(1) 有 骨 髓 抑 制 之 患 者 [ 骨 髓 抑 制 可 能 惡 化 ] (2) 腎 功 能 障 礙 之 患 者 [fluorouracil(5-fu) 之 代 謝 酶 抑 制 劑 gimeracil 之 尿 液 排 除 明 顯 減 少, 因 而 使 5-FU 血 中 濃 度 上 升, 而 可

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1 警 語 衛 署 藥 輸 字 第 愛 斯 萬 膠 囊 20 毫 克 愛 斯 萬 膠 囊 25 毫 克 capsules 20 mg capsules 25 mg <Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 膠 囊 劑 > 1. 以 作 為 單 一 藥 物 癌 症 化 學 治 療, 應 僅 用 於 經 適 當 判 斷 可 給 予 的 患 者, 並 在 具 足 夠 緊 急 應 變 設 備 的 醫 療 院 所 中, 由 具 有 經 驗 熟 悉 癌 症 化 學 治 療 的 醫 師 監 督 下 進 行 參 考 治 療 中 每 一 種 併 用 藥 品 之 仿 單, 審 慎 選 擇 將 要 接 受 包 括 在 內 之 化 學 治 療 的 患 者 用 藥 前, 患 者 或 其 監 護 人 應 確 知 的 有 效 性 與 治 療 風 險, 並 在 化 學 治 療 開 始 前, 同 意 接 受 治 療 2. 因 之 劑 量 限 制 毒 性 (dose-limiting toxicity,dlt) 為 骨 髓 抑 制 ( 請 參 照 注 意 事 項 4. 不 良 反 應 ), 此 與 傳 統 口 服 fluorouracil 類 藥 品 有 所 不 同, 故 留 意 臨 床 檢 査 數 值 的 變 化 是 必 要 的, 且 應 經 常 進 行 臨 床 檢 査 3. 因 可 能 發 生 猛 爆 性 肝 炎 等 嚴 重 肝 功 能 障 礙, 應 藉 由 定 期 肝 功 能 檢 査, 密 切 監 測 病 人 的 肝 功 能, 以 及 早 測 得 肝 功 能 障 礙 的 發 生 密 切 監 測 可 能 的 倦 怠 感 (malaise) 及 伴 隨 食 慾 不 振 等 肝 功 能 障 礙 徵 象 或 自 覺 症 狀 若 出 現 黄 疸 ( 眼 球 變 黃 ) 時, 應 立 即 停 止 的 給 藥, 並 採 取 適 當 處 置 4. 不 應 與 其 他 fluoropyrimidine 類 抗 惡 性 腫 瘤 劑 併 用, 因 與 這 些 藥 品 之 合 併 治 療 ( 如 葉 酸 (folinate) 加 上 tegafur-uracil 合 併 治 療 ) 或 與 抗 真 菌 劑 flucytosine 併 用 時, 有 可 能 引 起 不 良 反 應 如 嚴 重 惡 血 質 (severe blood dyscrasia) 等 ( 請 參 照 注 意 事 項 3. 藥 品 交 互 作 用 ) 5. 在 使 用 前 應 詳 閱 本 仿 單, 並 嚴 格 遵 照 用 法 用 量 禁 忌 症 ( 禁 止 對 下 列 患 者 給 予 治 療 ) 1. 對 成 分 有 嚴 重 過 敏 病 史 之 患 者 2. 有 嚴 重 骨 髓 抑 制 之 患 者 [ 骨 髓 抑 制 可 能 惡 化 ] 3. 有 嚴 重 腎 功 能 障 礙 之 患 者 [5-FU 之 代 謝 酶 抑 制 劑 gimeracil 於 尿 液 中 之 排 除 明 顯 減 少, 使 5-FU 血 中 濃 度 上 升, 而 可 能 使 如 骨 髓 抑 制 等 不 良 反 應 增 強 ] ( 請 參 照 藥 動 學 事 項 ) 4. 有 嚴 重 肝 功 能 障 礙 之 患 者 [ 肝 功 能 障 礙 可 能 惡 化 ] 5. 接 受 其 他 fluoropyrimidine 類 抗 惡 性 腫 瘤 劑, 包 含 合 併 此 類 藥 物 治 療, 治 療 中 之 患 者 ( 請 參 照 注 意 事 項 3. 藥 品 交 互 作 用 ) 6. 接 受 flucytosine 治 療 中 之 患 者 ( 請 參 照 注 意 事 項 3. 藥 品 交 互 作 用 ) 7. 孕 婦 或 疑 似 懷 孕 之 婦 女 ( 請 參 照 注 意 事 項 6. 懷 孕 生 産 或 授 乳 期 間 之 使 用 ) 成 分 組 成 商 品 名 愛 斯 萬 膠 囊 20 毫 克 成 分 / 含 量 每 粒 膠 囊 中 含 Tegafur 20 賦 形 劑 描 述 外 觀 大 小 與 重 量 mg Gimeracil 5.8 mg 與 Oteracil potassium 19.6 mg 愛 斯 萬 膠 囊 25 毫 克 每 粒 膠 囊 中 含 Tegafur 25 mg Gimeracil 7.25 mg 與 Oteracil potassium 24.5 mg 乳 糖 硬 脂 酸 鎂 明 膠 十 乳 糖 硬 脂 酸 鎂 明 膠 十 二 烷 基 硫 酸 鈉 鹽 二 氧 化 鈦 二 烷 基 硫 酸 鈉 鹽 二 氧 化 鈦 黃 色 5 號 含 白 色 粉 末 及 顆 粒 之 不 透 明 含 白 色 粉 末 及 顆 粒 之 不 透 硬 膠 囊 製 劑, 膠 囊 帽 與 膠 囊 明 硬 膠 囊 製 劑, 膠 囊 帽 為 橙 本 體 皆 為 白 色 總 長 度 :14.5 mm 長 徑 ( 膠 囊 帽 ):5.2 mm 短 徑 ( 膠 囊 本 體 ):5.0 mm 重 量 : 約 179 mg 色, 膠 囊 本 體 為 白 色 4 號 膠 囊 4 號 膠 囊 總 長 度 :14.5 mm 長 徑 ( 膠 囊 帽 ):5.2 mm 短 徑 ( 膠 囊 本 體 ):5.0 mm 重 量 : 約 214 mg 辨 識 碼 TC442 TC 號 適 應 症 ( 一 ) 胃 癌 : 1. 胃 癌 術 後 輔 助 性 化 療, 用 於 罹 患 TNM Stage II ( 排 除 T1) IIIA 或 IIIB 胃 癌 且 接 受 過 胃 癌 根 除 性 手 術 的 成 年 患 者 2. 適 用 於 治 療 無 法 切 除 的 晚 期 胃 癌 ( 二 ) 胰 臟 癌 : 適 用 於 治 療 局 部 晚 期 或 轉 移 性 胰 臟 癌 患 者 ( 三 ) 大 腸 直 腸 癌 : 與 Irinotecan 合 併 使 用 於 已 使 用 含 有 Oxaliplatin 化 學 療 法 失 敗 之 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 患 者 用 法 用 量 須 由 醫 師 處 方 使 用 以 下 所 述 標 準 劑 量 之 定 義, 通 常 為 依 據 體 表 面 積 之 成 人 初 始 劑 量 ( 單 次 劑 量 ) 於 早 晚 餐 後 一 天 共 兩 次 給 藥, 連 續 給 予 28 天, 之 後 停 藥 14 天, 即 為 一 個 療 程 體 表 面 積 (m 2 ) 初 始 劑 量 ( 以 tegafur 之 含 量 計 算 ) < 至 < mg/ 次 (80mg/ 天 ) 50 mg/ 次 (100mg/ 天 ) 60 mg/ 次 (120mg/ 天 ) 劑 量 可 視 患 者 狀 況 進 行 增 量 或 減 量 的 調 整 調 整 後 的 劑 量 分 級 為 40 mg 50 mg 60 mg 與 75 mg/ 次 等 若 