藥 物 包 括 docetaxel(150 人 ) 與 irinotecan(81 人 ), 標 靶 治 療 藥 物 包 括 ramucirumab(238 人 ) 與 everolimus(439 人 ) 各 篇 研 究 品 質 良 好 研 究 結 果 如 下 : 整 體 而 言, 相 較 於 對 照 組, 試 驗 組 可 以 降 低 18% 的 死 亡 風 險 (HR=0.82, 95%CI 0.79~0.85;posterior probability of HR 1: < ) 不 同 治 療 藥 物 相 互 比 較 : 化 學 治 療 可 以 降 低 27% 的 死 亡 風 險 (HR=0.73, 95%CI 0.58~0.96;posterior probability of HR 1: ); ramucirumab 可 以 降 低 22% 的 死 亡 風 險 (HR=0.78, 95%CI 0.60~1.00); everolimus 的 表 現 則 不 具 統 計 顯 著 差 異 (HR=0.90, 95%CI 0.75~1.08); 化 學 治 療 與 ramucirumab 的 表 現 沒 有 差 異 身 體 病 況 較 好 病 人 的 表 現 差 異 : ECOG=0 接 受 化 學 療 法 可 以 降 低 43% 死 亡 風 險, 接 受 ramucirumab 或 everolimus 則 沒 有 降 低 死 亡 風 險 之 效 益 ECOG 1 接 受 ramucirumab 治 療 可 以 降 低 32% 死 亡 風 險, 化 學 療 法 與 everolimus 療 法 則 沒 有 顯 著 降 低 死 亡 風 險 的 表 現 (b) Badiani 等 人 於 2015 年 在 World Journal of Clinical Oncology 期 刊 發 表 的 研 究 [9], 主 題 為 晚 期 胃 癌 之 二 線 治 療 : 網 絡 統 合 分 析 (network meta-analysis) 結 果 之 闡 釋 所 有 作 者 皆 宣 告 未 與 廠 商 有 任 何 利 益 衝 突 關 係 本 研 究 的 目 的 是 運 用 貝 氏 網 絡 統 合 分 析 模 型, 分 析 晚 期 胃 癌 二 線 治 療 的 成 效 作 者 在 PubMed 與 Scopus 等 資 料 庫, 搜 尋 1990 年 1 月 份 至 2015 年 2 月 份 發 表 之 隨 機 分 派 試 驗, 治 療 藥 物 包 含 21/40

22 irinotecan paclitaxel docetaxel everolimus ramucirumab 以 及 ramucirumab+paclitaxel 等 六 項, 對 照 藥 品 為 最 佳 支 持 療 法 (best support care) 療 效 指 標 為 整 體 存 活 (overall survival) 情 況 針 對 納 入 之 研 究 同 時 進 行 品 質 評 估 本 研 究 自 967 篇 隨 機 分 派 研 究 篩 選 出 七 篇 進 行 分 析, 共 包 含 2298 位 病 人, 各 篇 研 究 品 質 良 好 分 析 結 果 源 自 上 述 六 項 藥 物 與 最 佳 支 持 療 法 之 直 接 比 較, 以 及 這 些 藥 物 相 互 間 接 比 較 ( 共 有 15 項 ) 研 究 結 果 如 下 v : 六 項 藥 物 與 最 佳 支 持 療 法 之 直 接 比 較 : 接 受 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 接 受 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 六 項 藥 物 相 互 間 接 比 較 : 並 未 有 任 何 一 項 藥 物 之 整 體 存 活 表 現, 具 統 計 顯 著 較 其 他 藥 物 為 佳 C. Embase 在 Embase 網 頁, 首 先 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab, 共 獲 得 788 筆 資 料 之 後, 增 加 關 鍵 字 gastric cancer, 並 設 定 研 究 對 象 為 人 類 以 英 文 發 表 之 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 研 究, 獲 得 8 筆 [29, 32-36] 資 料, 包 含 兩 筆 資 料 重 複 登 錄 經 過 逐 筆 資 料 標 題 與 摘 要 閱 讀, 共 有 四 筆 [29, 32-34] 資 料 之 研 究 主 題 與 本 案 相 符, 惟 其 中 三 筆 [32-34] 資 料 為 研 討 會 海 報, 尚 未 正 式 發 表 於 學 術 期 刊, 故 而 此 處 先 予 以 排 除 剩 下 之 一 筆 [29] 資 料 則 與 PubMed 之 文 獻 搜 尋 結 果 重 複, 亦 予 以 排 除 總 結 在 Embase 的 文 獻 搜 尋, 並 未 納 入 任 何 研 究 進 一 步 分 析 (3) 電 子 資 料 庫 搜 尋 總 結 在 Cochrane Library PubMed Embase 等 電 子 資 料 庫, 經 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab, 共 獲 得 920 筆 資 料 如 果 同 時 合 併 關 鍵 字 gastric v 文 獻 中 僅 以 圖 示 呈 現 結 果, 並 未 提 供 相 關 數 據 以 供 參 考 22/40

