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第 24 卷第 4 期 2015 年 4 月 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.04.021 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.04.021 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(4):575 580.

1 第 24 卷第 4 期 2015 年 4 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(4): Chinese Journal of General Surgery Vol.24 No.4 Apr 文献综述 VEGF 靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展林泽鑫综述劳学军审校 ( 暨南大学附属第一医院普通外科, 广东广州 ) 摘要结直肠癌 (CRC) 是世界范围内癌症发病与致死的主要因素, 近几年分子靶向治疗的临床应用为晚期结直肠癌治疗带来了曙光贝伐珠单抗被批准应用于一线和二线晚期结直肠癌的治疗, 促使了以血管内皮生长因子 (VEGF) 为作用靶点的靶向治疗药物不断涌现, 并在临床试验中取得显著疗效笔者就 VEGF 靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展进行综述关键词结直肠肿瘤 ; 肿瘤转移 ; 血管内皮生长因子类 ; 生物学标记 ; 综述文献中图分类号 :R735.3 VEGF-targeted therapy for metastatic colorectal cancer and related biomarkers: recent advances LIN Zexin, LAO Xuejun (Department of General Surgery, the First Affiliated Hospital, Jinan University, Guangzhou , China) Abstract Key words Colorectal cancer (CRC) is a major contributor to cancer morbidity and mortality worldwide. Recently, the clinical application of molecular targeting therapy brings hope for treatment of metastatic CRC (mcrc). Following the approval of bevacizumab as first- and second-line treatment of mcrc, the therapeutic agents targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) have been emerging constantly, and also shown significant efficacy in clinical trials. In this paper, the authors address the progress in VEGF-targeted therapy and the related biomarkers for mcrc. Colorectal Neoplasms; Neoplasm Metastasis; Vascular Endothelial Growth Factors; Biological Markers; Review CLC number: R735.3 结直肠癌是世界范围内癌症发病与致死的主要因素, 其发病率居全球第 3 位, 病死率居恶性肿瘤死因的第 2 位 [1], 在中国的发病率有上升的趋势, 并且逐渐趋于年轻化 [2] 结直肠癌患者发病收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 林泽鑫, 暨南大学附属第一医院住院医师, 主要从事肝癌及结直肠癌生物学行为方面的研究通信作者 : 劳学军, foxlxj2k@126.com 隐匿, 大多数早期未见症状, 但诊断时已发生转移, 而转移性结直肠 (mcrc) 的 5 年生存率只有 12% 左右 [3], 尽管手术方式不断改进, 放疗手段化疗药物不断更新, 但预后情况仍不乐观随着对肿瘤信号转导通路深入地研究, 作用于血管生成和细胞受体等的分子靶向治疗与传统的化疗方案联合, 在临床实践中取得了显著的疗效, 为晚期结直肠癌的治疗开创了光明的前景分子靶向治疗药物是一类在细胞分子水平, 575

