类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的

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1 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 技 术 指 导 原 则 一 概 述 恶 性 肿 瘤 是 严 重 威 胁 人 类 生 命 的 一 类 疾 病, 尽 管 现 有 治 疗 手 段 取 得 了 一 定 疗 效, 但 多 数 肿 瘤 患 者 生 存 时 间 有 限, 缺 乏 有 效 的 可 以 治 愈 的 药 物, 亟 需 开 发 新 的 药 物 来 满 足 需 要 在 抗 肿 瘤 药 物 的 风 险 效 益 评 估 中, 医 护 人 员 和 患 者 可 能 愿 意 承 受 相 对 较 大 的 安 全 性 风 险, 所 以 抗 肿 瘤 药 物 的 临 床 研 究 除 遵 循 一 般 药 物 临 床 研 究 原 则 外, 还 应 考 虑 其 特 殊 性 由 于 肿 瘤 生 物 学 研 究 的 进 展, 一 些 新 的 作 用 机 制 作 用 靶 点 的 抗 肿 瘤 药 物 不 断 涌 现, 呈 现 出 不 同 于 以 往 传 统 细 胞 毒 类 药 物 的 安 全 性 和 有 效 性 特 点 ; 肿 瘤 疾 病 的 药 物 治 疗 也 从 以 往 的 单 纯 追 求 肿 瘤 缩 小 向 延 长 患 者 的 生 存 期 提 高 生 存 质 量 转 变, 这 些 改 变 使 抗 肿 瘤 药 物 临 床 疗 效 评 价 终 点 指 标 也 出 现 较 大 改 变 因 此, 传 统 的 抗 肿 瘤 药 物 开 发 模 式 已 经 变 得 不 适 宜, 需 要 更 多 地 探 索 能 加 快 和 促 进 开 发 进 程 的 临 床 研 究 策 略 本 指 导 原 则 将 对 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 一 般 考 虑 进 行 阐 述, 重 点 阐 述 在 不 同 临 床 研 究 阶 段 中 需 要 重 点 考 虑 的 问 题, 旨 在 为 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 的 设 计 实 施 和 评 价 提 供 方 法 学 指 导 申 请 人 在 进 行 临 床 研 究 时, 还 应 当 参 照 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ( 以 下 简 称 SFDA) 既 往 发 布 的 相 关 指 导 原 则 和 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (GCP) 要 求 进 行, 对 于 一 般 药 物 临 床 研 究 需 要 遵 从 的 原 则 以 及 与 其 他 指 导 原 则 重 复 内 容 在 本 文 中 不 再 赘 述 本 指 导 原 则 主 要 适 用 于 抗 肿 瘤 新 化 合 物 的 临 床 研 究, 抗 肿 瘤 生 物 制 品 也 可 参 考 部 分 内 容, 不 适 用 于 中 药 制 剂 药 物 类 别 上 主 要 针 对 细 胞 毒 1

2 类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的 不 同 之 处 进 行 阐 述 本 指 导 原 则 中 的 观 点 仅 代 表 SFDA 当 前 对 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 的 一 般 性 认 识, 不 能 涵 盖 在 新 药 研 发 中 遇 到 的 所 有 情 况, 申 请 人 在 研 究 中 应 始 终 坚 持 具 体 问 题 具 体 分 析 的 原 则 尤 其 应 注 意 的 是, 抗 肿 瘤 药 物 研 究 理 论 和 技 术 的 快 速 发 展, 很 可 能 对 将 来 抗 肿 瘤 药 物 开 发 模 式 产 生 影 响, 因 此 申 请 人 可 以 积 极 探 索 更 为 科 学 合 理 的 研 究 方 法, 并 及 时 寻 求 SFDA 药 品 注 册 部 门 的 建 议 二 临 床 研 究 的 总 体 考 虑 抗 肿 瘤 药 物 的 临 床 研 究 过 程 通 常 分 为 Ⅰ 期 Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 临 床 试 验 Ⅰ 期 临 床 试 验 主 要 目 的 是 对 药 物 的 耐 受 性 药 代 动 力 学 进 行 初 步 研 究, 为 后 期 研 究 给 药 方 案 的 设 计 提 供 数 据 支 持 ;Ⅱ 期 临 床 试 验 主 要 是 探 索 性 的 研 究, 如 给 药 剂 量 探 索 给 药 方 案 探 索 瘤 肿 有 效 性 探 索 等, 同 时 也 观 察 安 全 性 ;Ⅲ 期 临 床 试 验 则 在 Ⅱ 期 基 础 上 进 一 步 确 证 肿 瘤 患 者 临 床 获 益 情 况, 为 获 得 上 市 许 可 提 供 足 够 证 据 需 要 指 出, 这 种 临 床 研 究 的 分 期 并 不 是 固 定 的 开 发 顺 序 在 本 指 导 原 则 中, 尽 管 对 Ⅰ Ⅱ 期 探 索 性 试 验 和 Ⅲ 期 确 证 性 试 验 区 别 对 待, 但 统 计 假 设 的 建 立 和 检 验 也 可 以 成 为 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 一 部 分, 同 样, 部 分 探 索 性 研 究 也 可 能 成 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 一 部 分 由 于 Ⅲ 期 临 床 试 验 需 要 提 供 生 存 获 益 的 疗 效 数 据, 试 验 周 期 较 长, 因 此 可 以 采 用 探 索 的 开 发 模 式, 按 照 预 定 的 中 期 分 析 计 划, 依 据 不 断 积 累 的 信 息, 对 临 床 试 验 方 案 进 行 调 整 2

3 应 明 确 每 项 临 床 试 验 的 主 要 目 的, 各 期 临 床 试 验 间 应 进 行 合 理 衔 接 和 有 效 地 推 进, 依 据 前 期 研 究 获 得 信 息 来 设 计 好 下 一 期 的 临 床 试 验 尽 可 能 在 早 期 淘 汰 无 效 或 毒 性 太 大 的 药 物, 选 择 有 潜 力 的 药 物 进 行 后 期 的 更 大 规 模 的 临 床 试 验 由 于 肿 瘤 疾 病 特 点 和 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 特 点, 在 考 虑 临 床 研 究 总 体 开 发 计 划 时 还 需 要 考 虑 以 下 几 个 问 题 : 1. 不 同 受 试 人 群 的 探 索 由 于 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药 物 具 有 较 大 毒 性, 为 避 免 健 康 受 试 者 遭 受 不 必 要 的 损 害, 初 次 进 入 人 体 的 I 期 研 究 一 般 应 选 择 肿 瘤 患 者 进 行 在 临 床 上 已 经 具 备 公 认 有 效 的 标 准 治 疗 方 法 的 情 况 下, 肿 瘤 患 者 应 当 采 用 标 准 治 疗 方 法 作 为 一 线 治 疗, 标 准 治 疗 失 败 或 复 发 的 时 候, 患 者 才 能 参 加 试 验 药 物 的 临 床 试 验 因 此, 出 于 伦 理 的 要 求, 通 常 新 的 抗 肿 瘤 药 物 首 先 在 对 标 准 治 疗 无 效 或 失 败 的 患 者 中 进 行, 在 获 得 对 三 线 或 二 线 治 疗 的 肯 定 疗 效 后, 再 逐 步 向 一 线 治 疗 推 进 对 某 些 药 物, 根 据 其 作 用 机 制, 预 期 与 一 线 标 准 治 疗 联 合 可 能 获 得 协 同 效 果, 可 能 进 行 与 一 线 标 准 治 疗 联 合 方 案 的 临 床 试 验, 此 时 可 选 择 初 治 患 者 进 行 在 某 些 瘤 种 中 已 经 明 确 手 术 后 辅 助 化 疗 有 利 于 降 低 手 术 后 转 移 复 发, 新 辅 助 化 疗 和 同 期 放 化 疗 在 一 些 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用, 也 为 抗 肿 瘤 药 物 的 多 方 面 应 用 提 供 启 示, 因 此 在 已 肯 定 药 物 在 晚 期 肿 瘤 患 者 中 的 疗 效 后, 可 在 适 宜 的 阶 段 开 展 临 床 试 验, 探 索 新 药 与 其 他 治 疗 方 法 结 合 的 方 式, 为 扩 大 临 床 应 用 范 围 提 供 依 据 2. 不 同 给 药 方 案 的 探 索 3

4 通 常 抗 肿 瘤 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 与 给 药 方 案 密 切 相 关, 不 同 的 给 药 方 案 ( 如 给 药 间 隔 和 给 药 剂 量 等 ) 可 能 产 生 不 同 的 剂 量 限 制 性 毒 性 (Dose Limited Toxicity, DLT) 和 最 大 耐 受 剂 量 (Maximal Tolerated Dose, MTD) 对 于 细 胞 毒 类 药 物 而 言, 在 毒 性 可 以 耐 受 的 前 提 下 应 尽 量 提 高 给 药 的 剂 量 达 到 最 佳 疗 效, 因 此 临 床 研 究 早 期 宜 尽 可 能 对 不 同 的 给 药 方 案 进 行 探 索, 找 出 能 够 获 得 最 大 疗 效 且 耐 受 性 可 以 接 受 的 给 药 方 案 对 新 型 的 分 子 靶 向 治 疗 药 物 而 言, 其 给 药 方 案 的 探 索 可 能 不 同 于 传 统 的 细 胞 毒 药 物 的 方 法 由 于 肿 瘤 单 药 治 疗 容 易 产 生 耐 药 性, 因 此 抗 肿 瘤 药 物 多 采 用 联 合 治 疗, 通 过 毒 性 不 完 全 重 叠 的 化 合 物 联 合 或 者 产 生 耐 药 性 的 机 制 不 完 全 重 叠 的 化 合 物 联 合 应 用, 可 以 达 到 在 可 接 受 的 毒 性 水 平 增 加 抗 肿 瘤 活 性 的 目 的 新 的 作 用 机 制 和 作 用 靶 点 药 物 的 开 发 也 提 供 了 联 合 用 药 的 理 论 基 础, 比 如 细 胞 毒 和 非 细 胞 毒 药 物 的 联 合 治 疗 有 些 靶 向 治 疗 药 物 单 药 疗 效 很 低, 但 联 合 治 疗 可 明 显 增 强 疗 效, 因 此 在 早 期 临 床 研 究, 甚 至 临 床 前 研 究 中 考 虑 联 合 用 药 方 案 的 探 索 也 是 必 要 的, 尤 其 是 在 药 物 早 期 研 究 中 未 能 显 示 出 充 足 的 单 药 活 性 时, 应 考 虑 是 否 可 以 进 行 此 方 面 的 研 究 3. 不 同 瘤 种 的 探 索 通 常 一 种 抗 肿 瘤 药 物 可 能 不 只 是 对 一 个 瘤 种 有 效, 也 不 可 能 对 所 有 瘤 种 都 具 有 同 样 疗 效 因 此, 在 临 床 前 药 效 研 究 中, 应 参 考 同 类 化 合 物 或 作 用 机 制 相 似 药 物 的 适 应 症, 尽 可 能 多 地 进 行 药 物 的 抗 瘤 谱 的 筛 选 在 早 期 探 索 性 临 床 试 验 中, 也 应 参 考 临 床 前 研 究 结 果 选 择 多 个 瘤 种 进 行 临 床 研 究, 以 获 得 该 药 物 对 不 同 瘤 种 敏 感 性 的 初 步 结 果 Ⅲ 期 研 究 再 针 对 某 个 或 几 个 相 对 敏 感 最 具 开 发 价 值 的 瘤 种 进 行 大 样 本 确 证 性 试 验, 4

5 获 得 肯 定 疗 效 后, 再 选 择 其 他 潜 在 的 有 效 瘤 种 进 行 研 究 基 于 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 特 点, 在 其 应 用 过 程 中 可 能 会 不 断 对 其 适 用 人 群 和 给 药 方 案 进 行 优 化, 对 一 种 新 抗 肿 瘤 药 物 适 用 人 群 和 给 药 方 案 的 探 索 和 优 化 可 能 是 无 穷 尽 的, 申 请 人 不 可 能 也 不 必 要 在 获 得 所 有 数 据 后 再 进 行 注 册 申 请 可 行 的 办 法 是 在 充 分 考 虑 药 物 的 目 标 人 群, 目 标 适 应 症 的 发 病 情 况 和 治 疗 现 状, 新 治 疗 手 段 在 该 病 治 疗 中 的 地 位, 同 类 药 物 的 开 发 情 况 等 因 素 后, 拟 订 周 密 合 理 的 临 床 开 发 计 划 来 安 排 临 床 试 验 的 进 度, 选 择 可 行 的 最 有 潜 在 开 发 价 值 的 适 应 症 和 给 药 方 案 进 行 大 样 本 的 确 证 研 究 先 获 得 上 市 许 可, 再 考 虑 上 市 后 进 行 扩 大 适 用 人 群, 优 化 给 药 方 案 的 研 究 关 于 已 上 市 药 品 增 加 新 适 应 症 的 具 体 临 床 研 究 要 求 可 参 见 已 上 市 抗 肿 瘤 药 物 增 加 新 适 应 症 的 技 术 指 导 原 则. 三 临 床 研 究 一 般 过 程 ( 一 )Ⅰ 期 临 床 试 验 新 开 发 的 药 物 自 首 次 进 入 人 体 试 验, 即 开 始 了 Ⅰ 期 临 床 试 验 Ⅰ 期 临 床 试 验 主 要 是 为 了 对 新 药 的 人 体 药 代 动 力 学 和 耐 受 性 进 行 初 步 研 究, 以 此 来 确 定 剂 量 限 制 性 毒 性 (DLT), 最 大 耐 受 剂 量 (MTD), 并 推 荐 下 一 步 研 究 的 给 药 方 案 进 入 Ⅰ 期 临 床 试 验 前, 新 药 应 完 成 药 效 学 急 性 毒 性 重 复 给 药 毒 性 以 及 其 他 必 要 的 毒 理 学 研 究, 初 步 预 测 进 入 人 体 试 验 具 有 相 对 的 安 全 性 1. 研 究 目 的 主 要 目 的 是 探 索 不 同 给 药 方 案 下 的 MTD DLT 合 理 的 给 药 方 案, 确 定 Ⅱ 期 临 床 试 验 推 荐 的 给 药 方 案 同 时 了 解 新 药 人 体 药 代 动 力 学 特 征, 5

6 获 取 初 步 药 代 动 力 学 参 数, 并 观 察 初 步 疗 效, 进 行 可 能 的 药 代 动 力 学 / 药 效 动 力 学 (PK/PD) 分 析 2. 受 试 人 群 的 选 择 I 期 临 床 试 验 的 受 试 人 群 原 则 上 应 至 少 符 合 以 下 基 本 标 准 : 1) 经 病 理 组 织 学 和 / 或 细 胞 学 确 诊 的 恶 性 肿 瘤 患 者 2) 经 常 规 治 疗 无 效 的 或 缺 乏 有 效 治 疗 的 恶 性 肿 瘤 患 者, 且 纳 入 新 药 试 验 后 可 能 受 益 者 若 需 要 对 特 定 目 标 人 群 进 行 观 察, 则 可 有 选 择 性 地 入 组 具 有 相 应 目 标 肿 瘤 的 人 群 进 行 研 究 3) 无 严 重 的 造 血 功 能 异 常 ( 不 适 用 于 血 液 病 患 者 ), 心 肺 肝 肾 功 能 基 本 正 常 4) 体 力 状 况 评 分 (Performance Status,PS)ECOG 0 至 1 级 或 卡 氏 评 分 >70 分 ( 见 附 件 ) 5) 应 排 除 以 往 抗 肿 瘤 治 疗 的 持 续 效 应 入 组 治 疗 时 间 应 与 以 往 治 疗 有 足 够 的 时 间 间 隔, 通 常 至 少 在 4 周 以 上, 避 免 以 往 治 疗 的 干 扰 6) 至 少 有 3 个 月 的 预 期 寿 命, 可 以 对 安 全 有 效 性 资 料 进 行 随 访 7) 年 龄 一 般 岁, 不 宜 在 儿 童 患 者 中 进 行 首 次 人 体 研 究 ( 儿 童 高 发 的 肿 瘤 疾 病 除 外 ) 8) 生 育 年 龄 的 受 试 者 应 采 取 有 效 避 孕 措 施 9) 签 署 知 情 同 意 书 因 为 抗 肿 瘤 药 物 往 往 伴 随 着 较 大 毒 性 反 应, 为 避 免 健 康 受 试 者 遭 受 不 必 要 的 损 害, 同 时 为 了 真 实 反 映 药 物 在 患 者 中 的 安 全 有 效 性, 一 般 应 当 选 择 肿 瘤 患 者 进 行 首 次 人 体 研 究 但 对 于 一 些 非 细 胞 毒 类 药 物 如 激 素 类 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 等, 如 其 毒 性 较 轻, 在 充 分 考 虑 受 试 者 安 全 的 前 6

7 提 下, 可 考 虑 选 择 健 康 志 愿 者 进 行 部 分 研 究, 如 单 次 剂 量 爬 坡 试 验 药 代 动 力 学 研 究, 选 择 健 康 志 愿 者 可 以 获 得 相 对 准 确 的 药 物 体 内 代 谢 特 征 出 于 伦 理 上 的 考 虑,I 期 临 床 试 验 不 应 该 入 选 能 够 在 常 规 药 物 治 疗 中 获 益 和 症 状 改 善 的 肿 瘤 患 者, 而 应 选 择 标 准 治 疗 失 败 或 没 有 标 准 治 疗 的 晚 期 肿 瘤 患 者 由 于 该 类 肿 瘤 患 者 身 体 状 况 通 常 较 差, 且 在 进 入 试 验 前 往 往 接 受 了 多 种 其 他 治 疗, 可 能 影 响 对 药 物 相 关 反 应 的 观 察, 因 此 制 定 患 者 入 组 标 准 应 非 常 谨 慎 在 I 期 临 床 试 验 中 通 常 选 择 不 同 瘤 种 进 行 试 验, 瘤 种 类 型 可 参 考 临 床 前 药 效 研 究 结 果 由 于 动 物 试 验 结 果 不 能 完 全 预 测 人 体 试 验 结 果, 也 可 选 择 未 知 敏 感 性 的 瘤 种 进 行 试 验 对 于 分 子 靶 向 药 物, 根 据 靶 标 筛 选 受 试 者 对 疗 效 的 评 价 以 及 个 体 化 治 疗 也 是 有 帮 助 的 3. 给 药 方 案 给 药 方 案 是 决 定 药 物 疗 效 和 安 全 性 的 关 键 性 因 素 之 一,I 期 临 床 试 验 中 应 探 索 适 宜 的 给 药 方 案, 探 索 不 同 给 药 方 案 下 的 人 体 耐 受 性 起 始 剂 量 多 数 抗 肿 瘤 药 物 的 治 疗 指 数 很 小, 较 高 的 起 始 剂 量 可 能 导 致 患 者 出 现 严 重 毒 性, 甚 至 患 者 死 亡, 从 而 使 得 原 本 具 有 潜 力 的 有 效 药 物 不 能 得 以 继 续 研 发 另 一 方 面, 如 选 择 过 低 的 起 始 剂 量, 有 可 能 使 得 试 验 周 期 延 长, 不 利 于 开 发 进 程, 而 且 从 伦 理 学 角 度 考 虑, 不 应 使 过 多 患 者 暴 露 在 无 效 剂 量 下 因 此, 起 始 剂 量 的 选 择 应 当 综 合 非 临 床 药 效 毒 理 和 药 代 动 力 学 / 毒 代 动 力 学 的 研 究 结 果 综 合 考 虑 对 于 细 胞 毒 类 药 物,Ⅰ 期 临 床 试 验 的 单 次 给 药 起 始 剂 量 计 算 原 则 上 7

8 相 当 于 非 临 床 试 验 中 啮 齿 类 动 物 MTD 剂 量 的 1/10, 或 非 啮 齿 类 动 物 MTD 剂 量 的 1/6, 单 位 用 mg/m 2 表 示, 同 时 还 需 考 察 MTD 剂 量 在 不 同 种 属 动 物 的 毒 性 反 应 及 可 逆 性, 一 般 应 选 择 最 具 相 关 性 的 动 物 的 MTD 估 算 所 得 剂 量, 在 未 知 动 物 相 关 性 的 情 况, 宜 选 择 最 敏 感 动 物 MTD 进 行 计 算 具 体 可 参 考 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药 物 非 临 床 研 究 技 术 指 导 原 则 对 于 一 些 非 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药, 由 于 其 毒 性 相 对 较 小,I 期 临 床 试 验 的 单 次 给 药 起 始 剂 量 计 算 可 采 用 非 临 床 试 验 中 非 啮 齿 类 动 物 NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, 未 观 察 到 不 良 反 应 的 剂 量 ) 的 1/5, 或 者 更 高 选 择 健 康 受 试 者 时 应 参 考 健 康 成 年 志 愿 者 首 次 临 床 试 验 药 物 最 大 安 全 起 始 剂 量 的 估 算 指 导 原 则 计 算 起 始 剂 量 多 次 给 药 起 始 剂 量 主 要 依 据 单 次 给 药 试 验 结 果 确 定, 同 时 应 综 合 考 虑 临 床 前 重 复 给 药 毒 理 研 究 结 果 若 为 国 外 已 进 行 临 床 试 验 的 新 化 合 物, 已 有 可 靠 的 可 借 鉴 临 床 试 验 资 料, 参 照 国 外 临 床 研 究 数 据 设 计 国 内 临 床 试 验 的 起 始 剂 量 也 是 可 以 接 受 的 此 时 应 当 考 虑 不 同 人 种 间 的 差 异 可 能 带 来 的 影 响 若 参 考 国 外 临 床 研 究 数 据 设 计 国 内 临 床 试 验 的 起 始 剂 量, 可 借 鉴 已 有 的 临 床 研 究 结 果 并 考 虑 不 同 人 种 间 的 差 异 可 能 带 来 的 影 响 在 进 行 联 合 用 药 探 索 性 研 究 时, 联 合 方 案 中 的 药 物 起 始 剂 量 确 定 需 要 考 虑 两 者 之 间 的 相 互 作 用 可 能 导 致 毒 性 加 倍 甚 至 增 加 更 多 如 果 一 种 新 的 联 合 疗 法 的 抗 肿 瘤 活 性 的 程 度 依 赖 于 理 论 推 测 时, 根 据 单 个 成 分 的 毒 性, 通 常 有 可 能 预 测 出 联 合 疗 法 的 毒 性 如 果 能 够 排 除 相 关 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用, 并 且 剂 量 - 反 应 / 毒 性 特 性 未 知 时, 可 以 按 照 每 种 化 合 物 单 药 治 疗 推 荐 剂 量 的 1/2 开 始 剂 量 探 索 研 究 也 可 以 按 照 其 中 的 一 种 8

9 化 合 物 的 推 荐 剂 量 的 全 量 而 将 其 他 化 合 物 的 剂 量 减 量 (50% 或 者 更 低 ) 来 开 始 研 究 另 外, 给 药 的 顺 序 也 可 能 非 常 重 要, 联 用 的 药 物 间 给 药 顺 序 给 药 间 隔 等 都 可 能 会 影 响 药 物 的 疗 效 和 安 全 性, 这 些 也 必 须 在 设 计 时 给 予 充 分 考 虑 目 前 尚 无 可 行 的 方 法 来 筛 选 联 合 用 药 中 每 种 成 分 之 间 的 剂 量 比 例 以 优 化 效 益 - 风 险 比 因 此, 在 剂 量 设 计 方 面 优 先 考 虑 在 单 药 治 疗 时 活 性 最 高 的 化 合 物, 也 是 可 以 接 受 的 剂 量 递 增 剂 量 递 增 方 案 的 确 定 要 考 虑 药 物 临 床 前 研 究 的 暴 露 量 - 效 应 / 毒 性 曲 线 关 系 和 个 体 差 异 确 定 通 常 采 用 改 良 的 Fibonacci 方 法 设 计 剂 量 爬 坡 方 案, 即 在 初 始 剂 量 后, 依 次 按 100% 67% 50% 33% 33%... 递 增 为 尽 量 减 少 患 者 暴 露 于 过 低 的 无 效 剂 量 或 高 的 毒 性 剂 量, 建 议 根 据 药 物 特 点 调 整 剂 量 递 增 的 幅 度 可 以 采 用 其 他 剂 量 递 增 方 案 设 计 方 法, 但 研 究 方 案 中 应 阐 明 选 择 剂 量 递 增 方 案 的 方 法 学 和 合 理 性, 还 应 详 细 说 明 最 大 耐 受 剂 量 和 剂 量 限 制 性 毒 性 的 具 体 定 义 为 避 免 更 多 受 试 者 使 用 无 效 药 物, 在 每 一 剂 量 水 平 应 选 用 尽 量 少 的 可 达 到 评 价 要 求 的 患 者, 一 般 至 少 有 3 名 或 3 名 以 上 可 评 价 的 受 试 者 若 出 现 明 显 毒 性, 应 考 虑 增 加 受 试 者 例 数 如 某 一 剂 量 组 有 1 例 出 现 DLT, 则 该 剂 量 水 平 应 继 续 增 加 3 例 受 试 者, 如 不 再 出 现, 可 进 入 下 一 剂 量 组, 如 仍 出 现, 则 停 止 剂 量 爬 坡 只 有 当 特 定 剂 量 水 平 获 得 足 够 评 价 资 料 后 方 可 进 入 下 一 个 剂 量 水 平 每 个 剂 量 组 不 应 同 时 入 组 2 名 或 2 名 以 上 受 试 者, 每 例 受 试 者 应 在 确 定 前 一 例 受 试 者 未 出 现 严 重 不 良 反 应, 并 且 进 行 了 足 够 长 的 观 察 时 间 之 9

10 后 方 可 入 组 原 则 上, 不 能 在 同 一 患 者 进 行 剂 量 递 增 试 验 若 观 察 到 很 小 的 毒 性 反 应, 或 偶 尔 的 不 明 显 毒 性, 可 在 同 一 患 者 递 增 一 个 剂 量, 以 减 少 患 者 接 受 无 活 性 药 物 剂 量 的 机 会, 但 应 有 临 床 前 毒 理 学 试 验 结 果 提 示 试 验 药 物 无 蓄 积 性 试 验 药 物 的 毒 性 反 应 可 能 延 迟 发 生, 所 以 需 要 观 察 足 够 长 的 时 间, 通 常 剂 量 递 增 试 验 的 观 察 时 间 应 当 到 用 药 后 3-5 周 如 果 受 试 者 毒 性 是 可 以 接 受 的, 受 试 者 可 以 在 毒 性 恢 复 之 后 再 次 用 药, 并 且 在 同 一 剂 量 水 平 最 好 至 少 接 受 2 个 周 期, 以 利 于 疗 效 的 观 察 和 评 价 对 于 细 胞 毒 药 物, 剂 量 逐 渐 递 增 到 MTD 就 可 停 止 爬 坡 有 些 非 细 胞 毒 类 药 物 的 毒 性 很 小, 可 能 在 较 高 剂 量 下 也 不 能 观 察 到 明 显 的 MTD 但 即 使 药 物 作 用 的 活 性 靶 点 已 经 饱 和 或 在 没 有 显 著 毒 性 的 时 候 就 观 察 到 了 明 显 疗 效, 也 仍 然 建 议 研 究 更 高 的 剂 量, 以 便 更 好 的 明 确 化 合 物 的 安 全 性 特 点 如 果 剂 量 递 增 到 可 观 察 到 疗 效 的 剂 量 后, 继 续 增 加 剂 量 并 没 有 看 到 疗 效 的 增 加, 而 毒 性 明 显 增 加, 则 应 选 择 较 低 的 剂 量 进 行 下 一 步 的 研 究 给 药 间 隔 多 次 给 药 耐 受 性 试 验 的 给 药 间 隔 可 参 考 临 床 前 试 验 的 推 荐 剂 量 间 隔 或 肿 瘤 / 正 常 组 织 的 药 物 毒 性 比 率, 并 结 合 人 体 单 次 给 药 的 耐 受 性 药 代 动 力 学 研 究 结 果 进 行 设 计 或 调 整 参 考 同 类 别 药 物 获 得 的 经 验 有 助 于 选 择 给 药 间 隔 在 没 有 可 参 考 临 床 资 料 时, 细 胞 毒 类 药 物 可 按 照 该 类 药 物 临 床 常 规 用 法 探 索 多 种 不 同 的 给 药 方 案, 一 般 包 括 单 剂 量 每 周 一 次 每 日 给 药 等 给 药 方 法, 通 过 观 10

11 察 单 次 给 药 的 毒 性 恢 复 时 间 来 确 定 重 复 给 药 的 间 隔 时 间, 每 2-4 周 为 一 重 复 周 期 是 较 为 常 用 的 给 药 间 隔 一 些 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ) 还 应 考 虑 其 达 到 靶 部 位 抑 制 的 稳 态 浓 度, 多 采 用 连 续 给 药 的 方 式 4. 毒 性 反 应 观 察 和 评 价 不 良 反 应 性 质 和 严 重 程 度 的 评 价 标 准 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 药 物 毒 性 反 应 标 准 [ 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 (National Cancer Institute,NCI) 的 常 见 毒 性 反 应 标 准 (Common Toxicity Criteria,CTC)] 进 行 尤 其 注 意 根 据 临 床 前 研 究 结 果 以 及 在 同 类 药 物 中 观 察 到 的 不 良 反 应 来 增 加 特 别 项 目 检 查 也 要 特 别 注 意 临 床 前 研 究 中 未 出 现 的 毒 性 给 药 部 位 的 局 部 毒 性 要 做 特 别 记 录, 根 据 CTC 标 准 对 不 良 事 件 反 应 进 行 分 级, 判 断 不 良 事 件 与 试 验 药 物 的 相 关 性, 毒 性 的 可 逆 程 度, 与 剂 量 疗 程 的 关 系 不 良 事 件 的 评 价 不 仅 包 括 试 验 用 药, 还 应 包 括 毒 性 影 响 因 素 的 评 价, 如 器 官 功 能 失 调 联 合 用 药 等 这 些 影 响 因 素 还 要 在 Ⅱ/Ⅲ 期 临 床 试 验 中 进 一 步 说 明 如 果 试 验 过 程 中 发 生 死 亡 病 例, 应 提 供 详 细 的 个 案 报 告 要 特 别 明 确 死 亡 原 因 及 其 与 研 究 用 药 的 关 系, 如 有 可 能 需 进 行 尸 检 并 提 供 报 告 5. 药 代 动 力 学 研 究 药 代 动 力 学 研 究 主 要 描 述 药 物 的 人 体 单 次 和 多 次 给 药 的 药 代 动 力 学 特 征, 确 定 主 要 药 代 参 数, 试 验 设 计 包 括 吸 收 分 布 代 谢 和 排 泄 的 全 过 程 研 究 应 重 点 评 价 药 代 动 力 学 与 其 给 药 剂 量 安 全 性 和 临 床 疗 效 之 间 的 关 系 ( 暴 露 - 效 应 关 系 ), 鼓 励 建 立 群 体 PK/PD 分 析 模 型, 这 将 有 11

12 助 于 解 释 毒 性 反 应, 设 计 最 佳 给 药 剂 量 和 给 药 方 案 影 像 学 技 术 有 助 于 研 究 药 物 在 肿 瘤 组 织 靶 部 位 的 分 布, 必 要 时 也 可 考 虑 采 用 现 代 影 像 学 技 术 进 行 人 体 药 物 分 布 研 究 因 为 药 物 可 能 用 于 不 同 疾 病 状 态 或 不 同 年 龄 的 人 群, 因 此 可 能 需 进 行 其 他 的 特 殊 药 代 动 力 学 研 究, 如 肝 肾 功 能 不 全 患 者 老 年 或 儿 童 患 者 的 药 代 动 力 学 研 究 同 时 要 考 虑 进 行 影 响 药 物 吸 收 代 谢 分 布 和 排 泄 的 因 素 研 究, 如 食 物 合 并 用 药 不 同 人 种 性 别 的 药 代 动 力 学 研 究 以 上 研 究 可 根 据 临 床 研 究 的 需 要 选 择 在 临 床 研 究 不 同 阶 段 进 行 药 代 动 力 学 研 究 可 单 独 进 行, 也 可 与 耐 受 性 试 验 合 并 进 行 但 进 行 人 体 药 代 动 力 学 研 究 需 征 得 受 试 者 知 情 同 意 6. 疗 效 观 察 和 评 价 由 于 抗 肿 瘤 药 物 一 般 选 择 患 者 进 行 I 期 临 床 试 验, 因 此 可 初 步 观 察 受 试 者 用 药 的 肿 瘤 反 应 情 况, 为 后 期 有 效 性 研 究 提 供 参 考 疗 效 的 评 价 应 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST 标 准 ) 在 征 得 受 试 者 同 意 的 情 况 下, 提 倡 获 取 其 体 液 血 液 / 血 清 组 织 进 行 相 关 的 肿 瘤 标 记 物 检 测 和 合 理 预 测 其 可 能 的 疗 效, 如 分 子 靶 向 抗 肿 瘤 药 物 可 通 过 测 定 特 定 标 记 物 来 初 步 预 测 其 药 理 活 性 若 研 究 者 判 断 受 试 者 能 够 耐 受 且 有 可 能 继 续 获 益 的 情 况 下 也 可 以 考 虑 持 续 用 药 多 个 疗 程, 有 助 于 评 价 初 步 疗 效 由 于 I 期 试 验 纳 入 受 试 者 数 量 少, 尚 不 足 以 确 定 其 可 能 的 疗 效 如 缓 解 率, 因 此 I 期 临 床 试 验 的 疗 效 评 价 要 特 别 谨 慎 7. 试 验 结 束 或 中 止 对 于 细 胞 毒 药 物, 若 探 索 出 DLT MTD 剂 量 和 毒 性 靶 器 官, 可 考 虑 结 12

13 束 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 接 受 的 不 良 反 应 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 适 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 提 前 中 止 试 验 或 考 虑 试 验 方 案 的 调 整 : 1) 多 个 受 试 者 出 现 提 前 中 止 事 件 ;2) 不 良 反 应 发 生 率 和 严 重 性 显 示 弊 大 于 利 ;3) 受 试 者 招 募 不 理 想 ;4) 数 据 记 录 质 量 太 差, 不 准 确 和 不 完 善 ;5) 出 现 与 药 物 相 关 的 死 亡 8.Ⅰ 期 临 床 试 验 的 总 结 试 验 结 束 后 应 根 据 I 期 临 床 试 验 的 设 计 研 究 过 程 和 结 果, 同 时 结 合 临 床 前 研 究 结 果 进 行 综 合 分 析, 评 价 研 究 目 的 是 否 达 到 或 可 能 存 在 问 题 通 常 应 对 以 下 内 容 进 行 总 结 :1) 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 或 剂 量 限 制 性 的 毒 性 (DLT); 2) 毒 性 反 应 的 类 型 发 生 率 严 重 程 度 预 防 和 控 制 措 施 与 剂 量 和 疗 程 的 关 系 等 ;3) 初 步 疗 效 结 果, 如 肿 瘤 客 观 缓 解 率 (ORR,Objective Response Rate), 包 括 疗 效 评 价 的 肿 瘤 标 志 物 ;4) 药 代 动 力 学 参 数 及 其 与 药 效 / 毒 性 间 的 关 系 (PK/PD);5)Ⅱ 期 临 床 试 验 的 拟 定 受 试 人 群 推 荐 剂 量 和 给 药 方 法 若 单 项 I 期 临 床 试 验 结 果 难 以 支 持 后 续 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 可 进 行 的 其 他 项 目 的 I 期 临 床 试 验, 或 非 临 床 研 究 ( 二 )Ⅱ 期 临 床 试 验 Ⅱ 期 临 床 试 验 是 在 I 期 临 床 试 验 明 确 了 药 物 的 毒 性 靶 器 官 并 且 认 为 药 物 的 毒 性 基 本 在 可 以 接 受 范 围 内 的 基 础 上 进 行 的 探 索 性 试 验,Ⅱ 期 临 床 试 验 可 以 有 不 同 的 目 的, 如 在 不 同 类 型 的 肿 瘤 中 或 某 一 拟 定 瘤 种 中 进 13

14 一 步 探 索 药 物 的 抗 肿 瘤 活 性 ; 给 药 剂 量 与 给 药 方 案 的 探 索 等 Ⅱ 期 临 床 试 验 可 获 得 以 下 几 方 面 的 信 息 : 判 断 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 活 性 ; 判 断 对 药 物 敏 感 瘤 种 以 决 定 进 一 步 开 发 ; 判 断 对 药 物 不 敏 感 瘤 种 从 而 停 止 对 这 些 瘤 种 的 开 发 ; 判 断 给 药 剂 量 与 方 案 的 可 行 性 等 一 个 有 效 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 可 淘 汰 无 效 药 物, 选 择 敏 感 瘤 种, 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 决 策 提 供 充 分 依 据 1. 研 究 目 的 主 要 目 的 是 考 察 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 作 用, 了 解 药 物 的 抗 肿 瘤 谱, 同 时 应 更 为 详 细 地 进 行 药 物 不 良 反 应 的 观 察, 除 了 常 见 不 良 反 应 之 外, 还 应 注 意 观 察 药 物 少 见 的 毒 性, 药 物 的 蓄 积 性 和 重 复 给 药 毒 性, 并 提 出 预 防 和 处 理 毒 性 的 方 法 进 一 步 探 索 和 优 化 I 期 推 荐 的 给 药 方 案, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 疗 程 联 合 放 化 疗 等 同 时 需 要 进 一 步 阐 明 给 药 方 案 与 安 全 有 效 性 的 关 系 2. 试 验 设 计 由 于 Ⅱ 期 临 床 试 验 是 探 索 性 研 究, 而 非 确 证 性 研 究 因 此 可 以 采 用 多 阶 段 设 计 自 适 应 设 计 (Adaptive Design) 等 较 为 灵 活 的 设 计 方 法 由 于 恶 性 肿 瘤 几 乎 不 可 能 自 行 消 退, 可 以 认 为 肿 瘤 的 缩 小 几 乎 完 全 是 药 物 的 作 用, 因 此 在 探 索 单 药 治 疗 效 果 时, 可 采 用 单 臂 设 计 (Single-arm Design) 或 剂 量 对 照 但 在 有 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 时, 应 尽 量 采 用 随 机 对 照 设 计, 将 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 作 为 对 照, 目 的 是 尽 量 在 临 床 试 验 的 早 期 阶 段 就 能 检 验 出 药 物 相 对 已 有 治 疗 在 疗 效 上 是 否 具 有 优 势, 提 高 判 断 是 否 进 入 下 一 阶 段 研 究 的 把 握 度 14

15 采 用 联 合 治 疗 可 能 无 法 将 单 药 的 单 独 疗 效 和 毒 性 从 整 体 中 分 离 出 来, 因 此, 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 设 计 中 尽 可 能 采 用 单 药 治 疗, 从 而 可 以 最 有 效 地 反 映 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 如 果 单 药 难 以 实 施, 或 单 药 治 疗 不 符 合 伦 理 要 求, 必 须 进 行 联 合 治 疗, 在 启 动 Ⅲ 期 联 合 治 疗 的 确 证 性 研 究 之 前, 应 先 进 行 随 机 对 照 的 Ⅱ 期 研 究, 探 索 试 验 药 物 与 其 他 药 物 联 合 治 疗 效 果 与 安 全 性, 判 断 试 验 药 物 在 联 合 方 案 中 的 作 用 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 另 一 个 目 的 是 早 期 淘 汰 一 些 有 效 率 低 或 不 良 反 应 高 的 瘤 种 或 用 药 剂 量 方 案, 避 免 更 多 的 患 者 接 受 无 效 的 治 疗, 因 此 应 预 先 设 定 合 理 的 中 止 标 准, 及 早 作 出 判 断 停 止 继 续 入 选 患 者 3. 受 试 人 群 的 选 择 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 受 试 者 的 入 选 条 件 与 Ⅰ 期 基 本 相 同, 或 根 据 Ⅰ 期 研 究 结 果 进 行 适 当 调 整, 但 每 个 受 试 者 应 至 少 有 一 个 按 RECIST 标 准 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 以 定 量 分 析 药 物 的 抗 肿 瘤 疗 效 在 某 些 特 殊 罕 见 情 况 下, 如 脑 干 胶 质 瘤 等, 由 于 进 行 组 织 病 理 学 和 / 或 细 胞 学 检 查 可 能 会 给 受 试 者 带 来 严 重 后 果, 可 根 据 临 床 放 射 学 和 / 或 实 验 室 检 查 等 作 出 相 对 肯 定 的 诊 断 Ⅱ 期 临 床 试 验 瘤 种 的 选 择 有 一 定 针 对 性, 主 要 根 据 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 初 步 有 效 性 结 果 和 其 他 同 类 药 物 的 抗 肿 瘤 谱 确 定, 同 时 还 应 考 虑 非 临 床 体 外 肿 瘤 细 胞 敏 感 性 研 究 结 果, 包 括 人 肿 瘤 细 胞 株 敏 感 性 试 验 和 原 代 肿 瘤 细 胞 敏 感 性 试 验 一 般 而 言,Ⅱ 期 临 床 试 验 尽 可 能 多 选 择 瘤 种 分 别 进 行 考 察, 而 不 是 仅 选 择 一 两 个 瘤 种 这 样 可 以 帮 助 选 择 最 具 开 发 价 值 的 适 应 症 进 行 Ⅲ 期 临 床 研 究, 减 少 研 发 风 险 15

16 应 该 按 照 预 先 制 定 好 的 计 划 入 组 患 者, 用 尽 可 能 少 的 受 试 者 达 到 研 究 目 的 4. 给 药 方 案 Ⅱ 期 临 床 试 验 应 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 基 础 上 进 一 步 探 索 和 优 化 给 药 方 案, 可 考 虑 同 时 采 用 两 个 或 多 个 剂 量 组, 对 给 药 方 案 进 行 细 化 和 调 整, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 速 度 疗 程 合 理 的 剂 量 调 整 以 及 联 合 放 化 疗 方 案 等 应 根 据 临 床 药 理 学 资 料 充 分 考 虑 可 能 影 响 疗 效 和 安 全 性 的 所 有 因 素, 不 能 同 时 给 予 可 能 影 响 药 物 疗 效 的 其 他 治 疗, 也 尽 量 避 免 给 予 可 能 与 试 验 药 物 存 在 相 互 作 用 的 其 他 药 物 Ⅱ 期 试 验 中 给 药 方 案 研 究 充 分 与 否 将 影 响 到 Ⅲ 期 试 验 给 药 方 案 的 选 择, 否 则 Ⅲ 期 试 验 的 方 案 可 能 不 是 最 佳 的 给 药 方 案, 增 加 Ⅲ 期 试 验 失 败 的 风 险 5. 疗 效 观 察 和 评 价 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate,ORR) 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 量 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 是 反 映 药 物 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 初 步 可 靠 证 据, 是 Ⅱ 期 临 床 试 验 通 常 采 用 的 疗 效 观 察 指 标 应 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 RECIST 标 准 来 评 估 客 观 缓 解 率 虽 然 ORR 是 反 映 药 物 活 性 的 良 好 指 标, 但 不 一 定 能 代 表 生 存 方 面 的 获 益 为 了 在 临 床 试 验 的 早 期 阶 段 提 供 更 为 全 面 充 分 的 证 据 来 证 明 药 物 的 作 用, 减 少 后 续 临 床 试 验 的 风 险, 推 荐 Ⅱ 期 临 床 试 验 在 观 察 ORR 的 同 时 观 察 其 他 能 反 映 受 试 者 临 床 获 益 的 指 标 在 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 技 术 指 导 原 则 中 详 细 介 绍 了 这 些 评 价 指 标 6. 安 全 性 观 察 和 评 价 16

17 安 全 性 观 察 内 容 除 了 一 般 常 规 项 目 之 外, 应 重 点 关 注 Ⅰ 期 临 床 试 验 和 非 临 床 试 验 观 察 到 的 毒 性 以 及 少 见 毒 性 此 外, 还 应 参 考 同 类 药 物 的 特 点 进 行 必 要 和 特 殊 的 考 察 应 关 注 毒 性 与 剂 量 的 关 系 及 停 药 后 毒 性 的 缓 解 情 况 应 注 意 考 察 在 可 耐 受 或 可 恢 复 毒 性 的 剂 量 条 件 下 取 得 疗 效 的 可 能 性 7. 试 验 的 结 束 或 中 止 若 探 索 出 敏 感 瘤 种 及 合 理 的 给 药 方 案, 即 可 考 虑 选 择 敏 感 瘤 种 进 行 Ⅲ 期 确 证 性 试 验 研 究 方 案 中 应 事 先 规 定 试 验 中 止 标 准 如 果 药 物 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 对 某 瘤 种 没 有 达 到 期 望 的 效 果 ( 如 抗 肿 瘤 活 性 太 低 以 及 毒 性 太 高 ), 则 可 以 认 为 该 药 物 对 该 瘤 种 无 抗 肿 瘤 价 值, 终 止 试 验 ; 如 果 较 预 期 的 疗 效 好, 也 可 以 提 前 开 始 Ⅲ 期 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 或 退 出 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 或 出 现 蓄 积 性 毒 性 导 致 患 者 无 法 继 续 用 药 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 8.Ⅱ 期 试 验 结 果 的 总 结 试 验 结 果 评 价 应 包 括 以 下 内 容 : 所 考 察 的 每 个 瘤 种 的 客 观 缓 解 率 根 据 客 观 缓 解 率 判 断 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 活 性, 决 定 药 物 是 否 值 得 进 一 步 研 究 或 应 淘 汰 根 据 每 个 肿 瘤 的 客 观 缓 解 率, 选 出 对 药 物 最 敏 感 和 / 或 中 等 敏 感 的 瘤 种, 作 为 推 荐 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 适 应 症 如 同 时 观 察 了 生 存 期 生 活 质 量 和 临 床 症 状 等 方 面 的 疗 效 评 价 指 标, 也 应 尽 可 能 一 并 进 行 总 结 但 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 主 要 目 的 是 初 步 考 察 药 物 的 生 物 活 性, 因 此 并 非 必 须 获 得 生 存 方 面 的 数 据 才 可 进 入 Ⅲ 期 临 床 试 验, 17

18 建 议 根 据 药 物 特 点 综 合 考 虑 生 存 方 面 的 观 察 可 与 Ⅲ 期 临 床 试 验 同 时 进 行 优 选 出 最 合 理 的 给 药 方 案, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 和 疗 程, 以 及 联 合 放 化 疗 的 方 法 等, 作 为 推 荐 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 给 药 方 案 总 结 药 物 的 毒 性 反 应 类 型 发 生 率 严 重 程 度 发 生 时 间 及 持 续 时 间 是 否 可 逆 与 剂 量 和 疗 程 的 关 系 临 床 后 果 以 及 处 理 方 法 等, 提 出 根 据 毒 性 反 应 进 行 剂 量 调 整 的 原 则, 作 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 中 需 关 注 的 重 点 ( 三 )Ⅲ 期 临 床 试 验 Ⅲ 期 临 床 试 验 为 确 证 性 研 究, 通 过 大 样 本 随 机 对 照 研 究 设 计, 确 证 药 物 在 特 定 的 目 标 人 群 中 的 疗 效 和 安 全 性, 评 价 肿 瘤 受 试 者 的 临 床 获 益 情 况 由 于 Ⅲ 期 临 床 试 验 投 入 巨 大, 周 期 长, 因 此 在 决 策 药 物 是 否 进 入 Ⅲ 期 时 应 慎 重 考 虑 以 下 因 素 : 1) 有 特 异 且 明 确 的 靶 位, 在 非 临 床 试 验 和 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 中 已 得 到 充 分 支 持 ;2) 有 明 显 的 抗 肿 瘤 活 性, 非 临 床 试 验 和 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 中 已 得 到 充 分 支 持 ;3) 良 好 的 药 物 代 谢 动 力 学 特 点, 如 口 服 生 物 利 用 度 良 好, 半 衰 期 长 ; 4) 目 标 疾 病 对 新 的 治 疗 方 法 有 较 强 的 需 求 ;5) 不 良 反 应 可 以 耐 受 和 处 理 1. 研 究 目 的 确 定 在 明 确 的 目 标 人 群 中 的 临 床 获 益 情 况, 充 分 评 价 药 物 的 毒 性 反 应, 应 特 别 注 意 早 期 临 床 试 验 不 易 发 现 的 少 见 不 良 事 件 对 试 验 药 物 进 行 风 险 效 益 评 估 2. 试 验 设 计 18

19 Ⅲ 期 临 床 试 验 必 须 采 用 随 机 设 计 随 机 化 最 主 要 的 优 点 为 可 减 少 研 究 者 在 对 受 试 者 分 组 时 产 生 的 选 择 偏 倚 由 于 抗 肿 瘤 药 物 Ⅲ 期 临 床 试 验 通 常 选 择 生 存 期 作 为 终 点 指 标, 而 年 龄 疾 病 状 态 和 既 往 治 疗 等 对 疾 病 预 后 可 能 会 产 生 重 要 影 响, 因 此, 应 特 别 注 意 以 上 影 响 因 素 的 组 间 均 衡 性 事 先 对 预 后 因 素 进 行 分 层 随 机 将 有 助 于 结 果 的 评 价 由 于 多 数 抗 肿 瘤 药 物 具 有 明 显 的 毒 性 特 点, 且 需 要 采 用 不 同 的 给 药 方 案 和 给 药 途 径 ( 口 服 静 脉 推 注 或 连 续 静 脉 滴 注 ), 因 此 大 多 数 抗 肿 瘤 药 物 的 盲 法 难 以 实 施, 尤 其 是 细 胞 毒 药 物 在 非 细 胞 毒 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 中, 由 于 其 毒 性 较 小, 可 考 虑 实 施 盲 法 如 选 择 开 放 设 计, 在 研 究 终 点 的 选 择 敏 感 性 分 析 和 其 他 为 了 减 少 开 放 设 计 导 致 的 偏 倚 所 采 取 的 措 施 方 面 都 应 有 所 考 虑 和 说 明 在 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 中 对 照 组 受 试 者 不 给 予 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 通 常 认 为 是 不 合 伦 理 的 在 已 有 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 时, 应 选 择 临 床 上 标 准 治 疗 方 案 为 对 照 此 时 可 采 用 优 效 性 设 计 或 者 非 劣 效 性 设 计 在 缺 乏 有 效 治 疗 方 案 的 情 况 下, 采 用 最 佳 支 持 治 疗 或 安 慰 剂 作 为 对 照 是 可 接 受 的 此 时 必 须 采 用 优 效 性 设 计 平 行 设 计 是 采 用 较 多 的 方 法 因 为 药 物 对 生 存 期 的 影 响 可 能 会 因 为 交 叉 用 药 而 难 以 判 断, 因 此 大 多 数 情 况 下 抗 肿 瘤 药 物 不 宜 采 用 交 叉 设 计 同 时 对 两 个 或 多 个 药 物 联 合 使 用 进 行 评 价 时, 应 采 用 析 因 设 计 但 如 果 治 疗 方 式 之 间 对 疗 效 可 能 存 在 负 的 交 互 作 用 ( 拮 抗 作 用 ) 或 对 不 良 反 应 有 正 的 交 互 作 用 ( 重 叠 毒 性 ) 时, 需 慎 重 设 计 对 于 临 床 上 确 实 无 法 实 施 阳 性 对 照 或 安 慰 剂 对 照, 可 选 择 剂 量 对 照 或 历 史 数 据 作 为 对 照 选 择 历 史 数 据 作 为 对 照 应 谨 慎, 需 要 严 格 按 照 系 19

20 统 评 价 (systematic review) 的 有 关 原 则 对 文 献 资 料 进 行 合 理 分 析 和 评 价 但 需 注 意, 由 于 诊 断 技 术 影 像 技 术 支 持 护 理 以 及 对 疾 病 的 认 识 不 断 提 高, 历 史 资 料 中 纳 入 的 病 例 与 当 前 试 验 组 的 病 例 可 能 存 在 较 大 的 差 异, 导 致 结 果 存 在 明 显 偏 倚 需 要 特 别 说 明 信 息 选 择 偏 倚 的 控 制 联 合 用 药 研 究 可 采 用 已 知 有 效 药 物 联 合 与 不 联 合 新 药 进 行 对 比 ; 也 可 以 在 某 一 有 效 联 合 化 疗 方 案 中, 以 新 药 取 代 一 已 知 的 药 物 并 与 原 联 合 化 疗 方 案 进 行 对 比, 旨 在 证 实 新 药 在 联 合 化 疗 方 案 中 的 作 用 3. 受 试 人 群 的 选 择 Ⅲ 期 临 床 试 验 应 选 择 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 观 察 到 的 有 一 定 疗 效 的 肿 瘤 类 型, 同 样 应 符 合 入 选 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 基 本 条 件 筛 选 出 的 每 个 瘤 种 都 需 要 进 行 大 样 本 随 机 对 照 试 验 来 确 证 其 疗 效 和 安 全 性 每 个 瘤 种 样 本 量 应 依 据 两 组 主 要 疗 效 指 标 的 预 期 差 异, 依 据 统 计 学 原 理 估 算 得 到 样 本 含 量 的 估 计 应 根 据 主 要 疗 效 指 标 来 确 定 如 果 主 要 疗 效 指 标 是 时 间 - 事 件 变 量, 则 需 要 根 据 相 应 的 生 存 分 析 (survival analysis) 方 法 估 计 样 本 含 量 4. 给 药 方 案 根 据 Ⅱ 期 临 床 试 验 结 果 确 定 合 理 的 给 药 方 案 给 药 疗 程 应 考 虑 细 胞 毒 和 非 细 胞 毒 类 药 物 的 差 异, 后 者 一 般 持 续 应 用 到 疾 病 进 展 或 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 对 于 某 些 特 定 的 治 疗 如 辅 助 治 疗, 应 参 照 相 应 瘤 种 的 临 床 治 疗 指 南 确 定 其 疗 程 试 验 过 程 中 允 许 进 行 剂 量 调 整, 应 当 给 出 具 体 的 调 整 原 则, 例 如 因 毒 性 的 减 量 原 则 5. 疗 效 观 察 和 评 价 20

21 早 期 临 床 试 验 (Ⅰ/Ⅱ 期 ) 主 要 是 评 价 安 全 性 及 确 定 药 物 的 生 物 活 性, 如 肿 瘤 的 客 观 缓 解,Ⅲ 期 研 究 则 主 要 评 价 药 物 是 否 提 供 临 床 受 益 因 此 支 持 药 物 批 准 上 市 的 疗 效 终 点 指 标 通 常 应 当 是 显 示 临 床 受 益 的 证 据 如 总 生 存 的 延 长, 或 者 已 经 建 立 的 可 以 预 测 临 床 受 益 的 替 代 终 点 目 前 常 用 的 抗 肿 瘤 疗 效 观 察 指 标 包 括 总 生 存 期 (Overall Survival,OS) 无 病 生 存 期 (Disease-Free Survival,DFS) 无 进 展 生 存 期 (Progression-Free Survival,PFS) 疾 病 进 展 时 间 (Time to Progression,TTP) 治 疗 失 败 时 间 (Time to Treatment Failure,TTF) 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate,ORR) 患 者 自 评 结 果 (Patient-reported Outcomes, PRO) 和 健 康 相 关 的 生 活 质 量 (Health-related Quality of Life, HRQoL) 以 及 生 物 标 志 物 (Biomarker) 等 不 同 指 标 具 有 自 身 的 优 点 和 缺 点, 申 请 人 应 根 据 所 研 究 的 药 物 类 别 肿 瘤 类 型 当 前 临 床 治 疗 状 况 以 及 开 发 目 标 等 来 综 合 考 虑, 选 择 合 适 的 主 要 和 次 要 疗 效 观 察 指 标 总 生 存 期 通 常 被 认 为 是 评 价 药 物 临 床 获 益 的 首 选 终 点 当 用 于 治 疗 严 重 或 威 胁 生 命 的 疾 病 对 现 有 治 疗 有 明 显 改 进 或 填 补 某 种 疾 病 治 疗 空 白 的 药 物 进 行 审 批 时,SFDA 可 能 同 意 采 用 能 够 合 理 预 测 临 床 获 益 的 替 代 终 点 批 准 药 物 上 市 有 关 各 终 点 指 标 选 择 的 考 虑 请 参 见 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 技 术 指 导 原 则 6. 安 全 性 的 观 察 和 评 价 安 全 性 考 察 内 容 除 了 一 般 常 规 项 目 之 外, 应 重 点 关 注 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 和 非 临 床 试 验 观 察 到 的 毒 性 以 及 少 见 毒 性 7. 中 期 分 析 由 于 抗 肿 瘤 药 物 Ⅲ 期 临 床 试 验 通 常 选 择 生 存 期 作 为 疗 效 观 察 指 标, 21

22 所 需 时 间 长, 投 资 风 险 较 大 因 此, 考 虑 进 行 必 要 的 中 期 分 析 是 可 行 的, 可 以 对 安 全 性 和 有 效 性 进 行 监 控, 也 可 依 据 中 期 分 析 结 果 对 后 续 临 床 研 究 的 实 施 提 出 建 议, 如 是 否 需 要 对 方 案 进 行 修 订, 是 否 需 要 调 整 随 机 分 组 概 率, 是 否 需 要 重 新 估 计 样 本 含 量, 是 否 终 止 试 验 等 中 期 分 析 必 须 事 先 在 方 案 中 确 定, 中 期 分 析 的 方 法, 以 及 中 期 分 析 后 不 同 情 况 下 所 要 采 取 的 措 施, 均 需 事 先 详 细 阐 明 中 期 分 析 包 含 了 已 揭 盲 的 数 据 及 结 果, 因 此, 进 行 中 期 分 析 的 人 员 应 该 是 不 直 接 参 加 临 床 试 验 的 人 员, 并 接 受 独 立 的 数 据 监 察 委 员 会 (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) 11 的 监 督, 分 析 结 果 必 须 保 持 盲 态, 研 究 者 仅 仅 会 被 告 知 是 否 继 续 试 验 或 需 要 对 试 验 方 案 进 行 修 改 期 中 分 析 的 日 程 安 排 所 采 用 的 α 消 耗 函 数 (alpha-spending function) 等 应 当 事 先 制 订 计 划 并 在 试 验 方 案 中 阐 明, 避 免 影 响 试 验 的 把 握 度 8. 试 验 结 束 和 中 止 若 遇 到 以 下 情 况, 应 考 虑 提 前 中 止 或 结 束 试 验 或 对 试 验 方 案 进 行 调 整 :1) 预 期 的 事 件 数 未 达 到 目 标 ;2) 如 试 验 药 物 组 显 示 出 非 常 明 显 优 于 对 照 组 的 疗 效, 对 照 组 受 试 者 继 续 接 受 对 照 药 治 疗 是 不 合 适 的, 应 当 提 前 终 止, 转 而 接 受 试 验 药 物 的 治 疗 ;3) 如 预 期 或 非 预 期 的 不 良 事 件 发 生 率 太 高 ;4) 出 现 与 药 物 相 关 的 死 亡 1 也 写 作 DSMB(Data and Safety Monitoring Board) 指 由 申 请 人 建 立 的 独 立 的 外 部 专 家 组, 在 临 床 试 验 期 间 定 期 评 估 不 断 积 累 的 安 全 性 数 据, 以 及 关 键 的 有 效 性 终 点 数 据, 根 据 评 估 结 果 推 荐 给 申 请 人 关 于 研 究 调 整 继 续 还 是 中 断 的 建 议 一 般 至 少 由 治 疗 领 域 临 床 专 家 统 计 专 家 组 成, 也 可 能 根 据 研 究 需 要 增 设 其 他 领 域 专 家 并 非 所 有 临 床 试 验 都 必 须 设 立 IDMC, 但 对 于 以 延 长 生 存 或 减 少 重 要 不 良 事 件 风 险 为 主 要 目 标 的 大 样 本 随 机 多 中 心 研 究, 尤 其 是 存 在 安 全 性 担 忧 或 伦 理 学 担 忧, 需 要 中 期 分 析 时, 建 议 申 请 人 考 虑 设 立 IDMC 应 事 先 制 定 IDMC 标 准 操 作 规 程 (SOP), 按 照 相 关 章 程 实 施 其 职 责, 并 保 留 所 有 的 会 议 记 录 22

23 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 或 退 出 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 或 出 现 蓄 积 性 毒 性 导 致 患 者 无 法 继 续 用 药 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 9.Ⅲ 期 临 床 试 验 总 结 试 验 结 果 总 结 应 包 括 以 下 内 容 : 明 确 药 物 能 否 给 患 者 带 来 确 切 的 临 床 获 益, 即 能 否 提 高 患 者 总 生 存 期, 能 否 延 长 肿 瘤 复 发 时 间, 能 否 延 缓 肿 瘤 进 展 时 间, 能 否 有 效 的 缩 小 肿 瘤 体 积, 能 否 改 善 临 床 症 状, 能 否 提 高 生 活 质 量 等 对 时 间 指 标 的 观 察 应 尽 可 能 地 精 确, 有 足 够 的 复 查 密 度, 并 采 用 生 存 分 析 (survival analysis) 方 法 进 行 评 价, 以 充 分 利 用 信 息 说 明 药 物 的 急 性 毒 性 亚 急 性 毒 性 慢 性 毒 性 蓄 积 毒 性 罕 见 毒 性, 与 药 物 相 关 毒 性 反 应 的 发 生 率 严 重 程 度 持 续 时 间 是 否 可 逆 临 床 后 果 以 及 处 理 方 法 等 结 合 药 物 有 效 和 安 全 性 进 行 风 险 - 效 益 评 估 应 说 明 在 缺 乏 标 准 有 效 治 疗 的 情 况 下, 药 物 与 安 慰 剂 比 较 的 绝 对 疗 效 如 何 在 有 标 准 有 效 治 疗 的 情 况 下, 药 物 与 标 准 有 效 治 疗 比 较 的 相 对 疗 效 如 何 通 常 期 望 能 比 较 出 受 试 药 物 的 临 床 优 势 和 价 值 比 如 受 试 药 物 可 以 延 长 生 存 时 间 或 可 以 提 高 生 活 质 量 为 了 考 察 受 试 药 物 是 否 对 某 一 特 定 人 群 有 效, 有 必 要 作 进 一 步 分 层 分 析 具 体 的 分 层 方 法 必 须 事 先 在 试 验 方 案 或 统 计 分 析 计 划 中 阐 明 事 后 的 (post hoc) 探 索 性 分 层 分 析 结 果 不 能 作 为 批 准 上 市 的 依 据 四 临 床 研 究 报 告 研 究 结 束 后 应 提 供 临 床 研 究 报 告 对 药 物 临 床 试 验 过 程 和 结 果 进 行 23

24 全 面 总 结, 应 对 各 项 试 验 的 整 体 设 计 及 其 关 键 点 给 予 清 晰 的 阐 述, 应 该 包 括 必 要 的 基 础 数 据 和 分 析 方 法, 以 便 于 能 够 重 现 对 数 据 和 结 果 的 分 析 具 体 临 床 试 验 报 告 撰 写 要 求 及 临 床 数 据 提 交 要 求 参 见 化 学 药 物 临 床 试 验 报 告 结 构 与 内 容 技 术 指 导 原 则 和 抗 肿 瘤 药 物 上 市 申 请 临 床 数 据 收 集 技 术 指 导 原 则 五 上 市 许 可 的 要 求 一 般 来 讲, 抗 肿 瘤 药 物 的 上 市 许 可 必 须 基 于 Ⅲ 期 确 证 性 临 床 研 究 结 果, 必 须 获 得 试 验 药 物 肯 定 的 临 床 获 益 结 果, 必 须 建 立 了 有 利 的 风 险 - 效 益 关 系 关 于 支 持 药 物 审 批 的 关 键 证 据, 包 括 临 床 试 验 的 数 量 与 类 型, 大 多 数 情 况 下, 至 少 需 有 两 个 充 分 的 且 具 有 良 好 对 照 设 计 的 临 床 试 验 某 些 情 况 下, 单 个 临 床 试 验 证 据 也 可 视 为 足 够 支 持 审 批, 如 : 一 个 多 中 心 研 究 已 提 供 了 高 度 可 信 的 有 效 的 和 论 据 充 分 的 统 计 结 果, 以 及 重 要 的 临 床 获 益 证 据, 如 对 生 存 期 的 影 响, 并 且 从 实 践 和 伦 理 学 的 角 度, 无 法 进 行 第 二 个 临 床 试 验 验 证 第 一 个 试 验 的 结 果 如 果 该 药 品 已 被 批 准 用 于 某 一 恶 性 肿 瘤 的 某 个 特 定 分 期 治 疗, 那 么 在 对 此 类 肿 瘤 不 同 分 期 进 行 治 疗 时, 一 个 临 床 试 验 的 证 据 就 足 以 证 明 其 有 效 性 由 于 肿 瘤 疾 病 的 特 点, 患 者 急 需 及 早 获 得 有 效 药 物 治 疗 机 会, 临 床 试 验 周 期 过 长, 可 能 导 致 患 者 丧 失 有 效 治 疗 的 机 会 国 家 对 治 疗 包 括 恶 性 肿 瘤 在 内 的 疑 难 危 重 疾 病 的 新 药 实 行 特 殊 审 批 ( 参 见 特 殊 审 批 程 序 ) 如 该 适 应 症 目 前 无 有 效 治 疗 方 法, 已 获 得 临 床 试 验 数 据 可 以 提 示 试 验 药 物 具 有 明 显 临 床 治 疗 优 势, 且 安 全 性 可 以 接 受 时, 提 交 了 充 分 的 风 险 控 制 措 施 的 前 提 下,SFDA 可 能 考 虑 提 前 批 准 上 市, 但 申 请 人 必 须 24

25 在 规 定 的 时 间 内 提 交 后 续 完 整 的 研 究 结 果 来 最 终 证 实 其 临 床 获 益, 定 期 呈 报 安 全 性 报 告 参 考 文 献 25

26 [1]SFDA. 药 品 注 册 管 理 办 法 [2]Amy E.Mckee,et al.the role of the U.S. Food and Drug Administation Review Process:Clinical Trial Endpoints in Oncology.The oncologist 2010; 15(suppl 1):13-18 [3]FDA.Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and biologics [4]EMEA. Guideline on the Evaluation of Anticancer Medcinal Products In Man [5]JP.Guidlines for clinical evaluation of anti-cancer drug [6]Keith T. Flaherty, et al.conventional Design and Novel Strategies in the Era of Targeted Therapies.Anticancer Drug Development Guide(Second Edition).2004, [7]Ramzi N. Dagher, et al.the Phase III Clinical Cancer Trial. Anticancer Drug Development Guide(Second Edition).2004, [8]FDA.Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological Products [9]FDA.Guidance for Industry Fast Track Drug Development Programs Designation, Development,and Application Review [10]EMEA.Guideline on procedures for the granting of a marketing authorization under exceptional circumstances [11]Lawrence V. Rubinstein, et al.design Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials.J Clin Oncol, 2005,23: 26

27 _ [12]FDA.Guidance for Clinical Trial Sponsors:Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees [13]EMEA.Guideline on Data Monitoring Committees [14]Oken,MM,et al.toxicity and Response Critieria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol, : [15]Hollen PJ,et al.measurement of Quality of Life in patients with lung cancer in multicenter trials of new therapies. Cancer. 1994, 73: 附 件 : 27

28 1.ECOG 体 力 状 况 评 分 标 准 2.Karnofsky 体 力 状 况 评 分 标 准 ECOG 体 力 状 况 评 分 标 准 计 分 活 动 水 平 完 全 正 常, 能 毫 无 限 制 地 进 行 所 有 正 常 活 动 不 能 进 行 剧 烈 的 体 力 活 动, 但 可 以 走 动, 并 能 从 事 轻 体 力 活 动 或 办 公 室 工 作 可 以 走 动, 生 活 可 自 理, 但 不 能 进 行 任 何 工 作, 白 天 卧 床 时 间 不 超 过 50% 生 活 勉 强 可 以 自 理, 白 天 超 过 50% 的 时 间 需 要 卧 床 或 坐 在 椅 子 上 休 息 完 全 丧 失 活 动 能 力, 生 活 严 重 不 能 自 理, 必 须 卧 床 或 使 用 轮 椅 死 亡 Karnofsky 体 力 状 况 评 分 标 准 计 分 活 动 水 平 能 正 常 活 动, 无 不 适 或 疾 病 症 状 能 进 行 正 常 活 动 有 轻 微 病 症 勉 强 可 进 行 正 常 活 动, 有 一 些 症 状 或 体 征 生 活 可 自 理, 但 不 能 维 持 正 常 活 动 或 积 极 工 作 生 活 上 偶 尔 需 要 他 人 帮 助, 但 大 多 数 时 间 可 自 理 生 活 上 经 常 需 要 他 人 帮 助, 或 频 繁 的 医 疗 护 理 生 活 不 能 自 理, 需 要 特 别 帮 助 和 照 顾 生 活 完 全 不 能 自 理, 应 该 住 院, 但 无 死 亡 危 险 必 须 住 院, 病 情 严 重, 需 进 行 积 极 的 支 持 治 疗 病 危, 临 近 死 亡 死 亡 28