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1 28 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(1) DOI: /j.issn 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析 金启成, 杨薏帆, 闫涵, 曹邦伟 ( 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 比较单纯化学药物治疗 ( 化疗 ) 方案与化疗联合靶向治疗 ( 贝伐单抗或西妥昔单抗 ) 对于治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性的差异, 以指导临床用药 方法 : 在 Pubmed,Embase, 中国期刊全文数据库, 万方以及重庆维普数据库中搜索各种化疗方案及其联合靶向药物治疗晚期结直肠癌的临床研究 对纳入的文章逐篇进行质量评估 采用 Meta 分析软件 Review Manager 对化疗与化疗联合靶向治疗结直肠癌的疗效及安全性进行系统评价 结果 : 共有 11 篇文献纳入 Meta 分析 在总缓解率 ( 完全缓解 + 部分缓解 ) 方面, 化疗联合靶向治疗组明显优于单纯化疗组 (OR=0.48,95%CI:0.37~0.63, P<0.001) 恶心呕吐 腹泻 肝损害 骨髓抑制 神经系统不良反应等不良反应中, 两组差异无统计学意义 (P>0.05) 结论: 在中国晚期结直肠癌患者中, 化疗联合靶向治疗的疗效明显优于单纯化疗, 但不良反应发生率二者无明显差别 [ 关键词 ] 晚期结直肠癌 ; 化学药物治疗 ; 靶向治疗 A Meta-analysis of the chemotherapy and the chemotherapy combined with targeted drugs in Chinese patients with advanced colorectal cancer JIN Qicheng, YANY Yifan, YAN Han, CAO Bangwei (Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract Objective: To compare the difference of efficacy and safety between the chemotherapies and the chemotherapies combined with targeted drugs in advanced colorectal cancer. Methods: Pubmed, Embase, CNKI, Wanfang database, and VIP database were used to search a variety of chemotherapy regimens and their co-targeted drug 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 金启成, 硕士研究生, 主要从事胃肠道肿瘤方面的研究 通信作者 (Corresponding author): 曹邦伟, bangweicao@yahoo.cn 基金项目 (Foundation items): 北京市 215 高层次卫生人才资助项目 ( ); 北京市 十百千 人才资助项目 ( ); 首都医科大学本科生科研创新项目 ( ) This work was supported by Grants of Beijing Municipal 215 High-level Health Person Foundation Project ( ), Grants of Beijing Municipal Ten, Hundred, thousand Person Foundation Project ( ) and Undergraduate Research and Innovation Project of Capital Medical University ( ), P. R. China.

2 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析金启成, 等 29 therapy in advanced colorectal cancer. A systematic review of comparing chemotherapy plus targeted therapy with chemotherapy alone was conducted by Meta-analysis software Review Manager Results: Eleven trials and 973 patients in total were analyzed in this meta-analysis. The overall response rate (CR+PR) of the chemotherapy combined with targeted drugs was obviously higher than that of the