NCCN 结肠癌及直肠癌临床实践 指南 ( 中国版 ) 解读 徐瑞华 中山大学肿瘤中心内科 xurh@mail.sysu.edu.cn Tel: 020-8734 3468
2009
可手术结肠癌病人的处理
美国 2003 年结直肠癌发病率 T1N0M0 T2N0M0 IV 期 22% N=152,000 I 期 24% II 期 26% III 期 29% T3,4 N0 M0 适合辅助化疗的患者 N=83,000 (55%) 任何 T,N1,2,M0
近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验 卡培他滨 :X-ACT 奥沙利铂 :MOSAIC 奥沙利铂 : NSABP C-07 伊立替康 :C89803 伊立替康 : PETACC 3 伊立替康 : ACCORD-02
关于 Dukes C 期结肠癌病人辅助治疗的 X-ACT 试验 入组 1998 2001 卡培他滨 1 250 mg/m 2,1 天 2 次,d1~14, q21d n = 1 004 初治 Dukes C 期, 距离手术切除时间 8 周 24 周 5-FU/LV 推注 5-FU 425 mg/m 2 +LV 20 mg/m 2, d1~5, q28d n = 983 主要终点 : 无病生存率 (DFS) 次要终点 无复发生存率 (RFS) 总生存率 可耐受性 (NCIC CTG) 药物经济学 生活质量 Cassidy et al: ASCO, 2004, a3509
关于 Dukes C 期结肠癌病人辅助治疗的 X-ACT 试验 风险比 95% CI P 值 DFS 0.87 0.75~1.00 0.053 RFS 0.86 0.74~0.99 0.044 OS 0.89 0.74~1.07 0.208 两组之间在下列指标中的差异 : 3 年 DFS = 3.6%(64.6% vs. 61%) 3 年 RFS = 3.5% 3 年 OS = 3.4 %(81.7% vs. 78.3%) C. Twelves et al: ASCO, 2005, a352
MOSAIC FOLFOX4: LV5FU2 + 奥沙利铂 85 mg/m² D1 5-FU 推注 D2 5-FU 推注 LV LV 5-FU 静滴 * 5-FU 静滴 * 随机化 奥沙利铂 D1 5-FU 推注 D2 5-FU 推注 LV5FU2 LV 5-FU 静滴 * LV 5-FU 静滴 * 每 2 周为 1 个周期, 共 12 个周期 André T et al. N Engl J Med 2004;350:2343 51
无病生存率 : II 期和 III 期患者 概率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 P=0.258 P=0.005 3.8% 7.5% 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Data 中 cut-off: 山大学 June 肿瘤 2006 医院 HR [95% CI] P 值 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II Stage II 0.84 [0.62~1.14] 0.258 FOLFOX4 stage III Stage III 0.78 [0.65~0.93] 0.005 LV5FU2 stage III 月
总生存率 : II 期和 III 期比较 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 P=0.996 P=0.029 0.1% 4.4% 概率 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 HR [95% CI] Stage II 1.00 [0.71~1.42] Stage III 0.80 [0.66~0.98] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Data cut-off: University January Cancer Center 2007 总生存期 ( 月 )
MOSAIC 周围感觉神经病 感觉异常 (NCI 第一版 ) 病人发生率 (n=1108) FOLFOX4 组 1 年后 0 级 8% 71% 1 级 48.1% 24% 2 级 31.5% 4% 3 级 12.4% 1%
休息LV 500 NSABP C-07 FU 500 x3 随机 FU 500 休息LV 500 OHP 85 2hr x3 周数 1 2 3 4 5 6 7 8 Wolmark ASCO 2005 abstract #3500
C-07 3 年 & 4 年 DFS 100 80 4.3% 6.2% DFS (%) 60 40 20 相关风险率降低 20% FLOX (1200 名患者, 308 事件, 25.7%) FULV (1207 名患者, 369 事件, 30.6%) HR 0.80*, 95% CI (0.69~0.93), P = 0.0034 根据阳性淋巴结数分层 (0, 1~3, 4) 0 0 1 2 3 4 随机分组后生存时间 ( 年 ) Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007, 25:2198-2204
CALGB 89803 结肠癌辅助化疗组间比较的临床试验 随机分组 LV 500 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 每周 1 次 6, 每 8 周为 1 个周期, 共 4 个周期 (32 周 ) CPT-11 125 mg/m 2 LV 20 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 每周 1 次 4, 每 6 周为 1 个周期, 共 5 个周期 (30 周 )
伊立替康联合 5FU/LV 推注 III 期患者, N=1 263 分层因素 N1 vs N2 病理分级 CEA < 5 vs 5 随访时间 2.6 年 CALGB 89803 总生存期 P=0.88 无进展生存期 P=0.84 IFL FL P 值 中性粒细胞缺乏性发热 42% 5% <0.00001 治疗期间死亡 18 (2.8%) 6 (1.0%) 0.008 Saltz PASCO 2004 abstract #3500
PETACC-3 (V307) LV5FU2 分层因素 : II 期 vs III 期 入组中心 随机分组 F IF 第 1 天 第 2 天 FA 200 mg/m 2 5-FU 400 mg/m 2 推注 5-FU 600 mg/m 2 持续静脉滴注 每 2 周重复, 共 12 次 伊立替康 180 mg/m 2 LV5FU2 同上 第 1 天 第 2 天 VanCutsem PASCO 2005 abstract #8
PETACC III 期临床试验有效性 LV5FU2 + IRI LV5FU2 风险比 P 值 N=1044 N=1050 无病生存事件 373 412 0.89 0.091 无复发生存率 ( 不包括其他恶性肿瘤 ) 345 391 0.86 0.045 有效性 校正了 T 和 N 风险 风险比 P 值 3 年无病生存率 0.85 0.021 3 年无复发生存率 ( 不包括其他恶性肿瘤 ) 0.82 0.009 Van Cutsem ASCO 2005 Abstract 8
II 期患者是否行术后辅助化疗?
辅助化疗后的生存率 IMPACT B2 vs. SEER-Medicare IMPACT SEER-Medicare 比例 比例 对照组 5FU 未化疗化疗 时间 ( 年 ) # 有风险因素的患者 ( 对照组 ) # 有风险因素的患者 (5-FU) 距离手术的时间 ( 年 ) 有风险因素的患者 未化疗 2215 1668 897 化疗 836 618 340
II 期患者 (N0) : 清除所有的淋巴结 INT-0089 所有患者均接受以 5Fu 为基础的化疗 200 平均淋巴结清除数 13 N=648 患者数 100 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 淋巴结清除数
N0 患者的总生存率 100 90 80 87% 80% 73% 79% 切除淋巴结数 >20 70 73% 切除淋巴结数 11~20 生存率 60 50 59% 切除淋巴结数 1~10 40 30 20 NUMBER AT RISK: p<.0001 10 0 119 116 112 108 106 103 94 74 27 9 1 220 216 207 189 181 169 156 114 55 18 2 309 297 279 252 227 213 191 142 74 22 3 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 时间 ( 月 )
QUASAR 快速 便捷 可靠 试验设计 结直肠癌患者行完全性手术切除 医生和患者共同决定 明确的证据证明需进行化疗 (4320 例 ) 随机 (2x2) 证据不足是否需要进行化疗 (3239 例 ) 随机 ASCO 2004 5-FU (370 mg/m 2 ) + 高或低剂量的 LV ( 连用 5 天, 每 4 周为 1 个周期, 共 6 周期, 或每周用药 1 天共 30 周 ) 左旋咪唑或安慰剂 观察 (n=1617) 按照有化疗证据的病人一样进行化疗 (n=607) 1997 年 10 月后 5-FU + 低剂量 LV (n=1015)
QUASAR 1 生存期 Dukes B 期 生存率 (%) 100 90 80 70 60 50 死亡例数 O-E Var 40 30 化疗 224 22.1 121.5 20 10 0 观察 P=0.047 262 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机化后时间 ( 年 ) Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246 (Abst 3501)
II 期病人的不良预后因素 分化程度 3 或 4 级 血管 淋巴管浸润 切缘阳性或不能确定是否是阴性 T4 或 T3 并有局限性穿孔 淋巴结病理检测的个数不足 12 枚
MOSAIC 2005 年 1 月更新无病生存期 组间差异 HR III 期 N1 7.2% 0.76 III 期 N2 11.5% 0.72 II 期高危 5.4% 0.76 II 期高危病人辅助化疗获益相当于 III 期的病人 De Gramont ASCO 2005 Abstract 3501
足以检测到治疗获益所需要的病例数 * Dukes B 期 Dukes C 期 生存率 ARR 患者数生存率 ARR 患者数 3 年 85% 2.5% 8,000 65% 5.2% 3,400 4 年 80% 3.3% 5,800 58% 6.0% 2,800 5 年 75% 4.0% 4,700 50% 6.6% 2,400 缩写 :ARR = 绝对风险获益 按 90% 的检验效能, 在 5% 水平上采用双侧检验检测治疗获益, 以确保 Dukes B 期和 Dukes C 期患者真正的相对风险下降 18% Buyse, Piedbois, 2001
II 期结肠癌讨论要点 患者想知道什么信息 ( 预后方面的信息 )? 患者对风险和获益的接受程度? 获益是否大于风险? - 总生存期 75%~80% ( 无高危因素 vs. 高危因素 ) - 治疗对生存期的改善小于 5% - 毒性风险
E 5202-StageⅡ Colon Cancer Surgery Surgery Tumor risk assessed based on biology (18q/MSI) High-risk (MSS and 19q LOH) Low-risk (MSI+ or no loss 18q) rnfolfox6 V. rnfolfox6+ Bevacizumab qow OBSERVATION Accrual Goal: 3,125
N0147 ( 修正 ) 组间分析 mfolfox6 6m III 期结肠癌 (N=2400) 修正于 5/05 mfolfox6 6m + 西妥昔单抗 6m
C-08 NSABP mfolfox6 随机 mfolfox6 + Bev
2009
可手术直肠癌病人的处理
Colon and Rectal Cancer Surgery Colon greater than 12cm from the anal verge by rigid proctoscopy Rectum less than 12 cm from the anal verge by rigid proctoscopy 9.6% LR for lesions above 12cm vs. 30%
Local Excision - Issues Risk of Nodal Mets T1 0-12% T2 12-28% T3 36-58% Local Recurrence T1 0-13% T2 12-44% T3 20-50%
How Good is Preoperative Staging? Depth of Penetration Digital Rectal Exam 58-88% Lymph Node Metastasis Endorectal Ultrasound 62-92% 64-88% Computed Tomography 54-94% 50-70% MRI 66-92% 60-90% Bipat B, et al. Radiology 2004; 232;773-783.
NEJM 2004; 351: 1731-1740
Adjuv. vs. neoadjuv. CRT in Rectal Cancer (CAO/ARO/AIO-94) Arm I: OP 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5 x 1000 mg/m 2 5 x 1000 mg/m 2 500 mg/m 2 /d 120h-infusion 120h-infusion i.v.-bolus RT: 50.4 + 5.4 Gy Boost Arm II: 5-FU 5-FU 5 x 1000 mg/m 2 5 x 1000 mg/m 2 120h-infusion 120h-infusion OP 5-FU 5-FU 500 mg/m 2 /d I.v.bolus 5-FU 5-FU RT: 50.4 Gy 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Weeks
Standardized Surgery: Total Mesorectal Excision Individual surgeon stratified!
Adjuv. vs. neoadjuv. CMT in Rectal Cancer (CAO/ARO/AIO-94) Inclusion Criteria Age < 75 years Adenocarcinoma Distal border 16 cm from anal verge ut3/4 or un+ or Mason CSIII/IV Clinically resectable
Sauer et al, NEJM, 2004
Sauer et al, NEJM, 2004
Sauer et al, NEJM, 2004
Sauer et al, NEJM, 2004
结 / 直肠癌随访中 CEA 升高
晚期结直肠癌的治疗
主要的内容 肠癌肝 肺转移的综合治疗 一线 二线化疗方案的选择 良好的应用靶向药物 如何更好的改善晚期病人的生活质量 降低化疗毒性 将来的发展方向
转移性结直肠癌肝病灶切除后的结果 生存率 (%) 作者 ( 年份 ) 患者数目死亡率 (%) 中位生存期 1 年 5 年 Hughes et al (86) Gayowski et al (94) Scheele et al (95) Fong et al (95) Jenkins et al (97) Jamison et al (97) Fong et al (99) Scheele et al (01) Choti et al (02) Fernandez et al (04) Pawlik et al (05) 607 --- --- --- 33 204 0 33 个月 91 32 469 577 131 280 4 4 4 4 40 个月 40 个月 33 个月 33 个月 83 85 81 84 39 35 25 27 1001 516 3 3 42 个月 --- --- --- 36 38 226 1 46 个月 96 40 100 1 --- 86 59 557 1 74 个月 97 58
转移性结直肠癌治疗方案 肝转移 85% 未切除的 15% 可切除的 CT 10%~30% 可潜在切除的 70%~90% 绝对不能切除的 切除手术 Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037 2045
可切除肠癌肝转移 :EORTC 40983 Sun 可切除的肠癌肝转移病人随机分组
EORTC 40983: PFS PFS estimate 100 90 80 70 60 50 40 HR = 0.77; 95% CI: 0.60~1.00, P = 0.041 手术期 36.2% +8.1% At 3 years 30 20 10 只能手术 28.1% 115 171 115 74 43 21 5 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 ( 年 ) O N 有风险因素的患者 : 125 171 83 57 37 22 8
不可切除的结直肠癌转移患者的降期 Paul Brousse Hospital 1439 例 (1988 年 4 月 1999 年 7 月 ) 平均 10 个周期 ( 范围 3~39 个 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 化疗 : 1104 138 966 绝对不可切初始不可切可切 13% 切除 : 87% 29% 138 335 71%
结直肠癌肝转移切除后生存率 Paul Brousse Hospital:740 例 (1988 年 4 月 2003 年 12 月 ) 100 80 90% 92% 67% 可切除 : 535 初始不可切除 : 生存率 60 40 46% 49% 31% 20 30% P<0.0001 18% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644 658
肝转移切除率与化疗有效率的关系.6.5 包括选择患者的研究 ( 仅有肝转移, 而无其他肝外疾病 ) (r=0.96; P=0.002) 切除率.4.3.2 包括患有转移性结直肠癌并未被选择患者的研究 ( 实线 ) (r=0.74; P<0.001).1 0.0.3.4.5.6 有效率.7.8.9 包括患有转移性结直肠癌并未被选择患者的三期研究 ( 虚线 ) (r=0.67; P=0.024) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311 1319
CELIM: 研究设计 Patients with technically unresectable / 5 liver metastases without extrahepatic metastases Biopsy EGFR screening Randomization Primary endpoint: Response FOLFOX6 + ERBITUX FOLFIRI + ERBITUX Therapy: 8 cycles (~4 months) Evaluation of resectability Technically unresectable Technically resectable 4 further treatment cycles Resection Therapy continuation for 6 cycles (~3 months)
CELIM: KRAS 野生型肠癌病人的有 效率及肝切除率 Patients (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 79 Response rate ( n=67) ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRI Resection rate = 43% R0 rate = 34% 43 34 Resections + R0 resections Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#[Abstract No. 510PD]
肝转移灶的降期 Sun YatYat-sen
总生存0 可切除的肠癌肺转移生存 100 313 例有结直肠癌肺转移并行胸腔手术 率50 0 1 2 3 4 5 胸腔手术后时间 ( 年 Kanemitsu et al, Brit J Surg 2004; 91: 112-20
小 结 可切除的肠癌肝转移可以选择 : 手术切除 + 术后辅助化疗或术前新辅助 + 手术 + 术后辅助 不可切除的肠癌肝转移选择最为有效的化疗方案, 争取转化为可切除的病例 可切除的肺转移同样可以从多学科治疗中获益
主要的内容 肠癌肝 肺转移的综合治疗 一线 二线化疗方案的选择 良好的应用靶向药物 如何更好的改善晚期病人的生活质量 降低化疗毒性 将来的发展方向
含有伊立替康一线化疗方案的有效性 反应率 至疾病进展时间 ( 月 ) 5-FU 推注 21% 4.7 Saltz et al 伊立替康 / 5-FU/LV 推注 39% 6.7 5-FU 滴注 23% 4.4 Douillard et al 伊立替康 / 5-FU/LV 滴注 41% 6.4 生存期 ( 月 ) 12.9 14.0 14.1 17.4 中性粒细胞缺乏 25% 30% 23% 40% 腹泻 30% 32% 10% 22% Saltz LB, et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914; Douillard JY, et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.
奥沙利铂治疗晚期肠癌的关键性对照研究 化疗反应率 % 肿瘤进展 / 无进展 (M) 总生存期 (M) P 值 de Gramont JCO 2000 奥沙利铂 +LV5FU2 50.7* 9.0* 16.2 *P<0.05 LV5FU2 22.3 6.2 14.7 Giacchett JCO 2000 奥沙利铂 +5-FU/FA (Chronomo) 53* 8.7* 19.9 *P<0.05 5-FU/FA (Chronomo) 16 6.1 19.4
N9741: FOLFOX, IFL, or IROX 联合方案作为一线化疗方案 n=267 FOLFOX4 ( 奥沙利铂 + 5- 随 机 n=264 标准 n=264 IFL ( 伊立替康 + 5- IROX ( 伊立替康 + 奥沙利铂 ) Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30. 被中止的方案 : Mayo 5-FU/LV ( 一线标准 ) Mayo 5-FU/LV + 伊立替康 Mayo 5-FU/LV + 奥沙利铂
N9741 研究结果 IFL FOLFOX4 IROX (n=264) (n=267) (n=264) RR(%) 31 45 35 (P=0.002 vs IFL) (P=0.034 vs IFL) TTP(m) 6.9 8.7 6.5 (P=0.0014 vs IFL) (P>0.05 vs IFL) 0S (m) 15.0 19.5 17.4 (P=0.001 vs IFL) (P=0.004 vs IFL) IFL 中 5-FU 为静脉推注, 但 FOLFOX4 中 5-FU 为持续静脉滴注 IFL 组中接受含奥沙利铂的二线治疗的患者占 24%, 而 FOLFOX 组中 接受含 CPT-11 二线治疗的患者占 60% Goldberg et al.j Clin Oncol. 2004;22:23-30.
进一步研究 FOLFOX vs FOLFIRI 360 例 IV 期结肠癌患者 FOLFIRI FOLFOX 4 RR 31% TTP 7 个月 OS 14 个月 RR 34% TTP 7 个月 OS 15 个月 Colucci et al JCO Aug 1 2005
V 308 设计 -GERCOR 协作组随机对照研究 A 组 FOLFIRI PD FOLFOX6 PD R CPT-11 180 mg/m 2 IV + LV5FU2 B 组 FOLFOX6 PD FOLFIRI PD L-OHP 100 mg/m 2 IV+ LV5FU2 Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004
序贯两个方案的治疗可获得 20 个月生存期 A 组 FOLFIRI (n=109) FOLFOX (n=81) FOLFOX (n=111) B 组 FOLFIRI (n=69) P 值 缓解率 56% 15% 54% 4% NS 一线治疗的 PFS ( 月 ) 8.5 8.0 0.26 二线治疗的 PFS ( 月 ) 4.2 2.5 一线 + 二线治疗的 TTP ( 月 ) 14.2 11.8 一线 + 二线治疗的 OS ( 月 ) 21.5 20.6 0.003 0.64 0.99 Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004
卡培他滨 :Pivotal 试验 完全 / 部分缓解率 % 卡培他滨 (n n = 603) Mayo 5-FU/LV5 (n n = 604) 25.7 16.7 < 0.002 P 总生存期 ( 月 ) 12.9 12.9 NS 两个一线化疗方案的 III 期临床试验汇总数据 1~3 1. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2001 2. Hoff. J Clin Oncol. 2001 3. Twelves. Eur J Cancer. 2002
NO16966 研究设计 入组 2003 年 6 月 2004 年 5 月 入组 2004 年 2 月 2005 年 2 月 XELOX N=317 FOLFOX4 N=317 XELOX + 安慰剂 N=350 FOLFOX4 + 安慰剂 N=351 XELOX + 贝伐单抗 N=350 FOLFOX4 + 贝伐单抗 N=350 最初的 2 组是开放性研究 (N=634) 在贝伐单抗治疗结直肠癌 III 期临床数据正式公布后, 该 究方案被调整为 2 2 的研究, 加入了贝伐单抗 / 安慰剂组 进行联合化疗 (N=1401) 1 Hurwitz H, et al. Proc ASCO 2003;22 (Abstract 3646)
XELOX 方案在无进展生存率上的非劣效性检验 : 基于意向 - 分析 (ITT) 人群的统计, 该研究达到了原先设定的目标 1.0 PFS 估计 0.8 0.6 0.4 HR = 1.04 [97.5% CI 0.93~1.16] 上限 1.23 ( 非劣效性范围 ) 0.2 0 8.0 8.5 0 5 10 15 20 25 30 月 FOLFOX/FOLFOX+ 安慰剂 /FOLFOX+ 贝伐单抗 N=1017;826 次事件 XELOX/XELOX+ 安慰剂 /XELOX+ 贝伐单抗 N=1017; 813 次事件
XELOX vs FOLFOX6: 法国 III 期研究 一线 mcrc n=306 随机分组 n=156 n=150 XELOX 卡培他滨 1000 mg/m 2 bid 奥沙利铂 130 mg/m 2 d1 q3w FOLFOX6 5-FU 400 mg/m 2 推注 d1 + 2400~3000 mg/m 2 ci d1, 2 LV 400 mg/m 2 d1 奥沙利铂 100 mg/m 2 d1 研究终点 : 在 RR 及 PFS 中为非低效性 Bennouna J et al. Proc ASCO GI 2007 (Absts 272, 273)
独立分析 (%) 组间差异 :4.7% XELOX vs FOLFOX6: 相同的有效率 XELOX (n=144) FOLFOX6 (n=140) ORR 42 46 CR 2 0.5 PR 40 45.5 SD 42 41 PD 5 6 单侧上限 95% CI <15% ( 非劣效性范围 ) 符合治疗方案人群 Bennouna J et al. Proc ASCO GI 2007 (Abst 272)
XELOX vs FOLFOX6:PFS 无差异 PFS 估计 1.0 0.8 0.6 XELOX (n=156) FOLFOX6 (n=150) HR=0.95(95% CI: 0.77~1.18 0.4 0.2 0.0 0 意向治疗人群 9.1 9.7 8 16 24 32 40 月 Bennouna J et al. Proc ASCO GI 2007 (Abst 272)
接受化疗药物治疗的数目与生存期有相关性 最新分 22 21 20 一线治静滴 5-FU/LV+ 伊立替康 中位 OS ( 月 ) 19 18 17 16 15 14 13 P =0.0001 静滴 5-FU/LV+ - 奥沙利铂推注 5-FU/LV+ 伊立替康伊立替康 + 奥沙利铂推注 5-FU/LV LV5FU2 12 0 10 20 30 40 50 60 70 80 接受 3 种药物的患者 (%) Adapted 中山 from 大学 Grothey 肿瘤医 A, 院 et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214; Grothey A, Sargent D. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.
小 结 晚期病人一线化疗方案选择 FOLFOX FOLFIRI 具有同等的有效性而毒性谱不同 卡培他滨在与奥沙利铂的联合中与 c.i.v. 的 5FU/LV 等效 二线治疗可以延长病人的生存期, 接受现有的三个化疗药物治疗的病人生存期延长 治疗过程中要对病灶进行评估, 有切除可能的肝 肺转移病人要及时进行多学科讨论
主要的内容 肠癌肝 肺转移的综合治疗 一线 二线化疗方案的选择 良好的应用靶向药物 如何更好的改善晚期病人的生活质量 降低化疗毒性 将来的发展方向
IFL± 贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 III 期研究 (AVF2107g) 推注 IFL + 安慰剂 (n=412) PD 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 先前未曾治疗的转移性 CRC 推注 IFL + 贝伐单抗 (n=403) PD 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 IFL 推注 5-FU 500 mg/m 2 四氢叶酸 20 mg/m 2 伊立替康 125 mg/m 2 用药 4/6 周 5-FU/LV + 贝伐单抗 (n=110) 5-FU/LV 推注 5-FU 500 mg/m 2 四氢叶酸 500 mg/m 2 用药 6/8 周 PD 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 贝伐单抗 5 mg/kg 每 2 周 1 次 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
IFL ± 贝伐单抗 III 期试验的生存期 1.0 概率 0.8 0.6 0.4 0.2 IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐单抗 中位生存期 ( 月 ) IFL + 安慰剂 :15.6 vs IFL + 贝伐单抗 : 20.3 HR:0.66,P=0.00004 0 0 10 20 30 40 生存期 ( 月 ) HR = 风险 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
NO16966 ---- PFS 化疗 + 贝伐单抗具有优势 1.0 0.8 HR = 0.83 [97.5% CI 0.72~0.95] (ITT) P = 0.0023 无进展生存期评 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 月 8.0 9.4 FOLFOX+ 安慰剂 /XELOX+ 安慰剂 FOLFOX+ 贝伐单抗 /XELOX+ 贝伐单抗 N=701; 547 个事件 N=699; 513 个事件
CRYSTAL 研究 西妥昔单抗 + FOLFIRI EGFR 表达转移性 CRC 分层因素 : 部位 ECOG PS 人群 随机分组患者 n=1217 安全分析人群 n=1202 ITT 人群 : n=1198 随机分组 西妥昔单抗 IV 400 mg/m 2, 第 1 天, 随后 250 mg/m 2, 每周 1 次 + 伊立替康 (180 mg/m 2 ) + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + 2400 46 小时持续输注 ) + FA 每 2 周 1 次 FOLFIRI 伊立替康 (180 mg/m 2 ) + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + 2400 46 小时持续输注 ) + FA 每 2 周 1 次
CRYSTAL 研究 : 主要研究终点 PFS 在联合组优于化疗组 PFS estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 8.0 mo 8.9 mo 西妥昔单抗 + FOLFIRI, n=599 FOLFIRI, n=599 HR = 0.851; 95% CI = [0.726~0.998] 分层 log-rank P=0.0479 1 年 PFS 率 23% vs 34% 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 有危险的患者数无进展生存期 ( 月 ) FOLFIRI 单药 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1 西妥昔单抗中山 + 大 599学肿 499 瘤医院 392 298 196 103 58 29 12 5 1 FOLFIRI
CRYSTAL 研究 : 有效率 Percentage (%) 60 50 40 30 20 10 0 FOLFIRI 单药, 西妥昔单抗 + FOLFIRI, p-value* = 0.0038 38.7 有效 46.9 FOLFIRI 西妥昔单抗 + FOLFIRI % % CR PR SD PD 0.3 38.4 46.7 9.0 0.5 46.4 37.4 8.8 ORR 38.7 46.9 95%CI [34.8 ~ 42.8] [42.9 ~ 51.0] DCR** 85.5 84.3 Yat-sen *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test ** DCR: 疾病控制率 Sun Yat
E3200:FOLFOX+ 贝伐单抗二线治疗 mcrc FOLFOX-4 PD 有既往治疗史的 mcrc (n=880) FOLFOX-4 + 贝伐单抗 10 mg/kg 每 2 周 1 次 PD 主要终点 生存率 贝伐单抗单药治疗 10 mg/kg 每 2 周 1 次 PD 贝伐单抗单药治疗组在计划中期终止治疗 Giantonio BJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:248s. Abs #2.
E3200 有效率 FOLFOX4 + 贝伐单抗 FOLFOX4 贝伐单抗 n 271 271 230 OR* 21.8% 9.2% 3.0% CR 1.9% 0.7% 0.0% PR 19.9% 8.5% 3.0% SD 51.7% 45.0% 29.1% *FOLFOX4 + B vs FOLFOX4: : p<0.0001 Giantonio et al. ASCO 2005;Abstract 2
E3200:PFS 概率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 A: FOLFOX4 + 贝伐单 B: FOLFOX4 C: 贝伐单 HR=0.64 A vs B: P<0.0001 B vs C: P<0.0001 FOLFOX4 + 贝伐单抗 总例 中位 273 7.2 m 273 4.8 m 229 2.7 m 0.2 0.1 贝伐单抗 FOLFOX4 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 PFS (months) Giantonio et al. ASCO 2005;Abstract 2
西妥昔单抗 :BOND 试验 5-FU/CPT-11 难治的 EGFR+ 肿瘤 R A N D 随 O M 机 I 分 S 组 A T I O N CPT-11+C-225-225 C-225 CPT-11 C è CPT11 RR 22.9% PFS 126 d OS 8.6 m RR 10.8% PFS 45 d OS 6.9 m 329/577 筛查的患者 Cunningham, NEJM 2004
小结 一线化疗联合贝伐单抗可以进一步提高有效性及延长生存期 一线化疗联合西妥昔单抗也可以提高有效率及延长生存期 通过不同的组合进行联合化疗, 可以延长病人的生存期 二线 三线应用靶向药物帮助克服耐药性, 延长生存期
主要的内容 肠癌肝 肺转移的综合治疗 一线 二线化疗方案的选择 良好的应用靶向药物 如何更好的改善晚期病人的生活质量 降低化疗毒性 将来的发展方向
治疗至出现毒性反应 vs 治疗至疾病进展 治疗至疾病进展 一线方案治疗 10 个周期 治疗至出现毒性反应 初始一线治疗 一线方案治疗 6 个周期 - 发现疾病进展 需二线方案 - 患者出现严重毒性反应 需其他一线方案 - 需继续进行靶向药物联合细胞毒药物治疗 Saltz LB. Oncology. 2005;19:1147-1160.
打打停停 :OPTIMOX 1 RR PFS R FOLFOX4 直至疾病进展 FOLFOX7 x 6 cy slv5fu2 x 12 cy FOLFOX7 x 6 cy 58.5% 9.0 m 58.3% 9.2 m FOLFOX7: Oxa 130 mg/m 2 LV 400 mg/m 2 5FU 2.4~3.6 g/m 2 每 2 周 1 次 slv5fu2: LV 400 mg/m 2 5FU 400 mg/m 2 5FU 2.4~3.6 g/m 2 每 2 周 1 次 Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006
OPTIMOX 1: 生存期及神经毒性 概 1.00 0.75 0.50 FOLFOX4 FOLFOX7 P=0.68 20.0 m 21.6 m 0.25 0.00 0 25 50 75 100 125 150 周 25 20 15 3 级神经毒性 FOLFOX4 FOLFOX7 患者比例 10 5 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 周
OPTIMOX 2 研究设计 维持治疗 vs 伴无化疗间歇期的治疗 随机分组 OPTIMOX1 : 维持治疗 mfolfox7 x 6 cy slv5fu2 直至基线进展 mfolfox7 重新诱导 OPTIMOX2 : 伴无化疗间歇期 (CFI) 的治疗 mfolfox7 x 6 cy 中断治疗直至基线进展 mfolfox7 重新诱导 A B Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006
OPTIMOX-2: 疗效 OPTIMOX 维持治疗 CFI P 值 RR (%) 61 61 NS PFS (m) 9 7.3 0.08 DDC (m) 13.0 9.8 0.39 OS 26 19 0.0549
小 结 在奥沙利铂联合的化疗中, 应用 打打停停 的策略是有临床意义的 在 停止化疗 的期间, 应用 FU 类药物作维持治疗比停止化疗好 在 停止化疗 前, 病人要获得至少 3 个月以上的 FOLFOX 的化疗
主要的内容 肠癌肝 肺转移的综合治疗 一线 二线化疗方案的选择 良好的应用靶向药物 如何更好的改善晚期病人的生活质量 降低化疗毒性 将来的发展方向
经验型治疗模式向个体化的转化 还没有方法来准确预测哪些病人适合什么样的药物治疗 目前有多种有效药物, 如何来进行最佳的选择, 何种顺序最佳, 不同的病人之间是否有差异?
经验型治疗模式向个体化的转化 基于以下因素进行个体化治疗 : 既往的辅助治疗 转移病灶能否切除 合并靶向治疗 病人的合并症等
经验型治疗模式向个体化的转化 应用多种药物及不同的组合, 进行多线治疗, 延长病人生存期及生活质量 一线治疗的选择会影响二 三线治疗 根据需要调整治疗计划 合理应用靶向药物 KRAS 基因状态可以预测西妥昔单抗及帕尼单抗的有效性
OPUS: 研究设计 ERBITUX + FOLFOX4 a EGFR 阳 mcrc R 400 mg/m 2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m 2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m 2 + 5-FU/LV every 2 weeks FOLFOX4 a Primary endpoint Overall confirmed response rate (as assessed by independent review) Secondary endpoints PFS time OS time Rate of curative surgery for metastases a Sun Treatment Yat-sen University until Safety progression, Cancer Center symptomatic deterioration or unacceptable toxicity Oxaliplatin 85 mg/m 2 + 5-FU/LV every 2 weeks Stratification by: ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
KRAS evaluable population 337 subjects (ITT) 233 (69%) subjects: KRAS evaluable population 134 (58%) KRAS wild-type 99 (42%) KRAS mutant Group A: 61 (46%) Group B: 73 (54%) Group A: 52 (53%) Group B: 47 (47%) ERBITUX + FOLFOX FOLFOX Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
Role of KRAS status in response rate KRAS wild-type: n=134 (58%) KRAS mutant: n= 99 (42%) p=0.011 p=0.16 70 70 60 50 40 61 60 50 40 49 30 20 37 30 20 33 10 10 0 FOLFOX FOLFOX + ERBITUX 0 FOLFOX FOLFOX + ERBITUX Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
Relating KRAS status to efficacy Secondary endpoint: PFS KRAS wild-type Progression-free survival estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 KRAS wild-type: HR=0.57; p=0.016 mpfs ERBITUX + FOLFOX: 7.7 months mpfs FOLFOX: 7.2 months 0 2 4 6 8 10 12 Months ERBITUX + FOLFOX FOLFOX Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
Relating KRAS status to efficacy Secondary endpoint: PFS KRAS mutant Progression-free survival estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 KRAS mutant HR=1.83; p=0.0192 mpfs ERBITUX + FOLFOX: 5.5 months mpfs FOLFOX: 8.6 months 0 2 4 6 8 10 12 Months ERBITUX + FOLFOX FOLFOX Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
CRYSTAL 研究 Cetuximab + FOLFIRI EGFR 表达转移性 CRC R Cetuximab IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly + irinotecan (180 mg/m 2 ) + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + 2400 mg/m 2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks Stratification factors: Regions ECOG PS Populations Randomized patients n=1217 Safety population n=1202 ITT population: n=1198 FOLFIRI irinotecan (180 mg/m 2 ) + 5-FU 400 mg/m 2 bolus + 2400 mg/m 2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks
KRAS evaluable population 1198 subjects (ITT) 587 subjects analysed for KRAS mutation status 540 (45%) subjects: KRAS evaluable population 348 (64.4%) KRAS wild-type 192 (35.6%) KRAS mutant Group A: 172 (49.4%) Group B: 176 (50.6%) 171 subjects with events (49.1%) Group A: 105 (54.7%) Group B: 87 (45.3%) 101 subjects with events (52.6%) ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)
CRYSTAL study: 全组及野生型 KRAS 基因病人的有效率 全组 KRAS 野生型 50 p=0.0038 70 p=0.0025 a Patients (%) 40 30 20 10 39 47 Response rate (%) 60 50 40 30 20 10 43 59 0 0 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI
Primary endpoint: PFS (ITT PFS estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 population) PFS ITT: HR=0.85; p=0.048 mpfs ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 months mpfs FOLFIRI: 8.0 months 1-year PFS rate: 23% vs 34% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 PFS time (months) ERBITUX + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
PFS KRAS 野生型 Progression-free survival estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 ERBITUX + FOLFIRI KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mpfs ERBITUX + FOLFIRI: 9.9 months mpfs FOLFIRI: 8.7 months Months 1-year PFS rate 25% vs 43% FOLFIRI Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)
Relating KRAS status to efficacy Primary endpoint: PFS KRAS mutant Progression-free survival estimate 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 KRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.75 mpfs ERBITUX + FOLFIRI: 7.6 months mpfs FOLFIRI: 8.1 months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Months ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)
KRAS 状态与疗效关系 : PFS ERBITUX + FOLFIRI HR=0.63 (p=0.007) Median PFS: Wild-type (n=172) 9.9 months vs mutant (n=105) 7.6 months FOLFIRI HR=0.97 (p=0.87) Median PFS: Wild-type (n=176) 8.7 months vs mutant (n=87) 8.1 months 1.0 1.0 PFS estimate 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 ERBITUX + FOLFIRI mutant ERBITUX + FOLFIRI wild-type PFS estimate 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 FOLFIRI mutant FOLFIRI wild-type 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) Time (months) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)
Thank You!