EGFR Advisors’ Network (EAN) for metastatic colorectal cancer (mCRC)

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1 2014ASCO 晚期肠癌研究新进展

2 2014 ASCO 结直肠癌报告概述 全体大会报告 :1 篇 CALGB 口头报告 :9 篇 涉及内容 : 围手术期化疗 :2 篇 维持治疗 :2 篇 (AIO 0207 CARIO 3) RAS 基因 :2 篇 (CRYSTAL OPUS) 辅助治疗 :1 篇 术后随访 :1 篇 基础研究 :1 篇 壁报讨论 :25 篇 壁报 :282 篇 教育专场 (Education Session ):6 场 (CRC 治疗 50 年进展 ) 临床科学讨论会 (Clinical Science Symposium ):4 篇

3 主要内容 CALGB 研究 RAS 能否改变结果 其他主要研究进展

4 Phase II Phase III 目前一线靶向药物头对头临床研究 1ºendpoint FIRE-3 1 Patients with untreated KRAS wt (exon 2) mcrc N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI ORR CALGB ,3 Patients with untreated KRAS wt (exon 2) mcrc N~1200 (after trial modification) Efficacy data expected Q1/Q R Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI Bevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 OS PEAK 4,5 Patients with untreated KRAS wt (exon 2) mcrc N=285 R Panitumumab + mfolfox6 Bevacizumab + mfolfox6 PFS 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611); 3. NCT ; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446); 5. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631)

5 CALGB/SWOG 80405:FOLFIRI 或 FOLFOX 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型 mcrc 的三期临床研究 A Venook, D Niedzwiecki,HJ Lenz, F Innocenti, M Mahoney, B O Neil, J Shaw, B Polite, H Hochster, R Goldberg, R Mayer, R Schilsky, M Bertagnolli, C Blanke for the ALLIANCE and SWOG 2014 ASCO Abstract LBA3.

6 CALGB80405 研究设计 CALGB ,3 Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI Patients with untreated KRAS (exon 2) wt mcrc N 1200 (after trial modification) R Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI OS Efficacy data expected Q Bevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 次要观察终点 :RR,PFS, 分层因素 : 化疗方案选择 (FOLFORI/FOXFOX); 之前辅助治疗与否 ( 是 / 否 ); 之前腹部放疗与否 ( 是 / 否 ); Presentation title in footer 00 Month 0000

7 CALGB 80405: 研究方案调整 2008 年, 在入组 1420 例患者后, 研究方案调整为仅入组 KRAS 外显子 2 野生型患者 2009 年, 联合治疗组关闭 入组标准变为仅纳入 KRAS 外显子 2 野生型肿瘤患者 ASCO 首次报告疗效结果 研究启动 由于入组过慢, 并且随着联合靶向药物的 CAIRO-2 2 和 PACCE-1 3 研究结果公布后社区兴趣的缺乏, 遂即取消联合靶向治疗组 (C 组 ) 1. CALGB protocol 2. Tol J, et al. NEJM 2009; 360: Hecht JR, et al. JCO 2009; 27:

8 CALGB 80405: 主要入组标准 未经治疗的转移性 CRC 肿瘤 KRAS 野生型密码子 12&13 辅助治疗后 >12 个月 ECOG PS 0-1 足够器官功能 入组时 : 选择 :FOLFOX 或 FOLFIRI 目的 : 姑息或作为切除所有转移灶策略的一部分 Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

9 CALGB 80405: 统计学 主要终点 :OS(ITT) 假设 :OS 从 22 个月提高到 27.5 个月 ( 延长 5.5 个月 ) 90% 的效力, 双侧 α=0.05,hr=0.80 部分次要终点 :PFS 化疗/ 靶向药物的交互作用 目标入组 :1140 例, 实际入组 :1137 例 方案调整前计划入组 326 例, 实际入组 333 例 方案调整后计划入组 814 例, 实际入组 804 例 中期分析 : 观察到 15% 的预期事件数后进行, 随后 q6m Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

10 CALGB 80405: 基线特征 A 组化疗 +BEV N=559(%) B 组化疗 +CETUX N=578(%) 总计 N=1137(%) 中位年龄 ( 范围 ) 59(21-85) 59(20-89) 59(20-89) 男性 348(62.3) 349(60.4) 697(61.3) 原发肿瘤 157(28) 154(27) 311(28) 姑息治疗 465(86.4) 458(82.5) 923(84.4) FOLFOX/FOLFIRI(%) 73/27 74/26 73/27 Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

11 CALGB 80405:OS Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

12 CALGB 80405:PFS ( 研究者判断 ) Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

13 CALGB 80405:OS (FOLFOX 亚组 ) Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

14 CALGB 80405:OS (FOLFIRI 亚组 ) Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

15 CALGB 80405:3/4 级毒性 毒性 所有 3 级血液系统非血液系统 化疗 +Bev N=534(%) 278(52) 142(26.6) 234(43.8) 化疗 +Cet N=547(%) 295(54) 150(27.4) 259(47.3) 所有 4 级 66(12.4) 75(13.7) 所有 5 级 7(1.3) 3(0.5) 3 级神经病变 71(14) 68(12) 3 级皮疹 0 40(7) 3 级腹泻 45(8) 59(11) 3 级高血压 35(7) 3(1) 3 级消化道事件 10(2) 2(0.5) Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

16 80405: 未来的数据 RAS 检测的结果 客观应答率 治疗时间 / 剂量密度 亚组分析 : 患者 NED 辅助治疗后复发患者 详细的二线和后线治疗 KRAS 分析的一致性 : 中心与地方

17 CALGB 80405: 结论 FOLFIRI 或 FOLFOX 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗均可以作为 KRAS 野生型 mcrc 患者一线治疗的选择 两组超过 29 个月总生存期为这些患者的治疗确立了新标杆, 并且结果与之前诸多研究的结果一致, 可广泛适用于临床实践 进一步的分析 ( 如长期生存者等 ) 可带来更重要的生物标志物信息 Venook A, et al ASCO Abstract LBA3.

18 主要内容 CALGB 研究 RAS 能否改变结果 其他主要研究进展

19 KRAS 外显子 2 的状态不是抗 EGFR 治疗的唯一预测因子 New RAS mt ~10% KRAS EXON 2 EXON 3 EXON 4 RAS wt* ~50% KRAS (exon 2) mt ~40% NRAS wt EXON 2 EXON 3 EXON *Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4

20 RAS 基因的筛选, 能使抗 EGFR 抑制剂治疗的获益更加明显 Trial FIRE-3 1,2 PRIME 3,4 PEAK 5 Study arms* Cet + FOLFIRI (n=297) vs bev + FOLFIRI (n=295) Pani + FOLFOX4 (n=325) vs FOLFOX4 (n=331) Pani + mfolfox6 (n=142) vs bev + mfolfox6 (n=143) *Sample sizes refer to KRAS wt (exon 2) population KRAS wt exon vs ( ) 23.8 vs ( ) 34.2 vs ( ) Median OS HR (95% CI) RAS wt vs ( ) 25.8 vs ( ) 41.3 vs ( ), Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17); 3. Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510); 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369: ; 5. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)

21 RAS 基因的筛选, 能使抗 EGFR 抑制剂的获益更加明显 Could expanded RAS analysis change the results? Presented By Josep Tabernero at 2014 ASCO Annual Meeting

22 CRYSTAL:RAS 基因的筛选, 西妥昔单抗治疗生存获益更加明显 OS estimate Probability of OS KRAS wt (exon 2) population Cetuximab + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) HR=0.796 p= Δ = 3.5 months 0.2 STUDY KRAS EXON 2 WT ALL RAS WT HR N RAS wt population (KRAS and NRAS wt) ~85% of KRAS wt (exon 2) population Months No. of events PFS HR/P 0.70/ / Median, months % CI OS HR/P 0.80/ / HR (95% CI) ( ) FOLFIRI + cetuximab 0.1 FOLFIRI Months Presented by: Eric Van Cutsemat 2014 ASCO Annual Meeting 54 Δ = 8.2 months