chemotherapy alone (OR=0.48, 95% CI: , P<0.001). No difference in the five adverse reactions (nausea, vomiting, diarrhea, liver damage, bone marrow suppression, and neurotoxicity) was found between the chemotherapy combined with targeted drugs and the chemotherapy alone (P>0.05). Conclusion: In the advanced colorectal cancer in Chinese patients, the efficacy of the chemotherapy combined with targeted drugs is more dominant than chemotherapy alone. The adverse Key words reactions are not revealed any significant differences in the 2 therapy methods advanced colorectal cancer; chemotherapy; targeted drug 结直肠癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之 一, 在世界范围内发病率位于第 3, 病死率位于第 4, 在我国病死率排第 5 位 [1-2] 目前对于早期结直肠癌 主要的治疗方法是手术或者联合辅助化学药物治疗 ( 化疗 ), 而对于晚期结直肠癌无法手术或术后复发 的患者, 主要以化疗和分子靶向治疗 [3] 常用的一 线化疗方案为氟尿嘧啶 (FU) 及亚叶酸钙 (leucovorin calcium,lv) 联合奥沙利铂 (FOLFOX) 或伊立替康 (FOLFIRI), 长期的临床实践表明这两种化疗方案在 晚期结直肠癌的治疗中取得了较好的临床效果 [4-5] 目前由以上两种方案所衍生的各种改良或者实施 方便的化疗方案也在临床实践中不断地发展和完 善, 但临床有效率始终徘徊于 10%~40% [6-7] 因此, 对于晚期结直肠癌患者的化疗终究显示出了瓶颈 现象 随着基础研究的深入和转化医学的进展, 针对血管生长因子受体 (vascular endothelial growth factor,vegr) 靶点的贝伐单抗 ( 安维汀,avastin, bevacizumab) 和针对表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 靶点的西妥昔单抗 ( 爱 必妥,erbitux,cetuximab) 在结直肠癌的临床治疗 中逐步得以应用 [8-9] 使用已有的化疗方案联合上 述分子靶向治疗药物取得了较为满意的效果 本研 究拟通过对中国晚期结直肠癌患者相关治疗文献的 查阅与复习, 以期对目前常用的一线化疗方案或联 合靶向药物在疗效及安全性方面做出综合评价 1 资料与方法 排除标准 :1) 个案报道或综述类的文献 ; 2) 无对照组的 基本数据不全的 失访过多的研究 ; 3) 重复的报道只选择最新的报道 1.2 检索策略 中文数据库使用中国知网中国期刊全文数据库 ( 万方数据库 ( wanfangdata.com.cn/) 重庆维普数据库 ( cqvip.com/) 会议和博士论文数据库 ; 外文数据库使用 Medline( 和 Embase( 计算机检索公开发 表的晚期结直肠癌全身治疗的相关文献 文献检索 关键词包括 : 结直肠癌 奥沙利铂 伊立替康 西 妥昔单抗 贝伐单抗 advanced colorectal cancer oxaliplatin irinotecan cetuximab bevacizumab FOLFOX FOLFIRI 1.3 质量评定与数据提取 根据改良 Jadad 评价量表进行质量评价 :1) 研 究是否采用随机与对照 ;2) 研究采用的随机化分组 是否隐藏 ;3) 研究是否描述失访与退出的数目和理 由 由两名研究者 ( 金启成, 杨薏帆 ) 独立阅读文 献并提取数据, 如遇到不同意见则由另一研究人员 ( 曹邦伟 ) 决定是否纳入 每篇纳入文献提取以下 数据 : 第一作者 发表时间 病例数 体力活动状 态 (performance status,ps) 评分 治疗方案 疗程 总缓解率 不良反应等 1.1 纳入和排除标准纳入标准 :1) 病理学或组织学证实为结直肠癌, 经手术或影像学检查分期为 III 期或 IV 期 ;2) 试验组与对照组除使用靶向药物与否外, 其他治疗完全相同 ;3) 所有纳入研究的患者为中国人群 1.4 评价指标总缓解率 : 完全缓解 (complete remission,cr) 率 + 部分缓解 (partial remission,pr) 率 不良反应 : 按照世界卫生组织 (WHO) 抗癌药急性及亚急性毒性分级标准或美国国立癌症研究所常见毒性事件

3 30 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) (NCI. CTC)3.0 毒性评价标准, 取 1~4 级为研究对象 2 结果 1.5 统计学处理 将所有数据录入 Meta 分析软件 Review Manager 5.1.7( 进行统计学分 析 对于纳入分析的 11 篇文献的数据进行异质性检 验 显著性检验水平设定为 P=0.05, 当 P 0.05 时, 认为各文献数据间无异质性, 采用固定效应模型 (fixed effect model,fem) 进行分析 ; 当 P<0.05 时, 认为各文献数据间存在异质性, 采用校正后的随机 效应模型 (random effect model,rem) 进行分析 发 表性偏倚的评估以漏斗图展示, 并给出 Meta 分析的 森林图结果 2.1 文献筛选结果与纳入文献特征最初筛选 176 篇, 通过阅读全文, 根据纳入标准和排除标准, 排除文献 165 篇, 纳入符合要求的文献 11 篇, 共包括晚期结直肠癌患者 973 例, 其中应用单纯化疗治疗的患者 514 例, 应用化疗联合靶向治疗的患者 459 例 ( 表 1) 在纳入分析的 11 篇文献中,5 篇为随机对照试验 (randomized controlled trial,rct) 研究,6 篇为回顾性研究 所有文献均未提及随机分组的方法和分组是否隐藏 对于失访和退出的病例, 在 1 篇研究中有例数描述, 但未提及原因, 因此纳入文献质量评价一般 表 1 纳入研究的一般资料 Table 1 General information of included studies 文献来源 化疗周期数 治疗方案 ECOG 评分 KPS 评分 n CR/ 例 PR/ 例 4 周期 FuFOX(FU2000 mg/m 2 持续静脉注射 24 h; 陈志刚等 [10], LV500 mg/m 2 ;oxaliplatin50 mg/m 2 ; 每周 1 次 ) 2011 年 FuFOX+ cetuximab 400 mg/m 2 第 1 天 ; 250 mg/m 2, 每周 1 次 胡凤等 [11], 2010 年 >2 周期 FOLFIRI(LV 400 mg/m 2 第 1 天 ;irinotecan 180 mg/m 2 第 1 天 ;FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 2400 mg/m 2 持续静脉注射 46 h; 每 2 周 1 次 ) FOLFIRI+ cetuximab 500 mg/m 2 第 1 天 ; 每 2 周 1 次 李红梅等, 2 周期 FOLFIRI(LV 200 mg/m 2 第 1~5 天 ;irinotecan 180 mg/m 年 第 1 天 ; FU 400 mg/m 2 第 1~5 天 ; 每 3 周 1 次 ) FOLFIRI+ bevacizumab 5 mg/kg 第 1 天 ; 每 3 周 1 次 林莉等 [13], 2010 年 3 周期 IFL(irinotecan 5 mg/m 2 ;LV20 mg/m 2 ;FU 500 mg/m 2 持续静脉注射 6~8 h 第 1 天 第 8 天 第 15 天 第 22 天 ; 每 6 周 1 次 ) IFL+ bevacizumab 5 mg/kg 第 1 天 ; 每 2 周 1 次 刘杰克等, 2 周期 IFL (irinotecan 5 mg/m 2 ;LV200 mg/m 2 第 1~2 天 ; 2011 年 FU 400 mg/m 2 第 1~2 天 ; 每 2 周 1 次 ) IFL+ bevacizumab 5 mg/kg 第 1 天 ; 每 2 周 1 次 马冬等 [15], 2009 年 4 周期 FOLFOX4(FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 600mg/m 2 持续静脉注射 24 h 第 1 天, 第 2 天 ;LV200 mg/m 2 第 1 天, 第 2 天 ;oxaliplatin 85 mg/m 2 ; 每 2 周 1 次 ) FOLFOX4+ cetuximab 500 mg/m 2 第 1 天 ; 每 2 周 1 次 茅慧等 [16], 20 年 8 周期 FOLFIRI(LV 200 mg/m 2 第 1 天 ;irinotecan 180 mg/m 2 第 1 天 ;FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 2400 mg/m 2 持续静脉注射 46 h; 每 2 周 1 次 ) FOLFIRI+ cetuximab 500 mg/m 2 第 1 天 ; 每 2 周 1 次

4 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析金启成, 等 31 续表 文献来源 化疗周期数 治疗方案 ECOG 评分 KPS 评分 n CR/ 例 PR/ 例 茅慧等 [17], 20 年 8 周期 FOLFOX4(FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 600 mg/m 2 持续静脉注射 24 h 第 1 天, 第 2 天 ;LV 200 mg/m 2 第 1 天, 第 2 天 ;oxaliplatin 85 mg/m 2 ; 每 2 周 1 次 ) FOLFOX4+ cetuximab 500 mg/m 2 第 1 天 ;250 mg/m 2, 每周 1 次 王晓红等 [18], >4 周期 FOLFIRI(LV 400 mg/m 2 第 1 天 ;irinotecan 180 mg/m 年 第 1 天 ;FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 2400 mg/m 2 持续静脉注射 46 h; 每 2 周 1 次 ) FOLFIRI+ cetuximab 400 mg/m 2, 第 1 天 ;250 mg/m 2, 每周 1 次 34 魏阳等 [19], 2010 年 4 周期 FOLFOX4(FU 400 mg/m 2 第 1 天 ;FU 600 mg/m 2 持续静脉注射 24 h 第 1 天, 第 2 天 ;LV200 mg/m 2 第 1 天, 第 1 天 ;oxaliplatin 85 mg/m 2 ; 每 2 周 1 次 ) FOLFOX4+ cetuximab 400 mg/m 2, 第 1 天 ;250 mg/m 2, 每周 1 次 谢建明等 [20], 6 周期 FOLFOX4(FU400 mg/m 2 第 1 天 ;FU600 mg/m 2 持续静 2010 年脉注射 24 h 第 1 天, 第 2 天 ;LV200 mg/m 2 第 1 天, 第 2 天 ;oxaliplatin 85 mg/m 2 ; 每 2 周 1 次 ) FOLFOX4+ Bevacizumab 5 mg/kg 第 1 天 ; 每 2 周 1 次 ECOG 评分 : 美国东部肿瘤协作组体力状态评分 ;KPS 评分 :Karnofsky 功能状态评分 ;RCT: 随机对照试验 ;CR: 完全缓解 ;PR: 部分缓解 ;LV: 亚叶酸钙 ; FU: 氟尿嘧啶 ;irinotecan: 伊立替康 ;oxaliplatin: 奥沙利铂 ;cetuximab: 西妥昔单抗 ;bevacizumab: 贝伐单抗 2.2 总缓解率评价 根据 11 篇文献的数据, 采用 Review Manager 软件进行分析, 两组异质性检验显示, 差 异无统计学意义 (P=0.29), 因此采用固定效应模 型进行分析, 结果显示化疗联合单抗的总缓解率 为 48.4%, 显著高于单纯化疗 32.3% 的总缓解率 (OR=0.48,95%CI:0.37~0.63,P<0.001) 化疗联合 单抗治疗与单纯化疗总缓解率的 Meta 分析结果森 林图见图 安全性评价 在 11 篇文献中, 两种治疗方案的不良反应包 括 : 恶心呕吐 腹泻 肝损伤 骨髓抑制 神经系 统不良反应等 恶心呕吐 共有 6 篇文献报道了恶心呕吐方面的不良反 应, 纳入分析的患者共 375 例 ; 其中 135 例患者出 现恶心呕吐, 试验组与对照组的异质性检验显示, 两组间差异无异质性 (P=0.87) 采用固定效应模型 分析, 结果显示两组间差异无统计学意义 (OR=1.13, 95% CI: 0.73~1.73,P=0.59), 其森林图见图 腹泻共有 6 篇文献报道了腹泻方面的不良反应, 纳入分析的患者共 383 例, 其中 135 例患者出现腹泻, 试验组与对照组的异质性检验显示, 两组间无异质性 (P=0.91) 采用固定效应模型分析, 结果显示两组间差异无统计学意义 (OR=0.83,95% CI: 0.53~1.32,P=0.44), 其森林图见图 肝功能损害共有 6 项研究报道了肝功能损害方面的不良反应, 纳入分析的患者共 374 例 ; 其中 97 例患者出现肝损害 试验组与对照组的异质性检验显示两组间无异质性 (P=0.90) 采用固定效应模型分析, 结果显示两组间差异无统计学意义 (OR=0.89,95% CI: 0.54~1.46,P=0.64), 其森林图见图 骨髓抑制共有 5 篇文献报道了骨髓抑制方面的不良反应, 纳入分析的患者共 308 例 ; 其中 162 例患者

5 32 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 出现骨髓抑制 试验组与对照组的异质性检验显示两组间无异质性 (P=0.51) 采用固定效应模型分析, 结果显示两组间差异无统计学意义 (OR=0.84, 95%CI: 0.53~1.31,P=0.43), 其森林图见图 神经系统不良反应共有 5 篇文献报道了神经系统方面的不良反 应, 纳入分析的患者共 307 例 ; 其中 156 例患者出现神经系统不良反应, 试验组与对照组异质性检验显示两组间无异质性 (P=0.60) 采用固定效应模型分析, 结果显示两组间差异无统计学意义 (OR=0.73, 95% CI: 0.43~1.24,P=0.24), 其森林图见图 6 图 1 化疗联合靶向治疗与单纯化疗总缓解率的评价 Figure 1 Evaluation of overall remission rate between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy alone. 图 2 化疗联合靶向药物和单纯化疗引起恶心呕吐的比较 Figure 2 Comparison of nausea and vomiting between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy.

6 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析金启成, 等 33 图 3 化疗联合靶向药物和单纯化疗引起腹泻的比较 Figure 3 Comparison of diarrhea between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy alone. 图 4 化疗联合靶向药物和单纯化疗引起肝功能损害的比较 Figure 4 Comparison of hepatic lesion between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy alone. 图 5 化疗联合靶向药物和单纯化疗引起骨髓抑制的比较 Figure 5 Comparison of myelosuppression between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy alone.

7 34 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 图 6 化疗联合靶向药物和单纯化疗引起神经系统不良反应的比较 Figure 6 Comparison of neurotoxicity between the chemotherapy combined with targeted drug and the chemotherapy. 3 讨论近年来, 随着科技的不断发展, 治疗结直肠癌的化疗药物不断涌现, 从最早的 FU 类药物及其衍生物, 到目前常用的奥沙利铂 (L-OHP) 伊立替康 (CPT-11) 等 各种化疗药物的作用机制各不相同, 例如 FU 在细胞内转化为 5- 氟脱氧尿嘧啶核苷酸 (5F-dUMP), 从而与脱氧尿嘧啶核苷酸竞争脱氧胸苷酸合成酶, 抑制 DNA 的合成 ;CPT-11 作用于 DNA 拓扑异构酶 I, 可选择性抑制其活性, 进而引起 DNA 结构和功能的改变 ;L-OHP 则是通过生成烷化物结合 DNA, 阻断 DNA 的复制和转录 因此, 根据各种化疗药物作用机制的不同, 衍生出多种不同的化疗药物联合应用方案, 例如 :FOLFOX, FOLFIRI,XELOX 及 IFL 等 [21] 随着分子靶向治疗在肺癌 乳腺癌等的治疗领域中地位不断提高, 结直肠癌的靶向治疗药物也成为研究的热点 目前已有针对血管内皮生长因子的贝伐单抗和针对 EGFR 的西妥昔单抗两种分子靶向药物在结直肠癌的临床治疗中得到较为广泛的应用 [22] 不同于传统化疗药物的作用机制, 贝伐单抗是通过抑制肿瘤血管生成 并使肿瘤血管一过性正常化来抑制肿瘤生长 ; 而西妥昔单抗则是通过与 EGFR 结合, 阻断 EGFR 信号通路, 从而达到抑制肿瘤生长的目的 近几年分子靶向药物与化疗联合应用的临床结果显示, 联合应用可使晚期结直肠癌患者的疗效得到进一步的提高 [23] 因此, 针对靶向药物临床应用的研究也逐渐成为热点 同时, 在结直肠癌化疗疗效不断提高的过程中, 化疗的安全性始终为人们所重视, 常见的化疗方案毒副作用有恶心呕吐 腹泻 肝功能损害 骨髓抑制 神经系统不良反应 脱发等 [24] 出于对二者联合应用的综合疗效及安全性考虑, 目前对于常规化疗方案中联合靶向药物是否 优于单纯的化疗, 尚存在一定的争议与分歧 [25] 对 晚期结直肠癌患者更合适采用化疗联合靶向治疗还是单纯化疗? 本研究对相关临床研究文献进行了搜索, 共纳入文献 11 篇, 总计 973 名患者 然后对总缓解率, 恶心呕吐 腹泻 肝功能损害 骨髓抑制及神经系统损害方面的不良反应发生率进行了系统评价 Meta 分析结果显示, 常规化疗联合靶向治疗在疗效上明显优于单纯化疗 而对于常见的恶心呕吐 腹泻 肝损害 骨髓抑制 神经系统不良反应等, 化疗联合靶向治疗与单纯化疗并无明显差别, 其联合治疗的安全性得到了充分肯定 本研究结果表明, 对于晚期结直肠癌患者, 常规化疗联合靶向治疗相比单纯化疗, 在总缓解率上有明显的提高, 而在安全性方面无明显差异 因此, 在患者能够耐受联合治疗方案的前提下, 常规化疗联合靶向治疗可作为晚期结直肠癌患者首选的治疗方案 当然, 本研究存在局限性 : 首先因所纳入的研究源数据提供不充分, 尚有白细胞及血小板降低 静脉炎 脱发 皮疹 胆碱能综合征等不良反应未进行系统评价, 故不能排除这其中存在差异的可能性 ; 其次, 本研究仅评价了近 5 年的国内外报道中国人群的文献, 而中国地域广阔, 且医疗水平及报道准确性参差不齐, 可能造成分布上的偏倚 ; 此外, 本研究总体纳入的文献质量不高, 且有些为回顾性研究, 可能存在一定的选择性偏倚 实施偏倚或测量偏倚 因此, 在以后的研究中, 需要提高试验设计的缜密与完整性 增大样本量等, 以增加试验结果的论证强度

8 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析金启成, 等 35 参考文献 1. Roh SA, Choi EY, Cho DH, et al. Characterization of biological responses of colorectal cancer cells to anticancer regimens[ J]. J Korean Surg Soc, 20, 83(1): 张思维, 雷正龙, 李光琳, 等. 中国肿瘤登记地区 2005 年发病死亡资料分析 [ J]. 中国肿瘤, 2009, 18(): ZHANG Siwei, LEI Zhenglong, LI Guanglin, et al. A report of cancer incidence and mortality from cancer registries in China, 2005[ J]. China Cancer, 2009, 18(): Glimelius B, Cavalli-Björkman N. Metastatic colorectal cancer: current treatment and future options for improved survival. Medical approachpresent status[ J]. Scand J Gastroenterol, 20, 47(3): Hosokawa A, Ogawa K, Ando T, et al. Preventive effect of traditional Japanese medicine on neurotoxicity of FOLFOX