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琼苏
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1 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No EGFR 单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展综述李晓佳韩宇黄鹏李燕京白玉贤摘要目前随着晚期结直肠癌分子生物学研究的不断深入, 表皮生长因子受体 (EGFR) 单抗在转移性结直肠癌的治疗中变得尤为重要, 尤其是西妥昔单抗和帕尼单抗, 在标准化疗方案失败的患者中具有很高的疗效大量临床试验表明, 在晚期结直肠癌的治疗中, 无论一线二线抑或是转化化疗, 标准化疗方案联合 EGFR 单抗靶向药物治疗的疗效均优于单纯化疗为了进一步筛检 EGFR 单抗疗效的有效性, 对相关基因研究的结果为此提供了依据, 例如 EGFR 基因拷贝量的多少, 及其下游通路的 KRAS,BRAF, PIK3CA 基因的状态等本文结合最新报道, 就 EGFR 单抗治疗转移性结直肠癌的疗效及预测因子做一综述关键词受体, 表皮生长因子 ; EGFR 单抗 ; 结直肠肿瘤 ; 肿瘤转移 ; 生物学标记 Research progress in treatment of metastatic colorectal cancer with EGFR monoclonal antibody LI Xiao-jia, HAN Yu, HUANG Peng, LI Yan-jing, BAI Yu-xian. The Second Department of Medical Oncology, The Tumor Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin , China Corresponding author: BAI Yu-xian, Baiyuxian@163.com Abstract Epidermal growth factor receptor(egfr) monoclonal antibody is increasingly important in the treatment of metastatic colorectal cancer. Monoclonal antibody, especially, cetuximab and panitumumab have a high efficiency opposed to the uselessness of chemotherapy. In this paper, we provide several clinical trials to explored that either first-line or second-line and preoperative chemotherapy, EGFR monoclonal antibody in combination with chemotherapy maybe superior to anti-egfr monoclonal alone to extend survival for patient with metastatic colorectal cancer. In order to improve the curative effect, the bio-maker researches is necessary for individualized treatment, such as EGFR GCN and KRAS, BRAF, PIK3CAin the downstream of the EGFR signal pathway. The aim of this paper is to introduce the research progress about the EGFR monoclonal antibody. Key words Receptor, epidermal growth factor; EGFR monoclonal antibody; Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Biological markers 结直肠癌 (colorectal cancer, CRC) 是全世界第三位常见的恶性肿瘤在我国, 特别是一线城市,CRC 的发病率呈逐年上升趋势, 已跃居恶性肿瘤发病率的第二位首诊患者即有 40%~50% 已出现远处转移, 即使已行根治性手术的患者, 仍有 50% 以上最终出现复发转移 [1-2] 晚期 CRC 患者, 全身化疗仍为其最主要的治疗方法其化疗方案以 5-FU 为核心, 联合奥沙利铂或伊立替康, 尽管在一定程度上提高了疗效, 但中位生存期仍不足 2 年 [3] 学者认为: 疾病进展的主要原因可能与传统化疗药物的原发或继发耐药有关近年来, 随着对肿瘤分子生物学机制研究的不断深入, 肿瘤治疗进入了前所未有的新阶段, 其中以血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 表皮生长因子受体 (EGFR) 的研究较为成熟本文将就 EGFR 靶向药物治疗晚期 CRC(metastatic CRC,mCRC) 的研究进展作一综述一 EGFR 信号通路及其靶向药物作用机制 EGFR 是受体酪氨酸激酶 HER/Eerb 家族成员 (HER-1) 之 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内二科通讯作者 : 白玉贤, Baiyuxian@163.com 一, 是一种跨膜糖蛋白其结构分为 3 个区 : 配体结合区跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区 EGFR 在人体多种正常组织中广泛表达, 如上皮细胞成纤维细胞胶质细胞等, 其被内源性配体 ( 表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF-α 双向调节因子 β 纤维素等 ) 激活后启动胞内该通路上的信号传导, 指导细胞周期的正常运转一旦其表达异常可以导致细胞信号通路持续活化细胞无限制生长及增殖分裂, 最终导致肿瘤的发生和进展 [4] 临床研究显示,65%~70% 的 mcrc 患者存在 EGFR 高表达, 且与肿瘤临床分期淋巴结受累情况及其浸润转移等相关 [5] 因此, 人们考虑 EGFR 可能成为抑制肿瘤生长的靶点目前, 针对 EGFR 所开发的分子靶向药物主要分两类 :(1) 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI), 如吉非替尼和厄罗替尼, 作用于胞内区酪氨酸激酶, 抑制其活性 ;(2) 单克隆抗体 (mab), 如西妥昔单抗和帕尼单抗, 通过竞争性抑制与其胞外区受体结合的内源性配体, 从而阻断该通路活化上述药物通过不同途径阻断 EGFR 信号通路, 提高放化疗敏感性目前, 已有两种 EGFR 单抗批准用于 mcrc 的临床治疗

2 10282 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No.22 二抗 EGFR 单克隆抗体 ( 一 ) 西妥昔单抗西妥昔单抗 (cetuximab C225) 是针对 EGFR 的 IgG1 人鼠嵌合型单克隆抗体, 通过竞争性的抑制内源性配体, 阻断其与胞外受体相关的酶的磷酸化, 进而阻断其下游的信号传导通路, 起到直接抑制肿瘤细胞生长作用其次,C225 还具有激发补体介导的细胞杀伤效应 (CDC) 和抗体依赖的细胞杀伤效应 (ADCC) 发挥间接抗肿瘤作用 1. C225 用于二线治疗 mcrc 的疗效 :C225 联合化疗首先在 [6] mcrc 的二线治疗中取得令人瞩目的成绩经典 BOND 研究将 329 例 EGFR 阳性伊立替康耐药的 mcrc 患者进行了 C225 单药或与伊立替康联合治疗的分析, 结果显示联合组更有优势, 反应率 (RR) 及中位至疾病进展时间 (TTP) 均明显提高, 且有统计学意义中位生存期在两组中差别不大, 仅延长 1.7 个月, 无统计学意义, 考虑与两组之间的交换有关该试验结果提示 C225 联合伊立替康用于 mcrc 患者的治疗, 可以增敏伊立替康, 减少其耐药性的发生基于此试验结果, 美国 FDA 于 2004 年 2 月批准 C225 联合伊立替康用于 EGFR 阳性伊立替康方案治疗失败, 以及单药治疗不能耐受伊立替康的 mcrc 患 [7] 者的治疗另一项 EPIC 研究同样显示, 奥沙利铂一线治疗失败的 mcrc 患者, 应用 C225 联合伊立替康组无论是 RR 或 TTP 均明显优于 C225 单药组, 且有统计学意义虽然总生存期 (OS) 差异无统计学意义, 但仍提高近 0.7 个月, 也考虑与两组的交换有关由此可见,mCRC 患者标准一线方案治疗 ( 奥沙利铂伊立替康 ) 失败后,C225 联合伊立替康均可使患者获益 [8] BOND-2 研究在此治疗效果上有了进一步提高, 同时评价了贝伐单抗联合 C225 和伊立替康的作用,C225 与贝伐单抗联合治疗伊立替康耐药的 mcrc 患者的有效率为 20%, 在此基础上联合伊立替康, 有效率高达 37% TTP 及 OS 也有明显延长, 且两组患者耐受良好但两种靶向药物同时应用的疗效仍存在 [9] 争议 Saltz 等的研究纳入 247 例患者, 随机分为 mfolfox6 联合贝伐单抗组 (A 组 ) 和 FOLF 联合贝伐单抗及 C225 组 (B 组 ), 实验结果显示 : 两组患者无进展生存期 (PFS) 为 45% vs. 32%, 总反应率 (ORR) 为 52% vs. 41%, 疾病控制率为 87% vs. 83%,OS 为 21 vs 个月由此可见, 不建议两种靶向药物联合应用作为晚期结直肠癌的常规治疗该结论仍需大样本实验进一步证实 2. C225 用于一线治疗 mcrc 的疗效 : 鉴于 C225 在二线治疗上取得了肯定的疗效, 在 mcrc 患者中 C225 开始尝试联合不 [10] 同化疗方案的治疗 CRYSTAL 研究是第一个明确 C225 一线治疗优势的临床研究该研究将 1217 例 EGFR 阳性的 mcrc 