宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 821 了 Mayo Clinic 方案 (5-FU 425 mg/m 2 静脉推注 d 1 ~ 5; 四氢叶酸 20 mg/m 2 静脉推注 d 1 ~ 5; 每 4 周重复 ) De Gramont 方案 (5-FU 400 m

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1 820 肿瘤 2013 年 9 月第 33 卷第 9 期 TUMOR Vol. 33, September 2013 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 宋卫峰, 王雷, 蔡讯, 李晓宇, 王理伟上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨接受以 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU) 为基础的一线 二线化疗方案的晚期结直肠癌患者的 5-FU 给药剂量 ( 基于或不基于体表面积计算 ) 与 5-FU 血药浓度和生存之间的关系 方法 :192 例晚期结直肠癌患者接受以 5-FU 为基础的 FOLFOX(5-FU 亚叶酸钙和奥沙利铂 ) 和 FOLFIRI(5-FU 亚叶酸钙和伊立替康 ) 方案作为一线和二线化疗 ( 或相反顺序 ) 治疗过程中, 依据患者的不良反应调整 5-FU 剂量, 同时检测 5-FU 的稳态血药浓度 结果 :5-FU 的血药浓度与持续输注剂量无关 (r = 66,P = 0.146), 与基于体表面积计算的持续输注剂量也无关 (r = 56,P = 0.217) 高 5-FU 血药浓度组 (> 30 μg/l) 患者的中位生存时间为 31.4 个月, 低 5-FU 血药浓度组 (< 30 μg/l) 患者的中位生存时间为 14.5 个月 (P = 01) 在高 5-FU 血药浓度组中,3 ~ 4 级中性粒细胞减少和手足综合征更常见 结论 :5-FU 血药浓度监测对晚期结直肠癌患者可能是一种确定 5-FU 安全有效剂量的依据之一 [ 关键词 ] 结直肠肿瘤 ; 药物疗法, 联合 ; 氟尿嘧啶 ; 血药浓度 [ 中图分类号 ] R735.3 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) The relationship between the dose of fluorouracil and its plasma concentration and the survival of patients with advanced colorectal cancer SONG Wei-feng, WANG Lei, CAI Xun, LI Xiao-yu, WANG Li-wei Department of Medical Oncology, Shanghai First People s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To investigate the relationship between 5-FU (5-fluorouracil) dose (based on body surface area or not) and its plasma concentration and the overall survival of patients with advanced colorectal cancer receiving 5-FU-based chemotherapy regimens as standard first- and second-line treatment. Methods: One hundred and ninety-two patients with advanced colorectal cancer received 5-FU-based chemotherapy regimens of FOLFOX (5-FU, calcium folinate and oxaliplatin) and FOLFIRI (5-FU, calcium folinate and irinotecan ) as first-line and second-line chemotherapy, respectively or in a reverse sequence. Plasma concentration of 5-FU at steady state was examined when the dose of 5-FU was adjusted according to the toxicity in each patient. Results: The plasma concentration of 5-FU was not associated with the dose of continuous infusion of 5-FU (r = 66, P = 0.146), and also not associated with the dose of infusional 5-FU based on body surface area (r = 56, P = 