for metastatic colorectal cancer: a multicenter retrospective study[ J]. Anticancer Res, 20, 32(7): Kumamoto K, Kuwabara K, Tajima Y, et al. Thymidylate synthase and thymidine phosphorylase mrna expression in primary lesions using laser capture microdissection is useful for prediction of the efficacy of FOLFOX treatment in colorectal cancer patients with liver metastasis[ J]. Oncol Lett, 20, 3(5): Jiang WQ, Fu FF, Li YX, et al. Molecular biomarkers of colorectal cancer: prognostic and predictive tools for clinical practice[ J]. J Zhejiang Univ Sci B, 20, 13(9): Wei L, Lin J, Xu W, et al. Scutellaria barbata D. Don inhibits tumor angiogenesis via suppression of Hedgehog pathway in a mouse model of colorectal cancer[ J]. Int J Mol Sci, 20, 13(8): Nakayama G, Uehara K, Ishigure K, et al. The efficacy and safety of bevacizumab beyond first progression in patients treated with first-line mfolfox6 followed by second-line FOLFIRI in advanced colorectal cancer: a multicenter, single-arm, phase II trial (CCOG-0801) [ J]. Cancer Chemother Pharmacol, 20, 70(4): Holubec L, Liska V, Matejka VM, et al. The role of cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer[ J]. Anticancer Res, 20, 32(9): 陈志刚, 钟鸣. 西妥昔单抗联合 FUFOX 方案治疗转移性结肠癌临床疗效评估 [ J]. 现代中西医结合杂志, 2011, 20(24): CHEN Zhigang, ZHONG Ming. Effect of cetuximab combined with FUFOX regimen in treatment of patients with advanced colorectal cancer[ J]. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 2011, 20(24): 胡凤, 王强, 王晓红, 等. 西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察 [ J]. 内蒙古医学杂志, 2010, 42(6): HU Feng, WANG Qiang, WANG Xiaohong, et al. Cetuximab combjned with chemotherapy in the treatment of advance colorectal cancer. [ J]. Inner Mongolia Medical Journal, 2010, 42(6): 李红梅, 陆海军, 冯锐, 等. 贝伐单抗治疗转移性结直肠癌 20 例近期疗效观察 [ J]. 山东医学, 2007, 47(14): LI Hongmei, LU Haijun, FENG Rui, et al. Recent curative effect observation of 20 cases of metastatic colorectal cancer theat by Bevacizumab.[ J]. Shandong Medical Journal, 2007, 47(14): 林莉, 徐建明, 王岩, 等. 贝伐单抗联合伊立替康为主方案一线治疗转移性结直肠癌的临床评价 [ J]. 中华肿瘤学杂志, 2010, 32(10): LIN Li, XU Jianming, WANG Yan, et al. Evaluation of bevadzumab combined with irmotegan-based regimen as the first-line treatment for patients wim metastatic colorectal cancer[ J]. Chinese Journal of Oncology, 2010, 32(10): 刘克杰, 郑勇斌, 童仕伦, 等. 贝伐单抗联合化疗治疗进展期转移性结直肠癌临床观察 [ J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2011, 20(10): LIU Kejie, ZHENG Yongbin, TONG Shilun, et al. Clinical research of Bevacizumab plus chemotherapy for advanced metastatic colorectal cancer[ J]. Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011, 20(10): 马冬, 董秋美. 西妥昔单抗联合 FOLFOX4 方案在转移性结直肠癌一线治疗的疗效预测 [ J]. 循证医学, 2009, 9(3): MA Dong, DONG Qiumei. Prediction for cetuximab combination with FOLFOX4 regimen in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[ J]. The Journal of Evidence-Based Medicine, 2009, 9(3): 茅慧, 石燕, 王治宽, 等. 