患者随机分为 C225+FOLFIRI 和单纯 FOLFIRI 治疗组, 结果表明, 联合组较单药组有明显优势,RR 提高了 8.2%( 分别为 46.9% vs. 38.7%,P=0.005),PFS 延长 0.9 个月 ( 分别为 8.9 vs. [11] 8 个月,P=0.036) 另一项 OPUS 研究入组 337 例 EGFR 阳性的 mcrc 患者, 随机分为 C225+FOLFOX-4 或单纯 FOLFOX-4 一线治疗组结果显示, 联合组 RR 高于单纯化疗组 (46% vs. 36%) 以上试验证明,C225 联合伊立替康奥沙利铂等一线常用化疗药物, 均优于单纯化疗疗效对 C225 的关键临床研究进行系统分析, 无论是 CRYSTAL 研究, 还是 OPUS 研究, 各研究终点均提示 C225 联合 FOFIRI 或 FOLFOX 都可以使 mcrc 患者获益但在 COIN 研究中 [12],C225 联合的是 FOLFOX/XELOX 方案, 结果显示,C225 联合 FOLFOX 方案可以使 mcrc 患者获益, 而联合 XELOX 不能使患者获益, 其原因尚不明确鉴于 mcrc 患者中的一线标准化疗方案仍为 FOLFOX 和 FOLFIRI 所以多项临床研究证实 C225 联合标准化疗方案一线治疗 mcrc 可以使患者获益既往对于 mcrc 患者的一线治疗, 两个主要靶向药物 C225 和贝伐单抗孰优孰劣, 一直没有定论 2013 年美国临床肿瘤学 [13] 会 (ASCO) 会议公布的 FIRE-3 试验是首个在 KRAS 野生型 mcrc 患者中对 C225 和贝伐单抗一线治疗进行头对头比较的随机对照研究研究共纳入 592 例 KRAS 野生型 mcrc 患者, 作为意向性治疗 (ITT) 人群分析, 按 1 1 比例随机接受 FOLFIRI+C225(297 例 ) 或 FOLFIRI+ 贝伐单抗 (295 例 ) 治疗研究的主要终点是 ORR 结果显示: 在 ITT 人群中,C225 组与贝伐单抗组的 ORR 没有统计学差异 (62% vs. 58%,P= 0.183) 但在可进行有效率评估的人群中( 可进行有效率评估人群的定义为基线后至少进行过 3 个周期的化疗和 1 次 CT 扫描的人群 ),C225 组和贝伐单抗组的 ORR 分别为 72.2% vs. 63.1%,P=0.017, 有统计学差异,C225 组更优有专家表示可能与排除 66 例患者后导致的不均衡有关其次 PFS(10.0 vs 个月,P=0.547) 无统计学意义,OS 28.7 个月 vs 个月,C225 组较贝伐单抗组 OS 延长了 3.7 个月, 死亡风险降低 23%, 疾病稳定的患者比例 (17.5% vs. 28.8%), 有统计学差异, 贝伐单抗组疾病稳定的患者多于 C225 组对于两组 OS 的显著差异, 我们想到 2013 年 ASCO 胃肠道肿瘤研讨会上,Mansmann 教授就肿瘤退缩在 mcrc 治疗中的重要意义做过深入解读 [14] 他认为在 CRYSTAL 研究中导致 OS 巨大差异的主要原因是 C225 能带来更早更深的肿瘤退缩, 即治疗早期带来深度缓解 (DpR), 而 DpR 导致了进展后生存期 (PPS) 的延长进而最终转化为 OS 延长, 但和 PFS 关系不大 Mansmann 教授就 CRYSTAL 和 OPUS 研究的深入分析表明,C225 联合 FOLFIRI 组的中位 DpR 为 50.3%, 而 FOLFIRI 组的中位 DpR 为 33.3%, P<0.0001, 差异有统计学意义 C225 联合 FOLFIRI 组的中位 OS 为 23.5 个月, 而 FOLFIRI 组的中位 OS 为 20.0 个月,P< , 差异具有统计学意义由此可见,C225 组更多的 DpR 从而带来了更长的 OS 获益 3. C225 用于治疗围手术期 mcrc 的疗效 : 对于合适患者, 肝脏手术是结直肠癌肝转移 (CRLM) 唯一的根治性治疗手段, 5 年和 10 年的生存率分别达到 40% 和 30% [15] [16] CELIM 研究表明 C225 联合 FOLFIRI 和 FOLFOX 术前化疗, 肝转移瘤的切除率分别为 13% 和 21%, 为不可手术的 CRLM 转变成可手术的患者提供了新的途径 2013 年 ASCO 会议公布了一项比较化疗与化疗联合 C225 治疗 KRAS 野生型转移灶可切除 CRLM 患者的随机临床研究 ( 新 EPOC) [17] : 研究共入组 272 例患者, 分为对照组 : 围手术期化疗 (FOLFOX4 或 XELOX 或 FOLFIRI)

