[ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [ ] 440mg 21mg/ml [ ] HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+/FISH+ [ ] 440 mg(20 ml)/ 2 / 44

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1 [ ] Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang 1 / 44

2 [ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [ ] 440mg 21mg/ml [ ] HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+/FISH+ [ ] 440 mg(20 ml)/ 2 / 44

3 [ ] HER2 4mg/kg 90 2mg/kg mg/kg 6mg/kg 6mg/kg mg/kg 3 6 mg/kg mg/kg 6mg/kg / 44

4 1 52 LVE LVEF 4 1 LVEF LVEF 16 LVEF LVEF LVEF LVEF 15 LVEF mg/kg6 mg/kg 4 / 44

5 2 mg/kg :6 mg/kg 4mg/kg 8mg/kg 90 2 mg/kg 6 mg/kg 21mg/ml, ph mg/kg 1 2mg/kg = Kg 4mg/Kg 2mg/Kg 21 mg/ml 8mg/kg 3 6mg/kg = Kg 8mg/Kg 6mg/Kg 21 mg/ml 250ml 0.9% 5% / 44

6 5% / [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] > 5 1/10 1/100 <1/10 1/1,000 <1/100 1/10,000 <1/1,000 <1/10,000 6 / 44

7 / 1 * / + ( ) / 44

8 8 / 44 * + +

9 * * ADR 2% ADRs SOC + 1 S3 [ ] - 4% + 9% - 12% 6% - 9% + /27% / 7% - 10% + 2.2% 79% (LVEF) BO NSABP B31 NCCTG N9831 AC-TH NSABP B31 NCCTG N9831 6% AC (AC LVEF < 50% 15 %) NSABP B31 NCCTG N BO / 44

10 NSABP B31 NCCTG N9831 BO16348 LVEF NSABP B31 NCCTG N9831 AC-TH (n=1606) AC-T (n=1488) BO16348 (n=1678) (n=1708) LVEF <50% 22.8%(366) 9.1%(136) 8.6%(144) 2.7%(46) <50% 18.3%(294) 10% 5.4%(81) 7.0%(118) 2.0%(35) <50% 11.7%(188) 16% 2.2%(33) 3.8%(64) 1.2%(20) LVEF 33.4%(536) 18.3%(272) 10% <20% 22.4%(376) 11.9%(204) LVEF 20% 9.2%(148) 2.4%(36) 3.5%(59) 1.2%(21) 1 NSABP B31 NCCTG N9831 LVEF 10% 50% AC T AC T+H T: H 10 / 44

11 2 BO16348 LVEF 10% 50% /4 CHF % 2.0% 3 AC P + + H 3.2% AC P 0.8% AC D + AC DH + + DCarbH LVEF 1.0% 2.3% 1.1% CHF 3-4 AC D AC DH DCarbH 5 0.6% 1.9% 0.4% AC D DCarbH AC D DCarbH AC DH LVEF 2.3% AC D DCarbH 1% 1 NYHA III-IV 0.6% 3.6 CHF 0.8% 9.8% CHF 11 / 44

12 LVEF mg/m mg/m 2 1.7% BO18255 / FP / H FP LVEF ~ ~86 1 LVEF BO18255 LVEF 3 LVEF BO18255 LVEF : / / (N = 290) (N = 294) ( ) ( ) * LVEF 10% <50% 1.1% 4.6% <50% 1.1% 5.9% * LVEF 10% 11.8% 16.5% 50% * LVEF LVEF F n=187 H FP n=237 4 BO18255 / (N = 290) ) / (N = 294) ( ( ) 6% 6% 3 NCI CTCAE 3.0 *3% **1% * 9 9 ** / 44

13 IRR / IRR/ / [ ] IRR IRR 49% 54% 36% 58% IRR 3 5% 7% 5% 6% IRR 18% 54% 6% 50% IRR 3 0.5% 6% 0.3% 5% WHO 3 1% WHO 4 WHO % 21% % 22% NCI-CTC 23% 17% NCI-CTC BO % % 30 vs21 [BO16348 ] NCI-CTC 2~ vs 6.6 [ NSABP B31] 0.1 vs0[ncctg N9831] H0649g NCI-CTC 3 < 1% 13 / 44

14 NCI-CTC vs 0.7 [NCCTG N9831] 2 5 [NSABP B31] NCI-CTC 3/4 32 vs 2 23 vs 17 SOC 1 5 SOC 异 常 中 3 AE / (N = 290) ) / (N = 294) ( ( ) 30% 27% 10% 12% 3% 5% 3% 5% / / / 3 NCI -CTCAE 3.0 SOC % WHO III IV 60% WHO III IV 7 vs 15 WHO III IV / 44

15 BO18255 NCI-CTC AE FP H 3 2 NCI-CTC AE SOC FP H 1 <1 46 vs 30 [H0648g] NCI-CTC vs [ NSABP B31] / 3.3 vs 1.4 [NCCTG N9831] NCI -CTC vs 5 [NSABP B31]NCI-CTC vs 1 [NCCTG N9831] NCI -CTC vs 4 [ NSABP B31] NCI -CTC vs 0.1 [NCCTG N9831] / / 44

16 [ ] / 3.0 vs 1.3 [ NSABP B31] 2.1 vs 0 [H0648g] NCI-CTC vs 4.8 [ NSABP B31]NCI-CTC vs 0 [NCCTG N9831] NCI-CTC vs 1 [BO16348] 27 BO % 80 (28%) NCI-CTCAE 3.0 FP FP+H 4% 9% ELISA ADA ADA ADA 16 / 44

17 17 / 44 6

18 18 / 44 7 [ ]

19 [ ] CHF [NYHA]II-IV CHF ECG / MUGA CHF LVEF 10 50% 3 LVEF / 44

20 ACE ARB β MBC EBC EBC LVEF CHF NYHA II IV EBC 18 4 > 50 LVEF LVEF < 55% LVEF BMI 20 / 44

21 EBC 180 mg/m mg/m 2 65 MUGA LVEF LVEF 3 LVEF 6 LVEF 4 LVEF [ ] NSABP B31 16% 136/844 LVEF BO % 44/1678 BO CHF NSABP B31 NCCTG N / 44

22 LVEF 50% NSABP B31 NCCTG N9831 BO * 2% (32/1677) 0.4% (7/1600) 2% (30/1678) 0.3% (5/1708) * 1 9 * I-IV III-IV H0648g 28% 7% 19% 3% (AC) H0648g 11% 1% 4% 1% H0649g ** 7% N/A 5% N/A * LVEF ** 1 IRR IRR ] IRR β - 22 / 44

23 / 440 mg 3 1 ] IRR 23 / 44

24 NCI CTC 3 4 ] HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 HercepTest TM CONFIRM TM anti-her-2/neu (4B5) Primary Antibody HER-2/NEU IHCHER2 FISH pharmdx TM INFORM HER2 DNA Probe HER2 DNA Rabbit anti-dnp Antibody DNPINFORM Chromosome 17 Probe 17 DDISH HER2 Probe DDISH HER2 (FISH ) IHC FISH FISH HER2 H0648g IHC FISH 13 NCCTG BO16348 N9831 IHC FISH 10 HER2 HER2 HER2 BO18255 HER2 BO / 44

25 16 HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 IHC HER2 CISH HER2 3+ IHC FISH CISH IHC 0 < 10% 1+ > 10% / HER2 2+ > 10% 3+ > 10% HER HER2 4 FISH 50 HER2 % 5 CISH FISH CISH HER2 HER HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 IHC 25 / 44

26 HER2 SISH FISH SISH HER2 HER2 BO18255 IHC3+ FISH HER2 HER2 IHC 3+ IHC 2+ FISH D008548SISH FISH HER2 >95% IHC ISHHER2 IHC - - HER2 0 <10% 1+ 10% / / % 3+ 10% HER SISH FISH [ ] 26 / 44

27 HER2 HER IgG mg/kg 3 27 / 44

28 [ ] 18 [ ] [H0648g H0649g] [NSABP B31 NCCTG N9831] [ ] 1.5 BO15935 M77004 HER2- + JP16003 HER2- DDI JP19959 BO / 44

29 PK + + [ ] >10 mg/kg [ ] [ NSABP B31 NCCTG N9831] HER BO16348 NSABP B31 NCCTG N9831 HER2 IHC 3FISH HER2 NCCTG NSABP N9831 B31 >100mmHg >200mmHg 1 1 AC mg/m mg/m 2 NSABP B31 80 mg/m mg/m 2 12 NCCTG N9831 4mg/kg 2mg/kg 52 / ] ER / PR 29 / 44

30 DFS 3752 NSABP B31 NCCTG N > / T ER / PR 53 BO16348 HER2 IHC 3+ FISH LVEF <55% ECG ( > 180 mm Hg > 100 mm Hg) 4 1:1 (n 1 (n = 1693) = 1693) ER / PgR 8 mg/kg 3 6 mg/kg 52 NSABP B31 NCCTG N % 13% 94% 50% ER / PgR 57% 32% 11% 96% (1055/1098 ) % 543 ER PgR 47% (512) ER / PgR 2 cm 2 3 < 35 94% NSABP B31 NCCTG N9831 DFS 3 NSABP B31 NCCTG N9831 BO16348 DFS 10NSABP B31 NCCTG N / 44

31 / / BO16348 / / NSABP B31 NCCTG N9831 BO16348 NSABP B31 NCCTG N9831 BO16348 AC AC + (n = 1872) (n = 1880) (n = 1693) (n = 1693) DFS (95% CI) a , 0.59 (0.44, 0.67) p < b < c % CI a COX p NS d NS d CI b c d NS 3 ITT NSABP B31 NCCTG N / 44

32 NCCTG N9831 BO16348 HER2 DFS 11 NCCTG N9831 IHC 3+/FISH+ 81% BO16348 IHC 3+/FISH FISH +/IHC DFS 11 NCCTG N9831 BO16348 HER2 / NCCTG N9831 BO16348 DFS / DFS HER2 * (95% CI) (95% CI) IHC 3+ FISH (+) 1170 FISH ( ) 51 FISH 51 IHC < 3+ / FISH (+) (0.27, 0.64) 0.71 (0.04, 11.79) 0.69 (0.09, 5.14) 1.01 (0.18, 5.65) (0.13, 2.50) ^ IHC / FISH (+) *HercepTest IHC Path Vysion FISH ^ BO16348 IHC (0.41, 0.69) 0.53 (0.20, 1.42) 0.59 (0.38, 0.93) BO % 50% 40% 10% 41% 91% 26% BO16348 DFS % 92.9% 1 (HR 0.29, 95% CI , p=0.0489) BO / 44

33 12 BO16348 BO16348 (n = 68) (n = 54) DFS 3 8 (95% CI) 0.29 (0.08, 1.08) p a OS % CI 0.30 p a b NS= NS b (H0648g n=469) H0649g n=222 2 HER2 2 3 HER2 0 3 H0648g H0648g 469 IHC CTA , mg/kg 2 mg/kg 175mg/m AC 60 mg/m 2 75mg/m mg/m / 44

34 ORR 13 AC b,c 13 H0648g AC AC + (n=235) (n = 234) + (n = 92) (n=96) + AC a (n=143) (n=138) TTP % 6.9, , , , , , 7.1 p d < < b % 39, 51 23, 35 28, 48 8, 22 42, 58 30, 46 p e <0.001 < b,c ( ) 25%, 75% 5.5, , , , , , 8.5 c ( ) % 22.2, , , , , , 26.6 p d a AC= ( ) b c Kaplan-Meier d e χ 2 H0648g HER / 44

35 14 H0648g HER2 HER2 ** ** (N) (95% CI) (95% CI) CTA 2+ or (0.40, 0.61) 0.80 (0.64, 1.00) FISH (+)* (0.34, 0.57) 0.70 (0.53,0.91) FISH (-)* (0.42, 0.94) 1.06 (0.70,1.63) CTA (0.50, 1.15) 1.26 (0.82,1.94) FISH (+) (0.21, 1.35) 1.31 (0.53, 3.27) FISH (-) (0.48,1.25) 1.11 (0.68, 1.82) CTA (0.33, 0.54) 0.70 (0.51,0.90) FISH (+) (0.32, 0.55) 0.67 (0.51,0.89) FISH (-) (0.20, 0.94) 0.88 (0.39, 1.98) * FISH ** H0649g H0649g HER mg/kg 2 mg/kg ORR CTA CTA 2+ 6 (1:1) III BO FU HER % / 44

36 % % vs. vs. ECOG 0 1 vs. 2 vs. 5- HER2 FISH+ HER2 IHC 3+ LVEF > 50% 8 mg/kg 6 mg/kg mg/m 2 IV mg/m mg/m CIV mg/m 2 / % 53% 38% 5% 5% / 91% ECOG PS % 18% 23% 7% /2% log-rank OS 351 OS OS BO18255 ITT FC N=296 FC + H N=298 ( ) (%) 95% CI ( ) 95% CI p *, 184 (62.2%) 167 (56.0%) (9.4, 12.5) (11.7, 15.7) 0.73 (0.60, 0.91) (%) 227 (76.7%) (74.2%) / 44

37 95% CI () (10.3, 13.0) (11.9, 15.1) 95% CI * (0.67, 0.97) 4 ToGA HER2 FISH IHC OS HER2 (IHC FISH+ 2+ IHC 3+) HR 0.65 (95 % CI ) HR 0.64 (95 % CI ) / 44

38 16 HER2 FC (N= 296) a FC+H (N=298) b FISH+ / IHC 0, 1+ (N=133) /n (%) OS ( ) 95% CI ( ) 57/71 (80%) 8.8 (6.4, 11.7) 56/62 (90%) 8.3 (6.2, 10.7) (95% CI) 1.33 (0.92, 1.92) FISH+ / IHC2+ (N=160) /n (%) OS ( ) 95% CI ( ) 65/80 (81%) 10.8 (6.8, 12.8) 64/80 (80%) 12.3 (9.5, 15.7) (95% CI) 0.78 (0.55, 1.10) FISH+ or FISH-/IHC3+ c (N=294) /n (%) OS ( ) 95% CI ( ) 104/143 (73%) 13.2 ( ) 96/151 (64%) 18.0 (15.5, 21.2) (95% CI) 0.66 (0.50, 0.87) a FC FISH+ IHC b 5 FISH+ IHC c 6 10 FISH - IHC FISH IHC HER2 HER2 22.7HER ECOG / 44

39 HER vs 9.7 ) FP H 28% HR 0.72; 95% CI [ ]) BO vs 11.1 HR 0.74; 95% CI [ ] FAS / N=48 / / N=36 28 (58.3%) 19 (52.8%) * 20 (41.7%) 17 (47.2%) # % CI# [6 ; 18] [10 ; 18] % CI [0.40 ; 1.29] 5- FU * # Kaplan-Meier ## = = FAS Kaplan-Meier Kaplan-Meier FAS 39 / 44

40 PFS TTP FAS / N = 48 / / N = HR 95% CI 0.69[0.41 ; 1.15] HR 95% CI 0.67[0.39 ; 1.15] 2 (4.2%) 2 (5.6%) 14 (29.2%) 11 (30.6%) 13 (27.1%) 13 (36.1%) 9 (18.8%) 5 (13.9%) 10 (20.8%) 5 (13.9%) CR + PR 16 (33.3%) 13 (36.1%) CR + PR + SD 29 (60.4 ) 26 (72.2 ) 16 (100.0%) 13 (100.0%) HR 95% CI 0.56[0.23 ; 1.35] 40 / 44

41 HER2 HER2 FP 34 FP+H 28 HER2 IHC 2+/FISH+ IHC 3+ HER2 FP H FP HR CI [0.26; 1.18] HER2 BO18255 [ ] -2(HER2)IgG 1 HER2 HER2 C-erbB2 185kDa 25%~30% HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 ADCC HER2 HER2 Ames 5000μg/mL 118mg/kg 2mg/kg 25 [ ] 41 / 44

42 mg I II III 3 AUC 1677mg d/l 1793 mg d/l 104 mg/l 189 mg/l mg/l 8 mg/kg 6 mg/kg 3 NCA mg/l CL 68 kg d/l Vc Vp HER2 HER2 64 % 286/ ng/ml =11 ng/ml 42 / 44

43 6 III BO mg/kg AUC3 1213mg d/l C max 128 mg/l C min 27.6mg/L HER2 [ ] % [ ] 1 / 1.1% 20ml 43 / 44

44 [ ] [ ] JS [ ] S S J [ ] Roche Pharma (Schweiz) Ltd. Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland Genentech, Inc. South San Francisco, CA 94080, U.S.A. F. La Roche Hoffmann- Ltd. Grenzacherstrasse 124, CH 4070 Basel, Switzerland / 44

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