0.217). Median overall survival was 31.4 months for patients with high plasma concentration of 5-FU (> 30 μg/l) versus 14.5 months for patients with low plasma concentration of 5-FU (< 30 μg/l) (P = 01). The adverse effects including grades 3-4 neutropenia and hand foot syndrome were more frequent in patients with high plasma concentration of 5-FU. Conclusion: The monitoring of plasma concentration of 5-FU may be a basis for dose adjustment of 5-FU in safe and effective range for patients with advanced colorectal cancer. [KEY WORDS] Colorectal neoplasms; Drug therapy, combination; Fluorouracil; Plasma concentration [TUMOR, 2013, 33 (09): ] 虽然越来越多的药物应用于晚期结直肠癌患者的治疗, 但氟尿嘧啶仍然是治疗结直肠癌的基 Correspondence to: WANG Li-wei( 王理伟 ) yzwlw@yahoo.com Received Accepted 石 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU) 应用于临床已将近 50 年, 目前已证实 5-FU 持续静脉滴注较静脉推注有更好的疗效和更少的不良反应 ( 骨髓抑制 黏膜炎和腹泻, 手足综合征除外 ) [1] 在结直肠癌的治疗过程中,5-FU 的给药方法经历

2 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 821 了 Mayo Clinic 方案 (5-FU 425 mg/m 2 静脉推注 d 1 ~ 5; 四氢叶酸 20 mg/m 2 静脉推注 d 1 ~ 5; 每 4 周重复 ) De Gramont 方案 (5-FU 400 mg/ m 2 静脉推注 d 1 ~ 2, 然后 600 mg 持续静脉滴注 22 h,d 1 ~ 2; 亚叶酸钙 200 mg/m 2 静脉滴注 d 1 ~ 2; 每 2 周重复 ) FOLFOX6 方案 (5-FU 400 mg/m 2 静脉推注 d 1, 然后 mg 持续静脉滴注 46 h; 亚叶酸钙 400 mg/m 2 静脉滴注 d 1; 奥沙利铂 85 mg/m 2 静脉滴注 d 1; 每 2 周重复 ) 到 FOLFOX7 方案 (5-FU ~ mg 持续静脉滴注 46 h; 亚叶酸钙 400 mg/m 2 静脉滴注 d 1; 奥沙利铂 130 mg/m 2 静脉滴注 d 1; 每 2 周重复 ) [2-4] 临床应用 5-FU 的趋势是增加持续静脉滴注的剂量, 减少甚至取消静脉推注的剂量 作为一种细胞周期特异性的药物,5-FU 具有时间依赖性, 半衰期 (10 ~ 20 min) 较短, 持续输注 2 h 后达到稳态浓度 目前的临床研究表明,5-FU [5, 稳态血药浓度与疗效和不良反应有关 6], 而且通过基于药代动力学的剂量调整将血药浓度控制在合适的范围内能显著提高疗效, 减少不良反应 [7] 与大多数抗癌药物一样, 计算 5-FU 给药剂量的标准方法为基于体表面积 (mg/m 2 ) 的方法, 而这种方法其实并没有严格的科学依据, 仅仅是基于前期临床试验证实的最大耐受剂量而确定的 最近的研究表明, 当前的 5-FU 给药剂量对大多数患者来说, 并不能达到合适的血药浓度范围, 仅 20% ~ 30% 的患者达到了合适的剂量,40% ~ 60% 的患者剂量偏低,10% ~ 20% 的患者剂量偏高 [7] 有关体表面积与 5-FU 药代动力学之间关系的研究也表明, 体表面积与 [8, 5-FU 清除率完全缺乏相关性 9] 大量的研究证实,5-FU 药代动力学在个体间存在很大的变异性, 主要是由于 5-FU 代谢关键酶二氢嘧啶脱氢酶 (dihydropyrimidine dehydrogenase,dpd) 的 [10, 活性变异较大引起的 11] DPD 的活性由于基因多态性而存在很大差异, 同时与 5-FU 血浆清除率也密切相关 [12-14] 目前, 晚期结直肠癌的标准化疗方案为 5-FU 联合奥沙利铂的 FOLFOX 方案或联合伊立替康的 FOLFIRI 方案 既往报道的有关 5-FU 剂量 血药浓度和疗效关系的研究都是基于 5-FU 单药的方案, 对目前的晚期结直肠癌的治疗缺乏指导意义 本研究回顾性分析 5-FU 给药剂量或基于体表面积的给药剂量与 5-FU 血药浓度间的关系, 以及 5-FU 血药浓度在预测接受 5-FU 为基础的联合化疗方案的晚期结直肠癌患者的疗效和安全性方面的价值 1 资料与方法 1.1 临床资料纳入 2006 年 1 月 2010 年 10 月在上海交通大学附属第一人民医院接受治疗的 192 例晚期结直肠腺癌患者, 其中 130 例患者接受了氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗, 复发转移距辅助化疗结束 1 年以上 ;62 例患者发现时已转移, 无法手术切除 192 例晚期结直肠腺癌患者中, 男性 107 例 女性 85 例 ; 年龄 25 ~ 81 岁, 平均年龄 60 岁 病例入组标准 :(1) 病理检查证实为结直肠腺癌 ;(2) 均有不可切除的转移灶 ; (3) 至少有 1 个可测量病灶 ;(4) 治疗前有足够的骨髓功能 肝功能 ( 碱性磷酸酶 < 3 倍正常值上限, 总胆红素 < 1.5 倍正常值上限, 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶 3 倍正常值上限 ) 和肾功能 ( 肌酐 135 μmol/l);(5)who 体能状态评分 0 ~ 2 分 病例排除标准 :(1) 有中枢神经系统转移 ;(2) 有第 2 种原发肿瘤 ;(3) 发生肠梗阻 所有患者均签署知情同意书, 本研究获得上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会批准 1.2 化疗方案 FOLFOX 方案包括 FOLFOX4 mfolfox6 和 mfolfox7 FOLFOX4 方案为亚叶酸钙 200 mg/m 2,2 h 静脉输注 ;5-FU 400 mg/m 2 静脉推注, 然后 5-FU 600 mg/m 2 静脉滴注维持 22 h,d 1 ~ 2; 奥沙利铂 85 mg/m 2 静脉输注 d 1; 每 2 周重复 mfolfox6 方案为亚叶酸钙 200 mg/m 2,2 h 静脉输注 ;5-FU 400 mg/ m 2 静脉推注, 然后 mg/m 2 静脉滴注维持 46 h; 奥沙利铂 85 mg/m 2 静脉输注 d 1; 每 2 周重复 mfolfox7 方案为亚叶酸钙 200 mg/m 2, 2 h 静脉输注 ;5-FU ~ mg/m 2 静脉滴注维持 46 h; 奥沙利铂 85 mg/m 2 静脉输注 d 1; 每 2 周重复 FOLFIRI 方案为亚叶酸钙 200 mg/m 2,2 h 静脉输注 ;5-FU 400 mg/m 2 静脉推注, 然后 mg/m 2 静脉滴注维持 46 h; 伊立替康 180 mg/m 2 静脉输注 d 1 ; 每 2 周重复 5-FU 持续输注剂量依据不良反应的发生等级进行调整, 按通用不良反应术语标准 3.0 版 (Common Terminology Criteria Adverse Events Version 3.0, CTCAEv3.0) 判定不良反应的等级 如果发生 0 ~ 2 级的血液学不良反应或 0 ~ 1 级非血液学 5-FU 相关的不良反应 ( 黏膜炎和腹泻 ),5-FU 的剂量增加 20% ~ 50%; 如果发生 4 级血液学不良反应或 3 ~ 4 级非血液学 5-FU 相关的不良反应,5-FU 的剂量减少 10% ~ 30%; 如果发生 3 级血液学不良反应或 2 级非血液学 5-FU 相关的

3 822 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 不良反应,5-FU 的剂量不变 具体的剂量调整由临床医师决定 如果 5-FU 剂量改变, 则必须检测相应的血药浓度 192 例患者接受 5-FU 为基础的 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案作为一线和二线治疗 ( 或相反顺序 ), 其中 124 例 (65%) 患者接受了 FOLFOX 方案作为一线化疗, 剩余的 68 例 (35%) 患者接受了 FOLFIRI 方案作为一线化疗 174 例 (91%) 患者接受了二线化疗, 其中 108 例 (62%) 患者接受 FOLFIRI 方案化疗,66 例 (38%) 患者接受 FOLFOX 方案化疗 本组研究中, FOLFOX 作为一线化疗的平均疗程为 10 个周期, FOLFIRI 作为一线化疗的平均疗程为 8 个周期 ; FOLFOX 作为二线化疗的平均疗程为 6 个周期, FOLFIRI 作为二线化疗的平均疗程为 5 个周期 FU 血药浓度的检测在 5-FU 持续输注的 d 2 早晨 6 点收集 5 ml 外周血至 EDTA 抗凝管中, 立即离心 10 min, 取其上层血浆, 置于 - 40 冰箱中保存 5-FU 血药浓度的检测采用 Gamelin [15, 16] 等报道的高效液相色谱法, 由上海交通大学附属第一人民医院药剂科进行检测, 共检测了 613 例 ( 次 )5-FU 血药浓度 1.4 随访主要采用电话的方式进行随访, 随访截止日期为 2011 年 7 月 31 日, 有 150 例患者死亡 随访时间为 3.5 ~ 46.8 个月, 中位随访时间为 36 个月 9 例患者失访, 随访率为 95% 1.5 统计学方法采用 SPSS 13.0 软件对本研究的结果数据进行统计分析, 连续变量采用 Pearson 相关性分析, 连续变量的比较采用独立 t 检验和配对 t 检验, 率的比较采用 χ 2 检验和 Fisher 精确检验,Kaplan-Meier 法绘制生存曲线, 组间比较采用 log-rank 检验 对总生存期的多变量分析采用 COX 回归分析 P < 5 为差异有统计学意义 2 结果 FU 剂量与血药浓度的关系本组共检测了 613 例 ( 次 )5-FU 血药浓度,5-FU 血药浓度为 (29.84±11.30)μg/L, 中位血药浓度为 30.2 μg/l(6.6 ~ 75.2 μg/l), 最高血药浓度是最低血药浓度的 11.4 倍 血药浓度服从高斯分布, 偏度为 0.163, 峰度为 0.221( 图 1) 在检测的 613 例 ( 次 ) 5-FU 血药浓度中, 一线化疗时采集的 5-FU 血药浓度为 332 例 ( 次 ), 平均血药浓度为 μg/l; 二线化疗时采集的 5-FU 血药浓度为 281 例 ( 次 ), 平均血药浓度为 μg/l; 二者间差异无统计学意义 (P = 0.183) 本组 176 例患者同时采集了一线和二线化疗时的 5-FU 血药浓度, 对患者一 线和二线化疗时的平均 5-FU 血药浓度进行配对 t 检验, 结果发现一线和二线化疗时的 5-FU 血药浓度间差异无统计学意义 (28.9 μg/l vs 31.0 μg/l, P = 0.135) 5-FU 的平均持续输注剂量为 mg/d (400 ~ mg/d), 最高剂量是最低剂量的 倍 Pearson 相关性分析结果显示,5-FU 稳态血药浓度与持续输注剂量无关 (r = 66, P = 0.146, 图 2A) Frequency FU plasma concentration/(μg L -1 ) 8 F ig. 1 The histogram of frequency of patients with advanced colorectal cancer according to the plasma concentrations of 5-FU (5-fluorouracil) at steady state. 图 1 晚期结直肠癌患者 5-FU 稳态血药浓度的直方图 A B Plasma concentration 5-FU/(μg L -1 ) Plasma concentration 5-FU/(μg L -1 ) Dose of infusional 5-FU/(mg d -1 ) Dose of infusional 5-FU based on BSA/(mg m -2 d -1 ) F ig. 2 The correlation of the dose of infusional 5-FU (5-fluorouracil) (A) and the dose of infusional 5-FU based on BSA (body surface area) (B) with the plasma concentration of 5-FU in patients with advanced colorectal cancer. 图 2 晚期结直肠癌患者 5-FU 持续输注剂量 (A) 和基于体表面积计算的 5-FU 持续输注剂量 (B) 与 5-FU 血药浓度间的关系

4 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 823 基于体表面积的平均 5-FU 持续输注剂量为 867 mg m - 2 d - 1 (260 ~ mg m - 2 d - 1 ), 最高剂量是最低剂量的 10.8 倍 Pearson 相关性分析结果显示,5-FU 的稳态血药浓度与基于体表面积的 5-FU 持续输注剂量无关 (r = 56, P = 0.217, 图 2B) FU 的平均血药浓度与晚期结直肠癌患者总生存期的关系本组患者 5-FU 的中位血药浓 度是 μg/l, 平均血药浓度为 μg/l 在整个治疗过程中, 根据不良反应调整患者的 5-FU 持续输注剂量, 每次调整后重新检测 5-FU 的血药浓度, 以不同 5-FU 剂量的疗程数为权重, 得到每位患者的加权平均血药浓度 以 30 μg/l 为截点, 分为高 5-FU 平均血药浓度 (> 30 μg/l) 组 85 例和低 5-FU 平均血药浓度 (< 30 μg/l) 组 107 例 2 组患者的临床病理参数基本平衡 ( 表 1) 表 1 晚期结直肠癌不同 5-FU 血药浓度组患者的临床资料 Table 1 The characteristics of patients with advanced colorectal cancer in different plasma concentrations of 5-FU (5-fluorouracil) groups [n (%)] Characteristic 5-FU level < 30 μg/l (N = 107) 5-FU level > 30 μg/l (N = 85) P value Gender Male 59 (55) 48 (57) Female 48 (45) 37 (43) Age/year Median Range Performance status, WHO (46) 36 (42) 1 43 (40) 38 (45) 2 15 (14) 11 (13) Primary site Colon 70 (65) 52 (61) Rectum 37 (35) 33 (39) Metastatic status Synchronous 61 (57) 41 (48) Metachronous 46 (43) 44 (52) Metastatic site Liver 87 (81) 68 (80) Lung 36 (34) 26 (30) Other 42 (39) 43 (50) Number of metastases (62) 58 (68) 2 41 (38) 27 (32) Adjuvant chemotherapy Yes 70 (65) 60 (70) No 37 (35) 25 (30) Fist-line chemotherapy FOLFOX 66 (62) 58 (68) FOLFIRI 41 (45) 27 (32) Second-line chemotherapy FOLFIRI 57 (58) 51 (60) FOLFOX 42 (42) 24 (40) 5-FU bolus model mg/m 2 d 1 56 (52) 48 (56) 400 mg/m 2 d (30) 27 (32) No bolus 19 (18) 10 (12) FOLFOX: Folic acid, fluorouracil, and oxaliplatin; FOLFIRI: Folic acid, fluorouracil, and irinotecan.

5 824 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 192 例患者的中位生存时间为 21.5 个月 (18.3 ~ 24.6 个月 ) 高 5-FU 平均血药浓度组患者的中位生存时间为 31.4 个月 (26.3 ~ 36.4 个月 ), 低 5-FU 平均血药浓度组患者的中位生存时间为 14.5 个月 (11.4 ~ 17.5 个月 ), 差异有统计学意义 (P = 01, 图 3A) COX 回归分析结果显示, 良好的体能状态评分 (P < 01) 以前未接受过辅助化疗 (P < 01) 局限于肝脏的转移(P = 21) 女性 (P = 45) 和高 5-FU 血药浓度 ( > 30 μg/l)(p = 01) 是晚期结直肠癌患者的独立预后因素 年龄 肿瘤原发部位 同时性或异时性转移 转移灶数目 FOLFOX 或 FOLFIRI 作为一线和二线化疗方案的顺序以及 5-FU 的推注模式与晚期结直肠癌患者的总生存期无明显关系 (P = 0.58,P = 0.29,P = 0.42,P = 0.68, P = 0.45,P = 0.18) FU 持续输注剂量与晚期结直肠癌患者总生存期的关系本组患者 5-FU 的平均持续输注剂量是 mg/d, 以 mg/d 为截点将患者分为高 5-FU 平均持续输注剂量组 ( mg/d) 93 例和低 5-FU 平均持续输注剂量组 (< mg/d)99 例 高 5-FU 平均持续输注剂量组患者的中位生存时间为 22.5 个月, 低 5-FU 平均持续输注剂量组患者的中位生存时间为 20.5 个月,2 组间差异无统计学意义 (P = 93, 图 3B) COX 回归分析结果显示, 良好的体能状态评分 (P = 00) 以前未接受过辅助化疗 (P = 01) 单个转移灶(P = 23) 和局限于肝脏的转移 (P = 15) 是晚期结直肠癌患者的独立预后因素 年龄 性别 肿瘤原发部位 同时性或异时性转移 5-FU 平均持续输注剂量 FOLFOX 或 FOLFIRI 作为一线和二线化疗方案的顺序以及 5-FU 的推注模式与晚期结直肠癌患者的总生存期无明显关系 (P = 0.55,P = 0.12, P = 0.40,P = 0.58,P = 0.55,P = 0.37,P = 0.13) 2.4 基于体表面积计算的 5-FU 持续输注剂量与晚期结直肠癌患者总生存期的关系本组患者基于体表面积计算的平均 5-FU 剂量是 867 mg m - 2 d - 1, 以 867 mg m - 2 d - 1 为截点, 分为高 5-FU 平均剂量组 ( 867 mg m - 2 d - 1 )79 例和低 5-FU 平均剂量组 (< 867 mg m - 2 d - 1 )113 例 基于体表面积计算的高 5-FU 平均剂量组患者的中位生存时间为 22.1 个月, 低 5-FU 平均剂量组患者的中位生存时间为 21 个月,2 组间差异无统计学意义 (P = 0.129, 图 3C) COX 回归分析结果显示, 良好的体能状态评分 (P = 00) 以前未接受过辅助化疗 (P = 01) 单个转移灶 (P = 12) 和局限于肝脏的转移 (P = 18) 是晚期结直肠癌患者的独立预后因素 年龄 性别 肿瘤原发部位 同时性或异时性转移 基于体表面积的平均 5-FU 剂量,FOLFOX 或 FOLFIRI 作为一线二线化疗方案的顺序以及 5-FU 的推注模式与总生存期无明显关系 (P = 0.56,P = 0.18,P = 0.52,P = 0.61,P = 0.45, P = 0.33,P = 0.15) 2.5 不良反应与 5-FU 相关的不良反应见表 2 3 ~ 4 级中性粒细胞减少和手足综合征在高 5-FU 血药浓度组更常见 (P = 40,P = 19),3 ~ 4 级血小板减少和黏膜炎在高 5-FU 血药浓度组也有增加的趋势 (P = 76,P = 57) 贫血 恶心 呕吐 腹泻和周围神经不良反应的发生率在 2 组间的差异无统计学意义 (P > 5) 总之,5-FU 相关的不良反应发生率较低, 总体可控 A 1.0 B 1.0 C 1.0 Overall survival FU>30 μg/l FU<30 μg/l P= t/month Overall survival FU mg/d FU<1 413 mg/d P= t/month Overall survival FU<867 mg m -2 d P= FU 867 mg m -2 d t/month Fig. 3 The survival curves of patients with advanced colorectal cancer according to different plasma concentrations of 5-FU (5-fluorouracil) (A), the dose of infusional 5-FU (B) and the dose of 5-FU based on BSA (body surface area) (C). 图 3 晚期结直肠癌不同 5-FU 血药浓度 (A) 5-FU 持续输注剂量 (B) 和基于体表面积计算的 5-FU 剂量 (C) 组患者的生存曲线

6 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 825 表 2 晚期结直肠癌不同 5-FU 血药浓度组患者常见的不良反应 Table 2 Adverse reactions of advanced colorectal cancer patients with different plasma concentrations of 5-FU (5-fluorouracil) [n (%)] Adverse reaction 5-FU level < 30 μg/l (N = 107) 5-FU level > 30 μg/l (N = 85) Grade 1 to 2 Grade 3 to 4 Grade 1 to 2 Grade 3 to 4 P value a Neutropenia 38 (36) 23 (21) 45 (53) 29 (34) 40 Thrombocytopenia 15 (14) 5 (5) 21 (25) 10 (12) 76 Anemia 31 (29) 3 (3) 35 (41) 4 (5) Nausea 48 (45) 13 (12) 58 (68) 8 (9) Vomiting 40 (37) 10 (9) 42 (49) 7 (8) Diarrhea 26 (24) 9 (8) 28 (33) 9 (11) Mucositis 41 (38) 10 (9) 44 (52) 16 (19) 57 Neurological 20 (19) 11 (10) 16 (19) 8 (9) Hand foot syndrome 25 (23) 2 (2) 26 (31) 8 (9) 19 a P values for grades 3 to 4 adverse reactions among different plasma concentrations of 5-FU. 3 讨论 5-FU 治疗的一个限制因素为不管是静脉推注还是静脉持续滴注, 个体间存在显著的药代动力学差异 通常情况下是基于体表面积计算 5-FU 的给药剂量 既往欧洲报道了 2 项有关体表面积与 [7] 5-FU 药代动力学关系的研究 Gamelin 等在一项纳入 81 例转移性结直肠癌患者的研究中发现, [9] 体表面积与 5-FU 清除率完全不相关 Milano 等在一项纳入 380 例接受 5-FU 联合顺铂化疗的头颈部肿瘤患者的研究中也发现, 体表面积与 5-FU 清除率无关 同时, 他们还发现 5-FU 清除率服从高斯分布, 清除率的个体间差异甚至达到 100 倍 以上这些研究均显示, 基于体表面积计算 5-FU 剂量的意义非常有限 本研究小组直接研究了 5-FU 血药浓度与基于体表面积的 5-FU 给药剂量的关系, 发现二者间无明显相关性 (r = 56, P = 0.217), 同时 5-FU 血药浓度与实际的 5-FU 持续输注剂量也无相关性 (r = 66,P = 0.146) 因此, 笔者认为基于体表面积计算 5-FU 给药剂量可能不是一个合适的方法 虽然 5-FU 存在较大的药代动力学差异, 但 5-FU 血药浓度与其生物学效应 ( 临床疗效和不良反应 ) 之间有明显关系 对于 5-FU 静脉推注的给药模式, 需要在短时间内检测多个时间点的浓度来确定曲线下面积这一药代动力学参数, 临床应用存在困难 ; 对于 5-FU 静脉持续滴注模式, 由于药物 2 h 左右即达到稳态浓度, 因此只需在静脉持续滴注 2 h 后的任意时间点检测血药稳态浓度即可 既往研究发现, 采用 2 3 和 5 d 的持续静 [6, 脉输注方案,5-FU 的血药浓度变化非常大 17-19] 本研究发现,5-FU 的最高血药浓度 (75.2 μg/l) 是最低血药浓度 (6.6 μg/l) 的 11.4 倍 Gamelin [7] 等研究发现, 在结直肠癌患者中基于 5-FU 血药浓度的个体化剂量调整策略较常规剂量给药能 显著改善客观缓解率 (33.7% vs 18.3%), 有改善生存的趋势 ( 中位生存期 22 个月 vs 16 个月 ) 以及更少的 3 ~ 4 级不良反应 在该研究中,5-FU 的给药方式为单药持续输注 8 h, 每周 1 次, 与本研究的 5-FU 持续输注 2 d 联合奥沙利铂或伊立替康的标准方案不一致, 因此指导临床的意义有限 目前的研究认为, 对于晚期结直肠癌患者, 如果接受了氟尿嘧啶 奥沙利铂和伊立替康 3 种细胞毒性药物 ( 不管先后顺序 ) 的治疗, 患者的中位生存时间为 20 ~ 21 个月 ; 如果联合贝伐单抗或西妥昔单抗, 则总生存期将超过 24 个月 [20-23] 本研究发现, 高 5-FU 血药浓度是晚期结直肠癌患者的一个独立预后因素, 该组患者的中位生存期达到 31.4 个月 因此, 笔者推测对于晚期结直肠癌患者的治疗, 基于 5-FU 血药浓度个体化调整剂量的 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案, 其疗效可能等于甚至大于加入靶向药物后的疗效 当然, 这一推测还需要大量的临床试验进行验证 为了进一步研究在晚期结直肠癌患者中依据血药浓度进行 5-FU 剂量调整的价值, 本研究小组目前正在开展基于监测药代动力学的 5-FU 剂量调整的 FOLFOX 或 FOLRIRI 方案对比常规的基于体表面积的固定 5-FU 剂量方案的随机对照临床试验, 进一步提高晚期结直肠癌患者的疗效 [ 参考文献 ] [1] THE META-ANALYSIS GROUP IN CANCER. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(1): [2] De GRAMONT A, BOSSET J F, MILAN C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-

7 826 宋卫峰, 等. 晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶剂量与血药浓度和生存的关系 dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study[j]. J Clin Oncol, 1997, 15(2): [3] MAINDRAULT-GOEBEL F, LOUVET C, ANDRÉ T, et al. Oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX6). GERCOR[J]. Eur J Cancer, 1999, 35(9): [4] MAINDRAULT-GOEBEL F, De GRAMONT A, LOUVET C, et al. High-dose intensity oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX 7)[J]. Eur J Cancer, 2001, 37(8): [5] 蔡讯, 薛鹏, 宋卫峰, 等. 氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步提高晚期结直肠癌以氟尿嘧啶为基础的化疗疗效中的作用 [J]. 中华肿瘤杂志, 2012, 34(1): [6] 蔡讯, 薛鹏, 宋卫峰, 等. 氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步提高晚期胃癌化疗疗效及减少不良反应预测中的作用 [J]. 肿瘤, 2011, 31(10): [7] GAMELIN E, DELVA R, JACOB J, et al. Individual f l u o r o u r a c i l d o s e a d j u s t m e n t b a s e d o n pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(13): [8] GAMELIN E, BOISDRON-CELLE M, GUÉRIN-MEYER V, et al. Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, fluorouracil (5-FU) pharmacokinetic parameters, and tolerance in patients with advanced colorectal cancer: A potential interest for predicting 5-FU toxicity and determining optimal 5-FU dosage[j]. J Clin Oncol, 1999, 17(4):1105. [9] MILANO G, ETIENNE M C, CASSUTO-VIGUIER E, et al. Influence of sex and age on fluorouracil clearance[j]. J Clin Oncol, 1992, 10(7): [10] SALONGA D, DANENBERG K D, JOHNSON M, e t a l. C o l o r e c t a l t u m o r s r e s p o n d i n g t o 5-fluorouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphorylase[j]. Clin Cancer Res, 2000, 6(4): [11] DIASIO RB, JOHNSON M R. Dihydropyrimidine dehydrogenase: its role in 5-fluorouracil clinical toxicity and tumor resistance[j]. Clin Cancer Res, 1999, 5(10): [12] FLEMING R A, MILANO G, THYSS A, et al. Correlation between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic clearance of fluorouracil in cancer patients[j]. Cancer Res, 1992, 52(10): [13] ETIENNE M C, MILANO G, RENÉE N, et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer patients[j]. Bull Cancer, 1995, 82(9): [14] LU Z, ZHANG R, DIASIO R B. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in human peripheral blood mononuclear cells and liver: population characteristics, newly identified deficient patients, and clinical implication in 5-fluorouracil chemotherapy[j]. Cancer Res, 1993, 53(22): [15] GAMELIN E, BOISDRON-CELLE M, TURCANT A, et al. Rapid and sensitive high-performance liquid chromatographic analysis of halogenopyrimidines in plasma[j]. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 1997, 695(2): [16] GAMELIN E, BOISDRON-CELLE M, LARRA F, et al. A simple chromatographic method for the analysis of pyrimidines and their dihydrogenated metabolites[j]. J Liq Chromatogr Relat Technol, 1997, 20(19): [17] YCHOU M, DUFFOUR J, PINGUET F, et al. Individual 5FU-dose adaptation schedule using bimonthly pharmacokinetically modulated LV5FU2 regimen: a feasibility study in patients with advanced colorectal cancer[j]. Anticancer Res, 1999, 19(3B): [18] YCHOU M, DUFFOUR J, KRAMAR A, et al. Individual 5-FU dose adaptation in metastatic colorectal cancer: results of a phaseⅡ study using a bimonthly pharmacokinetically intensified LV5FU2 regimen[j]. Cancer Chemother Pharmacol, 2003, 52(4): [19] DI PAOLO A, LENCIONI M, AMATORI F, et al. 5-fluorouracil pharmacokinetics predicts diseasefree survival in patients administered adjuvant chemotherapy for colorectal cancer[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(9): [20] F U C H S C S, M A R S H A L L J, B A R R U E C O J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(4): [21] VAN CUTSEM E, KÖHNE C H, HITRE E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[j]. N Engl J Med, 2009, 360(14): [22] GROTHEY A, SUGRUE M M, PURDIE D M, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE) [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(33): [23] BOKEMEYER C, BONDARENKO I, HARTMANN J T, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study[j]. Ann Oncol, 2011, 22(7): [ 本文编辑 ] 张毅