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No 肝脏手术 ; 研究组 : 围手术期化疗 +C225+ 肝脏手术结果显示 :C225 联合化疗治疗可切 ( 包括潜在可切 ) 的 CRLM 增加 KRAS 野生型肿瘤的术前缓解率 (53.7% vs. 58.4%), 结果与既往研究一致 ; 但研究组的 PFS( 该研究主要终点 ) 显著更差 (20.5 vs 个月 ), 尽管没有达到统计学显著性差异, 但 C225 组的 OS 也较短 ( 中位 OS 39.1 个月 vs. 未达到 ) 该研究提示我们 : 不建议选择 C225 联合化疗治疗可切除或潜在可切除的 CRLM 患者由此可见, 联合 C225 的 CRLM 围手术期化疗是否可以为患者带来获益仍存在争议, 需要大样本的临床研究进一步证实 ( 二 ) 帕尼单抗帕尼单抗 (Panitumumab) 是第二个被批准临床应用的抗 EGFR 单抗, 作为一种完全人源化单抗, 较 C225 半衰期更长, 免疫原性低, 治疗前不需预处理但帕尼单抗作为一种 IgG2 型单抗, 缺乏 ADCC 杀伤肿瘤细胞的机制 1. 帕尼单抗用于二线以上治疗 mcrc 的疗效 : 帕尼单抗为第二个被批准用于单药治疗 EGFR 阳性, 对 5-FU 伊立替康及 [18] 奥沙利铂耐药的 mcrc 患者的药物一项 Ⅲ 期临床研究对比帕尼单抗单药和最佳支持治疗在标准化疗失败的 mcrc 患者中的疗效, 结果显示, 帕尼单抗治疗组在 RR (8% vs. 0%,P< 0.001) 和 PFS(96 vs. 60 d,p<0.001) 明显优于支持治疗组 [19] Peeters 等也报道了一项帕尼单抗联合 FOLFIRI 对比单纯 FOLFIRI 方案二线治疗 mcrc 的 Ⅲ 期临床研究, 结果显示联合帕尼单抗显著改善 PFS, 延长 2 个月 ( 分别为 5.9 vs. 3.9 个月, P=0.004), 中位 OS 也有改善 (14.5 vs 个月,P=0.12) 且 RR 提高 (35% vs. 10%), 说明帕尼单抗联合二线化疗可提高 KRAS 野生型患者的总缓解率 2. 帕尼单抗用于一线治疗 mcrc 的疗效 : 帕尼单抗一线治疗的地位还无法确定 2011 年 ASCO 年会上报告了以帕尼单抗联合 FOLFOX4 一线治疗 mcrc 的 Ⅲ 期 PRIME 试验 [20], 该试验入组了 1183 例未曾接受化疗的 mcrc 患者, 按 1 1 分为帕尼单抗 +FOLFOX4 组和单纯 FOLFOX4 治疗组结果显示, 在 KRAS 野生型患者中, 联合组能显著延长患者的 PFS( 中位 PFS 10.6 vs. 8.6 个月,P=0.009) 和 ORR(57% vs. 48%,P=0.018), 但不能显著改善 OS( 中位 OS 23.9 vs 个月,P=0.17), 而在 KRAS 突变型患者中, 联合组降低了患者 PFS( 中位 PFS7.4 vs. 9.2 个月,P=0.02) 中位 OS(15.5 vs 个月,P=0.15) 和 ORR(40% vs. 41%,P=0.98) 2013 年美国临床肿瘤学会 [21] 胃肠肿瘤 (ASCO GI) 研讨会公布的 PEAK 研究同样也是在 KRAS 野生型 mcrc 患者中进行的帕尼单抗和贝伐单抗联合化疗一线治疗的头对头比较的随机 Ⅱ 期研究该项研究中贝伐单抗联合化疗的中位 OS 达 5.4 个月, 而帕尼单抗联合化疗的 OS 还未达到, 可见相比贝伐单抗, 帕尼单抗有生存获益趋势此外, 一项评估已接受过治疗的 mcrc 患者应用帕尼单抗联合伊立替康的疗效的试验表明 :460 例 KRAS 野生型的以往未接受 EGFR 靶向治疗的患者,230 例给予单药伊立替康治疗,230 例入帕尼单抗联合伊立替康组, 结果显示 : 其主要研究终点 OS 无显著差异, 但联合组表现出 PFS 的延长和 RR 的增加 [22] 三 EGFR 单抗的疗效预测由于靶向 EGFR 单抗高昂的费用, 为使患者最大程度获益, 准确预测 EGFR 靶向治疗的疗效意义非常重大基于目前研究, 研究者多从临床表现分子标记上预测抗 EGFR 治疗疗效从临床表现上, 皮疹被认为是预测 EGFR 单抗疗效的一个 [23] 重要的临床标记 EVEREST 试验结果显示 C 级皮肤毒性发生率与其有效率明显相关但是由于这种预测只在用药后才开始出现, 不能指导靶向治疗药物的选择, 仍需从分子预测角度深度探讨从分子预测上, 早期的临床研究发现,EGFR 高表达的患者较低表达者并未从 C225 治疗中获益更多因此,NCCN 指南已明确否定将 EGFR 表达状态作为患者接受 EGFR 单抗治疗的依据但其原因也可能与其检测方法不成熟有关也有研究显示 EGFR 基因拷贝量 (GCN) 的增加与患者 OS PFS 延长相关, 但与 TTP 无关, 同时,EGFR GCN 可作为一个与 K-RAS 状态无关的独立预测因素, 且此关系在 EGFR 二线以上治疗上尤为突出 [24] EGFR 下游存在 2 条重要的信号通路, 分别为 RAS-RAF-MAPK 和 PI3K-PTEN-AKT 通路 KRAS 基因是其中 ras 癌基因家族的成员之一, 在 mcrc 中突变率约为 40% CRYSTAL 和 OPUS 试验均证实 [11,25],KRAS 突变状态与 C225 的疗效存在明显负相关性, 因此, 目前推荐 KRAS 外显子 2 的第位密码子为野生型的患者应用 EGFR 单抗靶向治疗但最新研究表明,KRAS p.g13d 突变患者仍可从 EGFR 单抗治 [26] 疗中获益 Tural 等收集 105 例接受 C225 治疗的 KRAS 突变型的 mcrc 患者, 研究结果显示 G13D 突变患者的 PFS 较 KRAS 其他位点突变的患者显著延长 (6.81 个月 vs. 5 个月 ), 与 KRAS 野生型 PFS 无明显差异但 OS 未见明显差异, 且明显短于 KRAS 野生型患者因此其结论仍需较大样本实验进一步印证但是, 即使 KRAS 野生型的患者 EGFR 单抗有效率也非常有限, 与标准方案联合, 有效率仅仅提高 7% 左右, 因此, 在 KRAS 野生型患者中寻找其他分子预测点变得尤为重要 BRAF 基因是 raf 家族的成员之一, 是 RAS-RAF-MAPK 通路重要的转导因子, 研究表明,BRAF 基因突变也是 EGFR 单抗耐药的标志 [27] 因子 Rebersek 等在 163 例 mcrc 患者中检测到 13 例 BRAF 突变, 在 KRAS 野生型的患者中,BRAF 突变型的患者 EGFR 靶向治疗的疗效较野生型差此外,NRAS 基因 (ras 癌基因家族成员之一 ) 和 PIK3CA 基因也是 EGFR 下游通路中的 2 个重要信号因子, 最新报道证实 [28-29], 在接受 EGFR 单抗治疗的 KRAS 野生型 mcrc 患者中,BRAF 突变 PIK3CA 外显子 20 突变和 PTEN 缺失显示更好的预后 PIK3CA 外显子 9 突变与结果无关相关数据显示 : 多种生物标记联合预测其疗效比单一生物标记预测更准确此外, 表皮调节素和双调蛋白是天然的 EGFR 配体, 其过度表达, 可促进肿瘤生长一项研究发现表皮调节素和双调蛋白表达水平高的患者能从 C225 治疗中获益在 KRAS 野生型的 mcrc 患者中, 双调蛋白的 mrna 高表达预示 C225 有效, 反之无效 [30-31] 综上所述, 随着 EGFR 单抗治疗 CRC 研究的深入, 无论 EGFR 单抗单药抑或联合化疗以及联合其他靶向药物的有效性

4 10284 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No.22 及安全性均不同程度地得到证实一项正在进行的曾接受过治疗的 KRAS 野生型的 mcrc 患者头对头比较帕尼单抗与 C225 的疗效及安全性的 Ⅲ 期临床研究, 我们期待该研究结果的公布尽管如此, 对于抗 EGFR 治疗仍存在未能解决的问题 :(1) 除 KRAS 基因状态以外, 还存在哪些疗效预测分子具有临床意义, 从而指导靶向药物的选择 (2)EGFR 靶向药物在治疗上应用的最佳用药时机, 在几线治疗上效果最佳 (3) 靶向治疗药物与化疗药物如何联合和几药联合可达到最佳疗效 (4) 靶向药物耐药机制及解决方法等我们相信, 随着实验技术的不断成熟和临床研究的开展, 这些问题将逐步得出答案,EGFR 靶向治疗应能在 CRC 的治疗中发挥更大作用, 使更多患者从中受益参考文献 [1] Bardelli A, Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol, 2010, 28: [2] 孙燕, 沈琳, 叶颖江. 大肠癌靶向治疗进入个体化时代. 医学研究杂志, 2009, 38: 1-2. [3] Saltz L. Systemic therapy for metastatic colorectal cancer. J Natl Compr Canc Net, 2013, 11: [4] Mendellsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol, 2006, 33: [5] Abd El All HS, Mishriky AM, Mohamed FA. Epidermal growth facror receptor in colorectal carcinoma: correlation with clinico-pathological prognostic facrors. Colorectal Dis, 2008, 10: [6] Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan - refrectory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351: [7] Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al. EPIC: phase Ⅱ trial of cet uximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxalplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Onco, 2008, 26: [8] Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, et al. Randomized phase Ⅱ trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BOND- 2 study. J Clin Oncol, 2007, 25: [9] Saltz L, Badarinath S, Dakhil S, et al. Phase Ⅲ trial of cetuximab, bevacizumab, and 5-fluorouracil/leucovorin vs. FOLFOX-bevacizumab in colorectal cancer. J Clin Colorectal Cancer, 2012, 11 : [10] Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first- line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and braf mutation status. J Clin Oncol, 2011, 29: [11] Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study, 2011, 22: [12] Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet, 2011, 377: [13] Volker HeinemannLu, dwig Fischer von Weikersthal, Thomas Decker, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506). [14] Giessen C, Laubender RP, Mansmann UR, et al. Early tumor shrinkage in metastatic colorectal cancer: retrospective analysis from an irinotecanbased randomized first-line trial. Cancer Sci, 2013, 104: [15] Maffione AM, Rampin L, Blickman JG, et al. Invited Editorial: Response to therapy assessment of colorectal liver metastasis. Eur J Radiol, [16] Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2010, 11: [17] John Neil Primrose, Stephen Falk, Meg Finch-Jones, et al. A randomized clinical trial of chemotherapy compared to chemotherapy in combination with cetuximab in k-ras wild-type patients with operable metastases from colorectal cancer: The new EPOC study. J Clin Oncol, 2013, 31 (suppl; abstr 3504). [18] Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase Ⅲ trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy- refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2007, 25: [19] Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phaseⅢ study of panitumumab with fluorouracil leucovorin and irinotecan(folfiri) compared with FOLFIRI alone as second line treatmet in patients with metastatic colorectalcancer. J Clin Oncol, 2010, 28: [20] Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized Phase Ⅲ trial of panitumumab with infusinal fluorouracil leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol, 2010, 28: [21] Lee Steven Schwartzberg, Fernando Rivera, Meinolf Karthaus, et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase Ⅱ study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol, 2013, 31 (suppl; abstr 3631). [22] Seymour MT, Brown SR, Middleton G, et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol, 2013, 14: [23] Van Cutsem E, Tejpar S, Vanbeckevoort D, et al. Intrapatient cetuximab dose escalation in metastatic colorectal cancer according to the grade of early skin reactions: the randomized EVEREST study. J Clin Oncol, 2012, 30: [24] Jiang Z, Li C, Li F, et al. EGFR gene copy number as a prognostic marker in colorectal cancer patients treated with cetuximab or panitumumab: a systematic review and meta analysis. PLoS One, 2013, 8: e [25] Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and braf mutation status. J Clin Oncol, 2011, 29: [26] Tural D, Selcukbiricik F, Erdamar S, et al. Association KRAS G13D Tumor Mutated Outcome in Patients with Chemotherapy Refractory Metastatic Colorectal Cancer Treated with Cetuximab. Hepatogastroenterology, 2013, 60: [27] Rebersek M, Boc M, Cerkovnik P, et al. Efficacy of first-line systemic treatment in correlation with BRAF V600E and different KRAS mutations in metastaticcolorectalcancer-a single institution retrospective analysis. Radiol oncol, 2011, 45 : [28] Yang ZY, Wu XY, Huang YF, et al. Promising biomarkers for predicting the outcomes of patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with anti- epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies; A systematic review with meta-analysis. Int J Cancer, 2013,

5 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No : [29] Wu S, Gan Y, Wang X, et al. PIK3CA mutation is associated with poor survival among patients with metastaticcolorectalcancerfollowing anti-egfr monoclonal antibody therapy: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol, 2013, 139: [30] Oliveras-Ferraros C, Cufi S, Queralt B, et al. Cross-suppression of EGFR ligands amphiregulin and epiregulin and de-repression of FGFR3 signalling contribute to cetuximab resistance in wild-type KRAS tumour cells. Br J Cancer, 2012, 106 : [31] Pentheroudakis G, Kotoula V, De Roock W, et al. Biomarkers of benefit from cetuximab-based therapy in metastaticcolorectalcancer: interaction of EGFR ligand expression with RAS/RAF, PIK3CA genotypes. BMC Cancer, 2013, 13 : 49. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 马超 ) 李晓佳, 韩宇, 黄鹏, 等. EGFR 单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2013,7(22):

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG