类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的

Size: px
Start display at page:

Download "类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的"

Transcription

1 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 技 术 指 导 原 则 一 概 述 恶 性 肿 瘤 是 严 重 威 胁 人 类 生 命 的 一 类 疾 病, 尽 管 现 有 治 疗 手 段 取 得 了 一 定 疗 效, 但 多 数 肿 瘤 患 者 生 存 时 间 有 限, 缺 乏 有 效 的 可 以 治 愈 的 药 物, 亟 需 开 发 新 的 药 物 来 满 足 需 要 在 抗 肿 瘤 药 物 的 风 险 效 益 评 估 中, 医 护 人 员 和 患 者 可 能 愿 意 承 受 相 对 较 大 的 安 全 性 风 险, 所 以 抗 肿 瘤 药 物 的 临 床 研 究 除 遵 循 一 般 药 物 临 床 研 究 原 则 外, 还 应 考 虑 其 特 殊 性 由 于 肿 瘤 生 物 学 研 究 的 进 展, 一 些 新 的 作 用 机 制 作 用 靶 点 的 抗 肿 瘤 药 物 不 断 涌 现, 呈 现 出 不 同 于 以 往 传 统 细 胞 毒 类 药 物 的 安 全 性 和 有 效 性 特 点 ; 肿 瘤 疾 病 的 药 物 治 疗 也 从 以 往 的 单 纯 追 求 肿 瘤 缩 小 向 延 长 患 者 的 生 存 期 提 高 生 存 质 量 转 变, 这 些 改 变 使 抗 肿 瘤 药 物 临 床 疗 效 评 价 终 点 指 标 也 出 现 较 大 改 变 因 此, 传 统 的 抗 肿 瘤 药 物 开 发 模 式 已 经 变 得 不 适 宜, 需 要 更 多 地 探 索 能 加 快 和 促 进 开 发 进 程 的 临 床 研 究 策 略 本 指 导 原 则 将 对 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 一 般 考 虑 进 行 阐 述, 重 点 阐 述 在 不 同 临 床 研 究 阶 段 中 需 要 重 点 考 虑 的 问 题, 旨 在 为 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 的 设 计 实 施 和 评 价 提 供 方 法 学 指 导 申 请 人 在 进 行 临 床 研 究 时, 还 应 当 参 照 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ( 以 下 简 称 SFDA) 既 往 发 布 的 相 关 指 导 原 则 和 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (GCP) 要 求 进 行, 对 于 一 般 药 物 临 床 研 究 需 要 遵 从 的 原 则 以 及 与 其 他 指 导 原 则 重 复 内 容 在 本 文 中 不 再 赘 述 本 指 导 原 则 主 要 适 用 于 抗 肿 瘤 新 化 合 物 的 临 床 研 究, 抗 肿 瘤 生 物 制 品 也 可 参 考 部 分 内 容, 不 适 用 于 中 药 制 剂 药 物 类 别 上 主 要 针 对 细 胞 毒 1

2 类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的 不 同 之 处 进 行 阐 述 本 指 导 原 则 中 的 观 点 仅 代 表 SFDA 当 前 对 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究 的 一 般 性 认 识, 不 能 涵 盖 在 新 药 研 发 中 遇 到 的 所 有 情 况, 申 请 人 在 研 究 中 应 始 终 坚 持 具 体 问 题 具 体 分 析 的 原 则 尤 其 应 注 意 的 是, 抗 肿 瘤 药 物 研 究 理 论 和 技 术 的 快 速 发 展, 很 可 能 对 将 来 抗 肿 瘤 药 物 开 发 模 式 产 生 影 响, 因 此 申 请 人 可 以 积 极 探 索 更 为 科 学 合 理 的 研 究 方 法, 并 及 时 寻 求 SFDA 药 品 注 册 部 门 的 建 议 二 临 床 研 究 的 总 体 考 虑 抗 肿 瘤 药 物 的 临 床 研 究 过 程 通 常 分 为 Ⅰ 期 Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 临 床 试 验 Ⅰ 期 临 床 试 验 主 要 目 的 是 对 药 物 的 耐 受 性 药 代 动 力 学 进 行 初 步 研 究, 为 后 期 研 究 给 药 方 案 的 设 计 提 供 数 据 支 持 ;Ⅱ 期 临 床 试 验 主 要 是 探 索 性 的 研 究, 如 给 药 剂 量 探 索 给 药 方 案 探 索 瘤 肿 有 效 性 探 索 等, 同 时 也 观 察 安 全 性 ;Ⅲ 期 临 床 试 验 则 在 Ⅱ 期 基 础 上 进 一 步 确 证 肿 瘤 患 者 临 床 获 益 情 况, 为 获 得 上 市 许 可 提 供 足 够 证 据 需 要 指 出, 这 种 临 床 研 究 的 分 期 并 不 是 固 定 的 开 发 顺 序 在 本 指 导 原 则 中, 尽 管 对 Ⅰ Ⅱ 期 探 索 性 试 验 和 Ⅲ 期 确 证 性 试 验 区 别 对 待, 但 统 计 假 设 的 建 立 和 检 验 也 可 以 成 为 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 一 部 分, 同 样, 部 分 探 索 性 研 究 也 可 能 成 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 一 部 分 由 于 Ⅲ 期 临 床 试 验 需 要 提 供 生 存 获 益 的 疗 效 数 据, 试 验 周 期 较 长, 因 此 可 以 采 用 探 索 的 开 发 模 式, 按 照 预 定 的 中 期 分 析 计 划, 依 据 不 断 积 累 的 信 息, 对 临 床 试 验 方 案 进 行 调 整 2

3 应 明 确 每 项 临 床 试 验 的 主 要 目 的, 各 期 临 床 试 验 间 应 进 行 合 理 衔 接 和 有 效 地 推 进, 依 据 前 期 研 究 获 得 信 息 来 设 计 好 下 一 期 的 临 床 试 验 尽 可 能 在 早 期 淘 汰 无 效 或 毒 性 太 大 的 药 物, 选 择 有 潜 力 的 药 物 进 行 后 期 的 更 大 规 模 的 临 床 试 验 由 于 肿 瘤 疾 病 特 点 和 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 特 点, 在 考 虑 临 床 研 究 总 体 开 发 计 划 时 还 需 要 考 虑 以 下 几 个 问 题 : 1. 不 同 受 试 人 群 的 探 索 由 于 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药 物 具 有 较 大 毒 性, 为 避 免 健 康 受 试 者 遭 受 不 必 要 的 损 害, 初 次 进 入 人 体 的 I 期 研 究 一 般 应 选 择 肿 瘤 患 者 进 行 在 临 床 上 已 经 具 备 公 认 有 效 的 标 准 治 疗 方 法 的 情 况 下, 肿 瘤 患 者 应 当 采 用 标 准 治 疗 方 法 作 为 一 线 治 疗, 标 准 治 疗 失 败 或 复 发 的 时 候, 患 者 才 能 参 加 试 验 药 物 的 临 床 试 验 因 此, 出 于 伦 理 的 要 求, 通 常 新 的 抗 肿 瘤 药 物 首 先 在 对 标 准 治 疗 无 效 或 失 败 的 患 者 中 进 行, 在 获 得 对 三 线 或 二 线 治 疗 的 肯 定 疗 效 后, 再 逐 步 向 一 线 治 疗 推 进 对 某 些 药 物, 根 据 其 作 用 机 制, 预 期 与 一 线 标 准 治 疗 联 合 可 能 获 得 协 同 效 果, 可 能 进 行 与 一 线 标 准 治 疗 联 合 方 案 的 临 床 试 验, 此 时 可 选 择 初 治 患 者 进 行 在 某 些 瘤 种 中 已 经 明 确 手 术 后 辅 助 化 疗 有 利 于 降 低 手 术 后 转 移 复 发, 新 辅 助 化 疗 和 同 期 放 化 疗 在 一 些 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用, 也 为 抗 肿 瘤 药 物 的 多 方 面 应 用 提 供 启 示, 因 此 在 已 肯 定 药 物 在 晚 期 肿 瘤 患 者 中 的 疗 效 后, 可 在 适 宜 的 阶 段 开 展 临 床 试 验, 探 索 新 药 与 其 他 治 疗 方 法 结 合 的 方 式, 为 扩 大 临 床 应 用 范 围 提 供 依 据 2. 不 同 给 药 方 案 的 探 索 3

4 通 常 抗 肿 瘤 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 与 给 药 方 案 密 切 相 关, 不 同 的 给 药 方 案 ( 如 给 药 间 隔 和 给 药 剂 量 等 ) 可 能 产 生 不 同 的 剂 量 限 制 性 毒 性 (Dose Limited Toxicity, DLT) 和 最 大 耐 受 剂 量 (Maximal Tolerated Dose, MTD) 对 于 细 胞 毒 类 药 物 而 言, 在 毒 性 可 以 耐 受 的 前 提 下 应 尽 量 提 高 给 药 的 剂 量 达 到 最 佳 疗 效, 因 此 临 床 研 究 早 期 宜 尽 可 能 对 不 同 的 给 药 方 案 进 行 探 索, 找 出 能 够 获 得 最 大 疗 效 且 耐 受 性 可 以 接 受 的 给 药 方 案 对 新 型 的 分 子 靶 向 治 疗 药 物 而 言, 其 给 药 方 案 的 探 索 可 能 不 同 于 传 统 的 细 胞 毒 药 物 的 方 法 由 于 肿 瘤 单 药 治 疗 容 易 产 生 耐 药 性, 因 此 抗 肿 瘤 药 物 多 采 用 联 合 治 疗, 通 过 毒 性 不 完 全 重 叠 的 化 合 物 联 合 或 者 产 生 耐 药 性 的 机 制 不 完 全 重 叠 的 化 合 物 联 合 应 用, 可 以 达 到 在 可 接 受 的 毒 性 水 平 增 加 抗 肿 瘤 活 性 的 目 的 新 的 作 用 机 制 和 作 用 靶 点 药 物 的 开 发 也 提 供 了 联 合 用 药 的 理 论 基 础, 比 如 细 胞 毒 和 非 细 胞 毒 药 物 的 联 合 治 疗 有 些 靶 向 治 疗 药 物 单 药 疗 效 很 低, 但 联 合 治 疗 可 明 显 增 强 疗 效, 因 此 在 早 期 临 床 研 究, 甚 至 临 床 前 研 究 中 考 虑 联 合 用 药 方 案 的 探 索 也 是 必 要 的, 尤 其 是 在 药 物 早 期 研 究 中 未 能 显 示 出 充 足 的 单 药 活 性 时, 应 考 虑 是 否 可 以 进 行 此 方 面 的 研 究 3. 不 同 瘤 种 的 探 索 通 常 一 种 抗 肿 瘤 药 物 可 能 不 只 是 对 一 个 瘤 种 有 效, 也 不 可 能 对 所 有 瘤 种 都 具 有 同 样 疗 效 因 此, 在 临 床 前 药 效 研 究 中, 应 参 考 同 类 化 合 物 或 作 用 机 制 相 似 药 物 的 适 应 症, 尽 可 能 多 地 进 行 药 物 的 抗 瘤 谱 的 筛 选 在 早 期 探 索 性 临 床 试 验 中, 也 应 参 考 临 床 前 研 究 结 果 选 择 多 个 瘤 种 进 行 临 床 研 究, 以 获 得 该 药 物 对 不 同 瘤 种 敏 感 性 的 初 步 结 果 Ⅲ 期 研 究 再 针 对 某 个 或 几 个 相 对 敏 感 最 具 开 发 价 值 的 瘤 种 进 行 大 样 本 确 证 性 试 验, 4

5 获 得 肯 定 疗 效 后, 再 选 择 其 他 潜 在 的 有 效 瘤 种 进 行 研 究 基 于 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 特 点, 在 其 应 用 过 程 中 可 能 会 不 断 对 其 适 用 人 群 和 给 药 方 案 进 行 优 化, 对 一 种 新 抗 肿 瘤 药 物 适 用 人 群 和 给 药 方 案 的 探 索 和 优 化 可 能 是 无 穷 尽 的, 申 请 人 不 可 能 也 不 必 要 在 获 得 所 有 数 据 后 再 进 行 注 册 申 请 可 行 的 办 法 是 在 充 分 考 虑 药 物 的 目 标 人 群, 目 标 适 应 症 的 发 病 情 况 和 治 疗 现 状, 新 治 疗 手 段 在 该 病 治 疗 中 的 地 位, 同 类 药 物 的 开 发 情 况 等 因 素 后, 拟 订 周 密 合 理 的 临 床 开 发 计 划 来 安 排 临 床 试 验 的 进 度, 选 择 可 行 的 最 有 潜 在 开 发 价 值 的 适 应 症 和 给 药 方 案 进 行 大 样 本 的 确 证 研 究 先 获 得 上 市 许 可, 再 考 虑 上 市 后 进 行 扩 大 适 用 人 群, 优 化 给 药 方 案 的 研 究 关 于 已 上 市 药 品 增 加 新 适 应 症 的 具 体 临 床 研 究 要 求 可 参 见 已 上 市 抗 肿 瘤 药 物 增 加 新 适 应 症 的 技 术 指 导 原 则. 三 临 床 研 究 一 般 过 程 ( 一 )Ⅰ 期 临 床 试 验 新 开 发 的 药 物 自 首 次 进 入 人 体 试 验, 即 开 始 了 Ⅰ 期 临 床 试 验 Ⅰ 期 临 床 试 验 主 要 是 为 了 对 新 药 的 人 体 药 代 动 力 学 和 耐 受 性 进 行 初 步 研 究, 以 此 来 确 定 剂 量 限 制 性 毒 性 (DLT), 最 大 耐 受 剂 量 (MTD), 并 推 荐 下 一 步 研 究 的 给 药 方 案 进 入 Ⅰ 期 临 床 试 验 前, 新 药 应 完 成 药 效 学 急 性 毒 性 重 复 给 药 毒 性 以 及 其 他 必 要 的 毒 理 学 研 究, 初 步 预 测 进 入 人 体 试 验 具 有 相 对 的 安 全 性 1. 研 究 目 的 主 要 目 的 是 探 索 不 同 给 药 方 案 下 的 MTD DLT 合 理 的 给 药 方 案, 确 定 Ⅱ 期 临 床 试 验 推 荐 的 给 药 方 案 同 时 了 解 新 药 人 体 药 代 动 力 学 特 征, 5

6 获 取 初 步 药 代 动 力 学 参 数, 并 观 察 初 步 疗 效, 进 行 可 能 的 药 代 动 力 学 / 药 效 动 力 学 (PK/PD) 分 析 2. 受 试 人 群 的 选 择 I 期 临 床 试 验 的 受 试 人 群 原 则 上 应 至 少 符 合 以 下 基 本 标 准 : 1) 经 病 理 组 织 学 和 / 或 细 胞 学 确 诊 的 恶 性 肿 瘤 患 者 2) 经 常 规 治 疗 无 效 的 或 缺 乏 有 效 治 疗 的 恶 性 肿 瘤 患 者, 且 纳 入 新 药 试 验 后 可 能 受 益 者 若 需 要 对 特 定 目 标 人 群 进 行 观 察, 则 可 有 选 择 性 地 入 组 具 有 相 应 目 标 肿 瘤 的 人 群 进 行 研 究 3) 无 严 重 的 造 血 功 能 异 常 ( 不 适 用 于 血 液 病 患 者 ), 心 肺 肝 肾 功 能 基 本 正 常 4) 体 力 状 况 评 分 (Performance Status,PS)ECOG 0 至 1 级 或 卡 氏 评 分 >70 分 ( 见 附 件 ) 5) 应 排 除 以 往 抗 肿 瘤 治 疗 的 持 续 效 应 入 组 治 疗 时 间 应 与 以 往 治 疗 有 足 够 的 时 间 间 隔, 通 常 至 少 在 4 周 以 上, 避 免 以 往 治 疗 的 干 扰 6) 至 少 有 3 个 月 的 预 期 寿 命, 可 以 对 安 全 有 效 性 资 料 进 行 随 访 7) 年 龄 一 般 岁, 不 宜 在 儿 童 患 者 中 进 行 首 次 人 体 研 究 ( 儿 童 高 发 的 肿 瘤 疾 病 除 外 ) 8) 生 育 年 龄 的 受 试 者 应 采 取 有 效 避 孕 措 施 9) 签 署 知 情 同 意 书 因 为 抗 肿 瘤 药 物 往 往 伴 随 着 较 大 毒 性 反 应, 为 避 免 健 康 受 试 者 遭 受 不 必 要 的 损 害, 同 时 为 了 真 实 反 映 药 物 在 患 者 中 的 安 全 有 效 性, 一 般 应 当 选 择 肿 瘤 患 者 进 行 首 次 人 体 研 究 但 对 于 一 些 非 细 胞 毒 类 药 物 如 激 素 类 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 等, 如 其 毒 性 较 轻, 在 充 分 考 虑 受 试 者 安 全 的 前 6

7 提 下, 可 考 虑 选 择 健 康 志 愿 者 进 行 部 分 研 究, 如 单 次 剂 量 爬 坡 试 验 药 代 动 力 学 研 究, 选 择 健 康 志 愿 者 可 以 获 得 相 对 准 确 的 药 物 体 内 代 谢 特 征 出 于 伦 理 上 的 考 虑,I 期 临 床 试 验 不 应 该 入 选 能 够 在 常 规 药 物 治 疗 中 获 益 和 症 状 改 善 的 肿 瘤 患 者, 而 应 选 择 标 准 治 疗 失 败 或 没 有 标 准 治 疗 的 晚 期 肿 瘤 患 者 由 于 该 类 肿 瘤 患 者 身 体 状 况 通 常 较 差, 且 在 进 入 试 验 前 往 往 接 受 了 多 种 其 他 治 疗, 可 能 影 响 对 药 物 相 关 反 应 的 观 察, 因 此 制 定 患 者 入 组 标 准 应 非 常 谨 慎 在 I 期 临 床 试 验 中 通 常 选 择 不 同 瘤 种 进 行 试 验, 瘤 种 类 型 可 参 考 临 床 前 药 效 研 究 结 果 由 于 动 物 试 验 结 果 不 能 完 全 预 测 人 体 试 验 结 果, 也 可 选 择 未 知 敏 感 性 的 瘤 种 进 行 试 验 对 于 分 子 靶 向 药 物, 根 据 靶 标 筛 选 受 试 者 对 疗 效 的 评 价 以 及 个 体 化 治 疗 也 是 有 帮 助 的 3. 给 药 方 案 给 药 方 案 是 决 定 药 物 疗 效 和 安 全 性 的 关 键 性 因 素 之 一,I 期 临 床 试 验 中 应 探 索 适 宜 的 给 药 方 案, 探 索 不 同 给 药 方 案 下 的 人 体 耐 受 性 起 始 剂 量 多 数 抗 肿 瘤 药 物 的 治 疗 指 数 很 小, 较 高 的 起 始 剂 量 可 能 导 致 患 者 出 现 严 重 毒 性, 甚 至 患 者 死 亡, 从 而 使 得 原 本 具 有 潜 力 的 有 效 药 物 不 能 得 以 继 续 研 发 另 一 方 面, 如 选 择 过 低 的 起 始 剂 量, 有 可 能 使 得 试 验 周 期 延 长, 不 利 于 开 发 进 程, 而 且 从 伦 理 学 角 度 考 虑, 不 应 使 过 多 患 者 暴 露 在 无 效 剂 量 下 因 此, 起 始 剂 量 的 选 择 应 当 综 合 非 临 床 药 效 毒 理 和 药 代 动 力 学 / 毒 代 动 力 学 的 研 究 结 果 综 合 考 虑 对 于 细 胞 毒 类 药 物,Ⅰ 期 临 床 试 验 的 单 次 给 药 起 始 剂 量 计 算 原 则 上 7

8 相 当 于 非 临 床 试 验 中 啮 齿 类 动 物 MTD 剂 量 的 1/10, 或 非 啮 齿 类 动 物 MTD 剂 量 的 1/6, 单 位 用 mg/m 2 表 示, 同 时 还 需 考 察 MTD 剂 量 在 不 同 种 属 动 物 的 毒 性 反 应 及 可 逆 性, 一 般 应 选 择 最 具 相 关 性 的 动 物 的 MTD 估 算 所 得 剂 量, 在 未 知 动 物 相 关 性 的 情 况, 宜 选 择 最 敏 感 动 物 MTD 进 行 计 算 具 体 可 参 考 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药 物 非 临 床 研 究 技 术 指 导 原 则 对 于 一 些 非 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药, 由 于 其 毒 性 相 对 较 小,I 期 临 床 试 验 的 单 次 给 药 起 始 剂 量 计 算 可 采 用 非 临 床 试 验 中 非 啮 齿 类 动 物 NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, 未 观 察 到 不 良 反 应 的 剂 量 ) 的 1/5, 或 者 更 高 选 择 健 康 受 试 者 时 应 参 考 健 康 成 年 志 愿 者 首 次 临 床 试 验 药 物 最 大 安 全 起 始 剂 量 的 估 算 指 导 原 则 计 算 起 始 剂 量 多 次 给 药 起 始 剂 量 主 要 依 据 单 次 给 药 试 验 结 果 确 定, 同 时 应 综 合 考 虑 临 床 前 重 复 给 药 毒 理 研 究 结 果 若 为 国 外 已 进 行 临 床 试 验 的 新 化 合 物, 已 有 可 靠 的 可 借 鉴 临 床 试 验 资 料, 参 照 国 外 临 床 研 究 数 据 设 计 国 内 临 床 试 验 的 起 始 剂 量 也 是 可 以 接 受 的 此 时 应 当 考 虑 不 同 人 种 间 的 差 异 可 能 带 来 的 影 响 若 参 考 国 外 临 床 研 究 数 据 设 计 国 内 临 床 试 验 的 起 始 剂 量, 可 借 鉴 已 有 的 临 床 研 究 结 果 并 考 虑 不 同 人 种 间 的 差 异 可 能 带 来 的 影 响 在 进 行 联 合 用 药 探 索 性 研 究 时, 联 合 方 案 中 的 药 物 起 始 剂 量 确 定 需 要 考 虑 两 者 之 间 的 相 互 作 用 可 能 导 致 毒 性 加 倍 甚 至 增 加 更 多 如 果 一 种 新 的 联 合 疗 法 的 抗 肿 瘤 活 性 的 程 度 依 赖 于 理 论 推 测 时, 根 据 单 个 成 分 的 毒 性, 通 常 有 可 能 预 测 出 联 合 疗 法 的 毒 性 如 果 能 够 排 除 相 关 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用, 并 且 剂 量 - 反 应 / 毒 性 特 性 未 知 时, 可 以 按 照 每 种 化 合 物 单 药 治 疗 推 荐 剂 量 的 1/2 开 始 剂 量 探 索 研 究 也 可 以 按 照 其 中 的 一 种 8

9 化 合 物 的 推 荐 剂 量 的 全 量 而 将 其 他 化 合 物 的 剂 量 减 量 (50% 或 者 更 低 ) 来 开 始 研 究 另 外, 给 药 的 顺 序 也 可 能 非 常 重 要, 联 用 的 药 物 间 给 药 顺 序 给 药 间 隔 等 都 可 能 会 影 响 药 物 的 疗 效 和 安 全 性, 这 些 也 必 须 在 设 计 时 给 予 充 分 考 虑 目 前 尚 无 可 行 的 方 法 来 筛 选 联 合 用 药 中 每 种 成 分 之 间 的 剂 量 比 例 以 优 化 效 益 - 风 险 比 因 此, 在 剂 量 设 计 方 面 优 先 考 虑 在 单 药 治 疗 时 活 性 最 高 的 化 合 物, 也 是 可 以 接 受 的 剂 量 递 增 剂 量 递 增 方 案 的 确 定 要 考 虑 药 物 临 床 前 研 究 的 暴 露 量 - 效 应 / 毒 性 曲 线 关 系 和 个 体 差 异 确 定 通 常 采 用 改 良 的 Fibonacci 方 法 设 计 剂 量 爬 坡 方 案, 即 在 初 始 剂 量 后, 依 次 按 100% 67% 50% 33% 33%... 递 增 为 尽 量 减 少 患 者 暴 露 于 过 低 的 无 效 剂 量 或 高 的 毒 性 剂 量, 建 议 根 据 药 物 特 点 调 整 剂 量 递 增 的 幅 度 可 以 采 用 其 他 剂 量 递 增 方 案 设 计 方 法, 但 研 究 方 案 中 应 阐 明 选 择 剂 量 递 增 方 案 的 方 法 学 和 合 理 性, 还 应 详 细 说 明 最 大 耐 受 剂 量 和 剂 量 限 制 性 毒 性 的 具 体 定 义 为 避 免 更 多 受 试 者 使 用 无 效 药 物, 在 每 一 剂 量 水 平 应 选 用 尽 量 少 的 可 达 到 评 价 要 求 的 患 者, 一 般 至 少 有 3 名 或 3 名 以 上 可 评 价 的 受 试 者 若 出 现 明 显 毒 性, 应 考 虑 增 加 受 试 者 例 数 如 某 一 剂 量 组 有 1 例 出 现 DLT, 则 该 剂 量 水 平 应 继 续 增 加 3 例 受 试 者, 如 不 再 出 现, 可 进 入 下 一 剂 量 组, 如 仍 出 现, 则 停 止 剂 量 爬 坡 只 有 当 特 定 剂 量 水 平 获 得 足 够 评 价 资 料 后 方 可 进 入 下 一 个 剂 量 水 平 每 个 剂 量 组 不 应 同 时 入 组 2 名 或 2 名 以 上 受 试 者, 每 例 受 试 者 应 在 确 定 前 一 例 受 试 者 未 出 现 严 重 不 良 反 应, 并 且 进 行 了 足 够 长 的 观 察 时 间 之 9

10 后 方 可 入 组 原 则 上, 不 能 在 同 一 患 者 进 行 剂 量 递 增 试 验 若 观 察 到 很 小 的 毒 性 反 应, 或 偶 尔 的 不 明 显 毒 性, 可 在 同 一 患 者 递 增 一 个 剂 量, 以 减 少 患 者 接 受 无 活 性 药 物 剂 量 的 机 会, 但 应 有 临 床 前 毒 理 学 试 验 结 果 提 示 试 验 药 物 无 蓄 积 性 试 验 药 物 的 毒 性 反 应 可 能 延 迟 发 生, 所 以 需 要 观 察 足 够 长 的 时 间, 通 常 剂 量 递 增 试 验 的 观 察 时 间 应 当 到 用 药 后 3-5 周 如 果 受 试 者 毒 性 是 可 以 接 受 的, 受 试 者 可 以 在 毒 性 恢 复 之 后 再 次 用 药, 并 且 在 同 一 剂 量 水 平 最 好 至 少 接 受 2 个 周 期, 以 利 于 疗 效 的 观 察 和 评 价 对 于 细 胞 毒 药 物, 剂 量 逐 渐 递 增 到 MTD 就 可 停 止 爬 坡 有 些 非 细 胞 毒 类 药 物 的 毒 性 很 小, 可 能 在 较 高 剂 量 下 也 不 能 观 察 到 明 显 的 MTD 但 即 使 药 物 作 用 的 活 性 靶 点 已 经 饱 和 或 在 没 有 显 著 毒 性 的 时 候 就 观 察 到 了 明 显 疗 效, 也 仍 然 建 议 研 究 更 高 的 剂 量, 以 便 更 好 的 明 确 化 合 物 的 安 全 性 特 点 如 果 剂 量 递 增 到 可 观 察 到 疗 效 的 剂 量 后, 继 续 增 加 剂 量 并 没 有 看 到 疗 效 的 增 加, 而 毒 性 明 显 增 加, 则 应 选 择 较 低 的 剂 量 进 行 下 一 步 的 研 究 给 药 间 隔 多 次 给 药 耐 受 性 试 验 的 给 药 间 隔 可 参 考 临 床 前 试 验 的 推 荐 剂 量 间 隔 或 肿 瘤 / 正 常 组 织 的 药 物 毒 性 比 率, 并 结 合 人 体 单 次 给 药 的 耐 受 性 药 代 动 力 学 研 究 结 果 进 行 设 计 或 调 整 参 考 同 类 别 药 物 获 得 的 经 验 有 助 于 选 择 给 药 间 隔 在 没 有 可 参 考 临 床 资 料 时, 细 胞 毒 类 药 物 可 按 照 该 类 药 物 临 床 常 规 用 法 探 索 多 种 不 同 的 给 药 方 案, 一 般 包 括 单 剂 量 每 周 一 次 每 日 给 药 等 给 药 方 法, 通 过 观 10

11 察 单 次 给 药 的 毒 性 恢 复 时 间 来 确 定 重 复 给 药 的 间 隔 时 间, 每 2-4 周 为 一 重 复 周 期 是 较 为 常 用 的 给 药 间 隔 一 些 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ) 还 应 考 虑 其 达 到 靶 部 位 抑 制 的 稳 态 浓 度, 多 采 用 连 续 给 药 的 方 式 4. 毒 性 反 应 观 察 和 评 价 不 良 反 应 性 质 和 严 重 程 度 的 评 价 标 准 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 药 物 毒 性 反 应 标 准 [ 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 (National Cancer Institute,NCI) 的 常 见 毒 性 反 应 标 准 (Common Toxicity Criteria,CTC)] 进 行 尤 其 注 意 根 据 临 床 前 研 究 结 果 以 及 在 同 类 药 物 中 观 察 到 的 不 良 反 应 来 增 加 特 别 项 目 检 查 也 要 特 别 注 意 临 床 前 研 究 中 未 出 现 的 毒 性 给 药 部 位 的 局 部 毒 性 要 做 特 别 记 录, 根 据 CTC 标 准 对 不 良 事 件 反 应 进 行 分 级, 判 断 不 良 事 件 与 试 验 药 物 的 相 关 性, 毒 性 的 可 逆 程 度, 与 剂 量 疗 程 的 关 系 不 良 事 件 的 评 价 不 仅 包 括 试 验 用 药, 还 应 包 括 毒 性 影 响 因 素 的 评 价, 如 器 官 功 能 失 调 联 合 用 药 等 这 些 影 响 因 素 还 要 在 Ⅱ/Ⅲ 期 临 床 试 验 中 进 一 步 说 明 如 果 试 验 过 程 中 发 生 死 亡 病 例, 应 提 供 详 细 的 个 案 报 告 要 特 别 明 确 死 亡 原 因 及 其 与 研 究 用 药 的 关 系, 如 有 可 能 需 进 行 尸 检 并 提 供 报 告 5. 药 代 动 力 学 研 究 药 代 动 力 学 研 究 主 要 描 述 药 物 的 人 体 单 次 和 多 次 给 药 的 药 代 动 力 学 特 征, 确 定 主 要 药 代 参 数, 试 验 设 计 包 括 吸 收 分 布 代 谢 和 排 泄 的 全 过 程 研 究 应 重 点 评 价 药 代 动 力 学 与 其 给 药 剂 量 安 全 性 和 临 床 疗 效 之 间 的 关 系 ( 暴 露 - 效 应 关 系 ), 鼓 励 建 立 群 体 PK/PD 分 析 模 型, 这 将 有 11

12 助 于 解 释 毒 性 反 应, 设 计 最 佳 给 药 剂 量 和 给 药 方 案 影 像 学 技 术 有 助 于 研 究 药 物 在 肿 瘤 组 织 靶 部 位 的 分 布, 必 要 时 也 可 考 虑 采 用 现 代 影 像 学 技 术 进 行 人 体 药 物 分 布 研 究 因 为 药 物 可 能 用 于 不 同 疾 病 状 态 或 不 同 年 龄 的 人 群, 因 此 可 能 需 进 行 其 他 的 特 殊 药 代 动 力 学 研 究, 如 肝 肾 功 能 不 全 患 者 老 年 或 儿 童 患 者 的 药 代 动 力 学 研 究 同 时 要 考 虑 进 行 影 响 药 物 吸 收 代 谢 分 布 和 排 泄 的 因 素 研 究, 如 食 物 合 并 用 药 不 同 人 种 性 别 的 药 代 动 力 学 研 究 以 上 研 究 可 根 据 临 床 研 究 的 需 要 选 择 在 临 床 研 究 不 同 阶 段 进 行 药 代 动 力 学 研 究 可 单 独 进 行, 也 可 与 耐 受 性 试 验 合 并 进 行 但 进 行 人 体 药 代 动 力 学 研 究 需 征 得 受 试 者 知 情 同 意 6. 疗 效 观 察 和 评 价 由 于 抗 肿 瘤 药 物 一 般 选 择 患 者 进 行 I 期 临 床 试 验, 因 此 可 初 步 观 察 受 试 者 用 药 的 肿 瘤 反 应 情 况, 为 后 期 有 效 性 研 究 提 供 参 考 疗 效 的 评 价 应 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST 标 准 ) 在 征 得 受 试 者 同 意 的 情 况 下, 提 倡 获 取 其 体 液 血 液 / 血 清 组 织 进 行 相 关 的 肿 瘤 标 记 物 检 测 和 合 理 预 测 其 可 能 的 疗 效, 如 分 子 靶 向 抗 肿 瘤 药 物 可 通 过 测 定 特 定 标 记 物 来 初 步 预 测 其 药 理 活 性 若 研 究 者 判 断 受 试 者 能 够 耐 受 且 有 可 能 继 续 获 益 的 情 况 下 也 可 以 考 虑 持 续 用 药 多 个 疗 程, 有 助 于 评 价 初 步 疗 效 由 于 I 期 试 验 纳 入 受 试 者 数 量 少, 尚 不 足 以 确 定 其 可 能 的 疗 效 如 缓 解 率, 因 此 I 期 临 床 试 验 的 疗 效 评 价 要 特 别 谨 慎 7. 试 验 结 束 或 中 止 对 于 细 胞 毒 药 物, 若 探 索 出 DLT MTD 剂 量 和 毒 性 靶 器 官, 可 考 虑 结 12

13 束 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 接 受 的 不 良 反 应 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 适 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 提 前 中 止 试 验 或 考 虑 试 验 方 案 的 调 整 : 1) 多 个 受 试 者 出 现 提 前 中 止 事 件 ;2) 不 良 反 应 发 生 率 和 严 重 性 显 示 弊 大 于 利 ;3) 受 试 者 招 募 不 理 想 ;4) 数 据 记 录 质 量 太 差, 不 准 确 和 不 完 善 ;5) 出 现 与 药 物 相 关 的 死 亡 8.Ⅰ 期 临 床 试 验 的 总 结 试 验 结 束 后 应 根 据 I 期 临 床 试 验 的 设 计 研 究 过 程 和 结 果, 同 时 结 合 临 床 前 研 究 结 果 进 行 综 合 分 析, 评 价 研 究 目 的 是 否 达 到 或 可 能 存 在 问 题 通 常 应 对 以 下 内 容 进 行 总 结 :1) 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 或 剂 量 限 制 性 的 毒 性 (DLT); 2) 毒 性 反 应 的 类 型 发 生 率 严 重 程 度 预 防 和 控 制 措 施 与 剂 量 和 疗 程 的 关 系 等 ;3) 初 步 疗 效 结 果, 如 肿 瘤 客 观 缓 解 率 (ORR,Objective Response Rate), 包 括 疗 效 评 价 的 肿 瘤 标 志 物 ;4) 药 代 动 力 学 参 数 及 其 与 药 效 / 毒 性 间 的 关 系 (PK/PD);5)Ⅱ 期 临 床 试 验 的 拟 定 受 试 人 群 推 荐 剂 量 和 给 药 方 法 若 单 项 I 期 临 床 试 验 结 果 难 以 支 持 后 续 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 可 进 行 的 其 他 项 目 的 I 期 临 床 试 验, 或 非 临 床 研 究 ( 二 )Ⅱ 期 临 床 试 验 Ⅱ 期 临 床 试 验 是 在 I 期 临 床 试 验 明 确 了 药 物 的 毒 性 靶 器 官 并 且 认 为 药 物 的 毒 性 基 本 在 可 以 接 受 范 围 内 的 基 础 上 进 行 的 探 索 性 试 验,Ⅱ 期 临 床 试 验 可 以 有 不 同 的 目 的, 如 在 不 同 类 型 的 肿 瘤 中 或 某 一 拟 定 瘤 种 中 进 13

14 一 步 探 索 药 物 的 抗 肿 瘤 活 性 ; 给 药 剂 量 与 给 药 方 案 的 探 索 等 Ⅱ 期 临 床 试 验 可 获 得 以 下 几 方 面 的 信 息 : 判 断 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 活 性 ; 判 断 对 药 物 敏 感 瘤 种 以 决 定 进 一 步 开 发 ; 判 断 对 药 物 不 敏 感 瘤 种 从 而 停 止 对 这 些 瘤 种 的 开 发 ; 判 断 给 药 剂 量 与 方 案 的 可 行 性 等 一 个 有 效 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 可 淘 汰 无 效 药 物, 选 择 敏 感 瘤 种, 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 决 策 提 供 充 分 依 据 1. 研 究 目 的 主 要 目 的 是 考 察 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 作 用, 了 解 药 物 的 抗 肿 瘤 谱, 同 时 应 更 为 详 细 地 进 行 药 物 不 良 反 应 的 观 察, 除 了 常 见 不 良 反 应 之 外, 还 应 注 意 观 察 药 物 少 见 的 毒 性, 药 物 的 蓄 积 性 和 重 复 给 药 毒 性, 并 提 出 预 防 和 处 理 毒 性 的 方 法 进 一 步 探 索 和 优 化 I 期 推 荐 的 给 药 方 案, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 疗 程 联 合 放 化 疗 等 同 时 需 要 进 一 步 阐 明 给 药 方 案 与 安 全 有 效 性 的 关 系 2. 试 验 设 计 由 于 Ⅱ 期 临 床 试 验 是 探 索 性 研 究, 而 非 确 证 性 研 究 因 此 可 以 采 用 多 阶 段 设 计 自 适 应 设 计 (Adaptive Design) 等 较 为 灵 活 的 设 计 方 法 由 于 恶 性 肿 瘤 几 乎 不 可 能 自 行 消 退, 可 以 认 为 肿 瘤 的 缩 小 几 乎 完 全 是 药 物 的 作 用, 因 此 在 探 索 单 药 治 疗 效 果 时, 可 采 用 单 臂 设 计 (Single-arm Design) 或 剂 量 对 照 但 在 有 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 时, 应 尽 量 采 用 随 机 对 照 设 计, 将 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 作 为 对 照, 目 的 是 尽 量 在 临 床 试 验 的 早 期 阶 段 就 能 检 验 出 药 物 相 对 已 有 治 疗 在 疗 效 上 是 否 具 有 优 势, 提 高 判 断 是 否 进 入 下 一 阶 段 研 究 的 把 握 度 14

15 采 用 联 合 治 疗 可 能 无 法 将 单 药 的 单 独 疗 效 和 毒 性 从 整 体 中 分 离 出 来, 因 此, 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 设 计 中 尽 可 能 采 用 单 药 治 疗, 从 而 可 以 最 有 效 地 反 映 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 如 果 单 药 难 以 实 施, 或 单 药 治 疗 不 符 合 伦 理 要 求, 必 须 进 行 联 合 治 疗, 在 启 动 Ⅲ 期 联 合 治 疗 的 确 证 性 研 究 之 前, 应 先 进 行 随 机 对 照 的 Ⅱ 期 研 究, 探 索 试 验 药 物 与 其 他 药 物 联 合 治 疗 效 果 与 安 全 性, 判 断 试 验 药 物 在 联 合 方 案 中 的 作 用 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 另 一 个 目 的 是 早 期 淘 汰 一 些 有 效 率 低 或 不 良 反 应 高 的 瘤 种 或 用 药 剂 量 方 案, 避 免 更 多 的 患 者 接 受 无 效 的 治 疗, 因 此 应 预 先 设 定 合 理 的 中 止 标 准, 及 早 作 出 判 断 停 止 继 续 入 选 患 者 3. 受 试 人 群 的 选 择 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 受 试 者 的 入 选 条 件 与 Ⅰ 期 基 本 相 同, 或 根 据 Ⅰ 期 研 究 结 果 进 行 适 当 调 整, 但 每 个 受 试 者 应 至 少 有 一 个 按 RECIST 标 准 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 以 定 量 分 析 药 物 的 抗 肿 瘤 疗 效 在 某 些 特 殊 罕 见 情 况 下, 如 脑 干 胶 质 瘤 等, 由 于 进 行 组 织 病 理 学 和 / 或 细 胞 学 检 查 可 能 会 给 受 试 者 带 来 严 重 后 果, 可 根 据 临 床 放 射 学 和 / 或 实 验 室 检 查 等 作 出 相 对 肯 定 的 诊 断 Ⅱ 期 临 床 试 验 瘤 种 的 选 择 有 一 定 针 对 性, 主 要 根 据 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 初 步 有 效 性 结 果 和 其 他 同 类 药 物 的 抗 肿 瘤 谱 确 定, 同 时 还 应 考 虑 非 临 床 体 外 肿 瘤 细 胞 敏 感 性 研 究 结 果, 包 括 人 肿 瘤 细 胞 株 敏 感 性 试 验 和 原 代 肿 瘤 细 胞 敏 感 性 试 验 一 般 而 言,Ⅱ 期 临 床 试 验 尽 可 能 多 选 择 瘤 种 分 别 进 行 考 察, 而 不 是 仅 选 择 一 两 个 瘤 种 这 样 可 以 帮 助 选 择 最 具 开 发 价 值 的 适 应 症 进 行 Ⅲ 期 临 床 研 究, 减 少 研 发 风 险 15

16 应 该 按 照 预 先 制 定 好 的 计 划 入 组 患 者, 用 尽 可 能 少 的 受 试 者 达 到 研 究 目 的 4. 给 药 方 案 Ⅱ 期 临 床 试 验 应 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 基 础 上 进 一 步 探 索 和 优 化 给 药 方 案, 可 考 虑 同 时 采 用 两 个 或 多 个 剂 量 组, 对 给 药 方 案 进 行 细 化 和 调 整, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 速 度 疗 程 合 理 的 剂 量 调 整 以 及 联 合 放 化 疗 方 案 等 应 根 据 临 床 药 理 学 资 料 充 分 考 虑 可 能 影 响 疗 效 和 安 全 性 的 所 有 因 素, 不 能 同 时 给 予 可 能 影 响 药 物 疗 效 的 其 他 治 疗, 也 尽 量 避 免 给 予 可 能 与 试 验 药 物 存 在 相 互 作 用 的 其 他 药 物 Ⅱ 期 试 验 中 给 药 方 案 研 究 充 分 与 否 将 影 响 到 Ⅲ 期 试 验 给 药 方 案 的 选 择, 否 则 Ⅲ 期 试 验 的 方 案 可 能 不 是 最 佳 的 给 药 方 案, 增 加 Ⅲ 期 试 验 失 败 的 风 险 5. 疗 效 观 察 和 评 价 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate,ORR) 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 量 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 是 反 映 药 物 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 初 步 可 靠 证 据, 是 Ⅱ 期 临 床 试 验 通 常 采 用 的 疗 效 观 察 指 标 应 遵 照 当 时 国 际 上 通 用 的 RECIST 标 准 来 评 估 客 观 缓 解 率 虽 然 ORR 是 反 映 药 物 活 性 的 良 好 指 标, 但 不 一 定 能 代 表 生 存 方 面 的 获 益 为 了 在 临 床 试 验 的 早 期 阶 段 提 供 更 为 全 面 充 分 的 证 据 来 证 明 药 物 的 作 用, 减 少 后 续 临 床 试 验 的 风 险, 推 荐 Ⅱ 期 临 床 试 验 在 观 察 ORR 的 同 时 观 察 其 他 能 反 映 受 试 者 临 床 获 益 的 指 标 在 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 技 术 指 导 原 则 中 详 细 介 绍 了 这 些 评 价 指 标 6. 安 全 性 观 察 和 评 价 16

17 安 全 性 观 察 内 容 除 了 一 般 常 规 项 目 之 外, 应 重 点 关 注 Ⅰ 期 临 床 试 验 和 非 临 床 试 验 观 察 到 的 毒 性 以 及 少 见 毒 性 此 外, 还 应 参 考 同 类 药 物 的 特 点 进 行 必 要 和 特 殊 的 考 察 应 关 注 毒 性 与 剂 量 的 关 系 及 停 药 后 毒 性 的 缓 解 情 况 应 注 意 考 察 在 可 耐 受 或 可 恢 复 毒 性 的 剂 量 条 件 下 取 得 疗 效 的 可 能 性 7. 试 验 的 结 束 或 中 止 若 探 索 出 敏 感 瘤 种 及 合 理 的 给 药 方 案, 即 可 考 虑 选 择 敏 感 瘤 种 进 行 Ⅲ 期 确 证 性 试 验 研 究 方 案 中 应 事 先 规 定 试 验 中 止 标 准 如 果 药 物 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 对 某 瘤 种 没 有 达 到 期 望 的 效 果 ( 如 抗 肿 瘤 活 性 太 低 以 及 毒 性 太 高 ), 则 可 以 认 为 该 药 物 对 该 瘤 种 无 抗 肿 瘤 价 值, 终 止 试 验 ; 如 果 较 预 期 的 疗 效 好, 也 可 以 提 前 开 始 Ⅲ 期 临 床 试 验 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 或 退 出 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 或 出 现 蓄 积 性 毒 性 导 致 患 者 无 法 继 续 用 药 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 8.Ⅱ 期 试 验 结 果 的 总 结 试 验 结 果 评 价 应 包 括 以 下 内 容 : 所 考 察 的 每 个 瘤 种 的 客 观 缓 解 率 根 据 客 观 缓 解 率 判 断 药 物 是 否 具 有 抗 肿 瘤 活 性, 决 定 药 物 是 否 值 得 进 一 步 研 究 或 应 淘 汰 根 据 每 个 肿 瘤 的 客 观 缓 解 率, 选 出 对 药 物 最 敏 感 和 / 或 中 等 敏 感 的 瘤 种, 作 为 推 荐 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 适 应 症 如 同 时 观 察 了 生 存 期 生 活 质 量 和 临 床 症 状 等 方 面 的 疗 效 评 价 指 标, 也 应 尽 可 能 一 并 进 行 总 结 但 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 主 要 目 的 是 初 步 考 察 药 物 的 生 物 活 性, 因 此 并 非 必 须 获 得 生 存 方 面 的 数 据 才 可 进 入 Ⅲ 期 临 床 试 验, 17

18 建 议 根 据 药 物 特 点 综 合 考 虑 生 存 方 面 的 观 察 可 与 Ⅲ 期 临 床 试 验 同 时 进 行 优 选 出 最 合 理 的 给 药 方 案, 包 括 给 药 剂 量 给 药 间 隔 和 疗 程, 以 及 联 合 放 化 疗 的 方 法 等, 作 为 推 荐 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 给 药 方 案 总 结 药 物 的 毒 性 反 应 类 型 发 生 率 严 重 程 度 发 生 时 间 及 持 续 时 间 是 否 可 逆 与 剂 量 和 疗 程 的 关 系 临 床 后 果 以 及 处 理 方 法 等, 提 出 根 据 毒 性 反 应 进 行 剂 量 调 整 的 原 则, 作 为 Ⅲ 期 临 床 试 验 中 需 关 注 的 重 点 ( 三 )Ⅲ 期 临 床 试 验 Ⅲ 期 临 床 试 验 为 确 证 性 研 究, 通 过 大 样 本 随 机 对 照 研 究 设 计, 确 证 药 物 在 特 定 的 目 标 人 群 中 的 疗 效 和 安 全 性, 评 价 肿 瘤 受 试 者 的 临 床 获 益 情 况 由 于 Ⅲ 期 临 床 试 验 投 入 巨 大, 周 期 长, 因 此 在 决 策 药 物 是 否 进 入 Ⅲ 期 时 应 慎 重 考 虑 以 下 因 素 : 1) 有 特 异 且 明 确 的 靶 位, 在 非 临 床 试 验 和 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 中 已 得 到 充 分 支 持 ;2) 有 明 显 的 抗 肿 瘤 活 性, 非 临 床 试 验 和 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 中 已 得 到 充 分 支 持 ;3) 良 好 的 药 物 代 谢 动 力 学 特 点, 如 口 服 生 物 利 用 度 良 好, 半 衰 期 长 ; 4) 目 标 疾 病 对 新 的 治 疗 方 法 有 较 强 的 需 求 ;5) 不 良 反 应 可 以 耐 受 和 处 理 1. 研 究 目 的 确 定 在 明 确 的 目 标 人 群 中 的 临 床 获 益 情 况, 充 分 评 价 药 物 的 毒 性 反 应, 应 特 别 注 意 早 期 临 床 试 验 不 易 发 现 的 少 见 不 良 事 件 对 试 验 药 物 进 行 风 险 效 益 评 估 2. 试 验 设 计 18

19 Ⅲ 期 临 床 试 验 必 须 采 用 随 机 设 计 随 机 化 最 主 要 的 优 点 为 可 减 少 研 究 者 在 对 受 试 者 分 组 时 产 生 的 选 择 偏 倚 由 于 抗 肿 瘤 药 物 Ⅲ 期 临 床 试 验 通 常 选 择 生 存 期 作 为 终 点 指 标, 而 年 龄 疾 病 状 态 和 既 往 治 疗 等 对 疾 病 预 后 可 能 会 产 生 重 要 影 响, 因 此, 应 特 别 注 意 以 上 影 响 因 素 的 组 间 均 衡 性 事 先 对 预 后 因 素 进 行 分 层 随 机 将 有 助 于 结 果 的 评 价 由 于 多 数 抗 肿 瘤 药 物 具 有 明 显 的 毒 性 特 点, 且 需 要 采 用 不 同 的 给 药 方 案 和 给 药 途 径 ( 口 服 静 脉 推 注 或 连 续 静 脉 滴 注 ), 因 此 大 多 数 抗 肿 瘤 药 物 的 盲 法 难 以 实 施, 尤 其 是 细 胞 毒 药 物 在 非 细 胞 毒 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 中, 由 于 其 毒 性 较 小, 可 考 虑 实 施 盲 法 如 选 择 开 放 设 计, 在 研 究 终 点 的 选 择 敏 感 性 分 析 和 其 他 为 了 减 少 开 放 设 计 导 致 的 偏 倚 所 采 取 的 措 施 方 面 都 应 有 所 考 虑 和 说 明 在 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 中 对 照 组 受 试 者 不 给 予 抗 肿 瘤 药 物 治 疗 通 常 认 为 是 不 合 伦 理 的 在 已 有 常 规 标 准 有 效 治 疗 方 法 时, 应 选 择 临 床 上 标 准 治 疗 方 案 为 对 照 此 时 可 采 用 优 效 性 设 计 或 者 非 劣 效 性 设 计 在 缺 乏 有 效 治 疗 方 案 的 情 况 下, 采 用 最 佳 支 持 治 疗 或 安 慰 剂 作 为 对 照 是 可 接 受 的 此 时 必 须 采 用 优 效 性 设 计 平 行 设 计 是 采 用 较 多 的 方 法 因 为 药 物 对 生 存 期 的 影 响 可 能 会 因 为 交 叉 用 药 而 难 以 判 断, 因 此 大 多 数 情 况 下 抗 肿 瘤 药 物 不 宜 采 用 交 叉 设 计 同 时 对 两 个 或 多 个 药 物 联 合 使 用 进 行 评 价 时, 应 采 用 析 因 设 计 但 如 果 治 疗 方 式 之 间 对 疗 效 可 能 存 在 负 的 交 互 作 用 ( 拮 抗 作 用 ) 或 对 不 良 反 应 有 正 的 交 互 作 用 ( 重 叠 毒 性 ) 时, 需 慎 重 设 计 对 于 临 床 上 确 实 无 法 实 施 阳 性 对 照 或 安 慰 剂 对 照, 可 选 择 剂 量 对 照 或 历 史 数 据 作 为 对 照 选 择 历 史 数 据 作 为 对 照 应 谨 慎, 需 要 严 格 按 照 系 19

20 统 评 价 (systematic review) 的 有 关 原 则 对 文 献 资 料 进 行 合 理 分 析 和 评 价 但 需 注 意, 由 于 诊 断 技 术 影 像 技 术 支 持 护 理 以 及 对 疾 病 的 认 识 不 断 提 高, 历 史 资 料 中 纳 入 的 病 例 与 当 前 试 验 组 的 病 例 可 能 存 在 较 大 的 差 异, 导 致 结 果 存 在 明 显 偏 倚 需 要 特 别 说 明 信 息 选 择 偏 倚 的 控 制 联 合 用 药 研 究 可 采 用 已 知 有 效 药 物 联 合 与 不 联 合 新 药 进 行 对 比 ; 也 可 以 在 某 一 有 效 联 合 化 疗 方 案 中, 以 新 药 取 代 一 已 知 的 药 物 并 与 原 联 合 化 疗 方 案 进 行 对 比, 旨 在 证 实 新 药 在 联 合 化 疗 方 案 中 的 作 用 3. 受 试 人 群 的 选 择 Ⅲ 期 临 床 试 验 应 选 择 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 观 察 到 的 有 一 定 疗 效 的 肿 瘤 类 型, 同 样 应 符 合 入 选 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 基 本 条 件 筛 选 出 的 每 个 瘤 种 都 需 要 进 行 大 样 本 随 机 对 照 试 验 来 确 证 其 疗 效 和 安 全 性 每 个 瘤 种 样 本 量 应 依 据 两 组 主 要 疗 效 指 标 的 预 期 差 异, 依 据 统 计 学 原 理 估 算 得 到 样 本 含 量 的 估 计 应 根 据 主 要 疗 效 指 标 来 确 定 如 果 主 要 疗 效 指 标 是 时 间 - 事 件 变 量, 则 需 要 根 据 相 应 的 生 存 分 析 (survival analysis) 方 法 估 计 样 本 含 量 4. 给 药 方 案 根 据 Ⅱ 期 临 床 试 验 结 果 确 定 合 理 的 给 药 方 案 给 药 疗 程 应 考 虑 细 胞 毒 和 非 细 胞 毒 类 药 物 的 差 异, 后 者 一 般 持 续 应 用 到 疾 病 进 展 或 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 对 于 某 些 特 定 的 治 疗 如 辅 助 治 疗, 应 参 照 相 应 瘤 种 的 临 床 治 疗 指 南 确 定 其 疗 程 试 验 过 程 中 允 许 进 行 剂 量 调 整, 应 当 给 出 具 体 的 调 整 原 则, 例 如 因 毒 性 的 减 量 原 则 5. 疗 效 观 察 和 评 价 20

21 早 期 临 床 试 验 (Ⅰ/Ⅱ 期 ) 主 要 是 评 价 安 全 性 及 确 定 药 物 的 生 物 活 性, 如 肿 瘤 的 客 观 缓 解,Ⅲ 期 研 究 则 主 要 评 价 药 物 是 否 提 供 临 床 受 益 因 此 支 持 药 物 批 准 上 市 的 疗 效 终 点 指 标 通 常 应 当 是 显 示 临 床 受 益 的 证 据 如 总 生 存 的 延 长, 或 者 已 经 建 立 的 可 以 预 测 临 床 受 益 的 替 代 终 点 目 前 常 用 的 抗 肿 瘤 疗 效 观 察 指 标 包 括 总 生 存 期 (Overall Survival,OS) 无 病 生 存 期 (Disease-Free Survival,DFS) 无 进 展 生 存 期 (Progression-Free Survival,PFS) 疾 病 进 展 时 间 (Time to Progression,TTP) 治 疗 失 败 时 间 (Time to Treatment Failure,TTF) 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate,ORR) 患 者 自 评 结 果 (Patient-reported Outcomes, PRO) 和 健 康 相 关 的 生 活 质 量 (Health-related Quality of Life, HRQoL) 以 及 生 物 标 志 物 (Biomarker) 等 不 同 指 标 具 有 自 身 的 优 点 和 缺 点, 申 请 人 应 根 据 所 研 究 的 药 物 类 别 肿 瘤 类 型 当 前 临 床 治 疗 状 况 以 及 开 发 目 标 等 来 综 合 考 虑, 选 择 合 适 的 主 要 和 次 要 疗 效 观 察 指 标 总 生 存 期 通 常 被 认 为 是 评 价 药 物 临 床 获 益 的 首 选 终 点 当 用 于 治 疗 严 重 或 威 胁 生 命 的 疾 病 对 现 有 治 疗 有 明 显 改 进 或 填 补 某 种 疾 病 治 疗 空 白 的 药 物 进 行 审 批 时,SFDA 可 能 同 意 采 用 能 够 合 理 预 测 临 床 获 益 的 替 代 终 点 批 准 药 物 上 市 有 关 各 终 点 指 标 选 择 的 考 虑 请 参 见 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 终 点 技 术 指 导 原 则 6. 安 全 性 的 观 察 和 评 价 安 全 性 考 察 内 容 除 了 一 般 常 规 项 目 之 外, 应 重 点 关 注 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 和 非 临 床 试 验 观 察 到 的 毒 性 以 及 少 见 毒 性 7. 中 期 分 析 由 于 抗 肿 瘤 药 物 Ⅲ 期 临 床 试 验 通 常 选 择 生 存 期 作 为 疗 效 观 察 指 标, 21

22 所 需 时 间 长, 投 资 风 险 较 大 因 此, 考 虑 进 行 必 要 的 中 期 分 析 是 可 行 的, 可 以 对 安 全 性 和 有 效 性 进 行 监 控, 也 可 依 据 中 期 分 析 结 果 对 后 续 临 床 研 究 的 实 施 提 出 建 议, 如 是 否 需 要 对 方 案 进 行 修 订, 是 否 需 要 调 整 随 机 分 组 概 率, 是 否 需 要 重 新 估 计 样 本 含 量, 是 否 终 止 试 验 等 中 期 分 析 必 须 事 先 在 方 案 中 确 定, 中 期 分 析 的 方 法, 以 及 中 期 分 析 后 不 同 情 况 下 所 要 采 取 的 措 施, 均 需 事 先 详 细 阐 明 中 期 分 析 包 含 了 已 揭 盲 的 数 据 及 结 果, 因 此, 进 行 中 期 分 析 的 人 员 应 该 是 不 直 接 参 加 临 床 试 验 的 人 员, 并 接 受 独 立 的 数 据 监 察 委 员 会 (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) 11 的 监 督, 分 析 结 果 必 须 保 持 盲 态, 研 究 者 仅 仅 会 被 告 知 是 否 继 续 试 验 或 需 要 对 试 验 方 案 进 行 修 改 期 中 分 析 的 日 程 安 排 所 采 用 的 α 消 耗 函 数 (alpha-spending function) 等 应 当 事 先 制 订 计 划 并 在 试 验 方 案 中 阐 明, 避 免 影 响 试 验 的 把 握 度 8. 试 验 结 束 和 中 止 若 遇 到 以 下 情 况, 应 考 虑 提 前 中 止 或 结 束 试 验 或 对 试 验 方 案 进 行 调 整 :1) 预 期 的 事 件 数 未 达 到 目 标 ;2) 如 试 验 药 物 组 显 示 出 非 常 明 显 优 于 对 照 组 的 疗 效, 对 照 组 受 试 者 继 续 接 受 对 照 药 治 疗 是 不 合 适 的, 应 当 提 前 终 止, 转 而 接 受 试 验 药 物 的 治 疗 ;3) 如 预 期 或 非 预 期 的 不 良 事 件 发 生 率 太 高 ;4) 出 现 与 药 物 相 关 的 死 亡 1 也 写 作 DSMB(Data and Safety Monitoring Board) 指 由 申 请 人 建 立 的 独 立 的 外 部 专 家 组, 在 临 床 试 验 期 间 定 期 评 估 不 断 积 累 的 安 全 性 数 据, 以 及 关 键 的 有 效 性 终 点 数 据, 根 据 评 估 结 果 推 荐 给 申 请 人 关 于 研 究 调 整 继 续 还 是 中 断 的 建 议 一 般 至 少 由 治 疗 领 域 临 床 专 家 统 计 专 家 组 成, 也 可 能 根 据 研 究 需 要 增 设 其 他 领 域 专 家 并 非 所 有 临 床 试 验 都 必 须 设 立 IDMC, 但 对 于 以 延 长 生 存 或 减 少 重 要 不 良 事 件 风 险 为 主 要 目 标 的 大 样 本 随 机 多 中 心 研 究, 尤 其 是 存 在 安 全 性 担 忧 或 伦 理 学 担 忧, 需 要 中 期 分 析 时, 建 议 申 请 人 考 虑 设 立 IDMC 应 事 先 制 定 IDMC 标 准 操 作 规 程 (SOP), 按 照 相 关 章 程 实 施 其 职 责, 并 保 留 所 有 的 会 议 记 录 22

23 若 遇 到 以 下 情 况 时, 应 考 虑 患 者 提 前 中 止 或 退 出 试 验 :1) 有 证 据 表 明 疾 病 进 展 ;2) 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 或 出 现 蓄 积 性 毒 性 导 致 患 者 无 法 继 续 用 药 ;3) 患 者 要 求 退 出 ;4) 研 究 者 判 断 不 宜 继 续 进 行 临 床 试 验 9.Ⅲ 期 临 床 试 验 总 结 试 验 结 果 总 结 应 包 括 以 下 内 容 : 明 确 药 物 能 否 给 患 者 带 来 确 切 的 临 床 获 益, 即 能 否 提 高 患 者 总 生 存 期, 能 否 延 长 肿 瘤 复 发 时 间, 能 否 延 缓 肿 瘤 进 展 时 间, 能 否 有 效 的 缩 小 肿 瘤 体 积, 能 否 改 善 临 床 症 状, 能 否 提 高 生 活 质 量 等 对 时 间 指 标 的 观 察 应 尽 可 能 地 精 确, 有 足 够 的 复 查 密 度, 并 采 用 生 存 分 析 (survival analysis) 方 法 进 行 评 价, 以 充 分 利 用 信 息 说 明 药 物 的 急 性 毒 性 亚 急 性 毒 性 慢 性 毒 性 蓄 积 毒 性 罕 见 毒 性, 与 药 物 相 关 毒 性 反 应 的 发 生 率 严 重 程 度 持 续 时 间 是 否 可 逆 临 床 后 果 以 及 处 理 方 法 等 结 合 药 物 有 效 和 安 全 性 进 行 风 险 - 效 益 评 估 应 说 明 在 缺 乏 标 准 有 效 治 疗 的 情 况 下, 药 物 与 安 慰 剂 比 较 的 绝 对 疗 效 如 何 在 有 标 准 有 效 治 疗 的 情 况 下, 药 物 与 标 准 有 效 治 疗 比 较 的 相 对 疗 效 如 何 通 常 期 望 能 比 较 出 受 试 药 物 的 临 床 优 势 和 价 值 比 如 受 试 药 物 可 以 延 长 生 存 时 间 或 可 以 提 高 生 活 质 量 为 了 考 察 受 试 药 物 是 否 对 某 一 特 定 人 群 有 效, 有 必 要 作 进 一 步 分 层 分 析 具 体 的 分 层 方 法 必 须 事 先 在 试 验 方 案 或 统 计 分 析 计 划 中 阐 明 事 后 的 (post hoc) 探 索 性 分 层 分 析 结 果 不 能 作 为 批 准 上 市 的 依 据 四 临 床 研 究 报 告 研 究 结 束 后 应 提 供 临 床 研 究 报 告 对 药 物 临 床 试 验 过 程 和 结 果 进 行 23

24 全 面 总 结, 应 对 各 项 试 验 的 整 体 设 计 及 其 关 键 点 给 予 清 晰 的 阐 述, 应 该 包 括 必 要 的 基 础 数 据 和 分 析 方 法, 以 便 于 能 够 重 现 对 数 据 和 结 果 的 分 析 具 体 临 床 试 验 报 告 撰 写 要 求 及 临 床 数 据 提 交 要 求 参 见 化 学 药 物 临 床 试 验 报 告 结 构 与 内 容 技 术 指 导 原 则 和 抗 肿 瘤 药 物 上 市 申 请 临 床 数 据 收 集 技 术 指 导 原 则 五 上 市 许 可 的 要 求 一 般 来 讲, 抗 肿 瘤 药 物 的 上 市 许 可 必 须 基 于 Ⅲ 期 确 证 性 临 床 研 究 结 果, 必 须 获 得 试 验 药 物 肯 定 的 临 床 获 益 结 果, 必 须 建 立 了 有 利 的 风 险 - 效 益 关 系 关 于 支 持 药 物 审 批 的 关 键 证 据, 包 括 临 床 试 验 的 数 量 与 类 型, 大 多 数 情 况 下, 至 少 需 有 两 个 充 分 的 且 具 有 良 好 对 照 设 计 的 临 床 试 验 某 些 情 况 下, 单 个 临 床 试 验 证 据 也 可 视 为 足 够 支 持 审 批, 如 : 一 个 多 中 心 研 究 已 提 供 了 高 度 可 信 的 有 效 的 和 论 据 充 分 的 统 计 结 果, 以 及 重 要 的 临 床 获 益 证 据, 如 对 生 存 期 的 影 响, 并 且 从 实 践 和 伦 理 学 的 角 度, 无 法 进 行 第 二 个 临 床 试 验 验 证 第 一 个 试 验 的 结 果 如 果 该 药 品 已 被 批 准 用 于 某 一 恶 性 肿 瘤 的 某 个 特 定 分 期 治 疗, 那 么 在 对 此 类 肿 瘤 不 同 分 期 进 行 治 疗 时, 一 个 临 床 试 验 的 证 据 就 足 以 证 明 其 有 效 性 由 于 肿 瘤 疾 病 的 特 点, 患 者 急 需 及 早 获 得 有 效 药 物 治 疗 机 会, 临 床 试 验 周 期 过 长, 可 能 导 致 患 者 丧 失 有 效 治 疗 的 机 会 国 家 对 治 疗 包 括 恶 性 肿 瘤 在 内 的 疑 难 危 重 疾 病 的 新 药 实 行 特 殊 审 批 ( 参 见 特 殊 审 批 程 序 ) 如 该 适 应 症 目 前 无 有 效 治 疗 方 法, 已 获 得 临 床 试 验 数 据 可 以 提 示 试 验 药 物 具 有 明 显 临 床 治 疗 优 势, 且 安 全 性 可 以 接 受 时, 提 交 了 充 分 的 风 险 控 制 措 施 的 前 提 下,SFDA 可 能 考 虑 提 前 批 准 上 市, 但 申 请 人 必 须 24

25 在 规 定 的 时 间 内 提 交 后 续 完 整 的 研 究 结 果 来 最 终 证 实 其 临 床 获 益, 定 期 呈 报 安 全 性 报 告 参 考 文 献 25

26 [1]SFDA. 药 品 注 册 管 理 办 法 [2]Amy E.Mckee,et al.the role of the U.S. Food and Drug Administation Review Process:Clinical Trial Endpoints in Oncology.The oncologist 2010; 15(suppl 1):13-18 [3]FDA.Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and biologics [4]EMEA. Guideline on the Evaluation of Anticancer Medcinal Products In Man [5]JP.Guidlines for clinical evaluation of anti-cancer drug [6]Keith T. Flaherty, et al.conventional Design and Novel Strategies in the Era of Targeted Therapies.Anticancer Drug Development Guide(Second Edition).2004, [7]Ramzi N. Dagher, et al.the Phase III Clinical Cancer Trial. Anticancer Drug Development Guide(Second Edition).2004, [8]FDA.Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological Products [9]FDA.Guidance for Industry Fast Track Drug Development Programs Designation, Development,and Application Review [10]EMEA.Guideline on procedures for the granting of a marketing authorization under exceptional circumstances [11]Lawrence V. Rubinstein, et al.design Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials.J Clin Oncol, 2005,23: 26

27 _ [12]FDA.Guidance for Clinical Trial Sponsors:Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees [13]EMEA.Guideline on Data Monitoring Committees [14]Oken,MM,et al.toxicity and Response Critieria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol, : [15]Hollen PJ,et al.measurement of Quality of Life in patients with lung cancer in multicenter trials of new therapies. Cancer. 1994, 73: 附 件 : 27

28 1.ECOG 体 力 状 况 评 分 标 准 2.Karnofsky 体 力 状 况 评 分 标 准 ECOG 体 力 状 况 评 分 标 准 计 分 活 动 水 平 完 全 正 常, 能 毫 无 限 制 地 进 行 所 有 正 常 活 动 不 能 进 行 剧 烈 的 体 力 活 动, 但 可 以 走 动, 并 能 从 事 轻 体 力 活 动 或 办 公 室 工 作 可 以 走 动, 生 活 可 自 理, 但 不 能 进 行 任 何 工 作, 白 天 卧 床 时 间 不 超 过 50% 生 活 勉 强 可 以 自 理, 白 天 超 过 50% 的 时 间 需 要 卧 床 或 坐 在 椅 子 上 休 息 完 全 丧 失 活 动 能 力, 生 活 严 重 不 能 自 理, 必 须 卧 床 或 使 用 轮 椅 死 亡 Karnofsky 体 力 状 况 评 分 标 准 计 分 活 动 水 平 能 正 常 活 动, 无 不 适 或 疾 病 症 状 能 进 行 正 常 活 动 有 轻 微 病 症 勉 强 可 进 行 正 常 活 动, 有 一 些 症 状 或 体 征 生 活 可 自 理, 但 不 能 维 持 正 常 活 动 或 积 极 工 作 生 活 上 偶 尔 需 要 他 人 帮 助, 但 大 多 数 时 间 可 自 理 生 活 上 经 常 需 要 他 人 帮 助, 或 频 繁 的 医 疗 护 理 生 活 不 能 自 理, 需 要 特 别 帮 助 和 照 顾 生 活 完 全 不 能 自 理, 应 该 住 院, 但 无 死 亡 危 险 必 须 住 院, 病 情 严 重, 需 进 行 积 极 的 支 持 治 疗 病 危, 临 近 死 亡 死 亡 28

822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组

822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组 中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述 老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 王敬慧 张树才 中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG

More information

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B1C0BC73B1D0A87CBEC7A4C0AF5AC2B2B3B92DB773C3C4313032303332372D31>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B1C0BC73B1D0A87CBEC7A4C0AF5AC2B2B3B92DB773C3C4313032303332372D31> 立 陽 明 大 學 新 藥 及 中 草 藥 轉 譯 醫 學 推 廣 教 育 碩 士 學 分 班 102 學 年 度 招 生 簡 章 開 辦 系 所 : 國 立 陽 明 大 學 藥 理 學 研 究 所 國 立 中 國 醫 藥 研 究 所 民 國 102 年 4 月 30 日 目 錄 重 要 日 程 表... - 1 - 主 旨... - 2 - 一 開 課 時 間... - 4 - 二 課 程 規 劃...

More information

Microsoft PowerPoint - 02_20120602 [相容模式]

Microsoft PowerPoint - 02_20120602 [相容模式] 腦 中 風 的 危 險 因 子 腦 中 風 之 中 醫 防 治 與 保 健 長 庚 紀 念 醫 院 黃 澤 宏 醫 師 久 食 膏 粱 厚 味, 肥 甘 之 品, 損 傷 心 脾 平 人 手 指 麻 木, 不 時 眩 暈, 乃 中 風 先 兆, 須 預 防 之, 宜 慎 起 居, 節 飲 食, 遠 房 幃, 調 神 志 慎 起 居 : 生 活 要 有 規 律, 注 意 勞 逸 搭 配, 適 當 參

More information

2010............... 1 1 2010...1 2 2010...5 3 2010...6 4 2010...7 5 2010...8 6 2010...9 7 2010 500...10 8 2010...20 9 2010...50 2010.........52 1 2010

2010............... 1 1 2010...1 2 2010...5 3 2010...6 4 2010...7 5 2010...8 6 2010...9 7 2010 500...10 8 2010...20 9 2010...50 2010.........52 1 2010 2010 2010............... 1 1 2010...1 2 2010...5 3 2010...6 4 2010...7 5 2010...8 6 2010...9 7 2010 500...10 8 2010...20 9 2010...50 2010.........52 1 2010...52 2 2010...55 I 3 2010...56 4 2010...57 5

More information

最新监狱管理执法全书(二百零五)

最新监狱管理执法全书(二百零五) .............................. I ........................... II ................................. III 1996 1994 5 16 1 2 1997 12 29 84 1996 1994 5 16

More information

<4D F736F F D20D2D1D3D0B9FABCD2B1EAD7BCD2A9C6B7D1D0BEBFBCBCCAF5D6B8B5BCD4ADD4F2>

<4D F736F F D20D2D1D3D0B9FABCD2B1EAD7BCD2A9C6B7D1D0BEBFBCBCCAF5D6B8B5BCD4ADD4F2> 已 有 国 家 标 准 化 学 药 品 研 究 技 术 指 导 原 则 目 录 一 前 言 2 二 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 的 基 本 原 则 2 ( 一 ) 安 全 有 效 和 质 量 可 控 原 则 2 ( 二 ) 等 同 性 原 则 3 ( 三 ) 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则 5 三 质 量 控 制 研 究 6 ( 一 ) 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 7

More information

(Drug Delivery) 1990 1. 2. 3. ( ) 2000 352 2005 730 Medical Pharmaceutical & Pharmaceutical Industry Industry Technology Technology & Development & Ce

(Drug Delivery) 1990 1. 2. 3. ( ) 2000 352 2005 730 Medical Pharmaceutical & Pharmaceutical Industry Industry Technology Technology & Development & Ce - (Drug Delivery) 1990 1. 2. 3. ( ) 2000 352 2005 730 Medical Pharmaceutical & Pharmaceutical Industry Industry Technology Technology & Development & Center Biotechnology / 4-50/5-10 500-1000/2-4 300/2

More information

12,960,000 15,880,000 51.88% 171,800,000 679,121 14.07 5% 25% 14 25% 100% 14 8% 27,230,000 33,370,000 13.15 2

12,960,000 15,880,000 51.88% 171,800,000 679,121 14.07 5% 25% 14 25% 100% 14 8% 27,230,000 33,370,000 13.15 2 00509 601 (I) (II) 72,280,000 88,590,000 7,230,000 8,860,000 20,000,000 24,510,000 * 1 12,960,000 15,880,000 51.88% 171,800,000 679,121 14.07 5% 25% 14 25% 100% 14 8% 27,230,000 33,370,000 13.15 2 : :

More information

1050502公務員懲戒法實務及新制

1050502公務員懲戒法實務及新制 公 務 員 懲 戒 實 務 及 新 制 智 慧 財 產 法 院 法 官 林 欣 蓉 修 法 沿 革 74 年 5 月 3 日 修 正 89 年 10 月 19 日 函 送 立 法 院 審 議 91 年 3 月 15 日 函 送 立 法 院 審 議 91 年 8 月 29 日 函 送 立 法 院 審 議 94 年 11 月 23 日 函 送 立 法 院 審 議 99 年 2 月 9 日 函 送 立 法

More information

大小通吃-糖尿病

大小通吃-糖尿病 壹 前 言 貳 正 文 ㆒ 認 識 糖 尿 病 1. 病 因 2. 症 狀 3. 高 危 險 群 4. 類 型 5. 併 發 症 ㆓ 糖 尿 病 的 治 療 1. 飲 食 方 面 2. 運 動 方 面 3. 藥 物 方 面 4. 糖 尿 病 的 良 好 控 制 ㆔ 糖 尿 病 的 併 發 症 1. 急 性 併 發 症 2. 慢 性 併 發 症 ㆕ 糖 尿 病 的 問 題 Q1 是 否 禁 菸 禁 酒?

More information

1065 # [1994]21 [1995]1 (2014)19 ... 1... 3... 4... 6... 7... 10... 12... 17... 21... 37... 40... 50... 56... 57... 59... 62... 71... 72 ... 83... 86... 87... 89... 93... 94... 95... 96 [1992]45 009079

More information

98825 (Project Sunshine) Chi_TC_.indb

98825 (Project Sunshine) Chi_TC_.indb 60 19501992 2005 2008 12 15 97.5%0.6%0.6%0.6%0.6% 2008 12 16 2008 2010 6 2011 7 160 2012 1 2013 5 2014 6 3 5 4 1 E 2016 13 1 2016 161 300,000,000 2010 36,000,000 200,000,000 536,000,000 2011 64,320,000

More information

(Microsoft Word - outline for Genesis 9\243\2721\243\25529.doc)

(Microsoft Word - outline for Genesis 9\243\2721\243\25529.doc) 創 世 紀 9:1-29; 神 的 憐 憫 及 與 挪 亞 立 約 韋 江 傳 道 暖 身 問 題 : 當 別 人 無 意 識 地 踩 到 你 的 腳, 確 一 句 話 不 說 就 走 開 的 時 候, 你 會 怎 麼 樣 做? 注 意 : 大 綱 中 問 題 較 多, 但 顯 然 不 是 所 有 的 都 需 要 討 論 到, 比 較 多 的 是 供 你 們 參 考 所 以, 每 一 個 帶 領 者

More information

穨Shuk-final.PDF

穨Shuk-final.PDF : : ( ( ( ( ( D : 20 25 -, -, - :, D ( ( ((,! ( ( ( 15 20 ( - - - ( ( ( 1985 33 ( ( ( 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 - - - - - ( ( ( - --- ( - ( - - - - ( ( ( ( ( ( ( ( 1985 35 1. ( ( ( ( ( 2.

More information

2

2 1 2 3 4 4 5 5 6 6 I 17 27 31 63 II 79 87 91 99 103 107 113 119 III 129 135 137 141 145 153 163 165 169 175 177 181 7 187 193 195 199 201 7 8 9 9 10 11 11 12 12 I 13 13 14 14 I.... 17... 27 15... 31...

More information

招行2002年半年度报告全文.PDF

招行2002年半年度报告全文.PDF 2 2 12 13 13 16 19 19 1 2 7088 518040 14,444 2,744-370 -1,955-864 14,889 3 4 8% 16.38 14.01 10.26 11.39 11.93 11.61 4% 10.73 9.69 4.23 10.89 11.11 11.30 15% 6.43 7.59 8.15 10.64 9.28 11.44 75% 55.67 57.74

More information

Microsoft Word - 75413980_4

Microsoft Word - 75413980_4 中 国 资 产 管 理 业 翘 首 等 待 修 订 后 的 证 券 投 资 基 金 法 及 配 套 法 规 的 施 行 2012 年 12 月 28 日, 业 内 期 盼 已 久 的 中 华 人 民 共 和 国 证 券 投 资 基 金 法 ( 新 基 金 法 ) 修 订 通 过, 自 2013 年 6 月 1 日 起 施 行 为 了 支 持 新 基 金 法 的 实 施, 有 关 监 管 部 门, 主

More information

郑州大学(下).doc

郑州大学(下).doc ...1...10 ( )...12...14...18...20...24...26...30...33...37...39...42...45...48...52...53 I ...57...63...65...74...82...84...85...87...91...95...97... 101... 103... 106... 109... 115... 124... 126... 128

More information

厨房小知识(六)

厨房小知识(六) ...1...1...2...2...4...6...7...8...9...10...13...14...17...18...20...20...21...23...24...24...26...27...28 I II...31...32...32...35...36...39...40...41...41...42...43...44...47?...49...50...52...53...54...54...60...67...68...69

More information

广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 发 展 党 员 公 示 制 实 施 办 法...189 关 于 推 荐 优 秀 团 员 作 为 党 的 发 展 对 象 工 作 的 意 见...192 后 勤 管 理 工 作 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 新 引 进 教 职 工 周 转 房 管 理

广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 发 展 党 员 公 示 制 实 施 办 法...189 关 于 推 荐 优 秀 团 员 作 为 党 的 发 展 对 象 工 作 的 意 见...192 后 勤 管 理 工 作 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 新 引 进 教 职 工 周 转 房 管 理 目 党 政 工 作 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 党 委 理 论 中 心 组 学 习 制 度...1 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 教 职 工 政 治 理 论 学 习 制 度...4 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 党 风 廉 政 建 设 责 任 制 实 施 办 法 ( 试 行 )...6 广 东 纺 织 职 业 技 术 学 院 党 风 廉 政 建 设 暂 行 规 定...18

More information

2005 2005 12

2005  2005 12 2005 2005 http://www.nsfc.gov.cn 2005 12 2005...1 1-1 2005...1 1-2 2005...2 1-3 2005...5 1-4 2005...6 1-5 2005...7 1-6 2005...8 1-7 2005...9 1-8 2005...10 1-9 2005 200...11 1-10 2005...21 1-11 2005...61

More information

游戏攻略大全(五十).doc

游戏攻略大全(五十).doc I...1...2...18...32...37...39...40...40...41...41...41...42...42...42...43...44...44...44...45...45...45...46 ...46...46...47...47...47...47...48...48...48...49...51...72...80...82...85...86...91...94...97

More information

金融英语证书考试大纲

金融英语证书考试大纲 金 融 英 语 证 书 考 试 大 纲 第 一 部 分 考 试 说 明 一 考 试 目 的 金 融 英 语 证 书 考 试 是 国 家 级 行 业 性 专 业 外 语 水 平 考 试, 旨 在 通 过 统 一 的 标 准 化 考 试 程 序 和 测 试 标 准, 为 中 国 金 融 业 提 供 金 融 英 语 水 平 行 业 参 考 标 准, 测 试 并 认 定 应 试 人 员 的 金 融 英 语

More information

I...1...2...3...4...6...7...8...10... 11...12...13...14...16...17...18...20...21...22...23...25...26...27...28...30 II...31...33...34...35...37...38...39...41...43...44...45...47...49...50...52...54...55...56...57...59...60...61...62...63...64...65

More information

健康知识(二)

健康知识(二) I...1...6...7...8...10...12...14...15...17...19...22...26...28...29...30...31...32...34...36...37...38...39...40 II...41...42...43...46 7...47...48...49...53...55...56...57...58...60...66...67...68...69...69...70...73...73...74...75...78...79...79

More information

中南财经大学(二).doc

中南财经大学(二).doc 2004...1...3 2004...5...9 2004...10 2004...13...16...18...19...23...35...39...42...44...46...50 I ...53...54 ( )...57...58...62... 121... 124... 149 ( )... 151... 152... 154... 157... 158... 159... 163...

More information

广西大学(一).doc

广西大学(一).doc .....1... 11...14...15...16...17...19...19...22 ( )...30 ( )...32...34...39...44 ( )...63...64...67...69 I ...75...77...79...81...87 ( )...88...92...93...95...98... 100... 104... 114... 116... 124 ( )...

More information

根据学校教学工作安排,2011年9月19日正式开课,也是我校迁址蓬莱的第一学期开学

根据学校教学工作安排,2011年9月19日正式开课,也是我校迁址蓬莱的第一学期开学 济 南 大 学 泉 城 学 院 2014 届 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告 前 言 济 南 大 学 泉 城 学 院 是 国 家 教 育 部 和 山 东 省 人 民 政 府 正 式 批 准 成 立, 实 施 本 科 层 次 学 历 教 育 的 综 合 性 高 等 院 校 自 2005 年 建 校 以 来, 学 院 依 托 济 南 大 学 雄 厚 的 办 学 实 力, 坚 持 以 学 生

More information

山东大学(一).doc

山东大学(一).doc ...1...8...23...27...30 ( )...33...36...40...44...46...52 ( )...53...54...54 I ...55...56...58...59...60 ( )...63...75...88...92...99 ( )... 110... 118... 138... 142... 148 ( )... 152 2004 2006... 156

More information

主 编 : 杨 林 副 主 编 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 评 审 顾 问 : 杨 林 张 新 民 评 审 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 李 忆 萍 徐 如 雪 文 字 编 辑 : 曹 纯 纯 邹 兰 李 雅 清

主 编 : 杨 林 副 主 编 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 评 审 顾 问 : 杨 林 张 新 民 评 审 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 李 忆 萍 徐 如 雪 文 字 编 辑 : 曹 纯 纯 邹 兰 李 雅 清 主 编 : 杨 林 副 主 编 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 评 审 顾 问 : 杨 林 张 新 民 评 审 : 张 新 民 邹 兰 曹 纯 纯 周 秋 婷 李 雅 清 黄 囡 囡 李 忆 萍 徐 如 雪 文 字 编 辑 : 曹 纯 纯 邹 兰 李 雅 清 周 秋 婷 李 忆 萍 徐 如 雪 何 雯 技 术 编 辑 : 李 雅 清 曹 纯 纯 薛 莞 陈 敏

More information

最新文物管理执法全书(十四).doc

最新文物管理执法全书(十四).doc I...1...3...5...8...12...15...19...23...25...28...30...34...37...39...43...47...50...52...55...59...60...63...67...70 ...75...79...82...83...85...90...92...95...99... 103... 106... 113... 117... 119...

More information

园林常识(二).doc

园林常识(二).doc I...1...1...1...2...32...33...36...38...41...42...43...43...43...44...45...45...46...48...49...56...62...65 ...68...77...84...98... 103 :... 104... 105 :... 107 :... 109... 110...111... 126... 127... 130

More information

前 言 二 一 六 年 四 月 四 日, 兒 童 節, 誕 生 了 一 件 美 事 : 中 國 作 家 曹 文 軒 在 意 大 利 博 洛 尼 亞 國 際 童 書 展 榮 獲 國 際 安 徒 生 文 學 獎, 是 該 獎 創 設 六 十 年 來, 第 一 位 摘 桂 的 中 國 作 家, 意 義 重

前 言 二 一 六 年 四 月 四 日, 兒 童 節, 誕 生 了 一 件 美 事 : 中 國 作 家 曹 文 軒 在 意 大 利 博 洛 尼 亞 國 際 童 書 展 榮 獲 國 際 安 徒 生 文 學 獎, 是 該 獎 創 設 六 十 年 來, 第 一 位 摘 桂 的 中 國 作 家, 意 義 重 目 錄 前 言 i 童 年 1 關 於 肥 肉 的 歷 史 記 憶 ( 節 錄 ) 7 疲 民 15 水 邊 的 文 字 屋 23 海 邊 的 屋 29 紅 葫 蘆 37 追 隨 永 恆 ( 草 房 子 代 跋 一 ) 53 因 水 而 生 草 房 子 寫 作 札 記 59 書 香 人 家 73 朗 讀 的 意 義 79 知 無 涯, 書 為 馬 85 讀 是 誰 91 給 孩 子 講 課 文 學

More information

湖 南 科 技 大 学

湖 南 科 技 大 学 I 目 录 第 一 章 2015 年 度 培 训 概 况 1 1 基 本 情 况 1 1.1 项 目 申 报 情 况 1 1.2 项 目 实 施 情 况 3 1.3 学 员 来 源 情 况 5 1.4 项 目 经 费 情 况 7 2 组 织 管 理 9 2.1 学 校 设 立 培 训 项 目 实 施 工 作 领 导 小 组 9 2.2 施 训 学 院 设 立 项 目 实 施 办 公 室 9 3 培

More information

上海外国语大学(二).doc

上海外国语大学(二).doc ...1...3...4...9...10 ( )... 11...12...16...31...33...34...50...56...58...60...62 I II...63...65...68...74...75...75...76...76...78...87...92...96 ( )...96 ( )...97 ( )...98 ( )...99... 100 ( )... 101

More information

2009 陳 敦 德

2009 陳 敦 德 前 言 : 發 掘 香 港 歷 史 獨 有 的 寶 藏 2010 2009 陳 敦 德 目 錄 前 言 發 掘 香 港 歷 史 獨 有 的 寶 藏 / i 第 一 章 香 港 設 立 八 路 軍 辦 事 處, 青 年 廖 承 志 為 主 任 /1 一 毛 澤 東 認 為, 八 路 軍 駐 香 港 辦 事 處, 是 個 獨 特 的 辦 事 處 /10 二 毛 澤 東 親 自 點 將, 為 小 廖 舉

More information

切 实 加 强 职 业 院 校 学 生 实 践 能 力 和 职 业 技 能 的 培 养 周 济 在 职 业 教 育 实 训 基 地 建 设 工 作 会 议 上 的 讲 话 深 化 教 育 教 学 改 革 推 进 体 制 机 制 创 新 全 面 提 高 高 等 职 业 教 育 质 量 在

切 实 加 强 职 业 院 校 学 生 实 践 能 力 和 职 业 技 能 的 培 养 周 济 在 职 业 教 育 实 训 基 地 建 设 工 作 会 议 上 的 讲 话 深 化 教 育 教 学 改 革 推 进 体 制 机 制 创 新 全 面 提 高 高 等 职 业 教 育 质 量 在 目 录 中 华 人 民 共 和 国 职 业 教 育 法... 1 国 务 院 关 于 大 力 推 进 职 业 教 育 改 革 与 发 展 的 决 定... 7 国 务 院 关 于 大 力 发 展 职 业 教 育 的 决 定... 17 教 育 部 财 政 部 关 于 实 施 国 家 示 范 性 高 等 职 业 院 校 建 设 计 划 加 快 高 等 职 业 教 育 改 革 与 发 展 的 意 见...

More information

鸽子(三)

鸽子(三) ...1...3...5...7....9...12...20...28...30...33...39...52....53...56...60...61...64...67....86 I ...88...90...95.... 102... 107... 112... 115... 125... 127... 128... 134... 139... 149... 151... 152... 156...

More information

兽药基础知识(四)

兽药基础知识(四) ...1...1...3...4...9...10... 11...13...14...15...16...18...19...23...24...26...29...32...34 I ...36...38...39...40...41...43...45...47...49...50...52...53...54...55...57...59...61...64 E...68...69...72

More information

园林植物卷(十).doc

园林植物卷(十).doc I II III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67

More information

园林植物卷(十七).doc

园林植物卷(十七).doc I II III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67

More information

临床手术应用(三)

临床手术应用(三) ...1...5...5... 11...16...16...24...30...34...36...38...42...49...49...51...53...55...57...58...58...61 I ...63...65...67...69...73...73...75...80...83...85...86...88...92...94...94...98... 101... 102...

More information

家装知识(二十)

家装知识(二十) I..1...2...5...7...10... 11...12...14...17...19...20...21...25...26...27...30...32...33...37...40...42...44...45 II...49...50...53...54...56...61...62...63...64...67...68...69...71...74...75...76...79...80...81...81...82...83...87...90...91...93

More information

医疗知识小百科

医疗知识小百科 ...1...3...4...7...8...9... 10... 12... 13... 13... 14... 15... 17... 19... 29... 30... 32... 34... 37... 38... 39... 42 I ... 47... 48... 52... 53... 57... 58... 59... 61... 63... 65... 66... 67... 69...

More information

家庭万事通(一)

家庭万事通(一) I...1...2...3...5...7...9...10... 11...12...14...14...16...18...19...21...22...24...27...28...29...31...32...34 II...36...37...38...39...41...45...46...46...49...50...51...52...54...56...58...59...67...69...71...72...73...75...77...78...80...83

More information

家装知识(三)

家装知识(三) I...1...2...3...4...7...8... 11...13...16...18...19...20...21...23 10...25...26...30...31...33...35...38...42...44 II...45...47...49...51...53...54...56...57...59...62...64...66...68...69...71...75...77...80...81...82...83...85...85...88...90...91

More information

园林绿化(一)

园林绿化(一) ( 20 010010) 7871092 32 162.50 2004 12 1 2004 12 1 11 000 495.00 ( 19.80 ) ...1...2 605...5 84K...7 9...9...12...15...17...18...20...30...32...36...40...40...43...45...50 ( )...52 I ... 106... 113... 121...

More information

园林植物卷(十五).doc

园林植物卷(十五).doc I II III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67

More information

最新监察执法全书(一百五十).doc

最新监察执法全书(一百五十).doc ................................ I ............................. 2000.................. II ...... III [2002]5 1 2 3 4 5 6 1 2 3 1993 8 14 () () () () () () () () () () () () () () () () () ()

More information

兽药基础知识(三)

兽药基础知识(三) ...1...2...5...8...10... 11...16...18...20...24...26...27...30...31...35...39...43...45...46 I ...49...50...52...53...54...54...57...61...62 ()...64...65...67...68...71...73...75...77...77...78.....80...81

More information

奥运档案(四).doc

奥运档案(四).doc ...1 2012...1...2 (2004.3.22 28)...2 (2004 3 15 21)...8 (2004.3.8 14)...14 (2004.3.1 3.7)...21 (2004.2.23 29)...28 (2004.3.8 14)...34...41 2012...45...48...50 1964...51 1968...59 1972...69 1976...79 1980...90

More information

最新监察执法全书(五十).doc

最新监察执法全书(五十).doc ............................ ( )... I ................................. II ..................... III @ 3 12 2 2 1 ( ) ( [1999]9 ) ( [2001]21 ) 1. 2. 3.

More information

最新执法工作手册(三百八十四)

最新执法工作手册(三百八十四) [1999 2 5 1999 7 ]............... I ... 1998... 1998................... II ....................... III [1999 2 5 1999 7 ] 30 30 2 1 15 30 30 B 15 1 1 2 2 l 2 1 5 12 5 10 18 10 24 1 1 2 1 l 24 1 12 13 24

More information

中华美食大全4

中华美食大全4 I...1...1...2...3...5...6...8...9...12...13...14...16...17...19...20...21...23...24...26...27...28...30...31...33 II...35...37...39...40...41...43...44...45...47...48...49...50...52...54...55...56...57...58...60...62...63...65...66...67...69...70

More information

动物杂谈_二_.doc

动物杂谈_二_.doc I...1...2...4...5...6...7...12...13...14 :...16...18 10...19...21...23...24...24 50...25...26...27 :...28...29...30 :...31...32 II...33...34...35...35...36...37 -...43...44...45...49...50 8000...54...54...57...58...60...61...63...65...68...77...78...79...90...93

More information

抗非典英雄赞歌(三)

抗非典英雄赞歌(三) ...1...8... 16... 25... 30... 34... 38... 45... 48 15... 50... 51... 53... 54 :... 56 309... 61... 64 I ... 67.. 70... 73... 76... 80... 85... 87... 91... 94... 98... 100... 103... 106 80...116...118...

More information

新时期共青团工作实务全书(三十五)

新时期共青团工作实务全书(三十五) ....................................... I ................................. II ...... 90 90... III ' ' 1 2 3 4 1 2 3 30 90 02 0.15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 11 12

More information

经济法法律法规第十九卷

经济法法律法规第十九卷 ...1...6...12...18...29 ( )...34...39...53...62...67...76...83...87 (2001 )...92...99 I ...111... 118... 120... 122... 128... 134... 137... 140... 141... 144... 151... 152 II ... 153... 158... 163 ()...

More information

游戏攻略大全(五十九).doc

游戏攻略大全(五十九).doc ...1 ----...15...41 2...41...41...42...43...43...44...45...46...47...48...49...50...51...52...53...54...55...57...58...59 I II...60...61...63...64...65...66...66...67...69...70...70...71...72...73 ---...78...79...79...79...80...80...80...80...81...81...82...82

More information

火灾安全实例

火灾安全实例 ...1...2...3...4... 19... 21... 26... 30... 40... 41... 43... 45... 51... 58... 61... 63... 66... 73... 79... 95... 97 I ... 98... 103... 105...113 ( )... 126... 135... 137... 144... 149... 157... 161...

More information

兽药基础知识(七)

兽药基础知识(七) ...1...4...5...7...9... 11...14...15...17...19...21...24...27.....28...29...31...32...38...39 I ...42...43...46...47...48...50...52...54...56...57...62...64...65...66...69...71...78...79...82...83...87

More information

实用玉米技术(二)

实用玉米技术(二) 1...1...6...10...16...18...20...22...24...26...26...31...32...32...34...35...37...42...43...44...46 I ...47...50...52...53...54...55...57...58...59...62...63...66...67...69...72...80...80...81...82...84...85...87

More information

中国政法大学(一).doc

中国政法大学(一).doc ...1...6...7...31...32...35...36...40...45...53...60...67...79...82 () I ...88...96... 108... 120 ()... 124... 126... 128 ( )... 132... 134... 143 ( )... 143 ( )... 146... 160... 163... 166 II ... 169

More information

水产知识(一)

水产知识(一) I...1...2...4...5...6...7...10...12...13...19...20...22...23...25...28...30...31...32...33 :...36 ...37...38...40...42...44...47...48...51...51...55...57...58...59...59...61...70...73...74...76...76...78

More information

國立中山大學學位論文典藏.PDF

國立中山大學學位論文典藏.PDF I II ..1.1.1.1.4. 4.....5...11.13... 13...23.........31........42....42 57.......70...70... 75.......83......83......88....100..115.115.127.130..137.137.138..141 III 1979 860 1 1979 1980 4 1987 1979 34

More information

Microsoft Word - 405-mpc-min-chi.doc

Microsoft Word - 405-mpc-min-chi.doc 城 市 規 劃 委 員 會 都 會 規 劃 小 組 委 員 會 二 零 零 九 年 十 月 九 日 上 午 九 時 舉 行 的 第 4 0 5 次 會 議 記 錄 出 席 者 規 劃 署 署 長 伍 謝 淑 瑩 女 士 黃 遠 輝 先 生 主 席 副 主 席 陳 華 裕 先 生 陳 弘 志 先 生 梁 乃 江 教 授 林 雲 峰 教 授 杜 本 文 博 士 邱 小 菲 女 士 陳 家 樂 先 生 陳

More information

穨cwht.PDF

穨cwht.PDF 1 3 3 4 5 6 6 8 10 12 13 13 14 15 16 ii 17 17 18 19 20 21 21 22 22 23 24 25 25 26 26 27 27 28 28 iii 29 29 29 30 30 31 31 32 33 1 85 000 70% 2 1 1 41 3 1 1 1 2 1 3 (a) 4 (b) (c) (d) 1 4 1 5 1.6% 457 000

More information

900502_Oasis.indb

900502_Oasis.indb 2010 1 22 93 1996 4 1 2009 8 27 2015 4 24 2005 5 1 94 12 95 2013 5 15 2 2005 12 1 2015 5 30 1993 11 12011 1 8 96 1994 10 11 1996 2005 3 28 2005 5 1 2009 10 11 97 98 (i) (ii) (iii) 2002 11 1 2014 8 31 2015

More information

bnb.PDF

bnb.PDF - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-6 - 5 5 900,000,000 2 10 10 10 10-7 - - 8 - - 9 - -14,833.25 (%) (%) - 10 - - 11 - 277.84 0 21,003.87 6668.57 355.99 18,421.47 405.7290.67 0 0 399.79-12

More information

untitled

untitled 2016 3 175,688 163,875 510,091 493,725 (85,912) (81,373) (253,533) (262,191) 89,776 82,502 256,558 231,534 3 611 827 3,158 7,011 3 656 326 2,768 1,480 (53,355) (48,544) (148,127) (120,526) (12,592) (14,056)

More information

Microsoft Word - om388-rnt _excl Items 16 & 38_ 23.1.09 _final_for uploading_.doc

Microsoft Word - om388-rnt _excl Items 16 & 38_ 23.1.09 _final_for uploading_.doc 城 市 規 劃 委 員 會 鄉 郊 及 新 市 鎮 規 劃 小 組 委 員 會 二 零 零 九 年 一 月 二 十 三 日 下 午 二 時 三 十 分 舉 第 3 8 8 次 會 議 記 錄 行 的 出 席 者 規 劃 署 署 長 伍 謝 淑 瑩 女 士 主 席 陳 偉 明 先 生 簡 松 年 先 生 梁 廣 灝 先 生 吳 祖 南 博 士 鄭 恩 基 先 生 鄺 心 怡 女 士 陳 漢 雲 教 授

More information

% 25% (i) 95% 96,290,900 (ii) 99.9% 17,196,000 (iii) 99.9% 89,663,100 2

% 25% (i) 95% 96,290,900 (ii) 99.9% 17,196,000 (iii) 99.9% 89,663,100 2 01165 2016 12 30 (i) 95% 96,290,900 (ii) 99.9% 17,196,000 (iii) 99.9% 89,663,100 1 14.22 14.07 5% 25% 14 14 2016 12 30 (i) 95% 96,290,900 (ii) 99.9% 17,196,000 (iii) 99.9% 89,663,100 2 2016 12 30 (i) (ii)

More information

¨Æ·~½g¡ã¾·~¤ÀÃþ

¨Æ·~½g¡ã¾·~¤ÀÃþ 事 業 篇 年 級 課 題 名 稱 目 標 1. 讀 書 時 讀 書 遊 戲 時 遊 戲 生 活 計 劃 初 2. 一 寸 光 陰 一 寸 金 處 事 態 度 3. 職 業 分 類 職 業 資 訊 1. 個 人 每 天 生 活 時 間 表 生 活 計 劃 中 2. 誰 的 工 作 處 事 態 度 3. 十 條 問 題 猜 一 猜 職 業 資 訊 1. 時 間 投 資 大 拍 賣 生 活 計 劃 高

More information

游戏攻略大全(五十二).doc

游戏攻略大全(五十二).doc ...1 III...1...2...7... 11...14...21...29...32 4...38...50...55...56...61...62 2...66 3...88... 101... 124... 134... 134... 138... 141 I ... 145... 148... 150 II 1 III 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

More information

游戏攻略大全(五十一).doc

游戏攻略大全(五十一).doc I...1...5...5...12 2...12...13...13...14...15...15...16...17...17...18...19...20...21...21...22...23...24...24...25 II...26...27...27...28...29...30...30...48...48...51...54...63 -...67...67...75...81...86...89...94...94...97...

More information

36817.indb

36817.indb 163 GMP 164 165 166 167 GMP GMP GMP GMP 168 GMP GMP GMP GMP GMP GMP GMP 169 170 GMP 171 GMP GMP GMP GMP GMP 172 GMP GMP GMP GMP 173 GMP 174 175 176 (i)(ii)(iii)(iv)(v) GMP 177 CDE CCD IDC Center for Drug

More information

HANG LUNG PROPERTIES LIMITED (i) 460,575,581 A 417,686,735 B (ii) (iii) HANG LUNG PROPERTIES LIMITED (i) 460,575,581 A 417,686,735 B (ii) (iii) 2.5% A 3.4% B Cole 36% 1% 74.1% A 69.6% B 61.2%

More information

untitled

untitled R2 10315 20042008 2004 CLINICAL RESEARCH OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE THEORY & TREATMENT TO RELIEVE PAIN OF BREAST CANCER PATIENTS 2007 5 -----------------------------------------------------------------------------------------------

More information

声 明 本 公 司 全 体 董 事 监 事 高 级 管 理 人 员 承 诺 股 票 发 行 方 案 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏, 并 对 其 真 实 性 准 确 性 和 完 整 性 承 担 个 别 和 连 带 的 法 律 责 任 根 据 证 券 法 的 规 定

声 明 本 公 司 全 体 董 事 监 事 高 级 管 理 人 员 承 诺 股 票 发 行 方 案 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏, 并 对 其 真 实 性 准 确 性 和 完 整 性 承 担 个 别 和 连 带 的 法 律 责 任 根 据 证 券 法 的 规 定 大 医 科 技 股 份 有 限 公 司 股 票 发 行 方 案 ( 修 订 ) ( 住 所 : 北 京 市 海 淀 区 苏 州 街 18 号 院 长 远 天 地 大 厦 4 号 楼 1707 室 ) 主 办 券 商 国 都 证 券 股 份 有 限 公 司 ( 住 所 : 北 京 市 东 城 区 东 直 门 南 大 街 3 号 国 华 投 资 大 厦 9 10 层 ) 二 〇 一 六 年 八 月 I

More information

中药新药临床研究的现状与发展趋势

中药新药临床研究的现状与发展趋势 创 新 中 药 临 床 试 验 研 究 的 现 状 与 国 际 化 策 略 Status and Internationalization Strategy of Clinical Trials on Innovative Chinese Herbal Medicines 段 俊 国 Junguo Duan 国 家 中 药 临 床 试 验 中 心 ( 成 都 ) 成 都 中 医 药 大 学 National

More information

®

® 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 15 期 214 年 8 月 2277 稳 心 颗 粒 治 疗 心 律 失 常 的 Meta 分 析 * 何 颖, 刘 莹, 邹 爱 英 天 津 中 医 药 大 学 第 二 附 属 医 院, 天 津 15 摘 要 : 利 用 Meta 分 析 法 评 价 稳 心 颗 粒 治 疗 心 律 失 常 的

More information

臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot

臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot Therapeutics of Clinical Drugs 臨 床 藥 物 治 療 學 表 皮 生 長 因 子 抑 制 劑 皮 膚 併 發 症 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 藥 劑 科 藥 師 林 政 仁 吳 雀 維 中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 醫 師 劉 親 穎 摘 要 (epidermal growth factor receptor inhibitors EGFRIs)

More information

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

吸入制剂质量控制研究技术指导原则 指 导 原 则 编 号 : H G P H 9-1 吸 入 制 剂 质 量 控 制 研 究 技 术 指 导 原 则 二 〇 〇 七 年 九 月 目 录 一 概 述 2 二 吸 入 制 剂 的 分 类 3 三 质 量 控 制 研 究 3 ( 一 ) 吸 入 制 剂 质 量 控 制 的 主 要 指 标 和 参 数 3 ( 二 ) 气 雾 剂 4 ( 三 ) 喷 雾 剂 12 ( 四 ) 粉 雾 剂 14

More information

864 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 6 期 2016 年 6 月 863 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 西 紫 杉 醇 治 疗 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 * 周 永 安, 刘 训 碧 黄 石 市 中 心 医 院 ( 普 爱 院 区 ) 乳 腺 肿 瘤 外 科, 湖 北 黄 石 435000 摘 要 : 目 的 探 析 注 射 用 曲

More information

Microsoft Word - _6-15_--CCMP93-CT-107.doc

Microsoft Word - _6-15_--CCMP93-CT-107.doc Yearbook of Chinese Medicine and Pharmacy, 23(6),303-320,2005 中 醫 藥 年 報 第 23 期 第 6 冊 編 號 :CCMP93-CT-107 補 中 益 氣 湯 抑 制 多 種 惡 性 細 胞 腫 瘤 生 長 機 轉 的 體 外 細 胞 與 肺 氣 虛 老 鼠 模 型 之 先 驅 研 究 沈 建 忠 長 庚 大 學 中 醫 系 摘 要

More information

目 录 contents 产 业 资 讯 同 仁 堂 等 四 家 上 市 公 司 上 榜 药 品 黑 名 单 1 医 药 行 业 : 新 二 胎 政 策 释 放 人 口 红 利 2 医 药 行 业 前 三 季 度 业 绩 整 体 飘 红 3 新 版 基 药 招 标 以 质 为 先 六 股 成 香 饽 饽 4 国 务 院 : 健 康 服 务 业 总 规 模 达 到 8 万 亿 元 以 上 5 健 康

More information

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 研 究 申 办 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 惠 州 市 中 心 人 民 医 院 研 究 负 责 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 研 究 统 计 单 位 : 东 莞 市 人 民 医

More information

没有幻灯片标题

没有幻灯片标题 头 颈 部 癌 的 化 疗 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 内 科 何 小 慧 概 述 头 颈 部 癌 占 全 部 恶 性 肿 瘤 的 20-30%( 国 内 ), 我 院 占 17% 以 鼻 咽 癌 为 常 见, 其 次 鼻 腔 及 副 鼻 窦 癌, 喉 癌 占 第 三 位 来 源 绝 大 多 数 是 上 皮 源 性, 其 中 鳞 癌 约 占 80-90%, 其 次 为 腺 癌 肉 瘤

More information

Microsoft Word - 1.100總報告-全Final.doc

Microsoft Word - 1.100總報告-全Final.doc 經 濟 部 工 業 局 100 年 度 專 案 計 畫 期 末 執 行 成 果 報 告 計 畫 名 稱 : 保 健 食 品 工 業 技 術 推 廣 與 輔 導 計 畫 執 行 期 間 : 全 程 : 自 100 年 1 月 1 日 至 103 年 12 月 31 日 止 本 年 度 : 自 100 年 1 月 1 日 至 100 年 12 月 20 日 止 主 辦 單 位 : 經 濟 部 工 業 局

More information

n大会日程.docx

n大会日程.docx 2015 年 09 月 19 日 ( 星 期 六 ) 上 午 Saturday Morning, Sept.19 th, 2015 Asia-Pacific Joint Symposium Venue:International Multifunctional Hall 2, 2 nd Floor, Xiamen International Conference Center Hotel Co-chair:Xiao-Tian

More information

标题

标题 医 药 导 报 2016 年 8 月 第 35 卷 第 8 期 803 特 约 稿 鱼 腥 草 制 剂 上 市 后 安 全 性 再 评 价 吴 健 鸿 1 ꎬ 杨 晓 燕 2 ꎬ 柳 强 妮 2 ꎬ 尹 平 2 2 ꎬ 曾 繁 典 (1. 武 汉 药 品 医 疗 器 械 检 验 所 ꎬ 武 汉 430075ꎻ2. 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 ꎬ 武 汉 430030) 摘 要 目 的

More information

医学科研方法

医学科研方法 医 学 科 研 方 法 主 讲 苏 秀 兰 细 胞 生 物 学 教 授 第 一 讲 绪 论 一 概 念 : 在 医 学 科 学 研 究 活 动 中, 运 用 科 学 的 实 践 和 理 论 思 维 的 技 巧, 充 分 发 挥 自 己 的 智 慧, 去 寻 找 观 念 世 界 与 现 实 世 界 之 间 的 联 系 或 规 律, 从 而 发 现 新 现 象, 提 出 新 理 论 的 手 段 二 医

More information

第五章 實驗面面觀

第五章 實驗面面觀 統 計 資 料 的 來 源 鄭 惟 厚 教 授 / 淡 江 大 學 數 學 系 我 們 為 什 麼 需 要 知 道 統 計 資 料 的 來 源? 媒 體 上 常 有 各 式 各 樣 和 健 康 有 關 的 報 導, 我 們 是 不 是 都 應 該 相 信 呢? 先 來 看 兩 個 例 子 : 有 一 項 最 新 研 究 報 告 指 出, 常 喝 咖 啡 有 助 於 降 低 罹 患 成 人 型 糖 尿

More information

一太郎 11/10/9/8 文書

一太郎 11/10/9/8 文書 24 12 28 EU ICH ICH DSUR DSUR EU E2F 20121228 1 ... 4 1.1... 4 1.2... 5 1.3 DSUR... 5 1.4 DSUR PSUR... 7 1.5 DSUR... 7... 7 2.1 DSUR... 7 2.2 DSUR... 8 2.3 DSUR... 8 2.4 DSUR... 9 2.5 DSUR... 9 2.6...

More information

香港高血壓參考概覽-成年高血壓患者在基層醫療的護理【病友篇】

香港高血壓參考概覽-成年高血壓患者在基層醫療的護理【病友篇】 香 港 高 血 壓 參 考 概 覽 - 成 年 高 血 壓 患 者 在 基 層 醫 療 的 護 理 病 友 篇 由 基 層 醫 療 工 作 小 組 轄 下 的 基 層 醫 療 概 念 模 式 及 預 防 工 作 常 規 專 責 小 組 編 制 2012 年 2 月 修 訂 目 錄 前 言... 1 何 謂 高 血 壓?... 2 高 血 壓 的 風 險 因 素... 3 高 血 壓 對 健 康 造

More information

,333,413 2,850,966 5 (2,831,347) (2,363,496) 502, , ,398 10,178 (155,884) (135,025) (131,698) (112,465) (38,890) (20,65

,333,413 2,850,966 5 (2,831,347) (2,363,496) 502, , ,398 10,178 (155,884) (135,025) (131,698) (112,465) (38,890) (20,65 CPMC HOLDINGS LIMITED 906 2018 6 30 6 30 2018 2017 3,333,413 2,850,966 16.9% 382,140 397,239 (3.8%) 143,172 168,055 (14.8%) 0.12 0.14 (14.3%) 2018 9 13 2018 6 30 0.0606.8 2018 6 30 1 6 30 2018 2017 4 3,333,413

More information

(Microsoft Word - 1-\302\262\244\266.doc)

(Microsoft Word - 1-\302\262\244\266.doc) 勞 工 事 務 局 目 錄 ( 一 ) 勞 工 事 務 局 工 作 範 疇... P.2 ( 二 ) 工 作 亮 點... P.3-6 ( 三 ) 工 作 概 況... P.7-18 ( 四 ) 交 流 活 動 剪 影... P.19-20 ( 五 ) 2013 年 統 計 數 據... P.21-32 第 1 頁 勞 工 事 務 局 ( 一 ) 勞 工 事 務 局 勞 工 事 務 局 是 負 責

More information

Microsoft Word - 中三選科指南 2014 subject

Microsoft Word - 中三選科指南 2014 subject 必 修 科 目 簡 介 < < < 1. 中 文 > > > 本 科 的 公 開 評 核 以 課 程 發 展 議 會 與 香 港 考 試 及 評 核 局 聯 合 編 訂 的 中 國 語 文 科 課 程 及 評 估 指 引 ( 中 四 至 中 六 ) 為 根 據 目 標 本 科 主 要 評 核 考 生 : (1) 讀 寫 聽 說 能 力 思 維 能 力 審 美 能 力 和 自 學 能 力 ; (2)

More information