23 cancer, 則 得 到 298 筆 資 料, 其 中, 研 究 對 象 為 人 類 並 以 英 文 發 表 之 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 研 究 有 20 篇 經 過 逐 筆 標 題 和 摘 要 閱 讀, 共 納 入 兩 篇 發 表 於 2014 和 2015 年 的 系 統 性 文 獻 回 顧 研 究 總 結 來 說, 可 以 獲 得 以 下 分 析 結 果 : (A) 五 篇 研 究 品 質 良 好 的 第 三 期 臨 床 試 驗, 針 對 1407 位 體 能 狀 態 佳 (ECOG 0 或 1) 接 受 第 二 線 化 學 治 療 (docetaxel 與 irinotecan) 或 標 靶 治 療 (ramucirumab 與 everolimus) 之 晚 期 胃 癌 病 人, 統 合 分 析 其 與 安 慰 劑 或 最 佳 支 持 療 法 (best support care) 的 臨 床 表 現 ( 整 體 存 活,overall survival) 差 異 研 究 結 果 如 下 : (a) 整 體 而 言, 相 較 於 對 照 組, 試 驗 組 可 以 降 低 18% 的 死 亡 風 險 (HR=0.82, 95%CI 0.79~0.85 ; posterior probability of HR 1 : < ) (b) 不 同 治 療 藥 物 相 互 比 較 : 化 學 治 療 可 以 降 低 27% 的 死 亡 風 險 (HR=0.73, 95%CI 0.58~0.96;posterior probability of HR 1: ); ramucirumab 可 以 降 低 22% 的 死 亡 風 險 (HR=0.78, 95%CI 0.60~1.00); 化 學 治 療 與 ramucirumab 的 表 現 沒 有 差 異 (c) 身 體 病 況 較 好 病 人 的 表 現 差 異 : ECOG=0 接 受 化 學 療 法 可 以 降 低 43% 死 亡 風 險, 接 受 ramucirumab 或 everolimus 則 沒 有 降 低 死 亡 風 險 之 效 益 ECOG 1 接 受 ramucirumab 治 療 可 以 降 低 32% 死 亡 風 險, 化 學 療 法 與 everolimus 療 法 則 沒 有 顯 著 降 低 死 亡 風 險 的 表 現 (B) 七 篇 研 究 品 質 良 好 之 隨 機 分 派 試 驗, 針 對 2298 位 晚 期 胃 癌 病 人 的 六 項 二 線 用 藥 (irinotecan paclitaxel docetaxel everolimus ramucirumab 以 及 ramucirumab+paclitaxel) 進 行 直 接 與 間 接 比 較 分 析, 療 效 指 標 為 病 人 的 整 體 存 活 (overall survival) 情 況 直 接 比 較 部 份, 對 照 藥 品 為 最 佳 支 持 療 法 (best support care), 間 接 比 較 則 為 各 項 二 線 藥 物 間 之 相 互 比 較 研 究 結 果 如 下 w : (a) 治 療 晚 期 胃 癌 的 六 項 二 線 藥 物 與 最 佳 支 持 療 法 之 直 接 比 較 : w 文 獻 中 僅 以 圖 示 呈 現 結 果, 並 未 提 供 相 關 數 據 以 供 參 考 23/40

24 接 受 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 接 受 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 (b) 治 療 晚 期 胃 癌 的 六 項 二 線 藥 物 間 的 間 接 比 較 : 並 未 有 任 何 一 項 藥 物 之 整 體 存 活 表 現, 具 統 計 顯 著 較 其 他 藥 物 為 佳 ( 五 ) 建 議 者 提 供 之 資 料 本 案 廠 商 申 請 ramucirumab 作 為 突 破 創 新 新 藥 給 付, 並 於 送 審 資 料 之 第 十 一 節 呈 現 其 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 結 果 該 分 析 結 果 若 以 AMSTAR 品 質 評 估 要 點 檢 核, 大 致 皆 符 合 各 項 要 求 美 中 不 足 之 處 為 各 篇 文 獻 之 利 益 衝 突 關 係 未 表 明 四 療 效 評 估 結 論 1. 療 效 參 考 品 針 對 本 案 藥 品 ramucirumab 此 次 申 請 健 保 給 付 之 適 應 症 Ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 x, 根 據 我 國 健 保 給 付 規 定 並 諮 詢 臨 床 醫 師 意 見, 目 前 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 第 二 線 治 療 藥 物 為 5FU 類 藥 物 taxane 類 藥 物 或 irinotecan 之 各 種 組 合 的 合 併 療 法, 惟 taxane 類 藥 物 尚 無 健 保 給 付 用 於 胃 癌 治 療, 病 人 需 自 費 使 用, 而 irinotecan 國 內 尚 無 胃 癌 適 應 症, 屬 off-label use 且 病 人 需 自 費 綜 上, 查 驗 中 心 認 為 本 案 無 合 適 的 療 效 參 考 品 2. 相 對 療 效 與 相 對 安 全 性 x 根 據 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 [1] 頁 面 以 及 健 保 署 給 付 規 定 [2] 查 詢 結 果, 需 與 本 案 藥 品 合 併 使 用 之 藥 物 paclitaxel, 其 適 應 症 與 給 付 規 定 皆 未 涵 蓋 用 於 胃 癌 之 治 療 Paclitaxel 之 適 應 症 為 晚 期 卵 巢 癌 腋 下 淋 巴 轉 移 之 乳 癌, 作 為 接 續 含 杜 薩 魯 比 辛 (DOXORUBICIN) 在 內 之 輔 助 化 學 療 法 已 使 用 合 併 療 法 ( 除 非 有 禁 忌, 至 少 應 包 括 使 用 ANTHRACYCLINE 抗 癌 藥 ) 失 敗 的 轉 移 乳 癌 非 小 細 胞 肺 癌 愛 滋 病 相 關 卡 波 西 氏 肉 瘤 之 第 二 線 療 法 ; 與 CISPLATIN 併 用, 作 為 晚 期 卵 巢 癌 之 第 一 線 療 法 與 GEMCITABINE 併 用, 可 使 用 於 曾 經 使 用 過 ANTHRACYCLINE 之 局 部 復 發 且 無 法 手 術 切 除 或 轉 移 性 之 乳 癌 病 患 與 HERCEPTIN 併 用 時, 用 於 治 療 未 接 受 過 化 學 治 療 之 轉 移 性 且 乳 癌 過 度 表 現 HER-2 之 病 人 ;paclitaxel 之 健 保 給 付 規 定, 僅 准 許 用 於 晚 期 卵 巢 癌 非 小 細 胞 肺 癌 轉 移 性 乳 癌 卡 波 西 氏 肉 瘤 治 療 24/40