無 因 藥 物 引 起 之 臨 床 檢 查 值 異 常 ( 血 液 檢 査 肝 及 腎 功 能 檢 查 ) 且 未 發 生 消 化 道 症 狀, 即 藥 物 無 安 全 性 之 疑 慮 時, 劑 量 可 從 初 始 劑 量 調 整 一 次, 増 加 一 級 給 藥 的 最 大 劑 量 為 75 mg/ 次 如 需 減 量 時, 亦 可 減 量 一 級, 最 低 給 藥 量 為 40 mg/ 次 大 腸 直 腸 癌 : 與 Irinotecan 合 併 使 用 Irinotecan 的 劑 量 為 125mg/m 2, 靜 脈 輸 注, 每 兩 週 給 藥 一 次 的 劑 量 根 據 病 人 體 表 面 積, 每 天 兩 次, 連 續 吃 兩 週, 接 著 休 息 兩 週, 重 複 以 上 方 式 治 療 體 表 面 積 (m 2 ) 初 始 劑 量 ( 以 tegafur 之 含 量 計 算 ) < 至 < mg/ 次 (80mg/ 天 ) 50 mg/ 次 (100mg/ 天 ) 60 mg/ 次 (120mg/ 天 ) 調 整 劑 量 : 下 述 情 形, 應 延 後 治 療 : 白 血 球 低 於 3,000/mm 3, 血 小 板 低 於 100,000/mm 3,ALT 或 AST 大 於 100 IU/L, 總 膽 紅 素 大 於 1.5 mg/dl, creatinine 高 於 1.2 mg/dl, 出 現 第 一 級 或 以 上 腹 瀉, 出 現 第 二 級 以 上 非 血 液 毒 性 若 患 者 出 現 第 四 級 血 液 毒 性 或 第 三 級 以 上 非 血 液 毒 性, 下 一 週 期 的 劑 量 應 減 少 一 級 用 法 用 量 注 意 事 項 1. 當 依 患 者 狀 況 增 加 或 減 少 劑 量 時, 應 參 考 下 表 進 行 調 整 減 量 初 始 劑 量 增 量 停 藥 停 藥 40 mg/ 次 40 mg/ 次 50 mg/ 次 50 mg/ 次 60 mg/ 次 停 藥 40 mg/ 次 50 mg/ 次 60 mg/ 次 75 mg/ 次 増 量 時, 每 一 個 療 程 不 應 做 超 過 一 級 的 調 整 2. 若 停 藥 期 間 因 治 療 需 要 必 須 縮 短 時, 應 確 認 無 藥 物 引 起 之 臨 床 檢 查 值 異 常 ( 血 液 檢 査 肝 及 腎 功 能 檢 查 ) 且 未 發 生 消 化 道 症 狀, 即 藥 物 無 安 全 性 之 疑 慮 後 才 可 實 施 但 最 少 必 須 維 持 7 天 停 藥 期 3. 為 避 免 如 骨 髓 抑 制 及 猛 爆 性 肝 炎 等 嚴 重 不 良 反 應, 在 各 療 程 開 始 前 及 給 藥 期 間, 應 至 少 每 2 週 進 行 1 次 臨 床 檢 查 ( 血 液 檢 查 肝 腎 功 能 檢 查 等 ), 以 確 實 監 測 病 人 狀 況, 若 發 現 任 何 異 常 則 應 進 行 適 當 之 處 置, 如 延 長 停 藥 期 間 依 上 述 方 法 減 量 或 中 止 的 給 藥 等 特 別 是 在 一 個 療 程 完 成 後 而 需 增 加 劑 量 時, 應 更 常 進 行 臨 床 檢 查 ( 請 參 照 臨 床 試 驗 ) 4. 由 於 基 礎 研 究 ( 大 鼠 ) 顯 示, 於 空 腹 狀 態 下 給 藥 會 改 變 oteracil potassium 的 生 體 可 用 率, 推 測 會 造 成 fluorouracil(5-fu) 的 磷 酸 化 被 抑 制, 而 降 低 抗 腫 瘤 效 果, 故 須 於 飯 後 服 用 5. 與 胸 部 或 腹 部 放 射 線 合 併 療 法 的 有 效 性 與 安 全 性 尚 未 被 確 立 6. 因 肝 腎 功 能 不 全 患 者 使 用 之 藥 動 學 尚 未 評 估, 故 不 建 議 使 用 注 意 事 項 1. 審 慎 給 藥 ( 對 以 下 患 者 應 審 慎 給 藥 ) 1

2 (1) 有 骨 髓 抑 制 之 患 者 [ 骨 髓 抑 制 可 能 惡 化 ] (2) 腎 功 能 障 礙 之 患 者 [fluorouracil(5-fu) 之 代 謝 酶 抑 制 劑 gimeracil 之 尿 液 排 除 明 顯 減 少, 因 而 使 5-FU 血 中 濃 度 上 升, 而 可 能 使 如 骨 髓 抑 制 等 不 良 反 應 增 強 ( 請 參 照 藥 動 學 ) (3) 肝 功 能 障 礙 之 患 者 [ 肝 功 能 障 礙 可 能 惡 化 ] (4) 有 感 染 症 之 患 者 [ 感 染 症 因 骨 髄 抑 制 而 可 能 惡 化 ] (5) 葡 萄 糖 耐 受 性 異 常 之 患 者 [ 葡 萄 糖 耐 受 性 異 常 可 能 惡 化 ] (6) 現 行 間 質 性 肺 炎 或 有 既 往 病 史 之 患 者 [ 間 質 性 肺 炎 可 能 惡 化 或 發 生 ] (7) 現 行 心 臟 疾 患 或 有 既 往 病 史 之 患 者 [ 症 狀 可 能 惡 化 ] (8) 消 化 道 潰 瘍 或 出 血 之 患 者 [ 症 狀 可 能 惡 化 ] (9) 老 年 患 者 ( 請 參 照 注 意 事 項 5. 於 老 年 患 者 之 使 用 ) 2. 重 要 注 意 事 項 (1) 停 止 給 予 後, 至 少 須 經 過 7 天 之 清 除 期 (washout period) 方 可 給 予 其 他 fluoropyrimidine 類 抗 惡 性 腫 瘤 劑 或 抗 真 菌 劑 flucytosine( 請 參 照 注 意 事 項 3. 藥 品 交 互 作 用 ) (2) 停 止 給 予 其 他 fluoropyrimidine 類 抗 惡 性 腫 瘤 劑 或 抗 真 菌 劑 flucytosine 後, 考 量 上 述 這 些 藥 品 之 影 響, 必 須 經 過 適 當 之 清 除 期 後 再 給 予 ( 請 參 照 注 意 事 項 3. 藥 品 交 互 作 用 ) (3) 因 骨 髄 抑 制 引 起 之 嚴 重 感 染 症 (septicemia) 造 成 敗 血 性 休 克 或 泛 發 性 血 管 內 血 液 凝 固 症 而 導 致 死 亡 的 案 例 被 通 報 過 需 注 意 避 免 感 染 症 或 出 血 傾 向 的 出 現 或 惡 化 (4) 對 於 有 生 殖 能 力 之 患 者, 給 藥 前 應 考 量 其 對 性 腺 (gonadic) 之 潛 在 作 用 (5) 可 能 會 引 起 或 惡 化 間 質 性 肺 炎 而 有 致 命 的 可 能 性 因 此 患 者 在 開 始 使 用 治 療 前, 須 先 確 認 間 質 性 肺 炎 的 存 在 情 形, 並 在 給 藥 治 療 時, 適 當 地 監 控 患 者 之 呼 吸 狀 態 以 及 咳 嗽 發 燒 等 症 狀 發 生 監 控 方 式 也 應 包 括 胸 部 X 光 檢 查 如 果 觀 察 到 間 質 性 肺 炎 的 發 生 或 進 展, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 患 有 非 小 細 胞 肺 癌 可 能 比 其 他 癌 症 的 病 患, 更 容 易 發 生 包 括 間 質 性 肺 炎 等 肺 部 疾 病 由 一 項 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 