23 RAS 能改变结果吗? CALGB Study KRAS ex2 wt All RAS wt N: 1137 pts pts CALGB80405 研究结果仅限于 KRAS2 野生的 mcrc, 到目前为止结果还不成熟,RAS 的检测结果未得到之前无法做出肯定 OS HR 的结论, 筛选 RAS 野生型人群, 也许能改变 CALGB 研究的结果 ITT 人群 左右 目前有大量的研究证实, 一线使用爱必妥能使 FOLFOX 组 0.90 RAS 野生型 0.80 mcrc 左右患者的生存最大获益 ; Presented By Josep Tabernero at 2014 ASCO Annual Meeting

24 主要内容 CALGB 研究 RAS 能否改变结果 其他主要研究进展

25 FIRE-3 Study Evaluation of 2 nd -line Therapy Dominik Modest, Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center, Klinikum Grosshadern University of Munich, Germany Abstract No: 3558^

26 2nd-line treatment Alive after 1st-line therapy Any 2nd-line therapy FOLFIRI + Cetuximab N= % (260/297) 78.5% (204/260) FOLFIRI + Bevacizumab N= % (250/295) 76.4% (191/250) 2nd-line substances, % n=204 (100) n=191 (100) Fluoropyrimidine % Oxaliplatin % Irinotecan % Bevacizumab % Anti-EGFR mab % Treatment with a substance not being part of 1st-line therapy

27 2nd-Line Overall Survival Modest, et al. ASCO 2014

28 Choice of 2nd-line Treatment may depend on choice of and response to 1st-line therapy Cetuximab arm Response to 1st-line therapy and choice of 2nd-line treatment cetuximab arm Modest, et al. ASCO 2014

29 Choice of 2nd-line Treatment Bevacizumab arm depends on response to 1st-line therapy Response to 1st-line therapy and choice of 2nd-line treatment bevacizumab arm Modest, et al. ASCO 2014

30 1st-Line PFS in Relation to 2nd-Line mab Use Modest, et al. ASCO 2014

31 Overall Survival from Start of Study According to 2nd-line Therapy Modest, et al. ASCO 2014

32 Duration of 2nd-line Treatment Modest, et al. ASCO 2014

33 Duration of 2nd-line mab Treatment Modest, et al. ASCO 2014

34 抗 EGFR 抑制剂改善进展后疗效 Trial Study arms* PFS PFS OS OS CRYSTA L 1 FIRE-3 2 PRIME 3,4 Cet + FOLFIRI (n=178) vs FOLFIRI (n=189) Cet + FOLFIRI (n=171) vs bev + FOLFIRI (n=171) Pani + FOLFOX4 (n=325) vs FOLFOX4 (n=331) 11.4 vs vs vs vs vs vs PEAK 5 Pani + mfolfox6 (n=142) vs bev + mfolfox6 (n=143) 13.0 vs vs Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17); 3. Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510); 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369: ; 5. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)

35 结论 一线取得较好效果的患者即使二线不用靶向药物, 生存仍然较长 再次证实了一线治疗的重要性一线治疗的 一线使用西妥昔单抗能最大程度的缩小肿瘤, 改变肿瘤生物学行为, 使二线治疗效果更好

36 FIRE-3 Study Gender and tumor location Dominik Modest, Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center, Klinikum Grosshadern University of Munich, Germany Abstract No: 3600

37 Effect of Gender on PFS and OS Heinemann, et al. ASCO 2014

38 左伴结肠与右伴结肠的比例 Definition of primary tumor location Right sided CRC ( midgut ): coecum to hepatic flexure Left sided CRC ( hindgut ): splenic flexure to rectum Colon transversum tumors (n=9) were excluded Distribution of right- and left-sided primaries in FIRE-3 20% 3%* Statistics Differences in response (ORR) and survival (PFS/OS) within both treatment arms were calculated using two-sided Fisher s exact and log-rank test, respectively. 44% 77% Using a backward elimination design, COX regression anaylsis was performed taking baseline characteristics plus BRAF and PIK3CA mutations into account. 33% *tumors of the transversum were excluded from further analysis Heinemann, et al. ASCO 2014

39 Effect of Primary Tumor Location on ORR Location of primary tumor Overall Response Rate (ORR) FOLFIRI plus Cetuximab (n= 167) p* (OR) right sided n=30 left sided n= % 70.1% (2.7) FOLFIRI plus Bevacizumab (n=166) p* (OR) right sided n=39 left sided n= % 62.2% 0.14 (1.7) legend: p* = two-sided Fisher s exact test p; OR = Odds ratio Heinemann, et al. ASCO 2014

40 Heinemann, et al. ASCO 2014

41 Multivariate COX Regression Analysis FOLFIRI + Cetuximab Progression-free Survival HR (95% CI) Age (cont.) 1.02 ( ) 0.13 ECOG (0 vs. 1-2) 1.03 ( ) 0.88 Location (left vs. right) 0.43 ( ) Gender (m vs. f) 0.63 ( ) BRAF (wt vs. mut) 0.35 ( ) < p FOLFIRI + Bevacizumab Progression-free Survival HR (95% CI) Age (cont.) 1.01 ( ) 0.48 ECOG (0 vs. 1-2) 1.43 ( ) Location (left vs. right) 1.13 ( ) Gender (m vs. f) 0.77 ( ) 0.17 BRAF (wt vs. mut) 0.27 ( ) < p FOLFIRI + Cetuximab Overall Survival HR (95% CI) Age (cont.) 1.02 ( ) 0.25 ECOG (0 vs. 1-2) 1.36 ( ) 0.19 Location (left vs. right) 0.34 ( ) < Gender (m vs. f) 0.79 ( ) 0.31 BRAF (wt vs. mut) 0.40 ( ) p FOLFIRI + Bevacizumab Overall Survival HR (95% CI) Age (cont.) 0.99 ( ) 0.34 ECOG (0 vs. 1-2) 1.92 ( ) Location (left vs. right) 1.04 ( ) 0.89 Gender (m vs. f) 1.51 ( ) 0.08 BRAF (wt vs. mut) 0.28 ( ) < p Legend: OS = overall survival, PFS= progression free survival, ORR= objectivel response rate, mo= Months, p= Logrank-test p; *= two-sided Fisher s exact test p

42 德国 AIO-04 研究 : 5FU+/- 奥沙利铂用于局部进展期直肠癌术前 CRT 和术后辅助化疗的对比研究 Abstract No: 3500

43 Slide 5 主要终点 :3 年 DFS 率 Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

44 Slide 18 Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

45 Slide 23 Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

46 AIO 0207: Treatment algorithms Abstract No: 3503 Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

47 Primary endpoint TFS: <br />No therapy vs. FP/Bev Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

48 TFS: All arms Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

49 OS from start of maintenance Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

50 mcrc 一线 CapeOX 诱导化疗后 Cape/Bev 维持对比单纯观察的研究 <br />Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in <br />metastatic colorectal cancer <br /><br />Final results and subgroup analyses of the<br />phase 3 CAIRO3 study <br />of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) Abstract No: 3504 Presented By Miriam Koopman at 2014 ASCO Annual Meeting

51 Study design: <br />Primary Endpoint: PFS2 Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

52 Slide 5 Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

53 Slide 6 Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

54 Slide 6 Presented By Leonard Saltz at 2014 ASCO Annual Meeting

55 结论 Abstract No:3558: 证实了一线治疗的重要性一线治疗的重要性 Abstract No:3600: 爱必妥能延长晚期左伴结肠癌患者的 OS 至 38.7 个月 Abstract No:3500: 奥沙利铂加入围手术期治疗显著延长了局部进展期直肠癌患者的 DFS Abstract No:3503,3504: 维持治疗能延长 mcrc 患者的 PFS, 但无法延长 OS, 需要考虑维持模式的价值

56 总结 CALGB80405 研究中超过 29 个月总生存期再次证实了靶向药物在 mcrc 治疗中的地位 CALGB80405 研究结果仅限于 KRAS2 野生的 mcrc, 到目前为止结果还不成熟,RAS 的筛选可能会改变结果 临床研究的不断进展, 慢慢改变我们的治疗和提高患者的生存

57 谢谢!

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