25 RAINBOW 試 驗 為 一 全 球 多 中 心 隨 機 分 派 雙 盲 之 第 三 期 臨 床 試 驗, 用 以 證 明 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 相 對 於 安 慰 劑 合 併 paclitaxel 治 療, 對 於 接 受 過 第 一 線 含 fluoropyrimidine 或 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 的 療 效 與 安 全 性 表 現 試 驗 主 要 納 入 年 齡 大 於 等 於 18 歲 且 身 體 狀 況 經 美 國 東 岸 癌 症 臨 床 研 究 合 作 組 織 (ECOG) 體 能 狀 態 評 分 為 0 到 1 分 疾 病 屬 轉 移 性 局 部 晚 期 或 無 法 切 除 第 一 線 曾 接 受 含 fluoropyrimidine 或 含 platinum 之 化 學 治 療 於 第 一 線 藥 物 最 後 一 劑 之 四 個 月 內 出 現 疾 病 惡 化 之 病 人 病 人 以 1:1 比 例 分 配 至 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 組 [ 試 驗 組 ], 或 者, 安 慰 劑 合 併 paclitaxel 治 療 組 [ 對 照 組 ] 主 要 療 效 指 標 為 整 體 存 活 期 (OS), 次 要 療 效 指 標 包 含 無 惡 化 存 活 期 (PFS) 客 觀 反 應 率 (objective response rate) 疾 病 惡 化 時 間 (time to progression) 生 活 品 質 評 估 等 根 據 試 驗 結 果,665 位 進 入 隨 機 分 派 之 受 試 者 皆 為 意 圖 治 療 族 群 (intent-to-treat population) 其 中, 四 位 試 驗 組 受 試 者 與 五 位 對 照 組 受 試 者 未 接 受 任 何 治 療 受 試 者 七 成 為 男 性 年 齡 中 位 數 為 61 歲 ( 範 圍 24~84 歲 ) 亞 裔 族 群 占 35% y 60% 受 試 者 ECOG 分 數 為 1 分 80% 為 胃 腺 癌 受 試 者 97% 受 試 者 疾 病 屬 轉 移 性 66% 位 受 試 者 病 灶 轉 移 數 量 介 於 0~2 個 間 67% 受 試 者 於 接 受 第 一 線 治 療 時 疾 病 惡 化 z 療 效 部 份 結 果 顯 示, 試 驗 組 可 以 降 低 受 試 者 19% 的 死 亡 風 險, 並 延 長 存 活 中 位 數 2.4 個 月 (9.6 個 月 vs. 7.4 個 月 ) 除 此 之 外, 試 驗 組 亦 顯 著 降 低 疾 病 進 展 或 死 亡 風 險, 並 有 較 長 之 無 惡 化 存 活 期 (4.4 個 月 vs. 2.9 個 月 ); 客 觀 反 應 率 部 份, 試 驗 組 表 現 較 佳 ( 勝 算 比 [odds ratio] 2.140;95%CI 1.499~3.160;p=0.0001) 除 了 某 些 無 法 測 量 病 灶 (non-measurable disease) 之 受 試 者 外, 前 述 效 益 亦 在 所 有 次 族 群 分 析 中 顯 現 病 人 自 評 之 生 活 品 質 部 份, 雖 然 試 驗 期 間 每 次 訪 視 的 結 果 顯 示, 試 驗 組 有 較 多 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定, 但 是, 在 試 驗 結 束 時, 對 照 組 卻 有 較 高 比 例 之 受 試 者 整 體 健 康 狀 態 改 善 或 穩 定 安 全 性 部 份 結 果 顯 示,665 位 接 受 隨 機 分 派 的 受 試 者 中, 有 656 位 至 少 接 受 過 一 劑 試 驗 藥 物 試 驗 組 接 受 治 療 的 時 間 ( 中 位 數 ) 為 18.9 週, 對 照 組 為 12.1 週 治 療 後 出 現 的 不 良 事 件 (TEAE) 兩 組 表 現 相 近 (99.1% vs. 97.9%), 其 中, 嚴 重 等 級 屬 第 三 級 及 以 上 者, 試 驗 組 占 81.7% 對 照 組 y z 亞 裔 族 群 受 試 者 來 自 於 香 港 日 本 韓 國 新 加 坡 以 及 台 灣 [19] 其 中 76% 受 試 者 皆 於 第 一 線 治 療 六 個 月 內 疾 病 惡 化 [19] 25/40

26 占 62.6% 20.8% 試 驗 組 與 20.7% 對 照 組 受 試 者 因 為 TEAE 中 止 治 療 aa 最 常 見 的 TEAE 若 以 試 驗 組 發 生 率 較 高 且 兩 組 差 異 達 5% 依 序 排 列 包 含 嗜 中 性 球 減 少 症 食 慾 下 降 疲 勞 白 血 球 減 少 腹 瀉 等 值 得 注 意 之 處 是, 嗜 中 性 球 減 少 症 的 發 生 率, 如 果 不 論 嚴 重 程 度 為 何, 亞 裔 受 試 者 ( 試 驗 組 77.1% vs. 對 照 組 44.5%) 的 發 生 率 高 於 白 人 受 試 者 (43.7% vs. 23.5%) bb 3. 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 (1). 加 拿 大 CADTH 委 員 會 基 於 ramucirumab 的 淨 臨 床 效 益 cc (net clinical benefit), 並 在 廠 商 降 價 使 其 成 本 效 益 值 落 入 可 接 受 範 圍 的 條 件 下, 同 意 給 付 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用, 治 療 第 一 線 化 學 療 法 失 敗 但 身 體 狀 況 佳 (ECOG 0 或 1) 的 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 委 員 會 基 於 淨 臨 床 效 益 不 確 定 且 不 符 合 成 本 效 益 的 評 估 結 果, 拒 絕 收 載 ramucirumab 做 為 單 一 藥 物 療 法, 用 於 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 病 患 (2). 澳 洲 PBAC 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 (3). 英 國 NICE 4. 醫 療 倫 理 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 無 系 統 性 收 集 之 相 關 資 訊 可 供 參 考 5. 電 子 資 料 庫 文 獻 搜 尋 結 果 在 Cochrane Library PubMed Embase 等 電 子 資 料 庫, 經 鍵 入 關 鍵 字 ramucirumab, 共 獲 得 920 筆 資 料 如 果 同 時 合 併 關 鍵 字 gastric cancer, 則 得 到 298 筆 資 料, 其 中, 研 究 對 象 為 人 類 並 以 英 文 發 表 之 系 統 aa 最 常 見 指 不 論 嚴 重 等 級 但 發 生 率 至 少 20% 者 bb 其 中, 嚴 重 程 度 屬 第 三 級 之 嗜 中 性 球 減 少 症 發 生 率, 試 驗 組 之 亞 裔 與 白 人 受 試 者 表 現 相 近 (22.0% vs. 21.8%), 而 嚴 重 程 度 第 四 級 之 嗜 中 性 球 減 少 症 發 生 率, 試 驗 組 之 亞 裔 受 試 者 比 例 仍 較 高 (37.6% vs. 9.7%) cc 此 處 之 淨 臨 床 效 益 包 含 ramucirumab 可 以 改 善 病 人 之 整 體 存 活 時 間 有 較 佳 之 生 活 品 質 相 關 藥 物 副 作 用 是 可 以 處 置 的, 以 及 此 類 病 人 對 於 新 藥 的 需 求 (unmet need) 26/40

27 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 研 究 有 20 篇 經 過 逐 筆 標 題 和 摘 要 閱 讀, 共 納 入 兩 篇 發 表 於 2014 和 2015 年 的 系 統 性 文 獻 回 顧 研 究 總 結 來 說, 可 以 獲 得 以 下 分 析 結 果 : (A) 五 篇 研 究 品 質 良 好 的 第 三 期 臨 床 試 驗, 針 對 1407 位 體 能 狀 態 佳 (ECOG 0 或 1) 接 受 第 二 線 化 學 治 療 (docetaxel 與 irinotecan) 或 標 靶 治 療 (ramucirumab 與 everolimus) 之 晚 期 胃 癌 病 人, 統 合 分 析 其 與 安 慰 劑 或 最 佳 支 持 療 法 (best support care) 的 臨 床 表 現 ( 整 體 存 活,overall survival) 差 異 研 究 結 果 如 下 : (a) 整 體 而 言, 相 較 於 對 照 組, 試 驗 組 可 以 降 低 18% 的 死 亡 風 險 (HR=0.82, 95%CI 0.79~0.85 ; posterior probability of HR 1 : < ) (b) 不 同 治 療 藥 物 相 互 比 較 : 化 學 治 療 可 以 降 低 27% 的 死 亡 風 險 (HR=0.73, 95%CI 0.58~0.96;posterior probability of HR 1: ); ramucirumab 可 以 降 低 22% 的 死 亡 風 險 (HR=0.78, 95%CI 0.60~1.00); 化 學 治 療 與 ramucirumab 的 表 現 沒 有 差 異 (c) 身 體 病 況 較 好 病 人 的 表 現 差 異 : ECOG=0 接 受 化 學 療 法 可 以 降 低 43% 死 亡 風 險, 接 受 ramucirumab 或 everolimus 則 沒 有 降 低 死 亡 風 險 之 效 益 ECOG 1 接 受 ramucirumab 治 療 可 以 降 低 32% 死 亡 風 險, 化 學 療 法 與 everolimus 療 法 則 沒 有 顯 著 降 低 死 亡 風 險 的 表 現 (B) 七 篇 研 究 品 質 良 好 之 隨 機 分 派 試 驗, 針 對 2298 位 晚 期 胃 癌 病 人 的 二 線 用 藥 (irinotecan paclitaxel docetaxel everolimus ramucirumab 以 及 ramucirumab+paclitaxel 等 六 項 ) 進 行 直 接 與 間 接 比 較 分 析, 療 效 指 標 為 病 人 的 整 體 存 活 (overall survival) 情 況 直 接 比 較 部 份, 對 照 藥 品 為 最 佳 支 持 療 法 (best support care), 間 接 比 較 則 為 各 項 二 線 藥 物 間 之 相 互 比 較 研 究 結 果 如 下 dd : (a) 治 療 晚 期 胃 癌 的 六 項 二 線 藥 物 與 最 佳 支 持 療 法 的 直 接 比 較 : 接 受 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 dd 文 獻 中 僅 以 圖 示 呈 現 結 果, 並 未 提 供 相 關 數 據 以 供 參 考 27/40

28 接 受 ramucirumab 合 併 paclitaxel 治 療 病 人 有 具 統 計 顯 著 較 佳 之 整 體 存 活 表 現 (b) 治 療 晚 期 胃 癌 的 六 項 二 線 藥 物 間 的 間 接 比 較 : 並 未 有 任 何 一 項 藥 物 之 整 體 存 活 表 現, 具 統 計 顯 著 較 其 他 藥 物 為 佳 28/40

29 五 成 本 效 益 評 估 ( 一 ) 建 議 者 提 出 之 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 建 議 者 並 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 本 報 告 主 要 參 考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 成 本 效 益 研 究 結 果 來 源 報 告 日 期 CADTH/pCODR ( 加 拿 大 ) 於 2015 年 10 月 公 告 PBAC( 澳 洲 ) 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2016 年 1 月 12 日 止 查 無 資 料 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 電 子 資 料 庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果 建 議 者 提 供 之 資 料 註 :CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的 縮 寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的 縮 寫 1. CADTH/pCODR( 加 拿 大 )[12] 加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 ( pan-canadian Oncology Drug Review, pcodr) 於 2015 年 10 月 15 日 公 布 其 專 家 審 查 委 員 會 (pcodr Expert Review Committee, perc) 對 ramucirumab 的 最 終 評 議 結 果, 在 成 本 效 益 為 可 接 受 的 範 圍 內, 推 薦 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 納 入 給 付, 其 給 付 條 件 為 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌, 在 接 受 第 一 線 化 學 療 法 失 敗, 但 體 能 狀 態 佳 的 病 人 perc 建 議 給 付 的 理 由 主 要 為 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 的 臨 床 淨 效 益, 包 括 可 改 善 病 人 整 體 存 活 生 活 品 質 等 但 perc 也 注 意 到, 依 照 廠 商 提 出 的 價 格, 並 不 認 為 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 為 具 有 成 本 效 益 的 治 療 方 式 29/40

30 以 下 摘 錄 經 濟 評 估 方 面 的 資 訊 : perc 最 終 的 評 議 結 果 主 要 參 考 pcodr 的 系 統 性 文 獻 回 顧 臨 床 診 療 指 引 廠 商 提 交 之 經 濟 評 估 模 型 及 預 算 影 響 pcodr 臨 床 及 經 濟 審 查 指 引 以 及 各 省 意 見 等 生 活 品 質 方 面,ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 可 改 善 病 人 之 生 活 品 質 perc 注 意 到 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 可 改 善 病 人 情 緒 功 能, 及 病 人 噁 心 嘔 吐, 並 認 為 此 改 善 是 具 有 臨 床 意 義 的 在 成 本 效 益 估 計 方 面,pERC 認 為 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 帶 來 較 小 的 額 外 臨 床 效 益, 但 藥 品 費 用 高, 因 而 影 響 遞 增 成 本 效 果 比 值 (incremental cost-effectiveness ratio,icer 值 ) 的 估 計 因 此,pERC 認 為 為 達 到 ICER 值 為 可 接 受 的 範 圍, 應 降 低 ramucirumab 的 價 格 2. PBAC( 澳 洲 ) 截 至 2016 年 1 月 12 日 止, 未 尋 獲 澳 洲 藥 物 福 利 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, 以 下 簡 稱 PBAC) 針 對 ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 3. NICE( 英 國 ) 截 至 2016 年 1 月 12 日 止, 未 尋 獲 英 國 國 家 健 康 及 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, 以 下 簡 稱 NICE) 針 對 ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 4. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 截 至 2016 年 1 月 12 日 止, 未 尋 獲 蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會 (Scottish Medicines Consortium, 以 下 簡 稱 SMC) 針 對 ramucirumab 併 用 paclitaxel 適 用 於 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 5. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 30/40

31 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 結 果 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population Intervention Comparator Outcome 納 入 條 件 : 胃 腺 癌 病 人 排 除 條 件 : 未 設 限 ramucirumab 不 設 限 Study design Quality of life estimates, cost estimates, cost-effectiveness 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2016 年 1 月 12 日 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 (2) 搜 尋 結 果 就 本 案 建 議 藥 品 ramucirumab 及 建 議 者 申 請 之 適 應 症, 搜 尋 文 獻 資 料 庫 後, 從 標 題 和 文 章 摘 要 中 篩 除 不 適 合 的 文 獻, 未 查 獲 依 國 內 外 政 策 情 境 執 行 之 成 本 效 果 分 析 或 成 本 分 析 6. 建 議 者 提 供 之 其 他 成 本 效 益 研 究 資 料 建 議 者 未 提 供 本 案 建 議 藥 品 ramucirumab 之 經 濟 評 估 文 獻 六 疾 病 負 擔 與 財 務 影 響 ( 一 ) 疾 病 負 擔 根 據 2008 至 2012 年 的 癌 症 登 記 年 度 報 告 [37-41], 胃 癌 之 年 齡 標 準 化 發 生 率 a,2008 年 為 10 萬 分 之 至 2012 年 為 10 萬 分 之 若 分 性 別 來 看, 男 a 年 齡 標 準 化 率 係 使 用 2000 年 世 界 標 準 人 口 為 標 準 人 口 31/40

32 性 經 年 齡 標 準 化 發 生 率,2008 年 為 10 萬 分 之 至 2012 年 為 10 萬 分 之 14.72; 女 性 經 年 齡 標 準 化 發 生 率,2008 年 為 10 萬 分 之 8.58,2012 年 為 10 萬 分 之 8.10 整 體 而 言, 近 五 年 以 來, 胃 癌 於 國 內 的 發 生 率 隨 時 間 遞 延 而 下 降, 且 好 發 於 男 性 在 健 保 支 出 部 分, 根 據 2014 年 全 民 健 康 保 險 統 計 年 報 [42],21,398 人 因 胃 惡 性 腫 瘤 (ICD 9CM 151) 而 使 用 全 民 健 康 保 險 門 診 急 診, 及 住 院 等 醫 療 服 務, 健 保 支 出 約 億 點 ( 二 ) 核 價 參 考 品 之 建 議 本 品 係 以 第 一 類 新 藥 申 請 收 載 健 保, 若 經 審 議 認 定 其 臨 床 定 位 及 價 值 足 以 為 第 一 類 新 藥, 則 不 需 要 核 價 參 考 品 但 若 本 品 經 審 議 後 不 為 第 一 類 新 藥, 參 照 全 民 健 康 保 險 新 要 收 載 及 核 價 作 業 須 知 規 範, 建 議 核 價 參 考 品 的 考 量, 茲 說 明 如 下 1. ATC 分 類 本 品 在 WHO ATC/DDD Index 編 碼 [10] 為 L01XC21, 屬 於 L01X: Other Antineoplastic Agents 的 L01XC Monoclonal antibodies 類 ; 經 查 詢 衛 生 福 利 部 之 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 粧 品 許 可 證 查 詢 系 統, 同 屬 L01XC 共 有 22 項 成 份, 除 本 品 外, 其 餘 11 項 成 份 已 於 取 得 國 內 上 市 許 可, 包 括 :rituximab trastuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab ofatumumab ipilimumab brentuximab vedotin pertuzumab obinutuzumab pembrolizumab 其 中 trastuzumab 經 核 可 用 於 治 療 轉 移 性 胃 癌, 但 此 適 應 症 未 經 健 保 收 載 [43] 2. 同 藥 理 作 用 或 同 治 療 類 別 本 品 申 請 之 適 應 症 為 治 療 正 接 受 或 接 受 過 fluoropyrimidine 和 platinum 化 學 治 療 仍 疾 病 惡 化 之 晚 期 或 轉 移 性 胃 腺 癌 ( 或 胃 食 道 接 合 處 腺 癌 ) 病 患 經 查 詢 健 保 藥 品 給 付 規 定 [43], 化 學 治 療 藥 物 oxaliplatin 與 capecitabine 併 用, 可 用 於 局 部 晚 期 及 復 發 / 轉 移 性 胃 癌 之 治 療, 但 缺 乏 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 的 隨 機 分 派 對 照 試 驗, 因 此, 無 法 確 定 是 否 與 本 品 具 相 似 之 臨 床 治 療 地 位 綜 觀 上 述, 查 驗 中 心 在 考 量 ATC 分 類 同 藥 理 作 用 或 同 治 療 類 別 之 後, 認 為 本 品 無 最 合 適 之 核 價 參 考 品 ( 三 ) 財 務 影 響 依 據 建 議 者 提 供 之 預 算 影 響 分 析, 若 依 建 議 者 申 請 給 付 條 件 收 載 本 品, 比 較 目 標 病 人 群 體 的 治 療 現 況 ( 現 行 各 種 化 療 藥 物 組 合 ) 與 新 給 付 情 境 (ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 ), 五 年 內 的 財 務 影 響 主 要 來 自 於 :1. 胃 癌 復 發 或 轉 移 接 受 第 二 線 化 療 人 數 ;2. ramucirumab 若 為 健 保 建 議 收 載 之 市 場 佔 有 率 基 於 前 述 情 境, 建 議 者 估 計 本 品 納 入 健 保 後 第 一 年 到 第 五 年 間, 在 適 用 ramucirumab 與 paclitaxel 32/40

33 併 用 病 人 群 的 市 場 佔 有 率 介 於 23.1% 至 44.5%,ramucirumab 與 paclitaxel 合 計 之 藥 費 成 本 為 2 億 1 千 萬 元 至 4 億 元 之 間, 其 所 帶 來 的 預 算 影 響 約 在 2 億 元 至 3 億 9 千 萬 元 之 間 建 議 者 採 用 的 主 要 假 設 與 理 由 分 述 如 下 : 1. 推 估 2017 年 至 2021 年 之 各 年 胃 癌 新 發 生 人 數 為 3,918 人 至 3,956 人 建 議 者 首 先 依 據 國 家 發 展 委 員 會 之 2014 年 至 2060 年 人 口 中 推 計, 估 計 2017 年 至 2021 年 台 灣 地 區 人 口 數 ; 接 著, 根 據 國 民 健 康 署 之 癌 症 登 記 線 上 互 動 查 詢 系 統 之 2004 年 至 2011 年 胃 癌 發 生 率, 以 複 合 成 長 率 推 估 2017 年 至 2021 年 之 胃 癌 發 生 率 為 每 10 萬 人 至 建 議 者 依 據 前 述 假 設, 層 層 套 疊 估 計 之 胃 癌 病 人 數 如 下 : (1) 推 估 2017 年 至 2021 年 之 各 年 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數 為 3,162 人 至 3,192 人 建 議 者 依 據 2012 年 癌 症 登 記 年 報, 當 年 度 約 有 80.7% 的 胃 癌 病 人 在 醫 院 追 蹤 或 治 療, 並 假 設 此 比 例 維 持 不 變, 據 此 推 估 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 人 數 (2) 推 估 2017 年 至 2021 年 之 各 年 初 次 診 斷 為 胃 癌 第 一 期, 約 有 732 至 739 人 ; 胃 癌 第 二 期 約 有 542 至 547 人 ; 胃 癌 第 三 期 約 有 860 至 868 人 ; 胃 癌 第 四 期 約 有 932 至 941 人 建 議 者 根 據 2012 年 癌 症 登 記 年 報, 當 年 度 胃 癌 初 次 診 斷 為 第 一 期 至 第 四 期 的 比 例 分 別 為 23.14% 17.13% 27.19%, 以 及 29.47%, 並 假 設 此 比 例 維 持 不 變, 據 此 推 估 初 次 診 斷 之 各 期 別 病 人 數 (3) 推 估 2017 年 至 2021 年 之 初 次 診 斷 後, 各 期 別 復 發 病 人 數 為 : 第 一 期 每 年 約 有 77 人 ; 第 二 期 每 年 約 有 159 至 160 人 ; 第 三 期 每 年 約 有 377 至 380 人 ; 第 四 期 每 年 約 有 612 至 618 人 建 議 者 參 考 文 獻 [44], 認 為 此 與 國 內 治 療 比 例 相 似, 因 此 推 估 第 一 期 至 第 三 期 的 復 發 率 分 別 為 :10.46% 29.30% 43.80%, 據 此 推 估 第 二 至 三 期 的 復 發 病 人 數 (4) 推 估 2017 年 至 2021 年 晚 期 胃 癌 及 胃 癌 復 發 病 人 接 受 第 一 線 化 療 人 數, 各 年 度 約 為 1,144 至 1,155 人 建 議 者 依 據 國 內 4 位 記 名 臨 床 專 家 的 意 見, 國 內 約 有 85% 的 第 一 期 至 第 三 期 胃 癌 病 人 復 發 而 接 受 第 一 線 化 療 ; 約 有 67% 的 第 四 期 胃 癌 病 人 復 發 而 接 受 第 一 線 化 療, 因 此, 假 設 此 比 例 維 持 不 變, 據 此 推 估 接 受 第 一 線 化 療 人 數 (5) 推 估 2017 年 至 2021 年 胃 癌 復 發 或 轉 移 接 受 第 二 線 化 療 人 數, 各 年 度 約 為 744 至 751 人, 此 為 建 議 者 預 估 之 目 標 群 體 建 議 者 參 考 國 內 研 究 結 果 ( 研 討 會 論 文 ), 約 有 65% 的 病 人 接 受 第 二 線 化 療, 因 此, 假 設 此 比 例 維 持 不 變, 據 此 推 估 接 受 第 二 線 化 療 人 數 綜 合 上 述,2017 年 至 2021 年 的 胃 癌 復 發 或 轉 移 接 受 第 二 線 化 療 人 數 為 744 至 751 人 3. 建 議 者 預 估 ramucirumab 若 為 健 保 建 議 收 載, 市 場 佔 有 率 自 第 一 年 (2017 年 ) 為 23.1%, 至 第 五 年 (2021 年 ) 達 44.5% 建 議 者 依 據 病 人 良 好 體 能 狀 況 的 比 率 醫 院 進 藥 情 形 醫 師 原 本 處 方 習 慣, 以 及 參 考 鄰 近 國 家 日 本 之 預 估 市 場 佔 有 33/40

34 率, 並 於 目 前 的 預 估 情 形, 提 供 正 負 20% 的 敏 感 度 分 析 4. 建 議 者 根 據 臨 床 試 驗 的 結 果 (RAINBOW study), 東 亞 病 人 接 受 ramucirumab 與 paclitaxel 無 惡 化 存 活 期 (Progression-free survival, PFS) 中 位 數 為 5.5 個 月, 因 此, 以 5.5 個 月 估 計 平 均 用 藥 時 間, 申 請 價 格 為 建 議 者 之 建 議 藥 費 查 驗 中 心 針 對 建 議 者 提 出 的 預 算 影 響 分 析 的 評 論 如 下 : 1. 建 議 者 提 供 之 預 算 影 響 分 析, 其 分 析 架 構 清 楚, 充 分 說 明 各 項 假 設 及 參 數, 並 提 供 參 數 出 處 之 文 獻 全 文 預 算 影 響 分 析 之 計 算 過 程, 有 助 於 查 驗 中 心 驗 證 2. 查 驗 中 心 經 確 認 參 數 來 源 諮 詢 臨 床 專 家 等, 針 對 建 議 者 提 供 之 胃 癌 新 發 個 案 數 推 估 治 療 病 人 數 市 場 佔 有 率, 以 及 預 算 影 響 等 四 部 分 提 出 評 論, 茲 分 述 如 下 (1) 胃 癌 每 年 發 生 人 數 建 議 者 依 據 近 五 年 之 癌 症 登 記 新 發 生 人 數, 以 複 合 成 長 率 推 估 未 來 五 年 的 新 發 個 案 數 查 驗 中 心 確 認 癌 症 登 記 年 報 資 料, 並 諮 詢 國 內 臨 床 專 家, 雖 然 每 年 發 生 人 數 起 伏 變 化, 但 國 內 胃 癌 發 生 率 呈 下 降 的 趨 勢, 未 來 發 生 率 亦 不 會 逐 年 增 加 因 此, 建 議 者 以 複 合 成 長 率 推 估 胃 癌 新 發 個 案 數, 可 能 有 高 估 之 虞 (2) 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數 建 議 者 依 據 2012 年 癌 症 登 記 年 報, 當 年 度 約 有 80.7% 的 胃 癌 病 人 在 醫 院 追 蹤 或 治 療, 因 此 推 估 每 年 約 有 80.7% 的 病 人 接 受 治 療 查 驗 中 心 考 慮 到 若 新 的 治 療 選 擇 經 健 保 收 載, 可 能 增 加 治 療 人 數, 因 此, 建 議 者 目 前 可 能 低 估 接 受 治 療 的 胃 癌 病 人 數 (3) 市 場 佔 有 率 建 議 者 依 據 病 人 良 好 體 能 狀 況 的 比 率 醫 院 進 藥 情 形 醫 師 原 本 處 方 習 慣, 以 及 參 考 鄰 近 國 家 日 本 之 預 估 市 場 佔 有 率, 假 設 本 品 若 經 健 保 收 載, 第 一 年 至 第 五 年 的 市 場 佔 有 率 約 為 23.1% 至 44.5% 查 驗 中 心 諮 詢 國 內 臨 床 專 家 表 示, 因 目 前 健 保 給 付 晚 期 胃 癌 之 第 一 線 用 藥, 未 給 付 第 二 線 及 後 線 治 療 用 藥 因 此, 雖 然 併 用 藥 paclitaxel 未 給 付 治 療 於 胃 癌, 但 本 品 若 經 健 保 收 載, 第 一 年 市 場 佔 有 率 即 應 高 於 23.1% 因 此, 建 議 者 低 估 本 品 之 市 場 佔 有 率 (4) 預 算 影 響 建 議 者 經 層 層 套 疊 估 算 後, 認 為 本 品 若 經 健 保 收 載 後, 將 取 代 現 行 之 各 種 化 療 組 合 查 驗 中 心 認 為 該 取 代 效 果 具 不 確 定 性, 主 要 理 由 包 括 低 估 本 品 之 目 標 群 體 人 數, 及 本 品 經 健 保 收 載 後 之 市 場 佔 有 率 查 驗 中 心 根 據 前 述 評 論, 並 調 整 部 分 參 數 假 設, 再 次 估 算 可 能 的 預 算 影 響 1. 調 整 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數 由 於 胃 癌 發 生 率 呈 下 降 的 趨 勢, 故 假 設 未 來 五 年, 胃 癌 每 年 發 生 人 數 為 3,796 人 (2012 年 癌 症 登 記 34/40

35 年 報 資 料 ), 且 100% 皆 在 醫 療 機 構 追 蹤 或 治 療, 則 預 估 本 品 之 未 來 五 年 治 療 人 數 為 207 人 至 398 人, 本 品 年 度 藥 費 為 2 億 3 千 萬 元 至 4 億 5 千 萬 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 2 億 5 千 萬 元 至 4 億 8 千 萬 元 之 間 預 算 影 響 介 於 2 億 4 千 萬 元 至 4 億 7 千 萬 元 之 間, 健 保 總 額 預 算 影 響 介 於 2 億 3 千 萬 元 至 4 億 5 千 萬 元 之 間 依 據 年 度 藥 費 金 額, 已 達 適 用 價 量 協 議 的 條 件 (2 億 元 ) 2. 調 整 本 品 之 市 場 佔 有 率 本 品 若 經 健 保 收 載, 第 一 年 市 場 佔 有 率 即 應 高 於 23.1 %, 經 諮 詢 臨 床 醫 師, 應 可 達 到 90% 的 市 佔 率, 但 考 量 各 地 區 或 各 醫 療 機 構 之 醫 師 處 方 行 為 的 差 異, 故 目 前 暫 以 第 一 年 為 50% 估 算 因 此, 在 不 更 改 其 他 參 數 的 情 形 下, 假 設 第 一 年 至 第 五 年 之 市 場 佔 有 率 為 50.0% 至 71.4%, 本 品 年 度 藥 費 為 4 億 2 千 萬 元 至 6 億 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 4 億 5 千 萬 元 至 6 億 5 千 萬 元 之 間 預 算 影 響 介 於 4 億 4 千 萬 元 至 6 億 3 千 萬 元 之 間, 健 保 總 額 預 算 影 響 介 於 4 億 2 千 萬 元 至 6 億 元 之 間 依 據 年 度 藥 費 金 額, 已 達 適 用 價 量 協 議 的 條 件 (2 億 元 ) 綜 合 上 述, 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 估 計 具 不 確 定 性, 其 結 果 將 受 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數, 以 及 市 場 佔 有 率 等 影 響, 且 可 能 低 估 本 品 之 預 算 影 響 七 經 濟 評 估 結 論 1. 建 議 者 並 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究 2. 加 拿 大 CADTH/pCODR 對 ramucirumab 的 最 終 評 議 結 果, 認 為 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 具 有 改 善 病 人 整 體 存 活 生 活 品 質 等 臨 床 淨 效 益, 但 依 照 廠 商 提 出 的 價 格, 並 不 認 為 ramucirumab 與 paclitaxel 併 用 為 具 有 成 本 效 益 的 治 療 方 式 因 此,pERC 認 為 應 降 低 ramucirumab 的 價 格, 使 ICER 值 為 可 接 受 的 範 圍 3. 預 算 影 響 方 面, 查 驗 中 心 認 為 建 議 者 估 計 具 不 確 定 性, 其 結 果 將 受 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數, 以 及 市 場 佔 有 率 等 影 響 查 驗 中 心 調 整 部 分 參 數 假 設, 設 定 二 種 情 境 :(1) 情 境 一 為 調 整 胃 癌 每 年 發 生 人 數 在 醫 院 追 蹤 或 治 療 的 胃 癌 人 數 (2) 情 境 二 為 調 整 本 品 之 市 場 佔 有 率 在 情 境 一 之 下, 本 品 年 度 藥 費 為 2 億 3 千 萬 元 至 4 億 5 千 萬 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 2 億 5 千 萬 元 至 4 億 8 千 萬 元 之 間, 預 算 影 響 介 於 2 億 4 千 萬 元 至 4 億 7 千 萬 元 之 間 在 情 境 二 之 下, 本 品 年 度 藥 費 為 4 億 2 千 萬 元 至 6 億 元 之 間, 本 品 併 用 paclitaxel 之 年 度 藥 費 為 4 億 5 千 萬 元 至 6 億 5 千 萬 元 之 間 預 算 影 響 介 於 4 億 4 千 萬 元 至 6 億 3 千 萬 元 之 間 無 論 在 情 境 一 或 情 境 二, 依 據 年 度 藥 費 金 額, 已 達 適 用 價 量 協 議 的 條 件 (2 億 元 ) 35/40

36 參 考 資 料 1. 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 粧 品 許 可 證 查 詢. 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署. Accessed Dec. 21th, 全 民 健 康 保 險 藥 物 給 付 項 目 及 支 付 標 準. 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署. data_id=2919. Published Accessed Feb. 26th 胃 癌 臨 床 診 療 指 引. 國 家 衛 生 研 究 院. cad=rja&uact=8&ved=0ahukewigyzhsqo7jahxh2qykhuv_dasqfggam AA&url=http%3A%2F%2Fwww.nhri.org.tw%2FNHRI_ADM%2Fuserfiles% 2Ffile%2Ftcog%2F101gastricpg.pdf&usg=AFQjCNHO6Ety7D1bsiFnmmFR R6ScOcDa9g. Published Accessed Dec. 22th, Gastric cancer: ESMO ESSO ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. European Society of Surgical Oncology (ESSO) and the European Society of Radiotherapy and Oncology (ESTRO). Published Accessed Dec. 22th NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Gastric Cancer. National Comprehensive Cancer Network. Published Accessed Dec. 22th, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. National Comprehensive Cancer Network. Published Accessed Dec. 30th Globocan 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in World Health Organization International Agency for Research on Cancer. Published Accessed Jan. 12th, 國 家 衛 生 研 究 院 電 子 報 ( 第 630 期 ) - 抗 體 藥 物 與 癌 症 治 療. 國 家 衛 生 研 究 院. wx=showarticle&article_indx= Published Accessed Jan. 12th, Badiani B, Maratea D, Messori A. Second-line treatments for advanced gastric cancer: Interpreting outcomes by network meta-analysis. World J Clin Oncol 2015; 6(4): /40

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40 附 錄 表 一 療 效 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 Cochrane Library 'ramucirumab' PubMed "ramucirumab"[supplementary Concept] OR "ramucirumab"[all Fields] ("ramucirumab"[supplementary Concept] OR "ramucirumab"[all Fields]) AND ("stomach neoplasms"[mesh Terms] OR ("stomach"[all Fields] AND "neoplasms"[all Fields]) OR "stomach neoplasms"[all Fields] OR ("gastric"[all Fields] AND "cancer"[all Fields]) OR "gastric cancer"[all Fields]) (("ramucirumab"[supplementary Concept] OR "ramucirumab"[all Fields]) AND ("stomach neoplasms"[mesh Terms] OR ("stomach"[all Fields] AND "neoplasms"[all Fields]) OR "stomach neoplasms"[all Fields] OR ("gastric"[all Fields] AND "cancer"[all Fields]) OR "gastric cancer"[all Fields])) AND 7 (Meta-Analysis[ptyp] OR systematic[sb]) EMBASE #1 'ramucirumab'/exp OR ramucirumab #2 gastric AND cancer #3 #1 AND #2 #4 #1 AND #2 AND ([systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim) AND [humans]/lim AND [english]/lim 經 濟 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 PubMed #1 ramucirumab #2 gastric cancer #3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #4 #1 AND #2 AND #3 EMBASE #1 ramucirumab #2 gastric cancer #3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #4 #1 AND #2 AND #3 Cochrane Library filter publication type as article ramucirumab Limited to economic evaluation /40