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1 瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌 研究进展 李进 同济大学附属上海东方医院

2 免责声明 本幻灯片版权由拜耳医药保健有限公司所有 本幻灯片仅允许用于作科学和教育演讲 由适用本幻灯片或本幻灯片部分导致的损失, 拜耳公司恕不负责 如数据发生任何形式的变更并导致误解, 拜耳公司恕不承担任何责任 本幻灯片中包含的数据不用于支持或推荐瑞戈非尼在尚未获得批准任意国家或超适应症使用 本幻灯片用于外部使用前, 必须通过当地法律 医学和监管部门的批准 就 HCP 提出的记录请求, 这些幻灯片在外部使用或发布前, 必须通过当地法律 医学和监管部门的批准

3 结直肠癌 u 结直肠癌是世界上第三大高发癌症, 每年新增病例超过 136 万, 造成约 694,000 人死亡 (2012 年数据 ) 3 u 过去 10 年中,CRC 患者的生存率有显著提高, 其原因可能与诊断提早 ( 筛查和早期诊断 ) 和使用新的治疗方法有关 4 u 约 20% 的 CRC 患者在诊断初即存在转移,50-60% 的患者随疾病发展将发生转移 5 u 借助化疗辅以生物药物和手术, 高达 30%-40% 的患有器官局限性转移病灶的患者可被治愈 6 u 对余下的 60% 到 70% 的患者, 需要通过进一步改善治疗以强化其临床预后 已经发生远端器官转移, 则 5 年生存率为 10% 左右 7 1. GLOBOCAN Cancer Fact Sheet American Cancer Society. Colorectal Cancer. webcontent/ pdf.pdf. Accessed November American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 2nd Edition. Atlanta: American Cancer Society; 2011: NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version Kindler HL, et al. Curr Treat Options Oncol. 2001;2(6): Bartlett DL, Chu E. Oncology (Williston Park). 2012;26(3): American Cancer Society Cancer Facts & Figures. Available at

4 结直肠癌的发展 1. 散发大肠癌被认为是序列突变的导致的结果, 导致肿瘤抑制基因, 如 APC 基因失活或原癌基因激活 ( 如 KRAS) 1 2. Vogelstein 结直肠肿瘤发生模型上,APC 基因缺失导致正常上皮细胞过度增殖 KRAS 突变和表观遗传修饰变化导致增生不良和肿瘤发生 1 3. p53 后续突变和伴发微卫星不稳定足以致癌, 并可能最终导致肿瘤转移 正常上皮 腺瘤 ( 息肉 ) 晚期腺瘤 早期癌症 晚期癌症 转移 APC 缺失 KRAS 突变低甲基化 P53 突变 MSI p53 突变 APC, 腺瘤性结肠息肉病 1. Fearon ER, Vogelstein B. Cell. 1990;61: Johns Hopkins Colon Cancer Center. From Polyp to Cancer. Accessed November 2012.

5 大肠癌的信号通路 遗传缺陷导致肿瘤发生 血管新生和微环境支持 ; 促进肿瘤存活 1-5 EGFR PDGF PDGFR VEGF VEGFR BRAF V600E 突变 RAS P13K RAS P13K MEK RAF Akt mtorc1 PTEN mtorc2 RAF MAPK ERK 肿瘤发生 肿瘤微环境 血管新生 EGFR, 表皮生长因子受体 mtor, 雷帕霉素靶蛋白 PDGF, 血小板衍生生长因子 PDGFR, 血小板衍生生长因子受体 PI3K, 磷脂酰肌醇 -3 激酶 PTEN, 酪氨酸磷酸酶蛋白 VEGF, 血管内皮生长因子 VEGFR, 血管内皮生长因子受体 1. Krasinskas AM. Patholog Res Int. 2011;2011: Sitohy B, Nagy JA, Dvorak HF. Cancer Res. 2012;72: Bendardaf R, et al. Anticancer Res. 2008;28: Kitadai Y, et al. Am J Pathol. 2006;169: Jayson GC, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