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 与单用 FOLFIRI 方案治疗转移性结直肠癌近期疗效的对照研究 [ J]. 现代生物医学进展, 20, (10): MAO Hui, SHI Yan, WANG Zhikuan, et al. The short-term therapeutic effect of cetuximab plus FOLFIRI versus FOLFIRI alone in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer[ J]. Progress in Modern Biomedicine, 20, (10): 茅慧, 石燕, 戴广海. 西妥昔单抗联合 FOLFOX 4 方案一线治疗转移性结直肠癌的临床观察 [ J]. 临床肿瘤学杂志, 20, 17(4): MAO Hui,SHI Yan,DAI Guanghai.Clinical observation of cetuximab plus FOLFOX4 regimen as the first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer[ J]. Chinese Clinical Oncology, 20, 17(4): 王晓红, 黄颖. 比较单用 FOLFIRI 化疗方案及其与西妥昔单抗联用治疗晚期结肠癌的疗效 [ J]. 中国临床药理学杂志, 2011, 27(): WANG Xiaohong, HUANG Ying. Comparison the effects of single used FOLFIRI and its combination with cetuximab in the treatment colorectal cancer[ J]. Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2011, 27():

9 36 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 魏阳, 周行, 谢华, 等. 西妥昔单抗联合 F O L F OX 4 与单用 FOLFOX4 方案治疗晚期结肠癌临床疗效观察 [ J]. 当代医学, 2010, 16(16): 6-8. WEI Yang, ZHOU Xing, XIE Hua, et al. Clinical efficacy observation of chemotherapy of Cetuximab combined with FOLFOX4 compare with FOLFOX4 alone in the treatment of patients with advanced colorectal cancer[ J]. Contemporary Medicine, 2010, 16(16): 谢建明, 谢亚琳, 陈锦章, 等. 贝伐单抗联合 FOLFOX4 治疗晚期结直肠癌临床研究 [ J]. 中国热带医学, 2010, 10(11): XIE Jianming, XIE Yalin, CHEN Jinzhang, et al. Effect of bevacizumab combined with FOLFOX4 on advanced colorectal cancer[ J]. China Tropical Medicine, 2010, 10(11): Van Cutsem E, Oliveira J, ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis treatment and follow-up[ J]. Ann Oncol, 2009, 20(4): Knijn N, Tol J, Punt CJ. Current issues in the targeted therapy of advanced colorectal cancer[ J]. Discov Med, 2010, 9(47): Welch S, Spithoff K, Rumble RB, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: a systematic review[ J]. Ann Oncol, 2010, 21(6): Glimelius B, Garmo H, Berglund A, et al. Prediction of irinotecan and 5-fluorouracil toxicity and response in patients with advanced colorectal cancer [ J]. Pharmacogenomics J, 2011, 11(1): Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A, et al. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment [ J]. Ann Oncol, 2010, 21(5): ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 金启成, 杨薏帆, 闫涵, 曹邦伟. 化学药物治疗及其联合靶向治疗对中国人群晚期结直肠癌疗效与安全性的 Meta 分析 [ J]. 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1): DOI: /j.issn Cite this article as: JIN Qicheng, YANY Yifan, YAN Han, CAO Bangwei. A Meta-analysis of the chemotherapy and the chemotherapy combined with targeted drugs in Chinese patients with advanced colorectal cancer[ J]. International Journal of Pathology and Clinical Medicine, 2013, 33(1): DOI: /j.issn

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