之 上 市 後 藥 物 使 用 研 究 指 出, 間 質 性 肺 炎 的 發 生 率 為 0.7%(11/1669), 並 且 其 他 肺 部 疾 病 包 括 放 射 性 肺 炎 呼 吸 困 難 和 呼 吸 衰 竭 0.7%(12/1669) (6) B 型 肝 炎 病 毒 帶 原 者 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 陰 性 而 B 型 肝 炎 核 心 抗 體 (HBcAb) 陽 性 患 者 或 是 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 陰 性 而 B 型 肝 炎 表 面 抗 體 (HBsAb) 陽 性 患 者 服 用 時, 可 能 會 造 成 B 型 肝 炎 再 活 化, 因 此 應 確 認 患 者 之 前 暴 露 於 肝 炎 感 染 的 狀 態, 也 應 在 給 藥 之 前 有 適 當 的 處 置 措 施 服 用 之 後, 應 特 別 注 意 是 否 有 B 型 肝 炎 再 活 化 之 象 徵 或 症 狀, 並 且 建 議 追 蹤 檢 測 肝 功 能 或 病 毒 性 肝 炎 標 記 3. 藥 品 交 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 ( 不 可 與 下 列 藥 品 併 用 ) 臨 床 徵 候 症 狀 作 用 機 轉 藥 品 名 稱 及 處 置 方 法 與 危 險 因 子 fluoropyrimidine 類 抗 惡 性 腫 嚴 重 惡 血 質 (blood 所 含 之 gimeracil 瘤 劑 dyscrasia) 以 及 如 腹 瀉 會 抑 制 併 用 之 fluorouracil(5-fu) 口 內 炎 等 消 化 道 障 礙 可 fluorouracil 或 tegafur/uracil(uft) 能 因 併 用 這 些 藥 物 ( 療 fluoropyrimidine 所 產 tegafur(futraful) 法 ) 而 提 前 發 生 於 停 止 生 之 fluorouracil 之 代 doxifluridine(furtulon) 給 予 後, 至 少 7 天 內 謝, 而 造 成 capecitabine(xeloda) 不 應 給 予 這 些 藥 物 此 fluorouracil 血 中 濃 度 carmofur(mifurol) 外, 停 止 給 予 這 些 藥 物 顯 著 的 上 升 ( 請 參 照 葉 酸 +tegafur-uracil 合 併 治 療 後, 考 量 這 些 藥 物 之 影 藥 動 學 ) (UZEL/UFT) 響, 必 須 經 過 適 當 清 除 Levofolinate 與 fluorouracil 合 期 (washout period) 後 再 併 治 療 (Isovorin/5-FU) 給 予 fluoropyrimidine 類 抗 真 菌 劑 Flucytosine(ancotil) (2) 併 用 注 意 事 項 ( 與 下 列 藥 品 併 用 時 應 謹 慎 給 ) 藥 品 名 稱 臨 床 徵 候 症 狀 及 處 置 方 法 作 用 機 轉 與 危 險 因 子 phenytoin 可 能 發 生 phenytoin 中 毒 ( 噁 心 嘔 因 tegafur 會 抑 制 吐 眼 球 振 顫 與 運 動 障 礙 等 ), 應 密 phenytoin 之 代 謝, 而 2 warfarin potassium 其 他 抗 惡 性 切 監 測 患 者 狀 態 如 果 檢 測 到 任 何 異 使 phenytoin 之 血 中 濃 常 現 象 時, 應 進 行 適 當 之 處 置, 例 如 度 上 升 中 止 給 藥 warfarin potassium 的 作 用 可 能 會 增 強, 應 留 意 凝 血 功 能 的 變 化 腫 瘤 劑 或 放 射 能 惡 化, 應 密 切 監 測 患 者 狀 態 若 檢 線 治 療 等 4. 不 良 反 應 惡 血 質 和 消 化 道 障 礙 等 不 良 反 應 可 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 進 行 適 當 之 處 置, 例 如 減 少 劑 量 或 中 止 給 藥 機 轉 不 明 相 互 加 劇 不 良 反 應 單 一 藥 物 治 療 之 臨 床 試 驗 中, 有 578 例 患 者 可 評 估 不 良 反 應, 其 中 不 良 反 應 的 發 生 率 為 87.2%(504 例 患 者 ) 關 於 不 良 反 應 發 生 時 間 及 恢 復 期 之 分 析 結 果 將 如 後 所 描 述 ( 請 參 照 臨 床 試 驗 ) 單 一 藥 物 治 療 之 臨 床 試 驗 ( 不 包 含 乳 癌 胰 臟 癌 及 膽 道 癌 患 者 ) 不 良 反 應 單 一 藥 物 治 療 全 部 #1 578 例 患 者 發 生 率 87.2% #2 (22.5%) 白 血 球 減 少 ( 少 於 2000/mm 3 ) 嗜 中 性 白 血 球 減 少 ( 少 於 1000/mm 3 ) 血 紅 素 減 少 ( 少 於 8 g/dl) 血 小 板 減 少 ( 少 於 /mm 3 ) 45.8% (2.8%) 43.9% (8.5%) 38.1% (5.7%) 10.9% (1.6%) AST 上 升 (GOT) 11.1% ALT 上 升 (GPT) 11.1% 食 慾 不 振 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 #3 全 身 倦 怠 感 33.9% (3.5%) 22.3% (0%) 7.8% (0.5%) 18.7% (2.9%) 22.3% 口 內 炎 17.1% 色 素 沉 澱 21.3% 發 疹 11.8% #1: 無 法 進 行 手 術 或 復 發 之 乳 癌 胰 臟 癌 及 膽 道 癌 除 外 #2:CTC 分 級 係 採 用 NCI-CTC 或 依 日 本 臨 床 癌 症 學 會 (Japan Society for Clinical Oncology) 之 基 準 #3: 包 括 疲 勞 (fatigue) GEST 試 驗 ( 治 療 局 部 晚 期 或 轉 移 性 胰 臟 癌 ) 中 單 一 藥 物 治 療 組 之 不 良 反 應 人 數 及 比 率 (%) 單 一 藥 物 治 療 不 良 反 應 全 部 272 例 患 者 血 紅 素 減 少 185 (68.0%) 白 血 球 減 少 116 (42.6%) 嗜 中 性 白 血 球 減 少 91 (33.5%) 血 小 板 減 少 126 (46.3%) ALT 上 升 115 (42.3%) AST 上 升 132 (48.5%) 膽 紅 素 增 加 145 (53.3%) 肌 酸 酐 增 加 52 (19.1%) 疲 勞 144 (52.9%) 厭 食 180 (66.2%) 脫 髮 8 (2.9%)

3 (1) 具 臨 床 意 義 的 不 良 反 應 色 素 沉 澱 93 (34.2%) 發 疹 51 (18.8%) 腹 瀉 105 (38.6%) 口 內 炎 68 (25.0%) 噁 心 147 (54.0%) 嘔 吐 86 (31.6%) 1) 骨 髓 抑 制 溶 血 性 貧 血 : 由 於 可 能 發 生 嚴 重 骨 髓 抑 制, 如 泛 血 球 減 少 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 症 ( 症 狀 : 發 燒 咽 痛 與 倦 怠 感 ) 白 血 球 減 少 貧 血 與 血 小 板 減 少 等 ( 發 生 率 如 前 表 所 述 ), 以 及 溶 血 性 貧 血 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 採 取 相 應 措 施, 例 如 中 止 的 給 藥 2) 泛 發 性 血 管 內 血 液 凝 固 症 (DIC): 由 於 可 能 發 生 泛 發 性 血 管 內 血 液 凝 固 症 (DIC) (0.4%), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 如 血 液 檢 測, 包 括 血 小 板 計 數 血 清 FDP 濃 度 與 血 漿 纖 維 蛋 白 原 濃 度 等 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 3) 嚴 重 肝 功 能 障 礙 如 猛 爆 性 肝 炎 等 : 由 於 可 能 會 造 成 嚴 重 肝 病 變 如 猛 爆 性 肝 炎 ( 包 括 B 型 肝 炎 病 毒 再 活 化 )( 發 生 率 不 明 ), 應 定 期 執 行 肝 功 能 檢 驗 以 監 測 病 人 的 情 況 若 有 發 現 任 何 異 常, 應 採 取 適 當 的 處 置 措 施 如 停 止 給 藥 ( 請 參 照 警 語 ) 4) 脱 水 症 狀 : 由 於 可 能 發 生 嚴 重 腹 瀉, 而 可 能 導 致 脱 水 症 狀 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 任 何 這 類 症 狀 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施, 例 如 補 充 體 液 等 5) 嚴 重 腸 炎 (0.5%): 由 於 可 能 發 生 出 血 性 腸 炎 缺 血 性 腸 炎 和 壞 死 性 腸 炎, 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 發 生 腹 部 疼 痛 與 腹 瀉 等 嚴 重 症 狀 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 6) 間 質 性 肺 炎 : 由 於 可 能 發 生 間 質 性 肺 炎 (0.3%)( 早 期 症 狀 : 咳 嗽 呼 吸 短 促 呼 吸 困 難 與 發 燒 等 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 如 發 現 異 常, 須 中 止 的 給 藥, 並 進 行 胸 部 X 光 檢 查 和 給 予 腎 上 腺 皮 質 激 素 等 相 應 措 施 7) 心 肌 梗 塞 心 絞 痛 心 律 不 整 及 心 臟 衰 竭 : 由 於 可 能 發 生 心 肌 梗 塞 心 絞 痛 心 律 不 整 ( 包 括 心 室 心 搏 過 速 ) 及 心 臟 衰 竭 ( 這 些 不 良 反 應 發 生 機 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 如 觀 察 到 胸 痛 昏 厥 心 悸 喘 氣 等 症 狀 或 異 常 ECG 時, 須 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 8) 嚴 重 之 口 内 炎 消 化 道 潰 瘍 消 化 道 出 血 與 消 化 道 穿 孔 : 由 於 可 能 發 生 嚴 重 之 口 内 炎 ( 發 生 率 不 明 ) 消 化 道 潰 瘍 (0.5%) 消 化 道 出 血 (0.3%) 與 消 化 道 穿 孔 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 如 發 現 異 常, 須 中 止 的 給 藥, 並 進 行 腹 部 X 光 檢 查 等 相 應 措 施 9) 急 性 腎 衰 竭 腎 病 症 候 群 : 由 於 可 能 發 生 嚴 重 腎 功 能 障 礙 如 急 性 腎 衰 竭 腎 病 症 候 群 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 10) 毒 性 表 皮 溶 解 症 史 蒂 芬 強 生 症 候 群 (Stevens-Johnson syndrome): 由 於 可 能 發 生 毒 性 表 皮 溶 解 症 史 蒂 芬 強 生 症 候 群 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 11) 包 括 腦 白 質 病 或 其 他 症 狀 等 精 神 神 經 障 礙 : 由 於 可 能 發 生 腦 白 質 病 ( 主 要 症 狀 包 括 意 識 障 礙 小 腦 運 動 失 調 與 類 似 痴 呆 症 狀 ) 意 識 障 礙 無 方 向 感 嗜 睡 記 憶 力 減 退 錐 體 外 徑 症 狀 言 語 障 礙 四 肢 麻 痺 步 態 不 穩 尿 失 禁 或 知 覺 障 礙 ( 這 些 不 良 反 應 的 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況, 且 若 檢 測 到 任 何 這 類 症 狀 時, 應 中 止 的 給 藥 12) 急 性 胰 臟 炎 : 由 於 可 能 發 生 急 性 胰 臟 炎 ( 發 生 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 腹 部 疼 痛 或 血 清 澱 粉 酶 增 加 時, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 13) 橫 紋 肌 溶 解 症 : 由 於 可 能 發 生 橫 紋 肌 溶 解 症 ( 發 生 率 不 明 ), 其 徵 候 為 肌 肉 痛 虛 弱 無 力 感 肌 酸 激 酶 ( 肌 酸 磷 酸 激 酶 ) 值 增 加 與 血 液 或 尿 中 肌 紅 蛋 白 增 加 等, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 且 應 注 意 避 免 因 橫 紋 肌 溶 解 症 所 引 起 之 急 性 腎 衰 竭 14) 嗅 覺 喪 失 : 由 於 可 能 發 生 嗅 覺 障 礙 (0.1%), 並 造 成 嗅 覺 喪 失 ( 發 生 3 率 不 明 ), 應 密 切 監 測 患 者 情 況 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 採 取 相 應 措 施, 例 如 中 止 的 給 藥 15) 淚 管 阻 塞 : 可 能 會 造 成 淚 管 阻 塞 ( 發 生 率 不 明 ), 且 曾 報 導 有 些 病 人 接 受 手 術 治 療 若 有 觀 察 到 任 何 症 狀 如 流 淚, 應 採 取 適 當 的 處 置 措 施 如 執 行 眼 部 檢 查 (2) 具 臨 床 意 義 的 不 良 反 應 ( 同 類 藥 ) 由 於 下 述 不 良 反 應 曾 有 報 告 指 出 為 tegafur 所 引 起, 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 採 取 相 應 措 施, 例 如 中 止 的 給 藥 肝 硬 化 : 凝 血 酶 原 時 間 延 長 白 蛋 白 減 少 膽 鹼 酯 酶 減 少 (3) 其 他 不 良 反 應 由 於 可 能 產 生 下 述 不 良 反 應, 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 採 取 相 應 措 施, 例 如 減 少 劑 量 或 中 止 給 藥 若 檢 測 到 過 敏 現 象, 應 中 止 的 給 藥, 並 採 取 相 應 措 施 此 外, 先 前 曾 治 療 過 的 乳 癌 的 案 例 中, 手 足 症 候 群 的 發 生 率 高 (21.8%) 在 上 市 後 臨 床 試 驗 中 以 治 療 無 法 手 術 切 除 或 復 發 之 胃 癌 患 者, 流 淚 的 發 生 率 高 (16.0%) 發 生 率 5% 0.1% ~ <0.5% 發 生 率 不 明 分 類 血 液 白 血 球 減 少 嗜 中 性 白 出 血 傾 向 ( 皮 下 出 血 - 血 球 減 少 血 小 板 減 斑 鼻 出 血 凝 固 因 子 少 紅 血 球 減 少 血 紅 異 常 ) 嗜 酸 性 白 血 球 増 素 減 少 血 比 容 值 減 多 白 血 球 増 多 少 淋 巴 球 減 少 肝 臟 AST(GOT) 上 升 黃 疸 尿 膽 素 原 呈 陽 性 - ALT(GPT) 上 升 膽 色 素 反 應 上 升 鹼 性 磷 酸 酶 上 升 腎 臓 - 尿 素 氮 上 升 肌 酸 酐 上 - 升 蛋 白 尿 血 尿 消 化 道 食 慾 不 振 噁 心 / 嘔 吐 腸 管 閉 塞 腸 梗 阻 腹 - 腹 瀉 口 内 炎 味 覺 異 痛 腹 脹 心 窩 部 痛 常 胃 炎 腹 鳴 白 色 便 便 秘 口 角 炎 口 唇 炎 舌 炎 口 乾 皮 膚 色 素 沉 澱 紅 斑 落 屑 潮 紅 水 光 過 敏 類 似 疱 手 足 症 候 群 皮 膚 盤 狀 紅 斑 狼 潰 瘍 皮 膚 炎 落 髮 瘡 的 皮 疹 指 甲 異 常 甲 溝 炎 單 純 疱 疹 皮 膚 乾 燥 / 粗 糙 過 敏 症 發 疹 搔 癢 - 精 神 神 經 系 全 身 倦 怠 感 發 麻 頭 痛 頭 重 感 頭 昏 感 暈 眩 心 血 管 系 統 - 低 血 壓 高 血 壓 心 電 心 悸 圖 異 常 雷 諾 氏 症 候 群 眼 - 流 淚 結 膜 炎 角 膜 炎 角 膜 潰 瘍 角 膜 糜 爛 眼 睛 痛 視 カ 減 退 乾 眼 其 他 乳 酸 脫 氫 酶 上 升 總 蛋 發 熱 全 身 熱 感 鼻 炎 血 清 澱 粉 酶 白 減 少 白 蛋 白 降 低 咽 炎 痰 糖 尿 血 糖 值 上 升 値 上 升 浮 腫 肌 肉 痛 肌 酸 激 酶 ( 肌 酸 磷 酸 激 酶 ) 上 升 關 節 痛 電 解 質 異 常 ( 血 清 鈉 上 升 血 清 鈉 降 低 血 清 鉀 上 升 血 清 鉀 降 低 血 清 鈣 上 升 血 清 鈣 降 低 血 清 氯 上 升 血 清 氯 降 低 ) 體 重 減 少 發 生 率 是 以 核 准 上 市 前 單 一 藥 物 投 與 治 療 的 臨 床 試 驗 結 果 計 算 而 得 之 (4) 其 他 不 良 反 應 ( 同 類 藥 ) 由 於 下 述 不 良 反 應 曾 有 報 告 指 出 為 tegafur 所 引 起, 若 檢 測 到 任 何 異 常 現 象 時, 應 採 取 相 應 措 施, 例 如 減 少 劑 量 或 中 止 給 藥 脂 肪 肝 吞 嚥 困 難 耳 鳴 興 奮 血 清 尿 酸 值 上 升 男 性 女 乳 症 5. 於 老 年 患 者 之 使 用 由 於 一 般 老 年 患 者 的 生 理 功 能 通 常 會 降 低, 給 予 時 應 審 慎, 並 注 意 觀 察 患 者 情 況 6. 於 孕 婦 及 哺 乳 期 婦 女 之 使 用 (1) 懷 孕 或 有 可 能 懷 孕 之 患 者 對 於 為 禁 忌 症 [ 有 報 告 指 出 tegafur/uracil 治 療 懷 孕 之 婦 女 而 產 生 畸 形 兒 之 案 例 ] 動 物 實 驗 亦 有 致

4 畸 胎 性 之 報 告 [ 於 懷 孕 老 鼠 及 兔 子 連 續 經 口 給 予 ( 相 當 於 tegafur 7mg/kg 與 1.5mg/kg) 後, 檢 測 到 胎 兒 內 臟 異 常 骨 骼 異 常 及 骨 化 遲 緩 等 ] (2) 給 予 授 乳 婦 女 時, 應 中 止 哺 乳 [ 目 前 尚 無 臨 床 資 料 曾 有 動 物 ( 大 鼠 ) 實 驗 報 告 指 出, 本 藥 品 可 經 乳 汁 排 除 ] 7. 於 孩 童 之 使 用 在 體 重 偏 低 之 出 生 兒 新 生 兒 嬰 幼 兒 或 兒 童 的 安 全 性 尚 未 被 建 立 [ 尚 無 臨 床 資 料, 當 必 須 給 予 孩 童 時, 應 特 別 留 意 不 良 反 應 之 發 生, 考 量 對 性 腺 之 影 響 ] 8. 使 用 上 的 注 意 事 項 藥 劑 交 付 患 者 時 之 注 意 事 項 : 藥 品 以 泡 殼 (PTP) 包 裝 調 劑 時, 應 指 導 患 者 於 服 用 前 將 藥 品 由 包 裝 中 取 出 [ 有 報 告 指 出, 如 誤 吞 食 泡 殼 包 裝, 包 裝 片 的 尖 角 可 能 刺 入 食 道 黏 膜 中, 而 導 致 如 橫 隔 膜 炎 等 嚴 重 併 發 症 ] 9. 其 他 注 意 事 項 (1) 有 報 告 指 出, 以 治 療 的 患 者, 可 能 發 生 急 性 白 血 病 ( 於 有 些 病 例 伴 隨 有 前 白 血 病 期 ), 或 是 骨 髓 發 育 不 良 症 候 群 (MDS) (2) 有 報 告 指 出, 極 少 數 患 者 缺 乏 fluorouracil 之 代 謝 酶 dihydropyrimidine dehydrogenase(dpd), 如 對 此 類 患 者 給 予 fluorouracil 類 藥 品 時, 初 期 給 藥 時 便 可 能 發 生 嚴 重 不 良 反 應 ( 如 口 内 炎 腹 瀉 血 惡 質 神 經 障 礙 等 ) (3) 雖 然 曾 有 發 生 腦 梗 塞 的 報 告, 但 與 的 因 果 關 係 不 明 (4) 有 報 告 指 出 明 顯 地 降 低 胃 内 ph 值 可 能 引 起 腹 瀉, 這 是 由 於 在 過 酸 狀 態 下,oteracil potassium 在 胃 液 中 易 於 分 解 ( 狗 的 實 驗 結 果 ), 而 其 組 成 比 例 下 降 時, 緩 解 腸 胃 道 毒 性 的 效 果 便 會 降 低 ( 大 鼠 的 實 驗 結 果 ) (5) 有 報 告 指 出 對 狗 反 覆 給 予 時, 會 導 致 眼 球 結 膜 與 鞏 膜 色 素 沈 澱 及 雲 翳 藥 動 學 1. 藥 動 學 (1) 下 表 所 示 之 藥 動 學 參 數, 係 由 12 名 癌 症 患 者 於 餐 後 口 服 單 次 劑 量 mg/m 2 測 得 之 血 漿 濃 度 而 得 之 藥 物 服 用 後 72 小 時 內 排 泄 於 尿 液 中 之 總 量,gimeracil (CDHP) 佔 52.8% tegafur (FT) 佔 7.8% oteracil potassium (Oxo) 佔 2.2% 代 謝 物 cyanuric acid (CA) 佔 11.4%, 而 fluorouracil(5-fu) 則 佔 7.4% C max (ng/ml) T max (hr) AUC (0-48h) (ng hr/ml) T 1/2 (hr) FT ± ± ± ±3.1 5-FU 128.5± ± ± ±0.4 CDHP 284.6± ± ± ±0.5 Oxo 78.0± ± ± ±1.4 CA 117.9± ± ± ±1.6 (n=12, mean±s.d.) 當 以 mg/body 的 劑 量 口 服 時,FT CDHP Oxo 及 5-FU 的 AUC 與 C max 會 隨 著 劑 量 增 加 而 增 加 每 天 兩 次 口 服 mg/m 2 的 連 續 28 天 下, 在 第 及 28 天 測 量 的 血 漿 濃 度, 可 快 速 達 到 穩 定 濃 度 即 使 連 續 給 予, 內 生 性 尿 嘧 啶 (Ura) 仍 快 速 地 降 低, 且 CDHP 引 發 的 DPD 抑 制 作 用 是 可 逆 的, 亦 未 顯 示 有 增 強 作 用 1,2) (2) 參 考 資 料 : 將 單 一 藥 物 或 與 其 他 fluoropyrimidine 類 藥 品 合 併 使 用, 連 續 經 口 投 與 大 鼠 7 天, 於 最 終 給 藥 結 束 後 2 小 時 測 定 5-FU 之 血 漿 濃 度 結 果 發 現 與 5-FU FT FT/Ura carmofur doxifluridine 或 與 flucytosine 併 用 時, 相 較 於 單 一 藥 物 投 與 時 之 濃 度, 分 別 為 與 2.3 倍 顯 示 與 其 他 fluoropyrimidine 類 藥 品 併 用 時, 可 能 會 加 重 不 良 反 應 3) (3) 參 考 資 料 : 當 給 予 腎 功 能 障 礙 的 兔 子 時, 相 較 於 對 照 組,CDHP 的 腎 清 除 率 降 低, 而 5-FU 的 血 中 濃 度 會 顯 著 地 上 升 顯 示 不 良 反 應 可 能 會 加 重 4) (4) 肝 腎 功 能 不 全 患 者 使 用 之 藥 動 學 尚 未 評 估, 故 不 建 議 使 用 5) 2. 蛋 白 質 結 合 的 各 組 成 成 分 以 及 5-FU 在 人 體 血 清 的 蛋 白 質 結 合 率,FT 為 49-56% CDHP 為 32-33% Oxo 為 7-10%, 而 5-FU 為 17-20% ( 體 外 試 驗 ) 6) 3. 代 謝 酵 素 報 告 指 出, 人 體 肝 臟 微 粒 體 中,CYP2A6 為 FT 代 謝 轉 化 為 5-FU 之 主 要 4 細 胞 色 素 P450 同 功 酶 ( 體 外 試 驗 ) 臨 床 試 驗 1. 臨 床 療 效 ( 腫 瘤 抑 制 效 果 ) (1) 晚 期 胃 癌 由 一 天 分 兩 次 單 一 給 予 口 服 治 療 ( 相 當 於 FT mg/ 天 ) 之 第 二 期 臨 床 試 驗 結 果 顯 示 : 以 治 療 之 反 應 率 為 46.5% (60/129 例 患 者 ) 第 三 期 臨 床 試 驗 JCOG 9912 為 單 一 使 用 於 晚 期 胃 癌 之 試 驗 7) 晚 期 無 法 切 除 或 復 發 的 胃 癌 病 患 隨 機 分 配 至 三 個 組 別, 對 照 組 為 5-FU, 而 兩 組 治 療 組 分 別 為 CDDP+CPT-11 及 單 一 治 療 試 驗 主 要 目 的 為 證 實 在 總 存 活 期 與 5-FU 相 當 試 驗 結 果 顯 示, 單 獨 治 療 的 總 存 活 期 為 11.4 個 月 並 有 統 計 上 的 意 義 (p=0.0005), 證 實 與 5-FU 治 療 組 總 存 活 期 相 當 (10.8 個 月 ) 而 次 要 療 效 指 標, 組 的 腫 瘤 反 應 率 為 28%, 遠 比 5-FU 組 高 (9%); 無 疾 病 惡 化 期 組 為 4.2 個 月 也 明 顯 比 5-FU 組 2.9 個 月 長, 且 具 有 統 計 上 的 意 義 (p=0.001) 次 族 群 分 析 結 果 顯 示 在 無 法 手 術 切 除 之 初 診 斷 晚 期 胃 癌 患 者 的 療 效 優 於 復 發 之 晚 期 胃 癌 患 者 此 試 驗 結 論 證 實 單 一 使 用 在 晚 期 胃 癌 的 療 效, 總 存 活 期 接 近 一 年, 與 5-FU 相 當, 但 在 其 他 次 要 療 效 指 標 則 比 5-FU 較 優 越 (2) 胃 癌 患 者 術 後 輔 助 性 化 療 手 術 後 單 一 藥 物 治 療 ( 手 術 後 一 年,529 例 患 者 ) 組 與 僅 接 受 根 除 性 胃 切 除 手 術 治 療 (530 例 患 者 ) 之 第 二 期 或 第 三 期 胃 癌 患 者 組, 兩 者 存 活 效 益 之 比 較 ( 手 術 後 觀 察 期 間 的 :3 年 ) 相 較 於 單 獨 接 受 手 術 治 療 之 組 別, 治 療 組 降 低 32% 死 亡 風 險, 整 體 危 險 比 (hazard ratio) 為 0.675(95% 信 賴 區 間 : , Log-rank 檢 定 p=0.0024) 手 術 後 三 年 的 存 活 率 在 投 與 治 療 之 組 別 為 80.5%; 單 獨 手 術 治 療 之 組 別 為 70.1% 相 較 於 單 獨 接 受 手 術 治 療 之 組 別, 治 療 組 降 低 38% 胃 癌 復 發 機 率, 整 體 危 險 比 (hazard ratio) 為 0.622(95% 信 賴 區 間 : , Log-rank 檢 定 p<0.0001) 手 術 後 三 年 的 無 復 發 存 活 率 (three-year relapse-free survival rate) 在 投 與 治 療 之 組 別 為 72.2%; 單 獨 手 術 治 療 之 組 別 為 60.1% 手 術 後 並 已 接 受 隨 機 分 配 在 投 與 治 療 之 組 別 的 三 年 存 活 率 為 80.1%; 單 獨 手 術 治 療 之 組 別 為 70.1% 手 術 後 並 已 接 受 隨 機 分 配 在 投 與 治 療 之 組 別 的 三 年 無 復 發 存 活 率 為 72.2%; 單 獨 手 術 治 療 之 組 別 為 59.6% 8) Survival (%) Years after surgery Risk set (case count) Relapse-free survival (%) n = Deaths year survival (%) Years after surgery Risk set (case count) n = Relapse or deaths year relapse-free survival (%)

5 (3) 胰 臟 癌 第 三 期 臨 床 試 驗 TTYTG0702 為 單 一 或 合 併 Gemcitabine 使 用 於 局 部 晚 期 或 轉 移 性 胰 臟 癌 之 試 驗 9) 局 部 晚 期 或 轉 移 性 胰 臟 癌 病 患 隨 機 分 配 至 三 個 組 別, 對 照 組 為 Gemcitabine, 而 兩 組 治 療 組 分 別 為 單 一 治 療 及 +Gemcitabine 試 驗 主 要 目 的 為 : 證 實 以 單 一 治 療 之 總 存 活 期 不 劣 於 Gemcitabine 單 一 治 療, 及 以 +Gemcitabine 合 併 治 療 是 否 優 於 Gemcitabine 單 一 治 療 試 驗 結 果 顯 示, 單 一 治 療 組 之 總 存 活 期 為 9.66 個 月, 與 Gemcitabine 單 一 治 療 組 ( MST=8.80 個 月 ; hazard ratio = 0.957; p= ) 相 似, 且 97.5% 信 賴 區 間 之 上 限 1.175, 低 於 不 劣 性 臨 界 值 (margin)1.33, 並 具 有 統 計 上 之 意 義 (p=0.0003), 顯 示 單 一 治 療 之 效 果 不 劣 於 Gemcitabine 至 於 另 一 組 接 受 +Gemcitabine 合 併 治 療 之 病 人, 其 主 要 療 效 指 標 總 存 活 期 之 為 個 月, 較 Gemcitabine 單 一 治 療 組 之 8.80 個 月 為 長, 但 未 達 統 計 顯 著 差 異 (4) 大 腸 直 腸 癌 第 三 期 臨 床 試 驗 FIRIS study 為 合 併 Irinotecan(IRIS) 使 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 第 二 線 之 試 驗 10) 病 患 隨 機 分 配 至 兩 個 組 別 : 實 驗 組 為 口 服 合 併 Irinotecan ( 用 法 : 根 據 病 人 體 表 面 積 一 次 吃 40-60mg, 每 天 兩 次, 連 續 吃 兩 週, 休 息 兩 週 ; irinotecan 用 法 :125 mg/m² 每 兩 週 注 射 一 次 ), 對 照 組 為 FOLFIRI 試 驗 主 要 目 的 為 證 實 合 併 Irinotecan 之 疾 病 無 惡 化 存 活 期 不 劣 於 FOLFIRI 結 果 顯 示 : 合 併 Irinotecan 之 疾 病 無 惡 化 存 活 期 為 5.8 個 月, 與 FOLFIRI 組 之 5.1 個 月 相 似, 95% 信 賴 區 間 之 上 限 1.319, 低 於 不 劣 性 臨 界 值 (margin)1.33, 並 具 有 統 計 上 之 意 義 (p=0.039), 顯 示 合 併 Irinotecan 治 療 之 效 果 不 劣 於 FOLFIRI 2. 不 良 反 應 (1) 晚 期 胃 癌 針 對 晚 期 胃 癌 之 第 三 期 臨 床 試 驗 (JCOG9912) 結 果 顯 示, 單 一 治 療 組 的 第 三 級 以 上 血 液 副 作 用 為 leucopenia (1%) neutropenia (6%) anemia (13%), 而 第 三 級 以 上 的 非 血 液 毒 性 主 要 為 anorexia (12%) diarrhea (8%) nausea (6%) fatigue (5%) 等 (2) 胃 癌 患 者 術 後 輔 助 性 化 療 由 胃 癌 患 者 術 後 輔 助 性 化 療 之 臨 床 試 驗 結 果 顯 示, 接 受 治 療 組 的 第 三 級 以 上 血 液 副 作 用 主 要 為 leucopenia (1.2%) anemia (1.2%), 而 非 血 液 副 作 用 主 要 為 anorexia (6%), diarrhea (3.1%) 及 nausea (3.7%) (3) 胰 臟 癌 針 對 胰 臟 癌 之 第 三 期 臨 床 試 驗 TTYTG0702 結 果 顯 示, 單 一 治 療 組 的 第 三 級 以 上 血 液 副 作 用 為 leucopenia (3.7%) neutropenia (8.5%) anemia (7.0%), 而 第 三 級 以 上 的 非 血 液 毒 性 主 要 為 anorexia (6.3%) diarrhea (4.4%) nausea (0.4%) fatigue (3.7%) 等 ;+Gemcitabine 合 併 治 療 組 的 第 三 級 以 上 血 液 副 作 用 為 leucopenia (37.5%) neutropenia (61.8%) anemia (14.2%), 而 第 三 級 以 上 的 非 血 液 毒 性 主 要 為 anorexia (7.5%) diarrhea (4.5%) nausea (3.0%) fatigue (3.7%) 等 (4) 大 腸 直 腸 癌 針 對 FIRIS 試 驗 結 果 顯 示, 合 併 Irinotecan 治 療 的 第 三 級 以 上 血 液 副 作 用 為 neutropenia (36.2%) leucopenia (18.1%); 而 第 三 級 以 上 的 非 血 液 毒 性 主 要 為 diarrhea(20.5%) (5) 不 良 反 應 發 生 時 間 及 恢 復 期 不 良 反 應 發 生 的 時 間 是 值 得 被 注 意 的, 針 對 治 療 不 同 癌 症 族 群 的 臨 床 試 驗 中 所 收 錄 之 453 例 患 者 的 不 良 反 應 發 生 時 間 進 行 分 析, 其 結 果 如 下 : 從 療 程 開 始, 至 臨 床 檢 查 異 常 數 値 低 於 標 準 值, 包 括 白 血 球 數 3000/m 3 血 紅 素 濃 度 8 g/dl 與 血 小 板 數 /m 3 等, 而 達 到 最 低 點 數 値 期 間 之 中 位 數, 分 別 是 27 天 25 天 與 24 天 再 者, 確 認 已 恢 復 至 上 述 標 準 以 上 的 患 者, 由 其 數 值 的 最 低 點 至 恢 復 之 期 間 的, 分 別 是 7 天 5.5 天 與 6 天 達 到 最 低 點 數 值 之 期 間 : 臨 床 檢 查 發 生 異 常 項 目 例 數 27 天 白 血 球 減 少 92 例 (4-43 天 ) 恢 復 確 認 例 數 85 例 達 到 恢 復 之 期 間 : 7 天 (1-93 天 ) 血 紅 素 減 少 29 例 25 天 24 例 5.5 天 血 小 板 減 少 28 例 (5-43 天 ) (1-21 天 ) 24 天 6 天 25 例 (9-51 天 ) (1-46 天 ) 為 了 評 估 與 不 良 反 應 發 生 之 間 的 因 果 關 係, 調 查 第 一 次 給 藥 開 始 至 不 良 反 應 發 生 的 時 間 直 到 不 良 反 應 如 腹 瀉 發 疹 與 口 內 炎 等 症 狀 的 發 生 期 間, 其 分 別 為 24.5 天 21 天 及 28 天 再 者, 從 各 症 狀 的 最 高 等 級 至 達 到 改 善 之 期 間 的, 分 別 為 9 天 14 天 與 13.5 天 異 常 臨 床 所 見 現 象 腹 瀉 發 疹 口 內 炎 藥 理 學 發 生 例 數 100 例 67 例 100 例 11-13) 1. 抗 腫 瘤 活 性 達 發 生 之 期 間 : 24.5 天 (2-189 天 ) 21 天 (2-248 天 ) 28 天 (3-262 天 ) 恢 復 確 認 例 數 95 例 63 例 94 例 達 改 善 之 期 間 : 9 天 (1-62 天 ) 14 天 (3-254 天 ) 13.5 天 (2-99 天 ) 對 於 皮 下 植 入 Yoshida sacroma AH-130 hepatoma Sato lung carcinoma ( 在 大 鼠 ) Sarcoma-180 Lewis lung carcinoma 及 Colon-26 ( 在 小 鼠 ) 等 腫 瘤 之 生 長 有 抑 制 作 用 對 於 裸 大 鼠 或 裸 小 鼠 皮 下 植 入 胃 癌 結 直 腸 癌 乳 癌 肺 癌 胰 臟 癌 及 腎 臟 癌 等 人 類 腫 瘤 之 生 長 有 抑 制 作 用 對 於 小 鼠 Lewis lung carcinoma 及 L5178Y 轉 移 模 式 亦 具 有 延 長 存 活 期 間 的 作 用, 且 對 於 在 裸 大 鼠 模 式 中, 原 例 移 植 人 類 胃 癌 與 結 直 腸 癌 細 胞 株 之 腫 瘤 生 長 有 抑 制 作 用 14-18) 2. 作 用 機 轉 含 有 FT CDHP 與 Oxo, 而 經 口 服 給 予 後 的 抗 腫 瘤 活 性 是 基 於 FT 逐 漸 於 體 內 轉 換 產 生 的 5-FU CDHP 選 擇 性 可 逆 抑 制 存 在 於 肝 臟 的 5-FU 分 解 代 謝 酶 -DPD, 而 提 高 來 自 FT 的 5-FU 濃 度 伴 隨 著 體 內 5-FU 濃 度 的 升 高, 腫 瘤 組 織 內 5-FU 磷 酸 化 產 物 -5-fluoronucleotides 可 維 持 較 高 濃 度, 進 而 增 強 抗 腫 瘤 療 效 Oxo 口 服 後 分 布 於 胃 腸 道, 可 選 擇 性 可 逆 抑 制 orotate phosphoribosyltransferase, 而 選 擇 性 抑 制 5-FU 轉 化 為 5-fluoronucleotides, 在 不 影 響 5-FU 抗 腫 瘤 活 性 的 作 用 下, 同 時 也 減 輕 胃 腸 道 毒 性 5-FU 主 要 作 用 機 轉 是 透 過 其 活 性 代 謝 產 物 FdUMP 與 dump 與 thymidylate synthase 競 爭 性 結 合, 同 時 與 還 原 型 葉 酸 形 成 三 聚 體, 而 抑 制 DNA 的 合 成 物 化 性 質 項 目 結 構 式 主 成 分 Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 及 其 鏡 像 異 構 物 一 般 名 tegafur gimeracil oteracil potassium 化 學 名 5-Fluoro-1-[(2RS)- tetrahydrofuran-2-yl] dihydroxypyridine 1,2,3,4-tetrahydro uracil 5-Chloro-2,4- Monopotassium -2,4-dioxo-1,3,5- triazine-6-carboxylate 分 子 式 C 8H 9FN 2O 3 C 5H 4ClNO 2 C 4H 2KN 3O 4 分 子 量 熔 點 C 約 262 C ( 分 解 ) 300 C 以 上 描 述 Tegafur 為 白 色 結 晶 粉 末 微 溶 於 甲 醇 或 結 晶 粉 末 可 溶 於 白 色 結 晶 粉 末 微 溶 丙 酮, 略 溶 於 水 與 乙 氫 氧 化 鈉 試 液 與 醇 (95%) 可 溶 於 稀 N,N- 二 甲 基 甲 醯 釋 的 氫 氧 化 鈉 試 液 於 甲 醇 溶 液 (1: 微 溶 於 乙 醇 50) 顯 示 無 旋 光 性 (99.5%), 略 不 溶 有 結 晶 多 形 體 Gimeracil 為 白 色 胺, 略 溶 於 甲 醇, 醇 (99.5%) 與 甲 醇 於 水 Oteracil potassium 為 於 ph8.0 的 磷 酸 緩 衝 液 與 水, 且 難 溶 於 乙 5

6 包 裝 :8~1000 粒 鋁 箔 盒 裝 儲 存 : 室 溫 (25 ) 保 存, 於 密 閉 容 器 內, 置 於 兒 童 無 法 取 得 之 處 有 效 期 間 : 請 見 藥 品 外 包 裝 標 示 製 造 廠 :Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokushima Plant Aza-ebisuno, Hiraishi, Kawauchi-cho, Tokushima-shi, Tokushima, , Japan 委 託 包 裝 廠 : 台 灣 東 洋 藥 品 工 業 股 份 有 限 公 司 中 壢 廠 桃 園 市 中 壢 區 中 華 路 一 段 838 號 藥 商 : 台 灣 東 洋 藥 品 工 業 股 份 有 限 公 司 台 北 市 南 港 區 園 區 街 3-1 號 3 樓 服 務 電 話 : 參 考 文 獻 1) Hirata, K. et al.: Clin. Cancer Res., 5: 2000, ) Taguchi, T. et al.: Gan-to-Kagakuryoho (Jpn J. Cancer Chemother.), 24 (15): 2253, ) Yoshisue, K. et al.: In-house data, Research report, No.135, ) Ikeda, K. et al.: Pharmaceutical profile of S-1 in renal failure model. Research report No.138, ) Masuda, H. et al. : Yakubutsudotai (Xenobiotic Metabolism and Disposition), 12 (4): 301, ) Ikeda, K. et al.: Clin. Cancer Res., 6: 4409, ) Narikazu, B.et al.: Lancet Oncol., 10(11): Epub ) Sakuramoto. S. et al.: N. Engl. J. Med., 357(18):810, ) Ueno, H. et al. J Clin Oncol., 31(13): ) Muro K, et al. Lancet Oncol.,11:853-60, ) Takechi, T. et al.: Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 205, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 56: 2602, ) Fukushima, M. et al.: Int. J. Oncol., 13: 693, ) Shirasaka, T. et al.: Anti-Cancer Drugs, 7: 548, ) Tatsumi, K. et al.: Jpn. J. Cancer Res., 78 (7): 748, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 53: 4004, ) Spears, C.P. et al.: ibid., 44: 4144, ) Wilkinson, D.S. et al.: ibid., 35: 3014,