6 生存期不断改善 ( ) Saltz 1 Douillard 2 Saltz 1 Douillard 2 Goldberg 3 Hurwitz 4 Falcone 6 Saltz 5 Bokemeyer 7 Van Cutsem 8 Douillard 9 Passardi 10 Bokemeyer 12 Stintzing 14 5-FU/LV 团注 FU/LV 输液 14.1 IFL 14.8 FOLFIRI 17.4 FOLFOX 19.5 IFL + 贝伐单抗 AVF2107g 20.3 FOLFOXIRI Italian GONO Trial 22.6 XELOX/FOLFOX + 贝伐单抗 NO FOLFOX + 西妥昔单抗 OPUS (KRAS) 22.8 FOLFIRI + 西妥昔单抗 CRYSTAL (KRAS) 23.5 FOLFOX + 帕尼单抗 PRIME (KRAS) 23.9 FOLFOX or FOLFIRI ITACA 20.6 FOLFOX or FOLFIRI + 贝伐单抗 ITACA 20.6 Ciardiello 11 FOLFIRI + 西妥昔单抗 CRYSTAL (RAS) 28.2 FOLFOX + 西妥昔单抗 OPUS (RAS) 19.8 Schwartzberg 13 mfolfox6 + 贝伐单抗 PEAK (RAS) 28.9** mfolfox6 + 帕尼单抗 PEAK (RAS) 41.3** FOLFIRI + 贝伐单抗 FIRE-39RAS) 25.0** FOLFIRI + 西妥昔单抗 FIRE-3 (RAS) 33.1** Lenz 15 FOLFOX or FOLFIRI + 贝伐单抗 CALGB (RAS) 31.2** FOLFOX or FOLFIRI + 西妥昔单抗 CALGB (RAS) 32.0** 总生存期 ( 个月 ) 注 : 由于上述试验非头对头临床试验, 因此为非正式对比 研究在类型 设计 规模 人群 方法和 / 或主要终点均有不同 所选择试验并未列出所有进行的试验, 且仅作示范作用 1. Saltz. N Engl J Med Douillard. Lancet Goldberg. J Clin Oncol Hurwitz. N Engl J Med Saltz. J Clin Oncol Falcone. J Clin Oncol Bokemeyer. Ann Oncol Van Cutsem. J Clin Oncol Douillard. J Clin Oncol. 29:2011 (suppl; abstr 3510^). 10. Passardi. J Clin Oncol. 31, 2013 (suppl; abstr 3517). 11. Ciardiello. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3506). 12. Bokemeyer. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3505). 13. Schwartzberg. J Clin Oncol. 2014;32(21): Stintzing. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract LBA Lenz. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 501O.

7 化疗药物在晚期结直肠中的应用 治疗作用模式 mcrc 中推荐用法 FOLFOX 1-4 FOLFIRI 1,2,4,5 CapeOX 2,4,6 5-FU:DNA 合成抑制剂 甲酰四氢叶酸 : 增强 5-FU 活性 奥沙利铂 :DNA 交联剂 5-FU:DNA 合成抑制剂 甲酰四氢叶酸 : 增强 5-FU 活性 伊立替康 : 拓扑异构酶抑制剂 卡培他滨 :DNA 合成抑制剂 奥沙利铂 :DNA 交联剂 一线 ± 贝伐单抗或帕尼单抗 二线 ± 贝伐单抗 一线 ± 贝伐单抗, 西妥昔单抗或帕尼单抗 二线 ± 贝伐单抗, 阿柏西普, 西妥昔单抗或帕尼单抗 一线 ± 贝伐单抗 二线 ± 贝伐单抗 卡培他滨 4,6 DNA 合成抑制剂 一线 ± 贝伐单抗 伊立替康 4,5 拓扑异构酶 I 抑制剂 二线 ± 贝伐单抗, 阿柏西普, 西妥昔单抗或帕尼单抗 三线 + 西妥昔单抗或帕尼单抗 TAS 三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂 三线单药治疗 5-FU,5- 氟脲嘧啶 CapeOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂 FOLFIRI,5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 伊立替康 FOLFOX, 5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 奥沙利铂 1. 5-fluorouracil [prescribing information]. Irvine, CA: Gensia Sicor Pharmaceuticals; Oxaliplatin [prescribing information]. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis; Leucovorin [prescribing information]. Irvine, CA: Spectrum Pharmaceuticals; Schmoll HJ, et al. Ann Oncol. 2012;23: Irinotecan [prescribing information]. New York, NY: Pfizer; Capecitabine [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech; Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract LBA

8 晚期大肠癌使用的靶向药物 治疗作用模式治疗中推荐用法 贝伐单抗 1,2 VEGF 抑制剂 西妥昔单抗 EGFR 抑制剂 帕尼单抗 2,4 EGFR 抑制剂 一线 + FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5- FU/LV,CAP 二线 + FOLFIRI, 伊立替康,FOLFOX 或 CapeOX 一线 ± FOLFIRI 二线 + 伊立替康或 FOLFIRI 三线 ± 伊立替康 一线 ± FOLFOX 或 FOLFIRI 二线 + 伊立替康或 FOLFIRI 三线 ± 伊立替康 阿柏西普 2,5 VEGF 抑制剂 二线 + FOLFIRI 或伊立替康 瑞戈非尼 2,6 VEGFR, PDGFR, KIT, FGFR, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, SAPk2, PTK5 和 abl 抑制剂 FOLFOXIRI 后二线用药 标准化疗后单药使用 5-FU,5- 氟脲嘧啶 CapeOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂 FOLFIRI,5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 伊立替康 FOLFOX, 5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 奥沙利铂 VEGFR, 血管内皮生长因子受体 PDGFR, 血小板衍生生长因子受体 FGFR, 纤维细胞生长因子受体 EGFR, 表皮生长因子受体 TIE2, 具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源区域 2 的酪氨酸激酶 WT, 野生型 1. Avastin summary of product characteristics. Roche Registration Limited, UK, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version Erbitux summary of product characteristics. Available at: 4. Vectibix summary of product characteristics. Available at: 5. Zaltrap summary of product characteristics. sanofi-aventis groupe; Paris, France, Stivarga summary of product characteristics. Bayer Pharma AG: Berlin, Germany,

9 瑞戈非尼对 OS 风险比的成比例影响 * 1L 1L 1L 2L 2L 2L 2L 3L 3L 3L NO PRIME 2 CRYSTAL 3 VELOUR 4 ML E Study NCIC CTG CO.17 8 NCT CORRECT 10 FOLFOX4/XELOX ± 贝伐单抗 0.89 FOLFOX4 ± 帕尼单抗 0.83 FOLFIRI ± 西妥昔单抗 0.80 FOLFIRI ± 阿柏西普 0.82 化疗 ± 持续贝伐单抗 0.81 FOLFOX4 ± 贝伐单抗 0.75 FOLFIRI ± 帕尼单抗 0.85 BSC ± 西妥昔单抗 0.55 BSC ± 帕尼单抗 0.99* BSC + 瑞戈非尼或安慰剂 L CONCUR BSC + 瑞戈非尼或安慰剂 L RECOURSE BSC + TAS-102 或安慰剂 风险比 * * 注 : 此为不同临床试验 HR 的非正式历史对比, 旨在表明该药物在不同顺序给药中均有相对获益 研究在类型 设计 规模 人群 方法和 / 或主要终点均有不同 * 西妥昔单抗和帕尼单抗试验的 HR 来自被分析的 KRAS WT 人群 5-FU,5- 氟脲嘧啶 CapeOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂 FOLFIRI,5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 伊立替康 FOLFOX, 5-FU + 甲酰四氢叶酸 + 奥沙利铂 * 由于 KRAS 可评估组的 168 例 BSC 患者进站后交叉接受帕尼单抗,HR 没有达到显著水平 来源 :1. Saltz. J Clin Oncol. 2008;26(12): Douillard, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31): Van Cutsem. J Clin Oncol. 2011;29(15): Van Cutsem. J Clin Oncol. 2012;30(28): Bennouna. Lancet Oncol. 2013;14(1): Giantonio. J Clin Oncol. 2007;25(12) Peeters. J Clin Oncol. 2010;28: Karapetis. N Engl J Med. 2008;359: Van Cutsem. J Clin Oncol. 2007;25: Grothey A. Lancet. 2013;381: Kim. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 500O. 12. Van Cutsem. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract LBA13. 7

10 CORRECT: 研究设计 分层因素 : 既往抗 VEGF 治疗, 距 mcrc 的诊断时间, 地理区域 全球性试验 :16 个国家,114 个中心参与 筛选 1,052 例患者,10 个月内随机分组 760 例患者 患者 (N=760) 标准治疗后进展的 mcrc, 既往接受过氟嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康, 贝伐单抗 西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 如 KRAS 为野生型 ) 治疗 主要终点 : 总生存期 R 2:1 瑞戈非尼 160 mg 口服每日一次 ( 给药 3 周 / 停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 安慰剂 ( 给药 3 周 / 停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 检测 33.3% 的增长, 效能为 90.0% (HR=0.75), 单侧总 α=0.025 次要终点 :PFS,ORR,DCR 和安全性, 持续缓解时间 / 疾病稳定,QOL, 药代动力学, 生物学标记物 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:

11 中期分析时主要终点 (OS) 达到预定停止标准 总生存率, % 瑞戈非尼 (n=505): 6.4 IQR: 安慰剂 (n=255): 5.0 IQR: HR (95% CI): 0.77 ( ) P = 距离随机分组的月份数 瑞戈非尼 安慰剂 Grothey A, et al. Lancet. 2013;381: Van Cutsem E, et al. ESMO Abstract LBA

12 瑞戈非尼较安慰剂显著改善 PFS( 次要终点 ) 总生存率, % 瑞戈非尼 (n=505): 1.9 IQR: 安慰剂 (n=255): 1.7 IQR: HR (95% CI): 0.49 ( ) P < 距离随机分组的月份数 瑞戈非尼 安慰剂 PFS, 无进展生存期 IQR, 四分位范围 来源 :Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:

13 CORRECT: 结论 CORRECT III 期临床试验 OS PFS 和 DCR 有统计学显著且有临床意义的改善 在包括野生型和突变型 KRAS 亚组的几乎所有亚组中均表现 OS 和 PFS 获益, 该结果与全体患者人群一致, 提示瑞戈非尼的有效性与 KRAS 状态无关 瑞戈非尼通常可耐受, 且安全事件可控 大部分不良事件在治疗疗程早期出现, 且多可通过剂量减少或中断进行管理 接受瑞戈非尼 +BSC 和接受安慰剂 +BSC 的患者相比较, 对 QoL 的影响近似 对晚期 mcrc 患者而言, 瑞戈非尼代表了一种新的标准治疗 13

14 CONCUR III 期试验瑞戈非尼治疗亚洲 mcrc 患者 患者 ** (N=204) 标准治疗后进展的的 mcrc, 必须接受过氟嘧啶, 奥沙利铂, 伊立替康 患者可接受过贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 如 KRAS 为野生型 ) 治疗 分层 单个器官转移 vs 多个器官转移 距转移病灶诊断的时间 ( 18 个月 vs <18 个月 ) R 2:1 n=136 n=68 瑞戈非尼 160 mg 口服每日一次 ( 服药 3 周后停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 安慰剂 ( 服药 3 周后停药 1 周 ) + 最佳支持治疗 主要终点 : 总生存期次要终点 : 无进展生存期, 缓解率, 疾病控制率 ( 定义为 CR + PR + SD 28 天 ) 和安全性第三级终点 : 缓解持续时间, 疾病稳定持续时间, 健康相关的生活质量, 药代动力学, 生物学标记物 * 国家和地区包括 : 中国, 香港, 韩国, 台湾和越南 ** 接受奥沙利铂作为辅助治疗的患者, 且在辅助治疗中或完成后 6 个月内发生进展 在含有奥沙利铂的辅助治疗完成 6 个月后发生进展的患者, 必须重新接受含奥沙利铂的治疗方可认为符合入组标准 来源 :Kim T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 500O. 14

15 入排标准 入组标准 年龄 18 周岁的男性或女性患者 组织学或细胞学记录为结肠或直肠腺癌 患有 mcrc ( 第 IV 期 ) 最近一次标准治疗开始三个月内疾病进展 标准治疗必须包括氟嘧啶, 奥沙利铂和伊立替康, 可包括贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗 ( 如为 KRAS WT) a ECOG PS 1 预期寿命 3 个月 骨髓 肝脏和肾功能尚可 排除标准 既往瑞戈非尼治疗 不可控医学疾病 不稳定 / 不可控心脏疾病 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件史 有症状的脑或脑膜肿瘤 有证据表明患者为出血体质或由出血倾向病史 间质性肺疾病 持续性蛋白尿 3 级 任意既往治疗 / 操作引起的 >1 级的毒性, 但排除脱发和奥沙利铂导致的 2 级的毒性 该临床试验过程中或接受研究给药开始 4 周内接受全身性抗癌治疗, 包括细胞毒药物治疗, 信号转导抑制剂, 免疫治疗和激素治疗 ( 如为丝裂霉素 C, 则排除时间为 6 周内 ) ECOG PS, 东部肿瘤协作组的性能状态 WT, 野生型 a. 对接受奥沙利铂作为辅助治疗的患者, 应在辅助治疗过程中或完成后 6 个月内发生进展 如在含奥沙利铂的辅助治疗结束后 6 个月内没有发生进展, 则必须重新接受含奥沙利铂的治疗方可入组 来源 :Bayer data on file. 15

16 CONCUR: 基线患者和疾病特征 瑞戈非尼 (N=136) 安慰剂 (N=68) 中位年龄 ( 周岁 [ 范围 ]) 58 (31-79) 56 (30-84) 性别 男性 85 (62.5%) 33 (48.5%) 女性 51 (37.5%) 35 (51.5%) ECOG 生活功能状态 0 35 (25.7%) 15 (22.1%) (74.3%) 53 (77.9%) 原发病灶位置 a 大肠 79 (58.1%) 48 (70.6%) 直肠 53 (39.0%) 19 (27.9%) 大肠和直肠 4 (2.9%) 1 (1.5%) 随机分组距 mcrc 首次诊断 <18 个月 545 (39.7%) 28 (41.2%) >18 个月 82 (60.3%) 40 (58.8%) 距新发转移的月份数, 中位值 转移灶 单个 28 (20.6%) 15 (22.1%) 多个 108 (79.4%) 53 (77.9%) 瑞戈非尼 (N=136) 安慰剂 (N=68) KRAS 状态野生型 50 (36.8%) 29 (42.6%) 突变型 46 (33.8%) 18 (26.5%) 未知 40 (29.4%) 21 (30.9%) BRAF 状态野生型 28 (20.6%) 14 (20.6%) 突变型 0 1 (1.5%) 未知 108 (79.4%) 53(77.9%) 既往全身性抗肿瘤治疗次数无既往靶向治疗 57 (41.9%) 27 (39.7%) >3 线既往治疗 73 (53.7%) 35 (51.5%) >3 线既往治疗转移病灶 52 (38.2%) 27 (39.7%) 意向治疗人群 ECOG, 东部肿瘤协作组 来源 :Li J, Qin S, Yau T, et al. Presented at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain. Abstract O 来源 :Kim T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 500O. 16

17 ITT 人群的 OS( 主要终点 ) 总生存期比率 中位 OS ( 个月 ) 瑞戈非尼 (n=136) : 8.8 安慰剂 (n=68): 6.3 HR (95% CI): ( ) P = 距随机分组的天数 总生存期定义为随机分组到死亡的时间 使用分层 log-rank 检验比较, 单侧 α=0.2 数据截止日期为 2013 年 11 月 29 日 点代表删失观察 来源 : Kim T, Xu R, Yau T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 500O. 17

18 OS 亚组分析 亚组 性别男性女性年龄 <65 周岁 65 周岁转移位置单个多个 随机分组至首次诊断 mcrc <18 个月 18 个月 N 瑞戈非尼更佳 安慰剂更佳 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 既往治疗 3 线 >3 线转移病灶诊断是或诊断后的既往治疗 ( ) ( ) 3 线 >3 线基线 KRAS 突变状态阳性阴性未知基线 ECOG 生活功能状态 0 1 基线 BRAF 突变状态阳性阴性未知 既往靶向治疗无抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗 有抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗或两者均有有抗 VEGF 治疗, 无抗 EGFR 治疗 有抗 EGFR 治疗, 无抗 VEGF 治疗有抗 VEGF 和抗 EGFR 治疗 地域中国 ( 中国大陆, 香港, 台湾 ) 亚洲 ( 中国以外地区 ) * 不分层 Cox 回归模型 ; 意向性治疗分析 来源 :J. Li, et al. WCGIC Abstract O Presented at WCGIC 2014, Barcelona, Spain ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Not assessable ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 风险比 (95% 置信区间 )* 18

19 ITT 人群的 PFS 无进展生存期比率 中位 PFS ( 个月 ) 瑞戈非尼 (n=136): 3.2 安慰剂 (n=68): 1.7 HR (95% CI): ( ) P < ( 单侧 ) 距随机分组的天数 PFS 定义为从随机分组到影像学或临床判定进展或死亡, 按较早发生的计算使用分层 log-rank 检验 ( 单个 vs 多个转移灶, 和距 mcrc 诊断 18 vs < 18 个月 ) 比较 ; 单侧 α= 0.2; 未经多重比较校正分析截止日期为 2013 年 11 月 29 日闭合圆圈代表删失观察 来源 :Li J, et al. Presented at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain. Abstract O

20 肿瘤缓解 数量 (%) 瑞戈非尼 (n=136) 安慰剂 (n=68) 完全缓解 (CR) 0 0 部分缓解 (PR) 6 (4.4) 0 疾病稳定 (SD)* 62 (45.6) 5 (7.4) 非 CR/ 非 PD* 2 (1.5) 0 疾病控制率 (DCR)** 70 (51.5) 5 (7.4) 疾病进展 (PD) 56 (41.2) 58 (85.3) 不可评价 / 不可评估 10 (7.4) 5 (7.4) 最佳缓解基于使用 RECIST v 1.1 的研究者评估必须在随机分组后 6 周评估 DCR 为 CR + PR + SD + 非 CR/ 非 PD 的总和 ; 组间 [ 安慰剂 - 瑞戈非尼 ] 比率差异 P <0.0001; 未经多重比较校正 非 CR/ 非 PD 定义为非目标病灶 ( 多个 ) 维持 (RECIST v 1.1). 来源 :Li J, et al. Presented at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain. Abstract O

21 按既往靶向治疗分类的 OS 亚组分析 无既往靶向治疗 任意既往靶向治疗 中位 OS ( 个月 ) 瑞戈非尼 (n=56) : 9.7 安慰剂 (n=26): 4.9 HR (95% CI): 0.31 ( ) 中位 OS ( 个月 ) 瑞戈非尼 (n=80) : 7.4 安慰剂 (n=42): 6.7 HR (95% CI): 0.78 ( ) 总生存期比率 总生存期比率 距随机分组的天数 距随机分组的天数 意向性治疗人群 ECOG, 东部肿瘤协作组 来源 :Kim T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu Abstract 500O. 21

22 治疗相关的不良事件 (TEAE) TEAE,% 瑞戈非尼 (n=136) 安慰剂 (n=68) 任意等级 级 级 级 严重 * 导致剂量调整 8.9 ± ± 3.8 导致治疗中断 对所有接受 1 次研究药物给药的所有随机分组的患者进行安全性评估 TEAE 最严重等级根据 NCI-CTCAE v 4.0 判定 * 严重 TEAE 定义为导致死亡 生命威胁 需要住院 导致严重残疾或先天异常的事件 来源 :J. Li, et al. WCGIC Abstract O Presented at WCGIC 2014, Barcelona, Spain. 22

23 不良事件 瑞戈非尼 + BSC 组 (n=500) 安慰剂 + BSC 组 (n=253) 不良事件,% 所有等级 3 级 4 级 所有等级 3 级 4 级 手足综合征 血胆红素升高 ALT 升高 腹泻 声音改变 / 嘶哑 高血压 疲乏 发热 低血钾 低血磷 皮疹, 斑丘疹 血小板计数降低 白细胞数降低

24 结论 瑞戈非尼能显著改善 OS, 使死亡风险降低 45%;OS: 中位 8.8 vs 6.3 个月 ;HR=0.550, P= 瑞戈非尼改善 PFS 和 DCR PFS: 中位 3.2 vs 1.7 个月 ;HR=0.311, P < DCR:51.5% vs 7.4%; P < 无论是否曾经用过哪种靶向药物, 瑞戈非尼均能够显著延长生存, 没有接受过靶向药物效果更好 不良事件可以耐受而且可以控制 瑞戈非尼在 2017 年 3 月 24 日被 CFDA 批准适用于既往接受标准化疗失败的转移性结直肠癌患者 24

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