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1 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin Pian N-[()]- O N H N O Me 4 3 O 1 2 N HO OH F O 1

2 C 15 H 22 FN 3 O g XELODA g XELODA 500 Dukes C DFS 5 (5-FU/LV) OS 5-FU/LV Dukes C XELOX 400 mg/m 2 6 (1) 0.15g (2)0.5g 1250mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m 2 () Dukes C mg/m

3 mg/m 2 m 2 (75%) 950 mg/m 2 (50%) 625 mg/m 2 * mg * (mg) * (mg) 150mg 500mg ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ * mg/m 2 m 2 * mg (75%) 750 mg/m 2 * (mg) (50%) 500mg/m 2 * (mg) 150mg 500mg ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ * 1 3

4 NCIC * ~1 14 0~1 75% 50% 2 / 0~1 3 / 0~1 3 0~1 75% 55mg/m 2 4

5 NCIC * ~1 75% 14 0~1 50% 2 / 0~1 3 / 0~1 2 0~1 75% 55mg/m ~1 50% 3 0~1 50% 2 / 0~ ~1 5

6 NCIC * % * NCIC CTC 4 4. NCIC * % 1 2-0~1 100% - 0~1 75% - 0~1 50% - 3-0~1 75% - 0~1 50% - 4-0~1 * % 50% 6

7 =51-80ml/[Cockroft Gault ] =30-50ml/ 75% 1250mg/m mg/m Cockroft Gault = 140[][kg] 72[mg/dl] = 0.85 > ~ % 1000mg/m mg/m , ANC 1000 x 10 6 /l 100,000 x 10 6 /l (X)P ANC (x 10 6 (x 10 6 /l) /l) ,000 X: 100% P: 100% 1000 < ,000 X: 75% P: 75% 7

8 < 1000 / < 100,000 X: ANC ,000, ANC 1000 < % ANC % P: ANC ,000, ANC 1000 < % ANC % 6 6. XP 4 5 * X: 75% P: 75% 4 * X: 50% P: 50%,, * NCIC X: 0~1 50% P: 0~1 50% ml/min 7 60ml/min Cockroft-Gault 1 <60ml/min ml/min ml/min mg/m 2 ml/min 45 8

9 ml/min 45 mg/m 2 40 ml/min * 30 ml/min * 40ml/min> 30 ml/min mg/m 2 2 NCI-CTC 7 1/10 5/100 - < 1/10 1/ < 1/100 1 III FU/LV 4 II N= II 2 III N=630 NCIC CTC 8. 5% ( 10%) ( 5% - < 10%) (G3/4:1%) (G3/4: 3%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4: 13%) (G3/4: 4%) (G3/4: 4%) * (G3/4: 4%) (G3/4: 3%) - (G3/4: 17%) (G3/4:<1%) (G3/4: 3%) (G3/4:<1%) * (G3/4:<1%) (G3/4: 1%) (G3/4:<1%) (G3/4:1%) (G3/4:1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) 9

10 7 2% N=949 7 N=949 5% / / / 9 5% 9. 10% 5% - <10%

11 + + 3/4, (2%)/(3%) 5% a 1250 mg/m 2 3/4 (%)

12 3.6 / a NCIC CTC mg/m FU 800 mg/m 2 /d, 1 5, 2 80 mg/m mg/m 2, 1 3 (N=156) 3/4 (%) 4 (%) (N=155) 3/4 (%) 4 (%) / ALT (SGPT) AST (SGOT) (WBC) Stevens-Johnson TEN NOS 12

13 DPD 30 ml/ 2 () DPD 5- DPD 5- Stevens-Johnson TEN // /2 // 3 / / B6 B6 >3.0 ULN ALT AST>2.5 ULN 3.0 ULN 2.5 ULN S- AUC +57% P450-2C9 INR PT 13

14 5-30~50 ml/min[cockroft Gault] ~50 ml/min[cockroft Gault] 75% 2~4, 18 60~ / 1 20mg S- AUC 57%INR 91% INR PT P-450 2C9 P-450 2C9 14

15 CYP2C9-30 Maalox 5 -DFCR 5 -DFUR5-FU FBAL 5-4 / 1331mg/m 2 / 2 n=392510mg/m 2 n=34lv 1657 mg/m 2 2 n=35 60mg/ 1250 mg/m Dukes C (X-ACT ) 5- /5FU/LVDFS mg/m mg/m 2 20 mg/m Dukes C 8 ECOG 0 1(KPS 70%)ANC 1.5x10 9 /L /L

16 ULN 1.5 ULN/ (AST/ALT) 2.5 ULN 12 5FU/LV 12. (n, %) (n, %) ECOG 0 (n, %) 1 (n, %) PT1 (n, %) PT2 (n, %) PT3 (n, %) PT4 (n, %) (n, %) pn1 (n, %) pn2 (n, %) (n, %) (n=1004) 62 (25~80) 542 (54) 461 (46) 849 (85) 152 (15) 12 (1) 90 (9) 763 (76) 138 (14) 1 (0.1) 695 (69) 305 (30) 4 (0.4) 5-FU/LV (n=983) 63 (22~82) 532 (54) 451 (46) 830 (85) 147 (15) 6 (0.6) 92 (9) 746 (76) 139 (14) 0 (0) 694 (71) 288 (29) 1 (0.1) 1250 mg/m ml/min 13 16

17 13. XACT N = FU/LV N = 974 % % % 15 5 % % % DFS 5-FU/LV % ) FU/LV % 5-FU/LV %C.I p a 5/ (n=1004) 5-FU/LV (n=983) HR (/5-FU/LV) (HR95% C.I. p b ) a 85% ( ) p = b 5-FU/LV Log-rank mg/m FU 20 mg/m mg/m WHO IRC IRC 5-FU/LV 15 17

18 n=302 5-FU/LV n=303 n=301 5-FU/LV n= ~86 24~87 29~84 36~86 % % Karnofsky PS % % % 5-FU % III FU/LV 1 n=302 5-FU/LVn=303 %95% 2116~26 118~15 p % ~ ~153 /5-FU/LV 95% ~ ~446 /5-FU/LV 95% ~ FU/LV 2 n=301 5-FU/LVn=301 %95% 2116~ ~18 p

19 95% ~ ~156 /5-FU/LV 95% ~ ~ ~430 /5-FU/LV 95% ~ Kaplan-Meier FU/LV 5-FU 5-FU/LV 5-FU/LV 10 5-FU 5-FU/LV 5-FU/LV % 5-FU/LV 5-FU/LV 50% 2 5-FU/LV 61% 1 10% 5-FU/LV 50% 5-FU/LV 5-FU/LV III (NO16966) 19

20 (BV) 2 XELOX FOLFOX XELOX +, FOLFOX-4 +, XELOX + BV FOLFOX-4+BV 18. NO16966 FOLFOX-4 85 mg/m FOLFOX mg/m FU 400 mg/m mg/ m 2 5-FU /, mg/kg 1, FOLFOX-4, XELOX 130 mg/m 2 1, 3 2 XELOX mg/m 2 2 ( ) 7.5 mg/kg 1, XELOX, FU: XELOX FOLFOX-4 () XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 ( 1.01 [97.5% CI 0.84, 1.22]) (EPP ITT, NO16966 ) : XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP * : N=967; ITT ** : N=1017) () FOLFOX-4/FOLFOX-4+P / FOLFOX-4+BV (EPP * : N = 937; ITT ** : N= 1017) HR (97.5% CI) 20

21 EPP ITT : EPP ITT : EPP ITT : EPP ITT () *EPP=**ITT= (0.94; 1.18) 1.04 (0.93; 1.16) 0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.83; 1.12) HR (97.5% CI) 1.02 (0.92; 1.14) 1.01 (0.91; 1.12) 1.00 (0.88; 1.13) 0.99 (0.88; 1.12) III (CAIRO) 1000 mg/m (ORR)(PFS)(OS) 5-FU (FOLFIRI) II (AIO KRK 0604) 800 mg/m (XELIRI): (800 mg/m ), ( 200 mg/m ), ( 7.5 mg/kg ) 118 : (1000 mg/m ), ( 130 mg/m ), ( 7.5 mg/m ) 6 80% (XELIRI) 74% (XELOX )() 47% (XELIRI) 45% (XELOX) III (NO16967) 627 XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 15 XELOX FOLFOX-4() XELOX FOLFOX

22 20. 6 (PPP ITT NO16967 ) : PPP ITT : PPP ITT : PPP ITT : PPP ITT XELOX (PPP * : N=251; ITT ** : N=313) () FOLFOX-4 (PPP * : N = 252; ITT ** : N= 314) () *PPP=**ITT= HR (95% CI) 1.03 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.07 (0.88; 1.31) 1.03 (0.87; 1.23) HR (95% CI) 1.04 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.05 (0.88; 1.27) 1.02 (0.86; 1.21) NO NO16967 XELOX FOLFOX [95% CI: 0.88; 1.14] 193 (XELOX 508 ) 204 (FOLFOX-4500 ) XELOX FOLFOX-4 ( 1.01[95% CI: 0.87; 1.17]) 468 (XELOX) 478 (FOLFOX-4) I III I mg/m mg/m mg/m 2 3 III mg/m mg/m mg/m 2 22

23 n=255 n= Karnofsky PS FU % 11645% 10742% 9537% 7329% % 19677% 2510% 197% 6526% 4116% 7831% 5120% 8935% 12348% 4317% 00% % 12248% 11946% 9939% 7329% % 18974% 229% 197% 7329% 4016% 7429% 5020% 8031% 13553% 3915% 21%

24 22. / p % % % 22% NA 2 1 IRC 2 NA= 2. Kaplan-Meier vs 3. Kaplan-Meier vs 24

25 IV 50% mg/m n=162n= n=135 n Karnofsky PS > % 6346% 2922% 10175% 3022% 43% 6037% 6943% 3421% 11068% 3522% 1710% 25

26 5-FU n= % 12290% 11081% n % 14791% 13382% % 5541% 4332% 12477% 6741% 5131% n= % % % /C/S ( ) 26

27 / 5-FU/ (N =160) (N = 156) 65 (40.6%) 64 (41.0%) / 40 (25.0%) 18 (11.3%) 37 (23.1%) 40 (25.6%) 17 (10.9%) 35 (22.4%) mg/m mg/m FU 800 mg/m mg/m ( 25) 25. (ITT) / (%), () Karnofsky (%) () / (%) 2 (%) /(XP) n=160 64/36 55 (26~74) 80 (70~100) (91.9) 78 (48.8) 103 (64.4) 119 (74.4) 158 (98.8) 31 (19.4) 148 (92.5) 120 (75.0) 146 (91.3) 5-FU/(FP) n=156 69/31 55 (33~73) 80 (70~100) (91.7) 83 (53.2) 104 (66.7) 118 (75.6) 152 (97.4) 39 (25.0) 147 (94.2) 116 (74.4) 139 (89.1) 5-FU/ /5-FU/10%20% / 5-FU/(PP ) /n=139 5-FU/n= % CI 0.81 (0.63, 1.04) p % CI p 0.85 (0.65, 1.11)

28 /n=139 5-FU/n= % CI p 0.83 (0.61, 1.12) Kaplan-Meier 5 Kaplan-Meier 127 / 63 5-FU/ 64 /(PFS) 5-FU/ / 5-FU/(OS) (TTP) FP / 5-FU/ /n=52 5-FU/n=

29 95% CI 0.50(0.31,0.81) p % CI p 0.60(0.38, 0.94) % CI p 0.56(0.31,1.03) Kaplan-Meier 7 Kaplan-Meier 5-FU 5--2-FdUMP 5- FUTPFdUMP 29

30 N 5,10 -TS 2 - [] DNA RNA UTP FUTP RNA Ames V79/HPRT 760mg/kg/ 5 -DFUR AUC FU 60KD DFCR 5 -DFCR DFURdThdPase 5 -DFUR 5-FU 5-FU H3C NH-CO-O N F O N O NH2 N F O N H3C O Carboxylesterase HO OH HO OH Capecitabine 5 -DFCR O HN O N H3C O HO OH 5 -DFUR F Cyd deaminase dthdpase O HN O N H 5-FU F 7 5-FU FU 30

31 mg/m 2 / 5 -DFCR 5 -DFUR 5-FU AUC 14 5-FU AUC 34% 5-FU 3/4 5-FU AUC 85% 1.5 T max 2 5-FU C max AUC 0-60% 35% 5-FU C max AUC 0-43% 21% 5-FU T max % 35% 5-FU 5-FU FUH 2 5- FUPA β- FUPA α--β-fbal 95.5% 2.6% FBAL 57% 3% 26 I C max AUC 5-FU 5 -DFUR mg/m / DFUR5-FU FBAL DFUR 5-FU FBAL 20% AUC 15% 13 AST/ALT 1255mg/m 2 n=14 AUC 0- C max 60% 5-FU AUC 0- C max 1250mg/m 2 2 =30-50ml/<30ml/ FBAL >80ml/ 85% 258% 5 -DFUR 42% 71% 25% 25,15~30 31

32 0.15g30 /60 / 0.5g12 /60 / 36 YBH g H g H Xeloda 32

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