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1 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 * 汤 沁, 丁 倩, 林 莉, 张 珍 珍, 代 争, 詹 金 彪 ( 浙 江 大 学 医 学 院 生 物 化 学 系, 浙 江 杭 州 ) 摘 要 : 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 (HER2) 属 于 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 在 肿 瘤 细 胞 中 存 在 过 表 达 研 究 显 示 在 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 中 均 存 在 不 同 程 度 的 HER2 过 表 达 抗 体 靶 向 治 疗 与 传 统 化 疗 相 比, 特 异 性 强, 毒 副 作 用 小 本 文 介 绍 了 曲 妥 珠 单 抗 和 帕 妥 珠 单 抗 的 单 药 治 疗 效 果 和 与 化 疗 药 物 激 素 治 疗 疫 苗 的 联 合 治 疗 效 果, 以 及 偶 联 药 物 策 略, 阐 述 了 其 他 新 型 抗 HER2 抗 体 药 物, 特 别 是 双 特 异 抗 体 免 疫 毒 素 以 及 抗 体 融 合 蛋 白 等 研 究 近 况, 为 相 应 的 HER2 抗 体 药 物 开 发 和 临 床 应 用 提 供 参 考 关 键 词 : HER2; 抗 体 药 物 ; 免 疫 毒 素 ; 乳 腺 癌 ; 胃 癌 ; 肿 瘤 靶 向 治 疗 中 图 分 类 号 : R963 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2012) Development of antibody drugs targeting against HER2 for cancer therapy TANG Qin, DING Qian, LIN Li, ZHANG Zhen-zhen, DAI Zheng, ZHAN Jin-biao * (Department of Biochemistry, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou , China) Abstract: Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) belongs to the transmembrane glycoprotein receptor family. Overexpression of HER2 could directly lead to tumorigenesis and metastasis. This phenomenon could be observed in the breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, lung cancer and prostate cancer. Compared with the conventional chemotherapy, the targeted treatment of antibody is more specific and has lower side effects. This review describes the current status of monotherapy and combination therapies of anti-her2 antibodies, trastuzumab and pertuzumab, with chemotherapeutic drugs. The development trends of new formats of anti-her2 antibody drugs such as bispecific antibody, immunotoxin are also discussed. Key words: HER2; antibody drug; immunotoxin; breast cancer; gastric cancer; cancer-targeted therapy 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 属 于 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 在 肿 瘤 细 胞 中 存 在 过 表 达 自 从 HER2 在 肿 瘤 形 成 过 程 中 的 作 用 机 制 被 发 现, HER2 就 成 为 了 癌 症 研 究 的 热 点 之 一 研 究 显 示, 在 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 中 均 存 在 不 同 程 度 的 HER2 过 表 达 HER2 这 种 在 肿 瘤 中 过 表 达 以 及 具 有 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 浙 江 省 科 技 计 划 项 目 重 大 科 技 专 项 (2009C13041); 国 家 自 然 科 学 基 金 ( ); 中 央 高 校 基 本 业 务 费 专 项 资 金 资 助 项 目. * 通 讯 作 者 Tel: , Fax: , [email protected] 细 胞 外 结 构 域 的 特 点, 使 之 成 为 抗 体 药 物 研 发 的 一 个 理 想 靶 点 抗 体 靶 向 治 疗 与 传 统 化 疗 相 比, 特 异 性 强, 毒 副 作 用 小 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab) 的 成 功 上 市, 鼓 舞 了 研 究 者 去 发 现 更 多 的 HER2 特 异 性 抗 体, 本 文 主 要 介 绍 了 曲 妥 珠 单 抗 和 帕 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 效 果 和 与 化 疗 药 物 的 联 合 治 疗 情 况, 阐 述 了 其 他 新 型 抗 HER2 抗 体 药 物, 特 别 是 双 特 异 抗 体 免 疫 毒 素 以 及 抗 体 融 合 蛋 白 的 研 究 近 况, 为 相 应 的 HER2 抗 体 药 物 的 开 发 和 临 床 应 用 提 供 参 考 1 HER2 分 子 简 介 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 也 称 之 为 ErbB-2 c-erbb2 或 HER2/neu HER2 基 因 定 位 于 染 色 体 17q21,

2 1298 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 全 长 bp, 转 录 nt 的 mrna, 编 码 一 个 185 kd 蛋 白 (p185) HER2 作 为 一 个 跨 膜 蛋 白 包 含 3 个 区 域 : N 端 胞 外 区 结 构 域 (extracellular domain, ECD), 含 一 个 α 螺 旋 的 跨 膜 区 (transmembrane domain, TM) 和 细 胞 内 的 酪 氨 酸 激 酶 结 构 域 (tyrosine kinase domain, TK) 胞 外 区 ( 氨 基 酸 22~653) 可 分 为 4 个 亚 结 构 域 (Ⅰ~Ⅳ), Ⅰ Ⅲ 亚 结 构 域 可 以 作 为 配 体 的 结 合 位 点, Ⅱ Ⅳ 亚 结 构 域 由 于 存 在 丰 富 的 半 胱 氨 酸, 可 以 形 成 同 源 或 异 源 二 聚 体 跨 膜 区 是 由 23 个 氨 基 酸 组 成 的 单 一 α 螺 旋 结 构 胞 内 区 ( 氨 基 酸 676~1 259) 包 含 了 多 个 重 要 的 环 状 结 构, 构 成 了 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性 位 点 [1] ( 图 1) Heregulin 可 以 结 合 到 HER3 HER4 上, EGF TGF-α β-cellulin 是 HER1 的 配 体, 配 体 与 受 体 结 合 后, HER2 构 成 的 异 二 聚 体 膜 内 酪 氨 酸 激 酶 发 生 磷 酸 化, grb2 和 ( 或 ) Shc 衔 接 分 子 通 过 SH2 结 构 域 连 接 到 HER2 的 C 端, 通 过 SH3 结 构 域 又 连 接 上 SOS, SOS 可 以 使 GDP 从 ras 上 解 离, 形 成 具 有 活 性 的 ras-gtp 复 合 物, 该 复 合 物 可 以 激 活 ras-1, 进 而 使 MEK 磷 酸 化, 最 终 激 活 MAPK [5] 所 有 HER2 参 与 的 二 聚 化 都 能 激 活 MAPK 途 径, 但 HER2/HER3 异 二 聚 化 还 可 激 活 PI3K 酯 酶 活 性, 这 是 由 于 HER3 含 有 多 个 可 以 和 PI3K 调 节 亚 基 p85 结 合 的 位 点, p85 包 含 了 SH2 和 SH3 结 构 域, 它 的 激 活 可 以 增 强 催 化 亚 基 的 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 激 酶 活 性, 使 Akt 磷 酸 化, 激 活 MDM2 mtor 等, 最 终 促 进 细 胞 增 殖, 防 止 细 胞 凋 亡 ( 图 2) 图 1 HER2 结 构 图 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab) 结 合 于 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅳ 的 C 端, 帕 妥 珠 单 抗 (pertuzumab) 结 合 于 亚 结 构 域 Ⅱ HER2 属 于 Ⅰ 型 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 的 成 员, 该 家 族 还 包 括 HER1 (ErbB1 或 EGFR) HER3 (ErbB3) 和 HER4 (ErbB4) 等 3 个 成 员 HER1 HER2 HER4 在 酪 氨 酸 激 酶 活 性 位 点 区 域 存 在 约 80% 的 序 列 同 源 性 [2], 而 HER3 在 该 区 域 有 4 个 主 要 氨 基 酸 发 生 替 换, 因 此 不 具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 [3] 迄 今 为 止, HER2 是 家 族 成 员 中 唯 一 未 发 现 高 亲 和 力 特 异 性 配 体 的 受 体, 但 家 族 其 他 成 员 及 配 体 可 以 和 HER2 形 成 复 合 物 研 究 显 示, HER2 与 配 体 形 成 的 复 合 物 往 往 比 该 家 族 其 他 受 体 分 子 与 配 体 结 合 后 产 生 的 信 号 更 强, 因 此 HER2 参 与 的 异 二 聚 化 是 HER 家 族 形 成 二 聚 体 中 最 重 要 的 信 号 转 导 途 径 [4] 图 2 HER2 信 号 通 路 简 化 图 配 体 与 受 体 结 合 后, 使 HER2 与 其 家 族 成 员 发 生 二 聚 化, 从 而 激 活 MAPK PI3K 等 信 号 通 路, 促 进 细 胞 增 殖, 防 止 细 胞 凋 亡 2 HER2 与 肿 瘤 的 关 系 HER2 主 要 在 胚 胎 发 育 期 表 达, 在 正 常 细 胞 中, HER2 在 细 胞 生 长 的 各 个 阶 段 都 发 挥 重 要 作 用, 但 是 HER2 的 过 表 达 常 与 肿 瘤 的 发 生 有 关 2.1 乳 腺 癌 研 究 表 明, HER2 在 20%~30% 的 原 发 性 乳 腺 浸 润 性 导 管 癌 中 有 基 因 的 扩 增 和 蛋 白 的 过 度 表 达

3 汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1299 HER2 的 高 表 达 常 导 致 细 胞 的 恶 性 转 移, 因 此 HER2 阳 性 的 乳 腺 癌 浸 润 性 强, 无 病 生 存 期 短, 预 后 差 [6] 体 外 实 验 显 示, 抑 制 HER2 的 表 达 可 导 致 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 [7] 2.2 卵 巢 癌 卵 巢 癌 是 妇 科 肿 瘤 致 死 的 主 要 原 因 卵 巢 癌 中 HER2 的 过 表 达 与 乳 腺 癌 中 相 似, 占 15%~30% Verri [8] 等 的 研 究 显 示, HER2 阳 性 (2+/3+) 患 者 比 阴 性 患 者 (0/1+) 总 生 存 期 显 著 降 低 (29 个 月 vs 48 个 月, P < 0.05) 观 察 Ⅲ Ⅳ 期 的 卵 巢 癌 20 个 卵 巢 细 胞 株 发 现, 均 存 在 HER2 蛋 白 过 表 达, 并 且 曲 妥 珠 单 抗 可 以 抑 制 这 些 细 胞 的 生 长 [9] 2.3 胃 癌 胃 癌 是 我 国 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 预 后 差, 进 展 期 胃 癌 5 年 生 存 率 仅 为 5%~20%, 中 位 生 存 时 间 不 超 过 1 年 [10] 不 同 的 研 究 小 组 检 测 HER2 蛋 白 在 胃 癌 中 过 表 达 的 比 率 变 异 幅 度 为 15%~25% [11, 12], 也 有 研 究 者 得 出 7%~43% 的 结 论 [13], 造 成 此 现 象 的 原 因 可 能 是 研 究 样 本 量 的 不 同 和 使 用 不 同 的 评 分 标 准 HER2 蛋 白 在 胃 癌 中 的 阳 性 表 达 与 肿 瘤 分 化 程 度 Lauren 分 型 及 WHO 分 型 有 关, 与 年 龄 性 别 肿 瘤 发 生 部 位 及 临 床 分 期 不 相 关 [14] 2.4 前 列 腺 癌 前 列 腺 癌 发 生 时 属 于 雄 激 素 依 赖 性, 在 接 受 药 物 或 手 术 去 势 治 疗 后 肿 瘤 退 缩, 但 最 终 会 转 变 为 雄 激 素 非 依 赖 性 而 继 续 生 长 [15], 这 是 目 前 前 列 腺 癌 治 疗 中 最 主 要 的 问 题 研 究 表 明, HER2 是 前 列 腺 癌 从 激 素 依 赖 型 转 变 为 激 素 非 依 赖 型 过 程 中 的 主 要 介 导 者 [16] 目 前, 关 于 HER2 在 前 列 腺 中 研 究 得 出 的 结 果 存 在 争 议, 阳 性 率 从 0~100%, 这 可 能 是 因 为 标 本 的 差 异 应 用 试 剂 的 不 同 及 对 阳 性 结 果 的 解 释 不 一 [17, 致 18] [19] Signoretti 等 研 究 分 析 不 同 临 床 阶 段 肿 瘤 样 本 HER2 的 DNA RNA 以 及 蛋 白 质 的 表 达 水 平, 结 果 显 示, 25% 的 仅 手 术 切 除 前 列 腺 癌 的 患 者 (UNT tumor), 59% 的 手 术 前 接 受 抗 雄 激 素 治 疗 的 患 者 (TAA tumor) 和 78% 的 雄 激 素 治 疗 失 败 后 并 且 发 生 骨 转 移 ( 雄 激 素 非 依 赖 型 AI) 的 患 者 存 在 过 表 达 的 HER2 2.5 肺 癌 HER2 的 过 表 达 通 过 启 动 多 种 转 移 相 关 机 制 从 而 增 加 转 移 能 力, 包 括 细 胞 迁 移 率 体 外 侵 袭 力 实 验 性 肺 转 移 等 肺 癌 中 HER2 的 过 表 达 主 要 与 基 因 转 录 和 转 录 后 修 饰 有 关 国 内 研 究 显 示, HER2 过 表 达 主 要 发 生 在 非 小 细 胞 肺 癌, 且 主 要 是 腺 癌, 而 不 是 鳞 癌 [20] 但 是, 国 外 88 例 匈 牙 利 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 检 测 结 果 显 示, 仅 有 5 例 存 在 HER2 过 表 达, 且 均 为 鳞 状 细 胞 癌 [21], 研 究 结 果 存 在 差 别 此 外, 对 HER2 在 肺 癌 中 过 表 达 与 细 胞 分 化 程 度 的 关 系 也 有 不 同 的 结 论 [20] 3 HER2 抗 体 的 靶 向 治 疗 靶 向 治 疗 针 对 明 确 的 肿 瘤 组 织, 与 传 统 化 疗 药 物 相 比, 靶 向 治 疗 药 物 具 有 选 择 性 好 毒 副 作 用 较 小 无 需 最 大 耐 受 剂 量 即 可 获 得 较 佳 的 临 床 疗 效 等 特 点 抗 体 药 物 具 备 上 述 优 点, 是 近 年 来 肿 瘤 治 疗 领 域 的 研 究 热 点 之 一 3.1 曲 妥 珠 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab, 商 品 名 Herceptin) 是 重 组 的 人 源 化 抗 HER2 的 单 克 隆 抗 体, 结 合 于 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 IV 的 C 端 ( 图 1) 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 于 1998 年 批 准 其 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 的 治 疗, 2006 年 又 批 准 其 用 于 术 后 早 期 乳 腺 癌 的 治 疗, 2010 年 补 充 其 用 于 转 移 性 胃 癌 和 食 管 胃 交 界 癌 的 治 疗 曲 妥 珠 单 抗 是 信 号 转 导 抑 制 剂 的 代 表 性 药 物, 能 与 细 胞 表 面 的 HER2 受 体 特 异 性 地 结 合, 从 而 进 一 步 诱 导 对 这 些 细 胞 的 杀 伤 作 用 与 化 疗 药 物 相 比, 曲 妥 珠 单 抗 自 身 异 源 性 低, 不 易 引 起 类 似 其 他 动 物 源 性 产 品 的 抗 体 免 疫 清 除 效 应, 对 非 靶 细 胞 杀 伤 性 极 小, 因 而 副 作 用 较 小 单 药 治 疗 [22] Vogel 等 对 114 位 乳 腺 癌 患 者 展 开 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 分 析, 经 检 测 为 IHC3+ 或 FISH 阳 性 的 肿 瘤, 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 后, 反 应 率 为 35% 和 34%, 相 比 IHC2+ 或 FISH 阴 性 肿 瘤 为 0% 和 7% Dowsett [23] 等 对 位 乳 腺 癌 患 者 进 行 试 验, 发 现 与 IHC3+ 患 者 相 比, IHC2+/FISH2+ 患 者 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 效 果 并 未 减 弱 因 此, 经 检 测 为 IHC3+ 或 IHC2+/FISH+ 患 者 均 可 使 用 曲 妥 珠 单 抗 进 行 治 疗 目 前, 针 对 转 移 性 乳 腺 癌 的 Ⅰ 期 Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 临 床 试 验 结 果 显 示, 单 药 治 疗 的 总 有 效 率 为 13%~20%, 一 线 治 疗 的 有 效 率 为 25%, 二 线 及 二 线 以 上 治 疗 的 有 效 率 为 15% [24] 以 上 结 果 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 单 药 更 适 于 HER2 阳 性 乳 腺 癌 的 一 线 治 疗 联 合 治 疗 虽 然 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 起 到 了 一 定 的 效 果, 但 是 并 非 所 有 HER2 阳 性 患 者 都 对 曲 妥 珠 单 抗 产 生 反 应, Ⅱ 期 临 床 试 验 发 现 曲 妥 珠 单 抗 持 续 作 用 9 个 月 后, 反 应 率 仅 为 12%~34% [25] 另 外, 曲 妥 珠 单

4 1300 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 抗 不 能 抑 制 HER2 和 其 他 家 族 成 员, 如 和 HER1 或 HER3 的 二 聚 化 [1] 与 化 疗 药 物 联 合 与 紫 杉 醇 联 合 紫 杉 醇 是 从 太 平 洋 紫 杉 (Pacific yew) 树 皮 中 提 取 的 二 萜 类 化 合 物 Gasparini [26] 等 研 究 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 紫 杉 醇 比 单 独 使 用 化 疗 药 物, 在 晚 期 乳 腺 癌 治 疗 中, 反 应 率 更 高 (75% vs 57%), 反 应 持 续 时 间 更 长 (12.1 个 月 vs 9.3 个 月 ), 具 有 更 长 的 进 展 时 间 (10.0 个 月 vs 6.8 个 月 ), 以 及 总 生 存 期 提 高 (31.2 个 月 vs 22.7 个 月 ) 与 多 烯 紫 杉 醇 联 合 多 烯 紫 杉 醇 是 由 欧 洲 红 豆 杉 (European yew Taxus baccata) 叶 中 提 取 物 10- 脱 乙 酰 巴 卡 丁 Ⅲ 经 合 成 获 得 的 紫 杉 醇 类 似 物 相 比 紫 杉 醇, 多 烯 紫 杉 醇 的 水 溶 性 略 大, 是 一 个 更 有 潜 力 的 细 胞 微 管 蛋 白 抑 制 剂 一 项 Ⅱ 期 随 机 对 照 试 验 (M77001) 研 究 了 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 烯 紫 杉 醇 在 一 线 治 疗 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 中 的 作 用, 与 使 用 多 烯 紫 杉 醇 单 药 相 比, 联 合 组 延 长 进 展 时 间 5.6 个 月, 延 长 总 体 生 存 期 8.5 个 月, 总 有 效 率 提 高 27% [27] 与 阿 霉 素 + 环 磷 酰 胺 联 合 患 者 在 手 术 切 除 HER2 阳 性 乳 腺 癌 后, 接 受 阿 霉 素 和 环 磷 酰 胺 ( 简 称 AC 方 案 ), 再 接 受 52 周 的 曲 妥 珠 单 抗 / 紫 杉 醇 治 疗, 结 果 显 示 降 低 了 33% 的 死 亡 风 险, 但 是 临 床 试 验 中 发 现 该 治 疗 方 案 对 心 脏 存 在 副 作 用 [28] 另 一 项 研 究 也 显 示, 虽 然 与 紫 杉 醇 联 合 相 比, 联 合 使 用 蒽 环 类 物 质 可 以 产 生 更 高 的 有 效 率, 并 可 延 长 治 疗 有 效 的 持 续 时 间, 但 是 心 脏 毒 性 ( 按 照 NYHA 心 功 能 障 碍 Ⅰ Ⅳ 级 标 准, 该 研 究 的 心 脏 毒 性 发 生 率 为 26%~28%) 较 大 [29] 尽 管 目 前 尚 未 有 证 据 显 示 曲 妥 珠 单 抗 具 有 内 在 的 心 脏 毒 性, 但 是 临 床 上 一 般 不 推 荐 联 合 应 用 曲 妥 珠 单 抗 和 阿 霉 素 或 环 磷 酰 胺 与 长 春 瑞 滨 联 合 长 春 瑞 滨, 又 称 去 甲 脱 水 长 春 碱 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 和 长 春 瑞 滨 存 在 协 同 作 用 一 项 针 对 40 例 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 试 验 证 明, 联 合 治 疗 总 有 效 率 为 75%, 在 HER2 阳 性 患 者 中 高 达 80%, 均 显 著 优 于 在 相 似 患 者 中 使 用 长 春 瑞 滨 单 药 治 疗 获 得 的 40%~50% 的 有 效 率 [30] 与 5-FU/ 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 ToGA 是 一 个 使 用 曲 妥 珠 单 抗 与 化 疗 药 物 (5-FU/ 卡 培 他 滨 + 顺 铂 ) 联 合 治 疗 胃 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验, 试 验 针 对 594 名 HER2 阳 性 (IHC3+ 或 FISH+) 的 进 展 期 胃 癌 或 食 管 胃 交 界 癌 患 者, 研 究 结 果 证 明 联 合 治 疗 显 著 增 加 了 反 应 率 (47% vs 35%, P < 0.01), 延 长 了 中 位 无 进 展 生 存 期 (6.7 个 月 vs 5.5 个 月, P < 0.01) 及 中 位 总 体 生 存 期 (13.8 个 月 vs 11.1 个 月, P < 0.01), 并 且 无 其 他 毒 性, 不 影 响 生 活 质 量 [31] 目 前, 更 多 的 研 究 希 望 在 紫 杉 醇 多 烯 紫 杉 醇 长 春 瑞 滨 卡 培 他 滨 吉 西 他 滨 和 铂 盐 等 不 同 的 化 疗 药 物 中 找 到 与 曲 妥 珠 单 抗 搭 配 治 疗 最 合 适 的 组 合 试 验 表 明, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 多 烯 紫 杉 醇 或 长 春 瑞 滨 在 晚 期 乳 腺 癌 进 展 时 间 和 总 生 存 率 上 并 无 显 著 差 异, 但 前 者 存 在 更 大 的 毒 性 [32] 而 另 一 个 针 对 转 移 性 乳 腺 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 和 卡 铂 比 单 联 合 多 烯 紫 杉 醇 在 反 应 率 以 及 无 进 展 生 存 期 上 增 长, 但 是 总 生 存 期 上 无 显 著 差 异 [33] 与 激 素 治 疗 联 合 由 于 50% 存 在 HER2 过 表 达 的 乳 腺 癌 同 时 存 在 雌 激 素 受 体 的 表 达, 并 且 信 号 通 路 间 存 在 相 互 作 用, 可 以 对 HER2 过 表 达, 激 素 受 体 阳 性 的 患 者 采 取 曲 妥 [34] 珠 单 抗 和 激 素 治 疗 联 合 策 略 Kaufman 等 对 207 位 绝 经 后 女 性 患 者 进 行 的 III 期 临 床 试 验 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 阿 那 曲 唑 较 阿 那 曲 唑 单 药 更 显 著 地 延 长 了 HER2 阳 性 激 素 依 赖 转 移 型 乳 腺 癌 的 无 疾 病 进 展 期 与 疫 苗 联 合 抗 HER2 疫 苗 使 人 体 产 生 抗 HER2 的 免 疫 反 应, 比 使 用 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 具 有 可 减 少 反 复 注 射, 可 针 对 不 同 HER2 表 达 水 平 (IHC1+~3+) 患 者, 产 生 的 免 疫 记 忆 可 防 止 肿 瘤 的 复 发 等 优 势 [35] 目 前, 抗 HER2 疫 苗 参 与 辅 助 治 疗, 主 要 是 E75 和 GP2 肽 段, E75 来 源 于 HER2 胞 外 区 p369 ( 氨 基 酸 369~377), 而 GP2 来 自 HER2 跨 膜 区 ( 氨 基 酸 654~662) 一 项 临 床 前 研 究 显 示, 在 使 用 曲 妥 珠 单 抗 后, 由 E75 和 GP2 肽 段 刺 激 引 起 的 特 异 性 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 (CTLs) 的 细 胞 毒 性 增 加, 且 这 种 反 应 不 仅 在 HER2 过 表 达 患 者 中 存 在, 在 HER2 低 表 达 患 者 中 也 可 以 观 察 到 [36] 但 是, 免 疫 耐 受 是 目 前 使 用 疫 苗 治 疗 的 一 个 最 主 要 的 障 碍 抗 体 - 药 物 偶 联 物 到 目 前 为 止, 针 对 HER2 的 抗 体 药 物 偶 联 物 (antibody-drug conjugate, ADC) 研 究 取 得 了 一 定 进 展 一 个 成 功 的 例 子 是 曲 妥 珠 单 抗 与 美 登 木 素 的 衍 生 物 emtansine 交 联 而 成 的 偶 联 物 (trastuzumab- emtansine, T-DM1) 该 ADC 药 物 对 HER2 阳 性 乳 腺 癌 细 胞 系 有 杀 伤 作 用, 在 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 对 先 期 接 受 化 疗 或 HER2 靶 向 治 疗 的 HER2 阳 性 转 移 性 乳

5 汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1301 腺 癌 患 者 使 用 T-DM1, 结 果 T-DM1 显 示 出 良 好 的 治 疗 作 用 [37] 目 前, T-DM1 的 胃 癌 临 床 试 验 结 果 尚 未 见 报 道, 但 是 在 临 床 前 研 究 中, T-DM1 对 HER2 阳 性 胃 癌 细 胞 株 以 及 对 曲 妥 珠 单 抗 产 生 抗 药 性 的 肿 瘤 都 显 示 出 良 好 的 抗 肿 瘤 效 果 [38] 另 一 个 ADC 策 略, 将 格 尔 德 霉 素 (geldanamycin, GA) 连 接 到 曲 妥 珠 单 抗 上, 这 种 偶 联 药 物 比 单 独 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 抗 肿 瘤 效 果 更 好, 相 比 单 用 曲 妥 珠 单 抗 仅 作 用 于 7% 患 者, 偶 联 药 物 减 慢 了 69% 患 者 的 肿 瘤 进 程, 中 位 生 存 期 从 78 天 提 升 到 145 天 [39] 不 良 反 应 目 前, 临 床 上 最 常 见 的 不 良 反 应 多 与 输 液 反 应 有 关, 且 多 数 发 生 在 曲 妥 珠 单 抗 第 一 次 滴 注 时, 大 约 30%~40% 的 患 者 出 现 寒 战 发 热 症 状, 程 度 为 轻 到 中 度 不 等 其 他 不 良 反 应 包 括 恶 心 呕 吐 疼 痛 头 痛 和 眩 晕, 程 度 一 般 为 轻 至 中 度 因 此, 曲 妥 珠 单 抗 耐 受 性 良 好, 无 严 重 的 不 良 反 应, 骨 髓 抑 制 在 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 中 罕 有 发 生 [40] 由 于 HER2 对 小 鼠 胚 胎 心 脏 发 育 至 关 重 要, 心 室 肌 和 心 室 瓣 的 发 育 形 成 与 HER2 的 表 达 有 关 在 联 合 治 疗 时, 蒽 环 霉 素 治 疗 或 蒽 环 霉 素 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗 的 心 脏 毒 性 较 大, 特 别 是 接 受 阿 霉 素 治 疗 的 患 者 [41], 会 出 现 左 心 室 射 血 分 数 下 降, 即 左 室 收 缩 不 全 (LVSD), 但 是 心 力 衰 竭 并 不 常 见 因 此, 临 床 上 不 推 荐 联 合 使 用 曲 妥 珠 单 抗 和 阿 霉 素 或 环 磷 酰 胺, 而 考 虑 使 用 心 脏 毒 性 较 低 的 蒽 环 霉 素 类 药 物, 如 表 阿 霉 素 3.2 帕 妥 珠 单 抗 帕 妥 珠 单 抗 (pertuzumab, 商 品 名 为 Perjeta) 为 完 全 重 组 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 与 曲 妥 珠 单 抗 不 同, 它 结 合 于 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅱ ( 图 1), 可 以 从 空 间 上 阻 止 HER2 发 生 二 聚 化 2012 年 6 月, FDA 批 准 帕 妥 珠 单 抗 用 于 HER2 阳 性 的 晚 期 ( 转 移 性 ) 乳 腺 癌 的 治 疗 帕 妥 珠 单 抗 + 曲 妥 珠 单 抗 + 多 烯 紫 杉 醇 联 合 旨 在 用 于 治 疗 那 些 既 往 未 接 受 过 抗 HER2 疗 法 或 化 学 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 临 床 前 研 究 HER2 参 与 的 二 聚 化 可 以 激 活 多 个 促 进 细 胞 增 殖 防 止 细 胞 凋 亡 的 信 号 途 径, 而 帕 妥 珠 单 抗 通 过 特 异 性 结 合 到 HER2 胞 外 区 亚 结 构 域 Ⅱ 区 的 二 聚 臂 上, 可 以 阻 止 这 种 二 聚 化 的 发 生, 从 而 阻 断 细 胞 内 信 号 的 传 导 临 床 前 研 究 证 明, 帕 妥 珠 单 抗 可 以 抑 制 乳 腺 癌 卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 细 胞 的 生 长 [1] 此 外, HER2 的 表 达 水 平 与 帕 妥 珠 单 抗 的 抗 肿 瘤 活 性 不 相 关 临 床 试 验 [42] 为 检 测 帕 妥 珠 单 抗 的 临 床 效 用, Cortés 等 对 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 后 病 情 仍 然 进 展 的 29 名 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 分 别 进 行 帕 妥 珠 单 抗 治 疗 和 帕 妥 珠 单 抗 + 曲 妥 珠 单 抗 联 合 治 疗, 结 果 显 示 单 独 使 用 帕 妥 珠 单 抗 治 疗 的 反 应 率 和 临 床 受 益 率 为 3.4% 和 10.3%, 联 合 治 疗 后 反 应 率 和 临 床 受 益 率 分 别 为 17.6% 和 41.2%, 联 合 治 疗 相 比 单 药 治 疗 的 无 进 展 生 存 期 更 长 (17.4 个 月 vs 7.1 个 月 ) 以 上 结 果 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 失 效 后 帕 妥 珠 单 抗 仍 然 能 起 到 治 疗 效 果, 并 且 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 使 用 效 果 更 好 由 于 两 者 作 用 位 点 不 同, 联 合 使 用 具 有 可 行 性 事 实 上, 针 对 66 位 患 者 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 证 明, 对 于 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 失 效 的 HER2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 这 种 联 合 治 疗 获 得 了 24.2% 的 反 应 率 及 50% 的 临 床 受 益 率 [43] 帕 妥 珠 单 抗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 对 于 HER2 过 表 达 胃 癌 也 表 现 出 强 有 效 的 抑 制 作 用, 可 以 有 效 抑 制 细 胞 生 长, 促 进 细 胞 凋 亡, 增 强 抗 体 依 赖 的 细 胞 毒 性 作 用 (ADCC), 增 加 抗 血 管 生 成 活 力 [44] [45] Baselga 等 对 808 位 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 进 行 了 一 项 III 期 临 床 试 验, 结 果 显 示, 在 使 用 帕 妥 珠 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 结 合 多 烯 紫 杉 醇 作 为 一 线 治 疗 后, 相 比 仅 使 用 曲 妥 珠 单 抗 和 多 烯 紫 杉 醇, 无 进 展 生 存 期 显 著 增 长 (18.5 个 月 vs 12.4 个 月, P < 0.001), 反 应 率 显 著 增 加 (80% vs 69%, P < 0.001), 并 且 无 心 脏 毒 性 产 生 除 了 与 曲 妥 珠 单 抗 联 合 外, 将 帕 妥 珠 单 抗 与 T-DM1 结 合 在 临 床 前 研 究 模 型 上 显 示 出 协 同 抗 肿 瘤 作 用, 在 Ib/II 期 临 床 试 验 中 证 明 对 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 存 在 耐 受 性 并 显 示 了 良 好 的 治 疗 效 果 [46] 不 良 反 应 对 孕 妇 使 用 帕 妥 珠 单 抗, 会 对 胎 儿 造 成 严 重 的 伤 害 接 受 帕 妥 珠 单 抗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 和 多 烯 紫 杉 醇 治 疗 者 最 常 见 的 副 作 用 是 腹 泻 脱 发 对 抗 感 染 的 白 细 胞 减 少 恶 心 乏 力 皮 疹 和 神 经 损 伤 ( 周 围 感 觉 神 经 病 变 ) 单 独 使 用 或 与 曲 妥 珠 单 抗 非 蒽 环 类 化 疗 毒 性 药 物 联 用 时, 左 室 收 缩 功 能 不 全 (LVSD) 发 生 率 低 [47] 3.3 其 他 HER2 抗 体 药 物 双 特 异 性 抗 体 双 特 异 性 抗 体 (bispecific antibody, BsAb) 也 称 双 功 能 抗 体, 是 将 两 个 单 克 隆 抗 体 或 其 Fab 片 段 通

6 1302 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (10): 过 化 学 连 接 或 基 因 融 合 的 手 段 连 接 起 来 构 建 的 抗 体 MM-111 (scfv-hsa-scfv) 是 针 对 HER2 和 HER3 的 双 特 异 性 抗 体, 该 结 构 中 人 血 清 白 蛋 白 (HSA) 的 存 在 延 长 了 抗 体 在 人 体 内 血 清 中 的 半 衰 期 Ⅰ 期 临 床 试 验 针 对 HER2 过 表 达 的 实 体 瘤, 试 验 已 经 完 成, 将 进 行 针 对 HER2 过 表 达 的 晚 期 乳 腺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 [48] MDX-H210 ( 抗 HER2 CD64) 是 由 识 别 HER2 的 鼠 源 单 克 隆 抗 体 520C9 和 识 别 Fc 段 受 体 ⅠCD64 (FcγRⅠ) 的 鼠 源 单 克 隆 抗 体 H22 构 成 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 对 25 名 HER2 阳 性 晚 期 前 列 腺 癌 患 者 使 用 MDX-H210 和 GM-CSF, 一 个 疗 程 后, 其 中 7 名 患 者 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 降 低 了 50% 以 上 (51%~ 99%), 且 中 位 持 续 时 间 为 128 天, 试 验 证 明 这 种 方 法 对 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 有 效, 毒 性 可 耐 受, 但 该 结 果 尚 需 进 一 步 验 证 [49] 除 了 能 识 别 两 个 靶 点 的 双 特 异 性 抗 体, 三 功 能 双 特 异 抗 体 ertumaxomab 可 以 靶 向 于 HER2 CD3 和 IgG Fc 段 受 体 Ⅰ/Ⅲ 研 究 比 较 了 在 HER2 不 同 表 达 水 平 下 ertumaxomab 和 曲 妥 珠 单 抗 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 能 力 结 果 显 示, 对 于 HER2 低 表 达 的 患 者 (IHC1+), 在 高 剂 量 的 曲 妥 珠 单 抗 作 用 无 效 时, ertumaxomab 仍 可 以 杀 死 肿 瘤 细 胞 [50], 这 对 不 适 合 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 乳 腺 癌 患 者 是 一 个 具 有 前 景 的 治 疗 选 择 融 合 蛋 白 和 免 疫 毒 素 目 前, 针 对 抗 体 的 另 一 个 研 究 方 向 是 将 抗 HER2 抗 体 与 其 他 功 能 蛋 白 融 合, 融 合 蛋 白 相 比 ADC 技 术 的 一 大 优 势 是 将 抗 体 与 抗 肿 瘤 蛋 白 制 备 成 为 一 个 分 子, 省 去 了 化 学 连 接 的 步 骤, 增 加 了 分 子 的 均 一 性, 带 来 了 生 产 纯 化 和 质 控 的 便 利 性 [51] Shin 等 将 一 种 突 变 后 的 人 内 皮 抑 素 与 人 源 化 抗 HER2 IgG3 抗 体 融 合, 该 融 合 蛋 白 (αher2-huendo- P125A) 相 比 单 独 使 用 内 皮 抑 素 或 抗 HER2 IgG3 抗 体 (αher2igg3) 或 野 生 型 内 皮 抑 素 与 人 源 化 抗 HER2 IgG3 融 合 的 蛋 白 (αher2-huendo), 可 以 更 有 效 地 抑 制 能 引 起 内 皮 细 胞 增 殖 及 血 管 生 成 的 VEGF 和 bfgf 活 性 另 外, 针 对 HER2 的 免 疫 毒 素 研 究 也 取 得 了 进 展 将 抗 HER2 单 链 抗 体 与 颗 粒 酶 B 进 行 基 因 融 合, 产 生 融 合 蛋 白 ImmunoGrB, 在 细 胞 水 平 以 及 裸 鼠 模 型 体 内 注 射 immunogrb 表 达 质 粒, 均 可 特 异 性 杀 死 HER2 阳 性 肿 瘤 细 胞 [52] 此 外, 抗 HER2 抗 体 及 其 片 段 已 经 和 caspase-3 [53] 凋 亡 刺 激 因 子 (AIF) [54] 等 融 合, 产 生 新 型 的 抗 原 性 较 低 的 免 疫 毒 素, 用 于 肿 瘤 治 疗 这 类 人 源 化 免 疫 毒 素 目 前 还 处 于 实 验 室 研 究 阶 段 4 结 语 抗 体 靶 向 治 疗 对 治 疗 乳 腺 癌 具 有 里 程 碑 意 义, 它 改 变 了 传 统 的 治 疗 方 法, 显 著 增 加 和 提 高 了 HER2 阳 性 患 者 的 生 存 期 和 生 活 质 量 但 是 针 对 抗 体 疗 法, 目 前 临 床 上 仍 存 在 许 多 问 题, 如 FDA 仅 批 准 曲 妥 珠 单 抗 用 于 乳 腺 癌 和 胃 癌 的 治 疗, 对 于 其 他 存 在 HER2 过 表 达 的 肿 瘤, 没 有 相 应 的 抗 体 可 以 使 用 此 外 曲 妥 珠 单 抗 自 身 存 在 的 局 限 性, 也 需 要 通 过 联 合 治 疗 的 方 法 来 改 善, 帕 妥 珠 单 抗 的 研 制 加 强 了 曲 妥 珠 单 抗 的 治 疗 效 果 但 是, 抗 体 产 生 的 耐 药 性 和 毒 副 作 用 仍 然 是 抗 体 治 疗 中 亟 需 解 决 的 问 题 在 许 多 肿 瘤 ( 如 乳 腺 癌 卵 巢 癌 胃 癌 肺 癌 前 列 腺 癌 等 ) 组 织 中 都 存 在 HER2 过 表 达, HER2 作 为 靶 点 的 优 势 是 显 而 易 见 的, 如 何 更 好 地 利 用 HER2 靶 点, 有 研 究 者 把 目 光 投 向 了 抗 HER2 疫 苗, 希 望 通 过 个 体 自 身 的 免 疫 系 统 去 特 异 性 地 识 别 并 摧 毁 肿 瘤 细 胞, 而 使 正 常 组 织 免 于 非 特 异 性 的 伤 害 目 前 针 对 HER2 分 子 的 以 蛋 白 质 肽 段 DNA 抗 独 特 型 抗 体 为 基 础 的 疫 苗 正 处 于 研 究 阶 段 [35], 其 中 一 些 疫 苗 显 现 出 良 好 的 效 果, 如 将 HER1 HER2 的 3 个 模 拟 表 位 插 入 HBcAg 载 体, 成 功 构 建 了 含 HER 家 族 的 蛋 白 疫 苗, 该 疫 苗 能 有 效 呈 现 出 抗 原 表 位, 刺 激 机 体 产 生 强 烈 的 免 疫 反 应 [55] 与 抗 体 相 比, 疫 苗 可 能 可 以 通 过 产 生 的 免 疫 记 忆 更 好 地 防 止 肿 瘤 的 复 发, 但 是 疫 苗 产 生 的 免 疫 耐 受 以 及 自 身 免 疫 反 应 等 问 题 仍 然 是 不 小 的 挑 战 除 了 疫 苗, 双 功 能 或 三 功 能 抗 体 除 了 针 对 HER2 外, 还 针 对 其 他 的 靶 点, 可 以 将 效 应 细 胞 引 向 HER2 过 表 达 的 肿 瘤 细 胞 这 种 抗 体 可 以 抑 制 补 体 的 激 活, 降 低 许 多 治 疗 中 的 副 作 用, 并 且 增 强 了 选 择 性 和 多 种 靶 点 的 协 同 作 用 近 年 来, 作 者 实 验 室 用 噬 菌 体 抗 体 库 技 术, 构 建 了 大 容 量 全 人 源 胃 癌 单 链 抗 体 库 和 血 液 病 抗 体 库 ; 并 用 基 因 工 程 技 术, 从 人 乳 腺 癌 细 胞 中 克 隆 和 表 达 了 HER2 的 胞 外 区, 经 过 表 达 和 纯 化 制 备 了 高 纯 度 的 HER2 胞 外 区 蛋 白, 目 前 正 在 进 行 相 关 的 治 疗 性 抗 体 筛 选 工 作 ; 另 外, HER2 抗 体 的 临 床 检 测 试 剂 盒 已 经 研 发 成 功, 正 在 与 有 关 公 司 合 作 进 行 下 一 步 的 申 报 工 作 研 究 HER2 分 子 在 各 种 不 同 肿 瘤 中 的 作 用 和 规 律, 筛 选 出 抗 HER2 和 其 他 HER 家 族 成 员 的 双 特 异 性 抗 体, 研 发 针 对 HER2 的 多 种 治 疗 性 抗 体, 进 行 肿 瘤 的 个 体 化 治 疗, 是 我 们 下 一 步 拟 深 入 开 展 的 工 作

7 汤 沁 等 : 针 对 HER2 靶 点 的 抗 体 药 物 研 究 与 肿 瘤 靶 向 治 疗 1303 随 着 基 因 工 程 的 发 展, 针 对 HER2 靶 点 的 新 型 抗 体 药 物 和 疫 苗 的 不 断 出 现, 以 及 对 HER2 与 肿 瘤 发 生 与 发 展 机 制 的 深 入 研 究, 将 大 大 改 变 HER2 阳 性 肿 瘤 的 治 疗 现 状, 为 更 多 的 患 者 带 来 福 音 References [1] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery [J]. J Control Release, 2010, 146: [2] Earp HS, Dawson TL, Li X, et al. Heterodimerization and functional interaction between EGF receptor family members: a new signaling paradigm with implications for breast cancer research [J]. Breast Cancer Res Treat, 1995, 35: [3] Carraway K, Cantley L. A neu acquaintance for erbb3 and erbb4: a role for receptor heterodimerization in growth signaling [J]. Cell, 1994, 78: 5 8. [4] Rubin I, Yarden Y. The basic biology of HER2 [J]. Ann Oncol, 2001, 12: 3 8. [5] Reese DM, Slamon DJ. HER-2/neu signal transduction in human breast and ovarian cancer [J]. Stem Cell, 1997, 15: 1 8. [6] Guidelines for HER2 detection in breast cancer editorial group. Guidelines for HER2 detection in breast cancer [J]. Chin J Pathol ( 中 华 病 理 学 杂 志 ), 2006, 35: 631. [7] Roh H, Pippin J, Drebin JA. Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in human cancer cells that overexpress HER2/neu [J]. Cancer Res, 2000, 60: [8] Verri E, Guglielmini P, Puntoni M, et al. HER2/neu oncoprotein overexpression in epithelial ovarian cancer: evaluation of its prevalence and prognostic significance [J]. Oncology, 2005, 68: [9] Hellstrom I, Goodman G, Pullman J, et al. Overexpressing of HER-2 in ovarian carcinomas [J]. Cancer Res, 2001, 61: [10] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world [J]. J Clin Oncol, 2006, 24: [11] Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer [J]. Dig Dis Sci, 2006, 51: [12] Zhang XL, Yang YS, Xu DP, et al. Comparative study on overexpression of her2/neu and her3 in gastric cancer [J]. World J Surg, 2009, 33: [13] Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study [J]. Histopathology, 2008, 52: [14] Wu HM, Liu YH, Lin F, et al. Association of HER2 protein expression with clinicopathologic features and prognosis in Chinese patients with gastric carcinoma [J]. Chin J Pathol ( 中 华 病 理 学 杂 志 ), 2011, 40: [15] Jiang YJ, Zhang YF, Sun ZY, et al. HER2 and prostate cancer [J]. J Mod Oncol ( 现 代 肿 瘤 医 学 ), 2008, 16: [16] Liu Y, Majumeder S, McCall W, et al. Inhibition of HER-2/neu kinase impairs androgen receptor recruitment to the androgen responsive enhancer [J]. Cancer Res, 2005, 65: [17] Ratan HL, Gescher A, Steward WP, et al. Erb B receptors: possible therapeutic targets in prostate cancer [J]. BJU Int, 2003, 92: [18] Minner S, Jessen B, Stiedenroth L, et al. Low level HER2 overexpression is associated with rapid tumor cell proliferation and poor prognosis in prostate cancer [J]. Clin Cancer Res, 2010, 16: [19] Signoretti S, Montironi R, Manola J, et al. Her-2-neu expression and progression toward androgen independence in human prostate cancer [J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92: [20] Li WY, Yang HL, Yang J, et al. Advance on the her2 gene in lung cancer [J]. Med Res Educ ( 医 学 研 究 与 教 育 ), 2010, 27: [21] Ugocsao K, Mándaoky L, Tiszlavicz L, et al. Investigation of HER2 overexpression in non-small cell lung cancer [J]. Anticancer Res, 2005, 25: [22] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2002, 20: [23] Dowsett M, Procter M, McCaskill-Stevens W, et al. Diseasefree survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA trial [J]. J Clin Oncol, 2009, 27: [24] Hortobagyi GN. Overview of treatment results with trastuzumab (Herceptin) in metastatic breast cancer [J]. Semin Oncol, 2001, 20:

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