2 576 第 24 卷特异性选择肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子发生作用, 影响靶分子及其调控的信号转导通路, 达到抑制肿瘤的目的, 分子靶向治疗药物的特异性及高选择性可以有效避免传统化疗药物的盲目性毒副作用和耐药性目前晚期结直肠癌靶向治疗的分子靶点主要以血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 及表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 两大类为主, 而以基质金属蛋白酶 (MMPs) 选择性环氧合酶 2(COX-2) 等为靶点的临床试验报道也不断出现 [4-5] 作用于 EGFR 的西妥昔单抗 (cetuximab), 帕尼单抗 (panitumumab) 及小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制药 (tyrosine kinase inhibitors,tki) 等药物, 通过与肿瘤细胞表面的 EGFR 竞争性结合来阻断其与其他配体的结合, 在晚期结直肠癌的一线及二线治疗中, 可明显的延长 mcrc 患者的总体生存期 (OS) 及无进展生存期 (PFS), 然而, 研究表明 EGFR 靶向治疗的有效性与下游信号通路中的 K - ras B - raf PENT PI3K 等基因的表达有着紧密的关系而作用于 VEGF 的贝伐单抗 (bevacizumab), 阿柏西普 (aflibercept) 及小分子 VEGF 酪氨酸激酶抑制药等, 通过抑制肿瘤血管的新生来抑制肿瘤的生长, 成为了靶向治疗晚期结直肠癌的重要策略现就 VEGF 靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的进展综述如下 1 抑制血管形成的靶向治疗血管形成是肿瘤生长和转移潜能的关键驱动因素, 也是恶性肿瘤结局的一个关键因素已有 [6] 研究显示结直肠癌中高血管密度与疾病复发和转移有密切联系 VEGF 可激活多种信号网络, 高效性专一性刺激内皮细胞增殖与迁移, 促进肿瘤侵袭, 转移与复发 [7] VEGF 基因编码 VEGF-A VEGF-B VEGF-D VEGF-E 4 种亚型, 其中 VEGF-A 是血管形成因子家族中最重要的成员而 VEGF 受体 (VEGFR) 主要包括 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 这 3 种酪氨酸激酶受体 VEGF 通过作用于跨膜的酪氨酸激酶受体, 引起胞 [8] 质激酶磷酸化, 激活下游信号通路网络研究表明, 在正常组织中 VEGF 及其受体呈低水平表达, 但在恶性肿瘤如结直肠癌中有明显高水平表达, 从而成为抗肿瘤治疗的关键靶点之一 1.1 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ( 商品名 Avastin, 安维汀 ) 是一种重组人源化人鼠嵌合抗 VEGF 的单克隆抗体, 在体内可竞争性结合 VEGF-A, 抑制新生血管的形成, 在肿瘤的血供氧供等物质供应途径上进行阻断, 达到抑制肿瘤细胞的生长和转移的作用 [9] [10] III 期随机临床 AVF2107 研究入组了 813 例未接受过治疗的 mcrc 患者并随机分配为贝伐单抗联合伊立替康治疗组和伊立替康单独治疗组, 结果显示, 两组的有效率分别为 46% 和 35%,PFS 分别为 10.6 个月和 6.2 个月,OS 分别为 20.3 个月和 15.6 个月, 两组间差异有统计学意义 (P<0.05) 贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期结直肠癌能显著延长 PFS 和 OS 因此,2004 年美国食品及药物管理局 (FDA) 批准贝伐单抗联合 5-FU 为基础的化疗方案作为 mcrc 的一线治疗 2006 年 Hochster [11] 等报道的 TREE 研究将 373 例未接受过治疗的 mcrc 患者随机分配为化疗组及化疗联合贝伐珠单抗组, 两组的平均 OS 为 18.2 个月和 23.7 个月, 这是化疗联合靶向治疗药物在大型随机对照试验中第 1 次使得 mcrc 患者生存期超过 2 年基于以上结果, 美国 FDA 批准在 mcrc 的一线治疗中, 可选择贝伐珠单抗联合 FOLFIRI 方案 [12] 随后 ECOG3200 试验是比较贝伐珠单抗联合 FOLFOX4, 单纯 FOLFOX4, 单药贝伐珠单抗在用于二线治疗 mcrc 患者有效性及安全性的临床试验结果显示 3 组的 OS 分别为个月,PFS 分别为个月, 贝伐珠单抗联合化疗方案疗效明显优于单纯化疗及贝伐珠单抗单药治疗目前美国国家癌症综合网络 (NCCN) 推荐, 在 mcrc 的一线化疗中, 可选择贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案如 FOLFOX FOLFIRI 和 CapeOX, 对于一线治疗后仍进展的 mcrc, 二线治疗时推荐化疗联用贝伐珠单抗 [13-14] 最近的 [15] III 期随机 CAIRO3 研究入组了接受过 6 周期贝伐珠单抗联合 XELOX 的 mcr 患者, 对比贝伐珠单抗联合卡培他滨 (capecitabine) 维持治疗 ( 试验组 ) 与观察治疗 ( 对照组 ) 疗效从随机分组至试验组及对照组后首次出现进展及引入贝伐珠单抗联合卡培他滨出现进展定义为 PFS1 和 PFS2 两组间 PFS1 为个月,PFS2 为个月, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 提示贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗可以显著延长 [16] 患者的 PFS III 期临床的 Stop and Go 研究中,

3 第 4 期林泽鑫, 等 :VEGF 靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展 577 入组了接受过 6 周期贝伐珠单抗联合 XELOX 的 mcr 患者, 对比了贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗组 ( 试验组 ) 与贝伐珠单抗联合 XELOX 持续治疗组 ( 对照组 ) 的有效性及安全性, 结果显示, 中位 PFS 分别为 11.0 和 8.3 个月, 差异具有统计学意义 (P=0.002) 提示了贝伐珠单抗联合卡培他滨在 mcrc 患者的维持治疗中是可供选择的有效的方案, 进一步确定了贝伐珠单抗对晚期结直肠癌患者的维持治疗中的重要价值应用贝伐珠单抗不良反应包括高血压蛋白尿消化道穿孔增加动脉血管事件风险和伤口愈合延迟等 [17-18] 1.2 阿柏西普阿柏西普是一种可溶性血管内皮生长因子受体融合蛋白, 与 VEGF-A 结合的亲和力高, 还可与 VEGF-B 和胎盘生长因子 (placenta growth factor,plgf) 结合, 从而减少新生血管形成并降低血管的通透性 [19] III 期临床试验 VELOUR 研 [20] 究入组了既往接受奥沙利铂治疗后仍进展的晚期结直肠癌患者, 对比了阿柏西普联合 FOLFIRI 和 FLOFIRI 单纯化疗的有效性与安全性, 结果显示 PFS 分别为个月,P= ;OS 分别为个月,P= 阿柏西普联合 FOLFIRI 二线治疗晚期结直肠癌具有明显生存获益随后的研究也提示, 阿柏西普与化疗联合应用可明显改善 mcrc 患者的预后基于 VELOUR 研究结果, 美国 FDA 已经批准在奥沙利铂一线治疗失败的晚期结直肠癌患者中, 阿柏西普与 FOLFIRI 联用治疗可作为二线治疗方案 1.3 VEGF 酪氨酸激酶抑制药西地尼布 (cediranib) 西地尼布是一种高效的, 可抑制 VEGF 3 个受体酪氨酸激酶活动, 阻断 VEGF 信号传导途径的口服 TKI II 期随机临床试验 HORIZON I,III 期的临床试验 HORIZON II 和 HORIZON III 评价了西地尼布应用于一线或二线晚期结直肠癌治疗的疗效, 结果并不让人满 [21] 意 HORIZON II 试验比较了西地尼布联合以奥沙利铂为基础的方案 (FOLFOX/CAPOX) 和奥沙利铂基础方案单独化疗一线治疗结直肠癌的有效性及安全性, 结果显示西地尼布 20 mg/d 联合化疗能显著提高中位 PFS(8.6 个月 vs. 8.2 个月, P=0.012), 中位 OS(P=0.57) 及客观缓解率 (ORR) (P=0.9) 差异无统计学意义 3~4 级不良反应中腹泻高血压神经毒性和血小板减少的发生率 [22-23] 更高 HORIZON III 和 HORIZON I 试验分别比较了西地尼布联合 mfolfox6 和贝伐珠单抗联合 mfolfox6 一线或二线治疗结直肠癌的疗效结果显示在两个试验中, 西地尼布和贝伐珠单抗联合化疗有效性是相似的, 然而腹泻高血压血小板减少的发生率在西地尼布组中更高上述试验表明, 在有效性安全性和生活质量评估上, 与现有药物贝伐珠单抗的比较, 西地尼布疗程不具有优势瓦他拉尼 (vatalanib) 瓦他拉尼是一种选择性抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶从而抑制血管和淋巴管生成的口服酪氨酸激酶抑制药它对 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-Β 和 c-kit 均有抑制作用 CONFIRM-1 研究 [24] 是比较瓦他拉尼联合 FOLFOX4 和 FOLFOX4 单独化疗应用一线结直肠癌治疗疗效的 III 期随机对照试验结果显示瓦他拉尼联合化疗无法明显改善患者 PFS 和 OS, 值得注意的是在亚组分析中血清高 LDH 患者 PFS 延长 (7.7 个月 vs. 5.8 个月,P=0.009) CONFIRM-2 研究 [25] 是在伊立替康治疗失败后的结直肠癌患者中, 比较了瓦他拉尼联合 FOLFOX4 和 FOLFOX4 单独化疗疗效结果在联合化疗组中 PFS 延长 (5.6 个月 vs. 4.2 个月,P=0.013), OS 无统计学差异 (13.1 个月 vs 个月, P=0.957), 而血清 LDH 水平高的患者生存获益更明显提示了血清 LDH 可能具有预测 VEGF 靶向治疗疗效的作用索拉非尼 (sorafenib) 索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂, 不仅可阻断 raf/mek/erk 通路介导的信号传导, 还可抑制包括 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit 与 Flt-3 等多种受体酪氨酸激酶, 目前已被 FDA 批准应用于转移性肾癌及肝癌的一线治疗, 但在转移性结直肠癌中的治疗却并未被肯定 IIb 期随机对照 RESPECT 研究 [26] 比较了索拉非尼联合 mfolfox6 和 mfolfox6 联合安慰剂应用一线结直肠癌治疗的疗效, 结果显示, 中位 PFS(9.1 个月 vs. 8.7 个月, P=0.46) 和 OS(17.6 个月 vs 个月, P=0.51) 差异没有统计学意义, 而安全性分析中 3~4 级中性粒细胞减少, 手足综合征及腹泻的发生率在联合治疗组中更高应用索拉非尼联合化疗一线治疗结直肠癌未能获得明显生存获益同时, 亚组分析表明 K-ras 和 B-raf 基因的表达情况与治疗疗效无相关关系, 尽管入组人数较少舒尼替尼 (sunitinib) 舒尼替尼是一种可多靶点作用, 能够通过干扰信号通路的传导, 从而抑制肿瘤增生的口服 TKI, 其作用靶点包括

4 578 第 24 卷 PDGF- α PDGF- β VEGFR- 1 VEGFR- 2 VEGFR-3 FLT-3 KIT 集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 和 RET 等, 已被 FDA 批准应用于一线和二线治疗转移性肾癌, 胃肠间质瘤 (GIST) 和胰腺神经分泌性肿瘤舒尼替尼与索拉非尼作用机制有所类似, 在晚期结直肠癌治疗中也未取得成 [27] 功 2013 年 Carrato 等报道了一项对比舒尼替尼联合 FOLFIRI 和 FOLFIRI 联合安慰剂一线治疗晚期结直肠癌的 III 期随机临床试验结果显示, 中位 PFS(7.8 个月 vs. 8.4 个月,P=0.807) 和 OS (20.3 个月 vs 个月,P=0.807) 未见统计学差异, 而安全性分析中 3~4 级腹泻, 口腔炎症, 疲劳, 手足综合征及高血压的发生率在联合治疗组中更高与标准化疗比较, 舒尼替尼联合化疗未见明显优势瑞戈非尼 (regorafenib) 瑞戈非尼是一种新型口服的多激酶抑制剂, 对 VEGFR1-2 TIE2 KIT B-raf RET raf1 PDGFR 和成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 等均有抑制作用 III 期多中心随机 [28] CORRECT 研究入组既往接受过所有标准治疗后失败的晚期结直肠癌患者, 在最佳支持治疗基础上随机 2:1 给予瑞戈非尼和安慰剂结果显示, OS(6.4 个月 vs. 5.0 个月,P=0.0052) 和 PFS (1.9 个月 vs. 1.7 个月,P< ) 都有明显延长, 在包括 K-ras 基因表达状态在内的所有亚组分析中 OS 均有获益瑞戈非尼是首个在标准治疗失败后的结直肠癌患者中具有生存获益的小分子多激酶抑制剂, 为 VEGF 靶向分子抑制剂治疗晚期结直肠癌带来了新的希望而 CORRECT 研究的成功揭示了, 在结直肠癌治疗的终末阶段, 通过应用单药治疗对比安慰剂的途径, 可以有效地研发抗癌新药基于 CORRECT 研究的结果, 瑞戈非尼在美国, 欧洲及日本等国被批准用于接受标准治疗后依然发生转移的晚期结直肠癌患者 2 分子靶向治疗药物的联用和选择贝伐珠单抗西妥昔单抗及帕尼单抗在多项大型 III 期随机试验的成功, 确定了靶向单克隆抗体在晚期结直肠癌治疗中的地位然而, 将抗 VEGF 单克隆抗体与抗 EGFR 单克隆抗体联用的尝试却未能取得预计的效果 III 期随机 CAIRO2 研 [29] 究比较了贝伐珠单抗联合 XELOX 加上西妥昔单抗和贝伐珠单抗联合 XELOX 一线治疗晚期结直肠癌的疗效, 结果显示加入西妥昔单抗组中位 PFS 明显缩短 (9.4 个月 vs 个月,P=0.01),OS 无差异,3~4 级不良反应在西妥昔单抗组中发生 [30] 率更高在 III 期 PACCE 研究中比较了贝伐珠单抗联合化疗中加入或不加入帕尼单抗的疗效, 也获得了相似结果基于以上临床试验的结果和高昂的靶向药物价格, 在 2011 年 NCCN 结直肠癌指南中, 同时应用贝伐珠单抗, 西妥昔单抗或帕尼单抗的方案遭到了专家组的强烈反对同时, 如何合理的选择靶向药物也是困扰临床医师的重大问题, 在晚期结直肠癌临床治疗中, 抗 EGFR 单抗的西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用于 K-ras 基因野生型患者, 其中约 40% 左右 K-ras 突变型患者对靶向治疗反应效果差 ; 而抗 VEGF 单抗的贝伐珠单抗应用于老年结直肠癌患者有增加高血压蛋白尿胃肠道穿孔伤口愈合延迟等风险一线治疗中化疗方案联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 单抗哪个能使患者更大程度获益? 正在进行的直接对比贝伐单抗或抗 [31] [32] EGFR 单抗联合化疗的 FIRE-3 研究和 PEAK 研究等大型 III 临床试验或许可以为临床决策提供线索 3 VEGF 靶向治疗的分子标志物分子靶向治疗晚期结直肠癌将成为未来的趋势, 而寻找有效的预测靶向治疗疗效的生物标志物, 成为了今后研究的焦点 2014 年美国临床肿瘤 [33] 学会 (ASCO) 消化道肿瘤年会报道了 FIRE-3 CRYSTAL OPUS 等研究对 K-ras/N-ras 检测结果, 突出了完善检测 ras 基因突变的重要性, 标志着 ras 基因突变状态作为抗 EGFR 靶向治疗疗效的预测因子已应用于临床, 而抗 VEGF 靶向治疗的预测标志物的探索也在进行着, 并取得了初步的结果 VEGF 靶向治疗目前缺乏可供临床选择的可靠的疗效评价指标,III 期 MAX 研究中,Weickhard [34] 等探讨了接受贝伐珠单抗治疗的 mcrc 患者中,VEGF 及其受体表达情况与疗效及预后的相 [35] 关性, 但缺乏确切的数据支持最近研究表明, 在结直肠癌患者中, 乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,ldh) 的表达与肿瘤转移风险有显著相关性, 而预后不良的患者往往血浆 LDH 水 [36] 平相应较高 Scartozzi 等报道了以治疗前 LDH 水平作为患者疗效的预测因子, 对比贝伐单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗晚期结直肠癌的疗效, 结果显示高 LDH 水平患者在联合化疗组中生存获益更大与 III 期 CONFIRM-1 CONFIRM-2 研究中 LDH 水平亚组分析的结果相似, 提示了血

5 第 4 期林泽鑫, 等 :VEGF 靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展 579 清 LDH 可能具有预测 VEGF 靶向治疗疗效的作用, 但需进一步研究证实 CD133 肿瘤干细胞 (cancer stem cell, CSC) 具有多向分化的潜能, 是启动肿瘤并维持其生长的根源 [37-38] [39] Pohl 等通过定量 PCR 检测接受贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期结直肠患者肿瘤内 CD133 基因表达水平, 结果显示 CD133 基因表达与 VEGF 及 VEGFR mrna 密切相关, 提示 CD133 可能作为 VEGF 靶向治疗的预测 [40] 标志物最近在分析胚系 DNA 遗传变异的研究中揭露了, 单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism,snp) 是潜在的预测接受化疗联合贝伐单抗治疗的 mcrc 患者疗效的生物标志物恶性肿瘤治疗已进入分子靶向治疗的新时代, 多项大型 III 期随机临床试验的成功, 确定了抗 VEGF 单抗贝伐珠单抗和抗 EGFR 单抗在晚期结直肠癌一线, 二线治疗中的地位然而, 如何合理制定治疗策略, 选择最佳治疗方案, 是留给众多临床医师的重大课题同时,ras 基因突变状态作为抗 EGFR 靶向治疗疗效的预测因子应用于临床, 也是临床医师探索肿瘤患者个体化治疗的开端, 寻找抗 VEGF 靶向治疗的预测标志物也是后续研究的热点所在通过明确肿瘤发生发展中关键信号基因的突变状态, 合理选择最佳治疗方案, 使患者更大程度获益, 必定是今后肿瘤治疗的发展趋势与潮流参考文献 [1] Siegel R, Ma J,Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1):9-29. [2] Chen WQ, Zeng HM, Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in china, 2007[J]. Chin J Cancer Res, 2012, 24(1):1-8. [3] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): [4] Yamuauchi T, Watanabe M, Kubota T, et al. Cyclooxygenase-2 expression as a new marker for patients with colorectal cancer [J]. Dis Colon Rectum, 2002, 45(1): [5] Jin CH, Wang AH, Chen JM, et al. Observation of curative efficacy and prognosis following combination chemotherapy with celecoxib in the treatment of advanced colorectal cancer[j]. J Int Med Res, 2011, 39(6): [6] Takahashi Y, Tucker SL, Kitadai Y, et al. Vessel counts and expression of vascular endothelial growth factor as prognostic factors in node-negative colon cancer[j]. Arch Surg, 1997, 132(5): [7] Zhao HC, Qi R, Chen XX, et al. Microvessel density is a prognostic marker of human gastric cancer[j]. World J Gestroenterol, 2006, 12(47): [8] Mattern J, Koomägi R, Volm M. Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessel density and tumour cell proliferation in human epidermoid lung carcinoma[j]. Br J Cancer, 1996, 73(7): [9] Kiss I, Bortlicek Z, Melichar B, et al. Efficacy and toxicity of bevacizumab on combination with chemotherapy in different lines of treatment for metastatic colorectal carcinoma [J]. Anticancer Res, 2014, 34(2): [10] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[j]. N Engl J Med, 2004, 350(23): [11] Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE study[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): [12] Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(12): [13] Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(12): [14] Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRITE)[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(33): [15] Koopman M, Simkens LHT, Tije AJT. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mcrc): The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl):abstr [16] Yalcin S, Uslu R, Dane F, et al. Bevacizumab + capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab + XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: phase III 'Stop and Go' study results--a Turkish Oncology Group Trial[J]. Oncology, 2013, 85(6): [17] Naeim A, Ward PR, Wang HJ, et al. A phase II trial of frontline capecitabine and bevacizumab in poor performance status and/ or elderly patients with metastatic colorectal cancer[j]. J Geriatr Oncol, 2013, 4(4): [18] Sclafani F, Cunningham D. Bevacizumab in elderly patients with metastatic colorectal cancer[j]. J Geriatr Oncol, 2014, 5(1): [19] Ciombor KK, Berlin J. Aflibercept--a decoy VEGF receptor[j]. Curr Oncol Rep, 2014, 16(2):368. [20] Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R, et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil,leucovorin and irinotecan

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG