中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 中国循证指南共识 59 率控制是远远没有达标的 基于此, 本指导建议的提出是必要的 2 β 阻滞剂的降压疗效 循证证据及应用观点 2.1 β 阻滞剂治疗高血压的理论依据 β 阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活 减慢心率 抑制过度的

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1 58 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 β 受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议 中国医师协会高血压专业委员会 冯颖青, 李勇, 张宇清, 王浩, 陈源源, 孙忠实, 李悦, 王鸿懿, 谢良地, 高平进, 李南方, 孙英贤, 李新立, 严晓伟, 陈晓平, 赵连友, 孙宁玲 β 肾上腺素能受体阻滞剂 (β 阻滞剂 ) 自 20 世纪 60 年代以来已广泛用于心血管疾病, 首先用于高血压的治疗, 继而在冠心病 心力衰竭 心律失常 心肌病的治疗中发挥了极其重要的作用 β 阻滞剂在高血压临床治疗中适应证明确, 疗效肯定, 但因受到 β 阻滞剂风波 Lindholm 荟萃分析 和 2006 年英国国家健康与临床优化研究所 (NICE) 高血压指南 [2] 的影响, 临床应用不足, 特别是在单纯高血压患者中的使用仍存在一些疑虑 鉴于此, 国内众多专家学者对 β 阻滞剂在高血压临床合理应用方面给予高度关注, 并通过专家的广泛讨论达成以下指导建议 1 β 阻滞剂在中国的应用现状 1.1 指南推荐 2010 年中国高血压防治指南对 β 阻滞剂在高血压治疗中的推荐与其他 4 类药 [ 钙通道阻滞剂 (CCB) 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 利尿剂 ] 的推荐等级是一致的 指出 5 类药均可作为初始和维持用药, 可单独使用或与其他药物联合使用 应根据患者的危险因素 亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况, 合理选择某类降压药物 β 阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常 冠心病 慢性心力衰竭 交感神经活性增高以及高动力状态的高血压 患者 [3] 1.2 应用不足由于过分担心 β 阻滞剂的不良反应, 各级医生最常用的降压药排序,β 阻滞剂列 [1] 第 5 位 [4], 而在西方国家已超过 30% [5] 在冠心病患者中, 据我国 2007 ~ 2009 年公布的调查数据 ( 例 ):β 阻滞剂的使用比例为 60%, 其中心肌梗死患者使用的比例为 61.9% [6], 而与早年欧洲 (2006 ~ 2007 年 )EU-ROASPIRE Ⅲ 研究所公布的 β 阻滞剂在冠心病中占有 87.5% 的使用率相比也有 很大差距 [7] 由此可见, 我国高血压或冠心病患者 β 阻滞剂的使用明显不足, 与国外的使用和与指南推荐都存在很大差距 那么, 我国医生对 β 阻滞剂应用的顾虑究竟在哪里呢? 1.3 顾虑来源 β 阻滞剂治疗高血压的顾虑主要来源于 2005 年 Lindholm 的荟萃分析 Lindholm 提出,β 阻滞剂与其他药物相比增加了脑卒中和死亡的风险, 且对血糖不利 [1], 由此推动了 NICE 指南对 β 阻滞剂使用强度的修改 然而 Lindholm 荟萃分析中的 β 阻滞剂主要为阿替洛尔 由于阿替洛尔为水溶性, 半衰期相对较短, 一天 1 次给药不足以 24 小时平稳控制血压, 尤其是晨峰血压 [8], 因此, 阿替洛尔的研究结果不宜推广至所有的 β 阻滞剂 但这篇荟萃分析的观点影响了我国学者 从我国高血压人群调查中发现, 影响我国使用 β 阻滞剂的因素, 首先是担忧心动过缓, 其次是担心长期大量使用会对血糖 血脂带来不利影响, 再次才是担心对改善老年人中心动脉压和脑卒中预防作用不显著 [9] 而事实上, 我国使用 β 阻滞剂的患者中, 心 通讯作者 : 孙宁玲 nlsun@263.net

2 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 中国循证指南共识 59 率控制是远远没有达标的 基于此, 本指导建议的提出是必要的 2 β 阻滞剂的降压疗效 循证证据及应用观点 2.1 β 阻滞剂治疗高血压的理论依据 β 阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活 减慢心率 抑制过度的神经激素和肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 的激活而发挥降压作用, 同时还通过降低交感神经张力 预防儿茶酚胺的心脏毒性作用, 多层面保护心血管系统, 包括改善心肌重构 减少心律失常 提高心室颤动阈值, 预防猝死等 因此,β 阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础 2.2 β 阻滞剂治疗高血压的循证医学证据 短期降压疗效研究一项纳入 1292 例高血压患者的单药降压治疗的研究显示 : 各类降压药物的 达标率是相似的 [10] GENRES 研究 [11] 显示 208 例男 性高血压患者随机纳入比索洛尔 5 mg 组 氨氯地平 5 mg 组 氢氯噻嗪 25 mg 组和氯沙坦 50 mg 组,4 组 24 小时平均血压下降幅度分别为 11/8 mm Hg(1 mm Hg = kpa) 7/5 mm Hg 5/2 mm Hg 和 9/6 mm Hg BRIGT 研究 [12] 显示 2161 例一级高血 压患者使用标准剂量的比索洛尔单药治疗,12 周平均收缩压降低 mm Hg, 平均舒张压降低 mm Hg, 达标率为 96.44% 上述研究提示 β 阻滞剂的降压疗效与其他种类降压药物相似 近几十年, 国内进行了数百项高血压人群使用 β 阻滞剂的临床研究, 也涵盖了各种 β 阻滞剂的比较研究, 剂量为降压推荐剂量 但多数是小样本 单中心的设计研究, 也缺乏在中国高血压人群的注册研究, 表 1 列出了仅有的 β 阻滞剂在中国高血压人群多中心降压研究, 显示在中国单纯高血压人群 中,β 阻滞剂具有明显的降压疗效 长期治疗预后研究早年许多大规模临床试 验, 例如 MAPHY [17] MRC-2 [18] IPPPSH [19] STOP- Hypertension [20] 和 CONVINCE [21] 等研究已经显示 β 阻滞剂改善高血压患者的长期临床转归, 包括降低病 死率 脑卒中和心力衰竭的发生率 纳入了 147 项研 究的荟萃分析也显示,β 阻滞剂在降低血压和心血管 危险方面与 CCB ACEI ARB 和利尿剂无统计学差 别 [22] 究 [24] 一些研究如 LIFE 研究 [23] 和 ASCOT-BPLA 研 显示 β 阻滞剂在防治脑卒中发生方面存在不 足, 这两项研究均采用阿替洛尔为基础的治疗, 但 分别联合了利尿剂 (LIFE 联合氢氯噻嗪,ASCOT- BPLA 联合苄氟噻嗪 ) 研究结果显示 :β 阻滞剂在 减少脑卒中的发生上弱于对照组 Lindholm 在荟 萃分析 [1] 中纳入以上两项研究结果的数据, 得出 β 阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性高于其他降压 药 16% 的结果 (95%CI :4% ~ 30%) 在分析可 能的原因时, 近期发表的荟萃分析给予了部分的解 答, 荟萃分析显示传统 β 阻滞剂由于减慢心率导致 反射的压力波提前, 脉搏波传导速度 (PWV) 增快, 中心动脉压增加, 中心动脉增强指数增加, 不利于 脑卒中的减少 [25] 表 2 列出了上述 β 阻滞剂与其 他降压药物对照的长期预后研究 目前对 β 阻滞剂在高血压治疗中的认识 (1)β 阻滞剂在高血压人群中的预后研究是有 限的, 尤其缺乏新型 β 阻滞剂对高血压患者终点事 件影响的研究 ; 各种 β 阻滞剂比较的研究也很少 (2) 以往多数的 β 阻滞剂降压研究来源于阿替 洛尔, 在与其他降压药物的比较研究中, 并未显示 研究 病例数 治疗时间 (W) 盐酸阿罗洛尔对中青年高血压 [13] 的降压疗效 卡维地洛与美托洛尔治疗原发性轻中度高血压的多中心临床 [14] 研究 比索洛尔与美托洛尔治疗高血 [15] 压病疗效的对比研究 卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻 [16] 中度高血压病 399 例的比较 表 1 β 阻滞剂中国人群降压疗效研究 药物及用法 (mg) 阿罗洛尔 5 ~ 10,2 次 / 天 vs. 美托洛尔 25 ~ 50,2 次 / 天 卡维地洛 10,2 次 / 天 vs. 美托洛尔 25 ~ 50,2 次 / 天 比索洛尔 2.5 ~ 7.5,1 次 / 天 vs. 美托洛尔 25 ~ 75,2 次 / 天 卡维地洛 10 ~ 20,2 次 / 天 vs. 拉贝洛尔 50 ~ 100,2 次 / 天 治疗前血压 (mm Hg) 149.7/ / / / / / / /100.5 治疗后血压 (mm Hg) 135.4/ / / / / / / /91.5 心率下降幅度 ( 次 / 分 )

3 60 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 表 2 β 阻滞剂与其他降压药物对照的长期预后研究 研究病例数随访时间治疗终点事件 MRC Atenolol,diuretic vs. PL 阿替洛尔较安慰剂减少 25% 卒中,19% 冠脉事件,17% 心血管事件 MAPHY Metoprolol vs. HCTZ 美托洛尔组较利尿剂组显著减少总死亡率 (P = 0.028) 心源性死亡 (P = 0.048) 和心源性猝死 (P = 0.017) IPPPSH Oxprenolol vs. PL β 阻滞剂组心肌梗死下降 17% CONVINCE Atenolol vs. verapamil 心血管事件统计学无差异 (HR :1.02 ;P = 0.77) UKPDS [26] Atenolol vs.captopril 全因死亡统计学无差异 (HR :1.14 ;P = 0.44) NORDIL [27] Any β-blocker vs.diltiazem 卒中 心肌梗死和心血管死亡统计学无差异,β 阻滞剂组增加致死性和非 致死性卒中 (P = 0.04) ELSA [28] Atenolol vs.lacidipine 卒中 心血管事件和全因死亡统计学无差异 INVEST [29] Atenolol vs. verapamil 死亡 非致死性心肌梗死和非致死性卒中统计学无差异 (10.17% vs.9.93%) LIFE Atenolol vs. Losartan 阿替洛尔组较氯沙坦组增加 13% 总死亡,25% 的致死性和非致死性脑卒中 ASCOT-BPLA Atenolol vs. Amlodipine 阿替洛尔组较氨氯地平组致死性和非致死性脑卒中增加 23% (P = ); 心血管事件死亡增加 25%(P = ) 注 :Atenolol : 阿替洛尔 ;diuretic : 利尿剂 ;PL : 安慰剂 ;Metoprolol : 美托洛尔 ;HCTZ : 氢氯噻嗪 ;Oxprenolol : 氧烯洛尔 ; verapamil : 维拉帕米 ;Losartan : 氯沙坦 ;Amlodipine : 氨氯地平 ;lacidipine: 拉西地平 ;captopril : 卡托普利 出优势的心血管保护作用, 尤其是脑卒中 [30] 从 药理特性上其水溶性 肾代谢特点, 使此药的降压 疗效不能达到维持 24 小时, 不能减少血压变异 同时由于此药对 β 1 受体阻滞的选择性不高, 影响 糖脂代谢 在高龄老年患者治疗中, 此药在降低心 率的同时增加 24 小中心动脉压及主动脉增强指数 等, 因此阿替洛尔不是 β 阻滞剂中的代表药物, 其 研究结果不宜推广到所有 β 阻滞剂 [31] (3) 新近的研究支持非阿替洛尔 β 阻滞剂的心 血管保护作用, 尤其是有血管扩张作用的 β 阻滞剂 单纯高血压患者的研究证实卡维地洛 80 mg/d 与阿 替洛尔 100 mg/d 相比, 减少了中心动脉压和脉压 [32] ; 奈必洛尔 5 mg/d 与美托洛尔 50 ~ 100 mg/d 相比, 治疗 1 年两组心率与外周血压下降相似, 但奈必洛 尔组更好地降低了中心动脉压 中心脉压, 减轻了 左室肥厚 (P < 0.01) [33] (4)β 阻滞剂在不同年龄患者显示不同的疗效, 例高血压患者的荟萃分析显示 : 中青年患 者使用 β 阻滞剂后心血管事件发生率与其他降压 药物相似 (RR :0.97,95% CI :0.88 ~ 1.07), 但 在老年人群中疗效劣于其他药物 (RR :1.06,95% CI :1.01 ~ 1.10) [34] 因此在中国高血压指南中对 于老年高血压强调不首选 β 阻滞剂 (5)β 阻滞剂与其他降压药物一样也存在不良 反应, 应当给予高度重视 β 阻滞剂的常见不良 反应包括心动过缓 房室传导阻滞 支气管痉挛 糖脂代谢异常和对性活跃的男性可能会有所影响 新型有血管舒张作用的 β 阻滞剂可增加一氧化氮 (NO) 合成, 扩张外周血管, 增加胰岛素敏感性, 与老的 β 阻滞剂比较, 不影响糖脂代谢, 有望成为 有前景的降压药物 [35, 36] 基于 β 阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据, 国内外的高血压指南均推荐 β 阻滞剂为治疗高血压的一线降压药物 2011 年发表了 亚洲高血压人群使用 β 阻滞剂的专家建议, 建议在亚 洲高血压人群中需规范 正确地使用 β 阻滞剂 3 β 阻滞剂的分类和代表性药物 [37] 3.1 根据受体选择性的不同,β 阻滞剂可分为三 类 [38] 非选择性 β 阻滞剂竞争性阻断 β 1 和 β 2 肾上腺素受体, 进而导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响 ; 阻断血管上的 β 2 受体, 相对兴奋 α 受体, 增加周围动脉的血管阻力 其代表药物为普萘洛尔 该类药物在临床已较少应用 选择性 β 1 阻滞剂特异性阻断 β 1 肾上腺素受体, 对 β 2 受体的影响相对较小 代表药物为比索洛尔和美托洛尔, 是临床中常用的 β 阻滞剂 有周围血管舒张功能的 β 阻滞剂该类药物通过阻断 α 1 受体, 产生周围血管舒张作用, 如卡维地洛 阿罗洛尔 拉贝洛尔或者通过激动 β 3 受

4 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 中国循证指南共识 61 体而增强 NO 的释放, 产生周围血管舒张作用, 如 奈必洛尔 [38] 3.2 根据药代动力学特征 β 阻滞剂亦可分为三类 脂溶性 β 阻滞剂如美托洛尔, 组织穿透力 强, 半衰期短, 较易进入中枢神经系统, 可能是导 致该药中枢不良反应的原因之一 水溶性 β 阻滞剂如阿替洛尔, 组织穿透力较弱, 很少通过血脑屏障 水脂双溶性 β 阻滞剂如比索洛尔, 既有水溶性 β 阻滞剂首关效应低 半衰期长的优势, 又有脂溶性 β 阻滞剂口服吸收率高的优势, 中度透过血脑屏障, 既发挥了阻断部分 β 1 的作用, 也减少了 表 3 常用 β 阻滞剂的药理特性 β 阻滞剂 溶解度 半衰期 ( 小时 ) 首关效应 (%) 口服生物利用度 (%) 主要消除器官 β 1 α 1 选择性选择性 阿替洛尔 水溶性 6 ~ 10 0 ~ ~ 60 肾 + - 比索洛尔 水脂双溶 10 ~ 12 < 10 > 90 肝 肾 + - 美托洛尔 脂溶性 50 ~ ~ 50 肝 + - 酒石酸盐 3 ~ 4 琥珀酸盐 ( 缓释剂 ) 12 ~ 24 卡维地洛 脂溶性 6 ~ 7 60 ~ 肝 - + 阿罗洛尔 水脂双溶 10 ~ 肝 肾 - + 奈必洛尔 脂溶性 12 ~ ~ 96 肝 肾 + - 中枢神经系统不良反应 常用 β 阻滞剂的药理特性见表 β 阻滞剂常用的几种代表性药物 比索洛尔比索洛尔是目前国内上市的 β 阻滞剂中对 β 1 受体选择性最高的药物 半衰期长, 谷峰比值为 78%, 每日给药 1 次, 可有效控制 24 小时的血压, 尤其是清晨的血压高峰 比索洛尔通过肝肾双通道代谢, 轻中度的肝肾功能障碍不需调整剂量, 对于肝酶介导的药物相互作用和基因多态性对比索洛尔的影响也相对较小, 个体间血药浓度 差异较小 [39] 美托洛尔美托洛尔没有内在拟交感活性 (ISA), 口服后几乎被完全吸收, 大部分在肝脏代谢,70% 由肝酶 CYP2D6 介导,CYP2D6 的基因多态性是决定美托洛尔药代动力学参数的关键因素, 引起药物代谢有显著的个体和种族差异, 其个 体间血药浓度 临床疗效和不良反应差异较大 [40,41] ; 在中国人群中,CYP2D6* 10 有较高突变率, 导致 代谢酶的活性降低, 故临床应用应个体化 [42] 美 托洛尔的半衰期短, 平片常以 1 日 2 次的方式服用 该药的缓释片为琥珀酸美托洛尔, 缓释片血药浓度在 24 小时内相对平稳, 可每日 1 次服用 卡维地洛卡维地洛是 β 受体非选择性的药物, 但它同时阻滞 α 1 受体, 产生周围血管扩张作用, 抵消阻滞 β 受体对血糖 血脂的影响及冠状动脉痉 挛的不良反应 卡维地洛同样存在肝代谢酶基因多态性的问题, 个体间药物浓度差异较大, 每日 1 ~ 2 次服用 [43] 阿罗洛尔阿罗洛尔同样是 β 受体非选择性的药物, 同时阻滞 α 1 受体, 从而产生周围血管扩张作用, 抵消阻滞 β 2 受体对血糖 血脂的影响及冠状动脉痉挛的不良反应 阿罗洛尔还具有原发性震颤的独特适应证 每日 2 次服用 奈必洛尔是一种消旋体, 包括左旋体和右旋体 为高选择性 β 1 阻滞剂, 无内源性拟交感作用和膜稳定性 通过激动 β 3 受体增强 NO 的释放, 产生血管舒张, 不影响 β 2 受体 奈必洛尔具有改善冠状动脉的灌注, 舒张外周血管, 舒张心肌, 增加左室充盈作用 对支气管平滑肌及胰岛功能影响 较少 每日 1 次服用 [44] 4 β 阻滞剂治疗高血压及高血压相关疾病的临床应用 4.1 单纯高血压患者 β 阻滞剂作为 5 类一线降压药物之一, 尤其适合有心率增快等交感活性增高表现的单纯高血压患者 可单用或与其他降压药物联用以控制血压 联合方案是 β 阻滞剂与利尿剂或长效二氢吡啶类 CCB 合用 CCB 具有的扩张血管和轻度增加心率的作用, 抵消 β 阻滞剂的缩血管及减慢心率作用, 两者联合是 中国高血压防治指南 (2010) 推荐的优化联合

5 62 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 既往流行病学调查资料显示, 心率增快是导致 高血压患者心血管事件增加的独立危险因素 4065 例经治疗的高血压患者登记研究提示, 基线心率在 61 ~ 70 次 / 分时心血管事件发生率最低, 心率 > 80 次 / 分时全因死亡增加 39%, 证实静息心率是高血 压患者发生心血管疾病的一项独立危险因素, 提示 静息目标心率应 < 70 次 / 分 [45] 在 LIFE 研究中, 与心率 < 84 次 / 分相比, 持续或心率增快至 84 次 / 分以上的高血压患者新发心力衰竭风险增加 1.59 倍 [46] VALUE 研究中,1 年随访时即使血压控制 达标, 心率 > 80 次 / 分者较心率低者一级终点增 加 53%, 血压未达标者 (BP < 140/90 mm Hg), 一级终点增加 34% [47] 2011 年亚太高血压管理共 识也推荐静息目标心率 < 70 次 / 分较理想 [37] ( 图 1) 同时, 心率过慢也会导致终点事件增加, 一组 难治性高血压患者随访 4.8 年的结果提示, 心率与 心血管事件存在 J 型曲线, 心率 60 ~ 75 次 / 分时 致死和非致死心血管事件 全因死亡发生率最低 [48] 因此, 建议在高血压治疗中常规监测心率并给予控 制 在治疗高血压的过程中, 心率应作为一个重要 的监测指标 不适宜首选 β 阻滞剂的人群包括老年人 [49] 肥胖者 糖代谢异常者 高血压治疗中不建议大 剂量 β 阻滞剂与大剂量利尿剂联合 β 阻滞剂与 ACEI 或 ARB 联合在单纯高血压患者不宜推荐, 心率 75 次 / 分 单纯高血压患者 ( 特别是心率 > 75 次 / 分的中青年患者 ) 如患者可耐受 β 阻滞剂, 可逐渐增加 β 阻滞剂剂量 目标血压 < 140/90 mm Hg 目标心率 60 ~ 75 次 / 分 β 阻滞剂或 ACEI 或 ARB 血压不达标 心率 <75 次 / 分 加用二氢吡啶类 CCB 或 ACEI( 或 ARB)+ 利尿剂 图 1 单纯高血压患者使用 β 阻滞剂的建议流程 注 :ACEI : 血管紧张素转换酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ;CCB : 钙通道阻滞剂 对于中青年单纯高血压伴性活跃者或使用 β 阻滞剂 后明显乏力的患者 β 阻滞剂的使用要慎重 β 阻滞 剂的禁忌证请参考指南以及药品说明书 4.2 有并发症高血压患者 ( 合并冠心病或心力衰 竭 ) 高血压合并冠心病在慢性稳定性心绞痛患 者中尚缺乏大规模 前瞻 随机对照研究评估 β 阻 滞剂对预后的影响,REACH 注册研究表明,β 阻 滞剂不能降低稳定性冠心病患者和仅有冠心病危险 因素者的复合心血管事件危险 [50], 但荟萃分析显示 β 阻滞剂减少冠心病患者的死亡 心肌梗死事件 [51] β 阻滞剂可减少心肌氧耗 改善心肌缺血和心绞痛 症状 减轻室壁张力而减少心肌重构 延长舒张期 而改善心肌灌注, 减少心血管事件, 因此国内外冠 心病指南均指出 β 阻滞剂是治疗冠心病的推荐药 物, 尤其合并心绞痛 心肌梗死和心力衰竭患者 2012 年中国非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断 与治疗指南建议, 若无禁忌证均应使用 β 阻滞剂 (1, A) [52] 2010 年中国急性 ST 段抬高型心肌梗死诊 断和治疗指南指出若无禁忌证,24 小时内常规应 用 β 阻滞剂并长期使用 (1,B) [53] 2012 年美国 心脏协会 (AHA) 稳定性冠心病指南建议 β 阻滞 剂应用于合并心力衰竭 (1,A) 心肌梗死后和心 绞痛患者 (1,B), 对于高血压合并冠心病的患者 降压治疗可优选 ACEI 或 β 阻滞剂 [54] 在 INVEST 研究中 例高血压合并冠心病患者应用阿替 洛尔和维拉帕米对照治疗, 显示静息心率每增加 5 次 / 分, 心血管事件风险增加 6% [29] 对于高血压 合并冠心病患者, 在控制血压的同时应减慢静息心 率至 55 ~ 60 次 / 分 ; 治疗后进行中等量活动时, 心率应较静息增加少于 20 次 / 分 严重心绞痛患 者如无心动过缓症状, 可降至 50 次 / 分 [55] 高血压合并左室射血分数保留的心力衰竭 (HFPEF) 高血压易导致左室肥厚和心房颤动以 及心肌舒张和收缩功能不全 约 70% HFPEF 患者 有高血压病史, 对于此类患者,β 阻滞剂具有减慢 心率以改善左室充盈 ( 尤其是运动时的左室充盈 ) 降低心肌耗氧量和逆转左室肥厚的作用 然而, 研 究却提示 ARB ACEI β 阻滞剂等并不能改善

6 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 中国循证指南共识 63 HFPEF 患者的临床预后 [56] OPTIMAIZE-HF 研究 入选的 HFPEF 患者中, 接受 β 阻滞剂并未降低死 亡率或再住院率 [57] 荟萃分析亦未显示 β 阻滞剂 改善 HFPEF 患者的死亡率 [58] 2012 年欧洲心力衰 竭指南仍建议 β 阻滞剂可作为 HFPEF 伴心室率增 快患者尤的优选药物 [59] 高血压合并收缩性心力衰竭收缩性心 力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发 症 3 项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验 (CIBIS Ⅱ [60] MERIT-HF [61] 和 COPERNICUS [62] ) 分别应用选择性 β 1 阻滞剂比索洛尔 琥珀酸美托 洛尔缓释片和卡维地洛, 显示 β 阻滞剂使死亡率降 低 34% ~ 35%, 心源性猝死下降 41% ~ 44%, 提 示 β 阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者临床状 况, 降低住院率, 减少死亡率 国内外心力衰竭指 南均推荐收缩性心力衰竭患者应用这 3 种 β 阻滞 剂 美托洛尔平片与缓释片属同一种活性药物, 早 年有研究观察了美托洛尔平片与安慰剂比较治疗慢 性心力衰竭的疗效, 发现美托洛尔平片有改善活动 耐力或病死率的趋势, 但是差异均无统计学意义, 包括 MDC 试验 [63], 我国亦发表了一些小规模美托 洛尔平片的研究, 提示心力衰竭患者能从治疗中获 益, 且耐受性良好 因此, 结合我国的国情, 中国 2007 年慢性心力衰竭诊断治疗指南仍建议美托洛 尔平片可以用来治疗慢性心力衰竭 [64] SENIORS 研究显示, 奈必洛尔也可减少老年收缩性心力衰竭 患者的全因死亡和心血管病住院率 [65] 建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者 应用 β 阻滞剂, 而且需终身使用, 除非有禁忌证或 不能耐受 纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能 Ⅱ 级 和 Ⅲ 级病情稳定患者 NYHA 心功能 Ⅰ 级的阶段 B 的患者 [ 左室射血分数 (LVEF)< 40%], 可以立 即应用, 心功能 Ⅳ 级患者病情稳定后可予以使用 [66] β 阻滞剂均应从极小剂量起始, 如比索洛尔 1.25 mg, 每日 1 次 ; 美托洛尔缓释片 12.5 mg, 每日 1 次 ; 美托洛尔平片 6.25 mg, 每日 2 ~ 3 次 ; 卡维 地洛 mg, 每日 2 次 如患者能耐受, 每隔 2 ~ 4 周将剂量加倍, 直至达到心力衰竭治疗所需要的目 标剂量或最大耐受剂量 临床试验的最大日剂量 : 比索洛尔 10 mg, 美托洛尔缓释片 200 mg, 美托 洛尔平片 150 mg, 卡维地洛 50 mg, 但需依据患 者的耐受状况而定 奈必洛尔尚无心力衰竭适应证 治疗宜个体化, 目标剂量的确定一般以心率为 准 : 清晨静息心率 55 ~ 60 次 / 分 ( 不低于 55 次 / 分 ) 即为达到目标剂量或耐受剂量 ( 图 2) 高血压合并冠心病患者心率 > 70 次 / 分 目标静息心率 50 ~ 60 次 / 分 图 2 目标血压 < 130 / 80 mm Hg β 阻滞剂或 ACEI 或 ARB 心率不达标 逐渐增加 β 阻滞剂剂量 高血压合并心力衰竭患者心率 > 70 次 / 分 目标静息心率 55 ~ 60 次 / 分 高血压合并冠心病或心力衰竭患者的 β 阻滞剂应用 流程 注 :ACEI : 血管紧张素转换酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 5 临床建议 5.1 高血压伴交感活性增高及心率偏快 ( 静息心 率 75 次 / 分 ) 的中青年患者 高血压伴冠心病 或心力衰竭 高血压合并心房颤动 ( 心室率快者 ) 优先推荐使用 β 阻滞剂 5.2 不适宜首选 β 阻滞剂的人群包括老年人 肥 胖者 糖代谢异常者 脑卒中 间歇跛行, 严重慢 性阻塞性肺病患者 禁忌用于合并支气管哮喘,Ⅱ 度及以上房室传导阻滞, 严重心动过缓的患者 5.3 对使用常规剂量 β 阻滞剂血压未达标, 而心 率仍 75 次 / 分的单纯高血压患者可加大 β 阻滞 剂剂量, 有利于血压和心率双达标 治疗的过程应 常规进行血压和心率的评估 单纯高血压患者如能 耐受心率管理在 60 ~75 次 / 分 5.4 单纯高血压患者使用 β 阻滞剂后如心率已降 至 55 次 / 分 ( 静息状态 ) 以下血压仍未达标者可 联合二氢吡啶类 CCB, 血压已达标者可适当缓慢

7 64 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 减少 β 阻滞剂的剂量 5.5 高血压伴冠心病或心力衰竭的患者,β 阻滞剂应从小剂量开始应用, 在患者可以耐受状态下尽可能增加剂量使心率达标 对不能耐受 β 阻滞剂者要慎重评估, 缓慢减少剂量, 切勿突然停药 5.6 对不适宜的人群, 但临床存在交感激活以及心率 75 次 / 分 ( 合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病 ) 的高血压患者, 需评估后使用 β 阻滞剂, 并监测血糖 血脂的变化 建议使用比索洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔或奈必洛尔 5.7 使用 β 阻滞剂时应监测血糖 血脂, 定期进行血压和心率的评估, 有效地进行血压以及心率的管理, 以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性 6 小结交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一, 循证医学及荟萃分析显示 β 阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用, 支持 β 阻滞剂在高血压治疗中一线的降压地位, 可作为初始和维持用药 β 阻滞剂尤其适用于交感神经活性增高以及高动力状态的单纯高血压患者 ; 伴快速性心律失常 冠心病 慢性心力衰竭的高血压患者 在临床治疗中, 高 β 1 选择性的 β 阻滞剂, 如比索洛尔和美托洛尔, 或兼有血管舒张作用的 β 阻滞剂如卡维地洛 阿罗洛尔或奈必洛尔可以作为优先推荐使用 对使用 β 阻滞剂血压未达标者可联合长效 CCB β 阻滞剂与 ACEI( 或 ARB) 联合适用于高血压合并冠心病或合并心力衰竭患者 对各类高血压患者均要进行血压和心率的管理, 血压达标的同时, 应关注心率达标 鉴于 β 阻滞剂降压疗效确切, 对心血管系统保护作用明确, 建议 β 阻滞剂仍应作为中国高血压患者的一线降压药物之一 学术顾问赵连友专家建议委员会 ( 按姓氏拼音排序 ) 陈晓平陈源源冯颖青高平进李勇李悦李南方李新立孙宁玲孙英贤孙忠实王浩王鸿懿谢良地严晓伟张宇清赵连友执笔专家冯颖青 参考文献 [1] Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis[j]. Lancet, 2005, 366(9496): [2] Sever P. New hypertension guidelines from the National Institute for Health and Clinical Excellence and the British Hypertension Society[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2006, 7(2): [3] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南 (2010)[J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ),2011,3(5): [4] 武阳丰, 王增武, 高润霖. 中国医疗卫生人员高血压防治观念和防治知识调查 [J]. 中华心血管病杂志,2004, 32(3): [5] Wolf M, Heuten HG, De Swaef A, et al. The evolution of hypertension treatment in Belgium, a pharmacoepidemiological study[j]. Acta Cardiol, 2012, 67(2): [6] 张海波, 张丹, 李静, 等.β 受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查 [J]. 临床心血管病杂志,2011, 27(6): [7] Pajak A, Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, et al. Changes in secondary prevention of coronary artery disease in the postdischarge period over the decade Results of the Cracovian Program for Secondary Prevention of Ischaemic Heart Disease and Polish parts of the EUROASPIRE Ⅱ and Ⅲ surveys[j]. Cardiol Pol, 2009, 67(12): [8] Neutel JM, Schnaper H,Cheung DG,et al. Antihypertensive effects of beta-blockers administered once daily: 24-hour measurements[j]. Am Heart J, 1990, 120(1): [9] 张丹, 李静, 李希, 等. β 受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查 [J]. 临床心血管病杂志,2011,27 (6): [10] Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. Am J Hypertens. Department of veterans Affairs single-drug therapy of hypertension study. Revised figures and new data. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents[J]. Am J Hypertens, 1995, 8(2): [11] Suonsyrjä T, Hannila-Handelberg T, Paavonen KJ, et al. Laboratory tests as predictors of the antihypertensive effects of amlodipine, bisoprolol, hydrochlorothiazide and losartan in men: results from the randomized, double-blind, crossover GENRES Study[J]. J Hypertens, 2008, 26(6): [12] Channaraya V, Marya RK, Somasundaram M, et al. Efficacy and tolerability of a β-1 selective β blocker, bisoprolol, as a first-line antihypertensive in Indian patients diagnosed with essential hypertension (BRIGHT): an open-label, multicentric observational study[j]. BMJ Open, 2012, 2(3): e [13] 党爱民, 刘国仗, 蔡迺绳. 盐酸阿罗洛尔对中青年高血压的降压疗效 [J]. 中华高血压杂志,2011,19(2): [14] 赵秀丽, 胡大一, 孙宁玲, 等. 卡维地洛与美托洛尔治疗原发性轻中度高血压的多中心临床研究 [J]. 中华高血压杂志,2006,14(4): [15] 石湘芸, 赵勇, 谢晋湘, 等. 比索洛尔与美托洛尔治疗高

8 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 4 期 中国循证指南共识 65 血压病疗效的对比研究 [J]. 高血压杂志,2003,11(4): [16] 郭冀珍, 邵剑华, 潘其兴, 等. 卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻 中度高血压病 399 例的比较 [J]. 中国新药与临床杂志, 2000,19(2): [17] Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study[j]. JAMA, 1988, 259(13): [18] No authors listed. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party[J]. BMJ, 1992, 304(6824): [19] No authors listed. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). The IPPPSH Collaborative Group[J]. J Hypertens, 1985, 3(4): [20] Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension)[J]. Lancet, 1991, 338(8778): [21] Black HR., Elliott WJ, Grandits G, et al. 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