2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 283 克比索洛尔醋丁洛尔奈必洛尔倍他索洛尔 ; 具有内源性拟交感作用 : 醋丁洛尔心得静喷布洛尔具有扩张血管作用的 β 受体阻滞剂 : 奈必洛尔卡维地洛拉贝洛尔心力衰竭 ( 简称心衰 ) 时,β 1 - 肾上腺素受体数

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282 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识 β 受体阻滞剂临床应用进展惠汝太 DOI:10.7504/nk2015030301 中图分类号 :R544.

1 282 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识 β 受体阻滞剂临床应用进展惠汝太 DOI: /nk 中图分类号 :R544.1 文献标志码 :A 摘要 : 最近英国 NICE 高血压指南与美国高血压指南 JNC-8 均把 β 受体阻滞剂排除在一线降压药之外理由是 β 受体阻滞剂在减少心血管风险方面, 特别是脑中风疗效不如其他四类降压药但是复习文献发现, 证据多来自 2005 年以前的临床试验,β 受体阻滞剂 70% 是阿替洛尔, 半衰期短, 每日 1 次, 不可能平稳降压 ; 受试者多为年龄 65 岁或以上的老年人第三代 β 受体阻滞剂, 如卡维地洛奈比洛尔, 具有半衰期较长, 副反应小的优势, 因此不能把阿替洛尔试验的结果强加到第三代 β 受体阻滞剂头上加拿大 2013 高血压教育计划, 仍然推荐 β 阻滞剂为 65 岁以下高血压患者一线降压药欧洲心脏学会与高血压学会的推荐值得学习, 他们不再推荐哪一类药是一线降压药, 降压药选择要根据每一位高血压患者的临床情况要考虑高血压以外的 β 受体阻滞剂适应证临床实践中, 真正一个心血管危险因素没有的高血压患者不到 5%; 另外推荐一线降压药的观念与推崇的 21 世纪个体化医学精准医学的观念格格不入大量证据表明,β 受体阻滞剂能救命, 服务于抗高血压的战争已经半个多世纪, 不应退休关键词 : 高血压 ;β 受体阻滞剂 Should β-adrenal blocker withdraw from anti-hypertension first-line. HUI Ru-tai. Chinese Academy of Medical Sciences Fiwai Hospital & National Center for Cardiovascular Diseases, Beijing , China Corresponding author: Hui Ru-tai, fuwaihui@163.com Abstract: Guidelines for hypertension management from NICE(England, 2011) as well as USA-JNC-8 (2014) no more recommend β-blockers as first line anti-hypertensive drugs. The evidences based for the recommendation are that β-blockers, mainly atenolol, inferior to other recommended 4-classes of antihypertensive drugs in reduction of cardiovascular diseases risk. We found that most clinical trails were performed before 2005, more than 70% of those trials used atenolol in subjects of age 65 years or more. This is why Canadian Hypertension Education Program(2012) still recommends β-blockers as first-line antihypertensive drugs for patients at age less than 65 years in 2013 guideline. Since third generation of β-blockers, including Carvedilol, and Nebivolol, has longer half life and less metabolic side effects than does atenolol. The author endorse the recommendation from ESH/ESC 2013 guideline, the selection of antihypertensive therapy should follow the principal of personalized medicine, to take into account of each hypertensive individual s β-blocker indications other than high blood pressure. Since only less than 5% of hypertensives are free of conventional cardiovascular risk factors. β-blocker could not be retired after serving the war against hypertension for half century. Keywords: hypertension; β-adrenal blocker 惠汝太, 加拿大临床科学博士, 教授博士生导师中国医学科学院阜外医院高血压诊治中心顾问专家, 国家卫计委心血管病专家委员会成员兼任中国分子心脏病杂志主编, 国际心脏研究会中国分会中国转化医学工作委员会主任委员, 中国医师协会高血压专业委员会副主任委员承担国家十二五及国际合作研究项目 17 项 ; 获得专利 9 项以第一作者与通讯作者发表 SCI 论文 71 篇作者单位 : 中国医学科学院北京阜外医院国家心脏中心, 北京电子信箱 : fuwaihui@163.com β 受体阻滞剂在临床医学与药学发展过程中做出了划时代的贡献苏格兰医生与药学家 James W. Black 爵士 ( 生于 1924 年, 也是西米替汀的发明人 )1960 年代在英国帝国化学工业 (ICI) 首先开发出心得安, 成为首个临床应用的 β 受体阻滞剂, 给心绞痛治疗带来革命性变化, 被誉为继 18 世纪洋地黄之后最伟大的心血管药物发现,20 世纪临床医学与药学的最重大贡献之一,1988 年获得诺贝尔奖健康心脏 β 受体当中 80% 是 β 1 亚型,20% 是 β 2 亚型按对 β 受体的选择性,β 受体阻滞剂分为非选择性 ( 阻滞 β 1 与 β 2 受体 ): 心得安噻吗洛尔纳多洛尔心得静喷布洛尔 (penbutolol) 卡替洛尔 ; 心脏选择性即 β 1 选择性 : 阿替洛尔倍他乐

2 2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 283 克比索洛尔醋丁洛尔奈必洛尔倍他索洛尔 ; 具有内源性拟交感作用 : 醋丁洛尔心得静喷布洛尔具有扩张血管作用的 β 受体阻滞剂 : 奈必洛尔卡维地洛拉贝洛尔心力衰竭 ( 简称心衰 ) 时,β 1 - 肾上腺素受体数目可以降低到 60%,β 2 受体可升高到 40%, 人的心肌中 β 3 受体仍不明确 [1] 因此, 是否处于心衰状态, 心脏对 β 受体阻滞剂反应会有差异动物实验发现, 激活 β 2 受体带来的危害比过表达 β 1 受体小得多转基因动物实验证明, 小鼠中度高表达 β 1 肾上腺受体, 很快进展为心衰, 死亡而 β 2 受体过表达, 耐受良好人使用选择性 β 1 肾上腺受体激动剂, 增加死亡风险,β 1 受体兴奋剂只能在重症监护病房或冠心病监护病房短期使用, 维持心输出量 1 β 受体阻滞剂在心血管病中的的主要用途心血管病使用 β 受体阻滞剂的指征非常广泛, 强适应证 ( 证据水平 A) 包括 : 收缩期心衰心肌梗死后心肌梗死后室性心律失常其他适应证 ( 证据水平 B): 其他心律失常 ST 段抬高与非 ST 抬高的心肌梗死, 不稳定心绞痛或非 ST 段抬高的心肌梗死或慢性稳定心绞痛肥厚型心肌病二尖瓣狭窄二尖瓣脱垂主动脉夹层动脉瘤马凡氏综合征 ( 累及主动脉根部 ) 神经 - 心脏综合征法洛氏四联症遗传性心律失常控制心脏速率控制心房颤动的心室率等 1.1 降低心肌梗死后心脏猝死风险预防心肌梗死后死亡措施包括 : 减少心肌缺血, 减少再梗死及或左心室功能失常, 抑制血小板聚集, 抑制斑块破裂美国 ACC-AHA 2013 ST 段抬高心肌梗死处理指南, 仍然推荐 β 受体阻滞剂为冠心病的内科一线治疗药物, 与其他一线内科治疗同等重要, 包括抗血小板药物, 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂他汀类硝苷类 ; 除非不能耐受 [2] 在所有抗心律失常药物当中 :β 受体阻滞剂不能说是最有效的, 但是最安全, 是心肌梗死后最常用的抗心律失常药物 ACC-AHA 2013-ST 抬高心肌梗死处理指南 Ⅰ 类推荐 : 在没有禁忌证的情况下, 推荐在心肌梗死的第一个 24 h 内, 常规开始用 β 受体阻滞剂禁忌证 : 存在心衰体征, 低心输出量状态的证据, 心源性休克风险增加 ; 就诊时急性心肌梗死所致的心功能 Killaps 分级 Ⅲ 级, 或存在其他应用 β 受体阻滞剂的禁忌证, 如 PR 间期超过 0.24 s,Ⅱ 度或 Ⅱ 度房室传导阻滞, 哮喘发作, 反应性气道病 ( 证据水平 B) 如果没有禁忌, 住院期间以及出院后, 均应坚持服用 ( 证据水平 B) 如果心肌梗死第一个 24 h 存在 β 受体阻滞剂禁忌证,24 h 后, 应当再次评估是否禁忌证已经消除 ( 证据水平 C) 静脉 β 受体阻滞剂 -Ⅱa 类推荐患者伴有高血压或心肌缺血持续存在, 没有 β 受体阻滞剂禁忌证 ( 如前所述 ), 可以考虑静脉使用 β 受体阻滞剂 ( 证据水平 B) COMMIT/CCS-2 临床试验发现, 急性心肌梗死早期静脉给予 β 受体阻滞剂 ( 美托洛尔 ), 然后改为大量口服, 能够降低综合终点事件 ( 死亡心肌梗死复发心脏停跳心室颤动 ) [3] 但是, 血流动力学不稳定的患者, 静脉使用 β 受体阻滞剂增加心源性休克风险, 增加病死率特别在心肌梗死当天或第一天用, 更容易出现心源性休克因此, 血流动力学不稳定或存在心源性休克危险因素的患者, 如年龄 >70 岁, 收缩压 <120 mmhg, 心率 >110 次 / min, 就诊时急性心肌梗死所致的心功能 Killip 分级 Ⅲ 级, 携带上述其中一项指标的患者, 早期 ( 指心肌梗死发生 <24 h) 使用 β 受体阻滞剂, 容易诱发或加重心源性休克, 故列为禁忌证可以早期使用美托洛尔的指征 : 持续心肌缺血伴心动过速或高血压心肌梗死并发心衰, 左心室功能失常, 室性心律不齐的患者,β 受体阻滞剂二级预防效果肯定但是, 最近的 REACH 注册研究结果提出异议该研究把患者分为 3 个队列, 既往心肌梗死患者 ( 例 ), 既往冠心病但是没有心肌梗死患者 ( 例 ), 仅有冠心病危险因素的患者 ( 例 ), 平均随访 44 个月, 评估 β 受体阻滞剂与心血管事件的相关性结果发现, 即使高危心脏病患者, 使用 β 受体阻滞剂, 没有显示可以明显预防第二次心脏病发作或脑中风, 降低心血管死亡风险 [4] 心肌梗死后无并发症, 无心衰, 无高血压的患者, 长期 (3 年以上 ) 应用 β 受体阻滞剂的效果, 需要前瞻性评估美国 2014 指南推荐 β 受体阻滞剂治疗非 ST 抬高急性冠脉综合征 [5] Ⅰ 类推荐 : 没有禁忌证 ( 如 2013 年 ACC/AHA ST 段抬高心肌梗死指南所述禁忌证 ) 的非 ST 抬高急性冠脉综合征患者, 发病 24 h 内常规使用 β 受体阻滞剂 ( 证据水平 A) 如果患者心衰稳定, 但心脏收缩功能仍低, 继续 β 受体阻滞剂治疗可以在 3 个被证明有效降低病死率的 β

3 284 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 受体阻滞剂中选择 1 个, 琥珀酸美托洛尔缓释片, 卡维地洛或比索洛尔 ( 证据水平 C) 如果非 ST 抬高急性冠脉综合征患者, 发病 24 h 内存在使用 β 受体阻滞剂的禁忌证,24 h 后重新评估其适应证 ( 证据水平 C) Ⅱa 类推荐 : 非 ST 抬高急性冠脉综合征患者左心室功能正常, 继续 β 受体阻滞剂治疗 ( 证据水平 C) Ⅲ 类推荐 : 非 ST 抬高急性冠脉综合征伴有休克危险因素 ( 如上述 ), 使用静脉 β 受体阻滞剂有害 ( 证据水平 B) 1.2 降低室性心动过速与室颤风险 β 受体阻滞剂阻滞肾上素腺心肌效应, 减少致命性心律失常与猝死风险因此, 所有心衰与心肌梗死的患者, 只要无禁忌证, 均应使用 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂是 4 个临床证明有效降低心血管发病与死亡的口服药物 ( 其他 3 个是血管紧张素转化酶抑制剂抗血小板药他汀类 ) 与没有用这四类药的患者比较, 这四类药物联合治疗, 能够降低急性冠脉综合征患者病后 6 个月期间病死率 90% [6],β 受体阻滞剂效果最好, 降低死亡风险 33%, 其次阿司匹林 23%, 血管紧张素转化酶抑制剂 20%, 他汀类 15% [7] 1.3 控制心房颤动 ( 简称房颤 ) ACC/AHA/HRS 2014 房颤指南推荐 β 受体阻滞剂控制房颤时的心室率 [8] 虽然还有钙拮抗剂 ( 异搏定合心爽 ), 地高辛, 但是 β 受体阻滞剂最安全最有效最常用急性房颤发作 : 静脉给予 β 受体阻滞剂, 如艾司洛尔心得安美托洛尔慢性房颤 : 口服 β 受体阻滞剂 : 阿替洛尔美托洛尔纳多洛尔心得安索他洛尔最好选择纳多洛尔, 因为其半衰期较长目前常用的阻滞房室结的药物有 3 类,β 受体阻滞剂钙拮抗剂地高辛常用于室上性快速心律失常, 包括房颤房室结阻滞药虽然不能终止室上速, 但是可以降低室上速的心室心率 1.4 治疗收缩期心衰 β 受体阻滞剂是收缩期心衰治疗的里程碑,Waagstein 等 1975 年最早用 β 受体阻滞剂治疗心衰 [9] 批准用于心衰治疗的 β 受体阻滞剂有 3 种 : 卡维地洛比索洛尔美托洛尔, 很多国家也批准了奈必洛尔卡维地洛似乎比其他高度选择性 β 受体阻滞剂更有优势, 能够逆转心脏重塑, 改善中央血流动力学, 提高胰岛素敏感性, 抗氧化特性, 改善内皮功能, 防止凋亡很多临床试验的证据表明 : 慢性心衰患者,β 受体阻滞剂治疗减少病死率 30%, 减少住院 40%, 减少猝死 38%; 估计每治疗 26 个患者, 会挽救 1 个生命心衰患者临床应用 β 受体阻滞剂的前提是, 病情稳定, 没有急性与近期病情恶化 ; 无容量负荷从小剂量开始, 慢慢加量至最大耐受量 β 受体阻滞剂控制心衰患者过快的心率, 可能是获益的原因之一因为研究发现, 心率持续 >100 次 /min, 增加心血管死亡风险 BEATIFUL 研究用依法布雷定控制心率发现, 与休息心率 <70 次 /min 患者比较, 冠心病患者伴心衰 (LVEF<40%), 休息心率 70 次 /min 或以上, 心血管死亡风险增加 34%(P=0.0041), 心衰住院风险增加 53%(P<0.0001) [10] β 受体阻滞剂治疗导致的心率降低与 β 受体阻滞剂的生存获益相关, 心率每降低 5 次 /min, 死亡相对风险减少 18%(95%CI 6.29%) [11] 冠心病左心室收缩功能异常的患者, 心率每增加 5 次 /min, 心血管死亡风险增加 8%, 心衰住院率增加 16%, 依法布雷定组心血管死亡或心衰恶化再住院减少 18%(HR 0.82, 95%CI 0.75~0.9) [12] 1.5 治疗扩张型心肌病卡维地洛组死亡风险比安慰剂组低 65%(95%CI 39.80%); 缓释美托洛尔治疗心衰, 减少全因死亡 34%; 比索洛尔也被证明有效其他 β 受体阻滞剂没有询证医学证据用药顺序很重要, 先用的药, 会调整到足量, 而后加的药, 因为血压太低或其他原因, 无法调整剂量一般首先使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂, 然后再加 β 受体阻滞剂 CIBIS Ⅲ 比较先用比索洛尔还是先用血管紧张素转化酶抑制剂, 或血管紧张素受体拮抗剂, 哪种方案更好结果 : 先用比索洛尔在降低全因死亡率方面, 似乎更优越, 但是增加住院率与心衰恶化率 25% [13] 1.6 β 受体阻滞剂治疗高血压出现信任危机 :β 受体阻滞剂被逐出降压药一线? β 受体阻滞剂用于治疗高血压已经有 50 年的历史,17 个大的临床试验结果支持 β- 阻滞剂被推荐为一线降压药半个世纪以来的临床应用与推广, 这一类药物的有效性与低副反应, 赢得了医生的信任与依赖据统计, 美国医生每年开 1.15 亿张 β 受体阻滞剂处方, 其中 1500 万张为降压目的而处方, 以每张处方 30 片 (1 个月的量 )β 受体阻滞剂计算, 约相当于每年处方 34.5 亿片 β 受体阻滞剂, 用来降血压现在, 一些指南 ( 如英国 NICE 指南美国 JNC8) 则告诉我们,β 受体阻滞剂应当撤出抗高血压的一线, 并把 β 受体阻滞剂抗高血压的故事比喻为皇帝的新衣美国 JNC-8, 英国 NICE 高血压指南均推荐, 在没有任

4 2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 285 何其他 β 受体阻滞剂适应证的高血压患者, 不论年龄如何不再推荐 β 受体阻滞剂为一线降压药 ( 高血压以外的 β 受体阻滞剂的强适应证, 如心衰冠心病或急性冠脉综合征之后 ) [14-15] 只有加拿大高血压教育计, 仍然推荐 β 受体阻滞剂作为年龄小于 60 岁的高血压患者的一线降压药物 [16] 对 β 受体阻滞剂的质疑从 1998 年开始影响比较大的证据主要来自一些荟萃分析 1998 年,Messerli 等里程碑式的荟萃分析证明,β 受体阻滞剂对防止老年患者的心脏与脑血管疾病不如利尿剂后来的荟萃分析支持 Messerli 的结论,β 受体阻滞剂对 >60 岁的患者的综合终点事件的预防作用 ( 包括死亡脑中风与心肌梗死 ) 不如安慰剂, 综合终点事件风险增加主要由脑中风驱动 [17] 2003 年, 有美国医生挑战高血压指南的建议, 认为虽然能够降压, 但是他们的荟萃分析证据不支持 β 受体阻滞剂能减少心脏病与脑中风风险, 另外副反应比较多, 如阳痿, 疲劳告诫医生不要被盲目从众的心理遮掩了视线 [18] 2005 年挑战 β 受体阻滞剂作为一线降压药的观点又得到 Lindholm 的荟萃分析的支持 [19] 此后, 一些指南如英国 NICE 指南, 美国 JNC-8 指南, 以这些荟萃数据作为证据, 不再推荐 β 受体阻滞剂作为一线降压药为何出现阿替洛尔疗效比较差的问题? 年龄因素 : 评价 β 受体阻滞剂对脑中风心肌梗死死亡或综合心血管终点的 21 个规模比较大, 设计比较严谨的 β 受体阻滞剂降压临床试验, 纳入例受试者, 其中 15 个试验中 β 受体阻滞剂是阿替洛尔,7 个与安慰剂比较,14 个与其他降压药物比较但是没有一个关于新一代 β 受体阻滞剂的临床试验 15 个使用阿替洛尔试验中, 受试者中老年人比青年人多, 多数采用每日 1 次的给药方法阿替洛尔的半衰期仅 6~9 h, 作用时间持续 <24 h, 每日 1 次给药, 不可能完全覆盖 24 h 的血压, 故可能会存在血压变异大, 晨峰高血压的问题已经报告晨峰高血压与血压变异性大是脑中风的危险因素之一 β 受体阻滞剂内类别差异 : 脂溶性还是水溶性? 荟萃分析发现, 降低冠心病事件, 脂溶性优于水溶性 β 受体阻滞剂, 几乎没有血管扩张性 β 受体阻滞剂临床试验结果纳入近来不少报告显示, 扩血管 β 受体阻滞剂对代谢与体重的不利影响非常小, 在降压减少发病与死亡方面 : 第一代 β 受体阻滞剂比其他新的 β 受体阻滞剂疗效差, 扩血管 β 阻滞可能会克服 β 受体阻滞剂的传统弱点阿替洛尔与非阿替洛尔之间的类别差异, 可能是造成老年患者疗效差异的原因但是既往非阿替洛尔试验多数使用心得安, 目前已经很少用于降压治疗美托洛尔比索洛尔卡维地洛奈必洛尔的降压临床试验结果很少因此, 不能用阿替洛尔或心得安为主的早期临床试验结果, 指导今天的临床实践, 简单的把 β 受体阻滞剂一类药排除在降压一线之外 β 受体阻滞剂降压效果差, 但是能救命呼吁新的临床试验评估脂溶性及或具有扩血管作用的 β 受体阻滞剂, 对主要心血管事件的影响目前的高血压指南, 证据来自随机对照临床试验的结果随机对照临床试验受试者经过严格筛选, 排除了很多有合并症或并发症, 年龄特别大的老老年患者试验结果是不同受试组别平均数的组间差异, 与目前倡导的个体化医学大庭相径临床实践中, 高血压患者年龄性别, 血压水平, 高血压的病史长短, 存在靶器官损害与否以及损害的程度, 携带其他心血管危险因素有的多少, 并存疾病, 同时采取的其他治疗措施, 药物代谢途径的功能状态, 肝肾功能, 千差万别正如美国科学院医学研究所 (IOM) 所倡导的, 未来的临床试验, 应当充分利用电子病历记录, 多做实际的临床试验, 受试结果更接近临床, 所采取的治疗措施更接近实际欧洲 2013 高血压指南对 β 受体阻滞剂治疗高血压的意见比较可取, 不再把降压药分为一线二线三线, 按照每个患者的具体情况选择降压药, 其中也包括选择 β 受体阻滞剂因为降压治疗主要获益是由于降压本身, 基本上与所用的降压药类别关系不大荟萃分析所说的 β 受体阻滞剂, 具体说阿替洛尔, 降压效果不及其他降压药, 主要是做荟萃分析选择临床试验偏移所致, 同一个问题, 相似的临床试验数据, 不同的人做荟萃分析, 会得出截然不同的结论近来最大的荟萃分析结果, 并没有显示降压药种类之间存在临床相关的差异因此, 美国高血压指南 JNC8: 不再以荟萃分析结果作为制定指南的依据 2013 年欧洲指南仍然重申 : 利尿剂 ( 噻嗪类, 氯噻酮, 吲达帕胺 ) β 受体阻滞剂钙拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂, 不管单独或联合应用, 均适合于起始与维持降压治疗加拿大高血压教育计划 2013 的推荐, 在没有 β 受体阻滞剂强适应证的情况下,β 受体阻滞剂主要推荐给年龄小于 60 岁的高血压患者, 可以作为一线降压药另外, 有不少高血压患者合并其他需要 β 受体阻滞剂的强适应证, 需要 β 受体阻滞剂

5 286 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 大量证据表明,β 受体阻滞剂减少高血压的并发症, 减少死亡因此, 在对待 β 受体阻滞剂的问题上, 既不能被盲目从众心理迷住眼睛, 也不能因为 β 受体阻滞剂的缺点, 犯泼水连孩子一起泼出去的错误 β 受体阻滞剂仍然是有效副反应小的降压药物, 只要采用正确的剂量, 适当时间, 给予合适的人选, 疗效是肯定的, 担心是多余的时代在变, 以前关于 β 受体阻滞剂治疗高血压的临床试验绝大部分完成于年在这 30 多年之间, 患者面对的社会自然医疗环境都在变,β 受体阻滞剂也在变第三代 β 受体阻滞剂吸取一代与二代 β 受体阻滞剂的经验教训, 进行很多改进, 扬长避短, 使第三代 β 受体阻滞剂更理想如奈必洛尔卡维地洛, 克服很多老一代药物的缺点, 能够降低中央动脉压, 达到真正可以每日给药 1 次的降压药奈必洛尔的 β 1 选择性最高, 长效, 每日 1 次即可, 具有内皮依赖的刺激 NO 合成的作用, 可以扩张血管, 对代谢影响小, 不增加体重几乎避开了所有 β 受体阻滞剂的副反应, 可以安全用于糖尿病高血压患者, 伴有周围动脉疾病的患者改善内皮功能, 有可能增加肌肉阻力动脉血流, 维持运动耐力, 减少其他 β 受体阻滞剂导致的疲乏无力, 增加依从性奈必洛尔已经有效用于治疗高血压, 作为一线药物或添加药物, 抗心绞痛, 治疗心衰个人有限的临床经验提示, 有些患者胃肠道副反应比较大, 使用时仍应密切观察参考文献 [1] Michel MC, Harding SE, Bond RA. Are there functional β₃adrenoceptors in the human heart?[ J]. Br J Pharmacol, 2011, 162: [2] Patrick TO, Frederick GK, Deborah DA, et al ACCF/ AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction[ J]. JACC, 2013, 61(4):e78-e140. [3] Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial[ J]. Lancet, 2005, 366: [4] Bangalore S, Steg G, Deedwania P, et al. REACH Registry Investigators. β-blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease[ J]. JAMA, 2012, 308(13): [5] Amsterdam EA, Nanette KW, Ralph GB, et al AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[ J]. Circulation, 2014, 130: e344-e426. [6] Mukherjee, Eva Kline-Rogers, Kim A. Eagle, et al. Impact of Combination Evidence-Based Medical Therapy on Mortality in Patients With Acute Coronary Syndromes[ J]. Circulation, 2004, 109: [7] Khan,N: beta-blockers. In : Cardiac drug therapy, 7th ed. New Jersey. Humana press inc p2 [8] 2014/AHA/HRS:Craig T. January, L. Samuel Wann, Joseph S. Alpert, et al AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation[ J]. JACC, 2014, 64(21): e1-e76. [9] Waagstein F. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy[ J]. Br. Heart J, 1975, 37, [10] Kim Fox, Ian Ford, Gabriel Steg, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled. BEAUTIFUL trial[ J]. Eur Heart J, 2009, 30, [11] McAlister, F.A. et al., Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure[ J]. Ann. Intern. Med, 2009, 150: [12] Fox, K. Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[ J]. Lancet, 2008, 372(9641): [13] Ronnie Willenheimer. How to begin treatment in chronic heart failure? Results of CIBIS[ J]. Eur Heart J, 2006, 8(S): C43 C50. [14] Paul AJ, Suzanne O, Barry LC, et al. JNC8: 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee ( JNC 8)[ J]. JAMA, 2014, 311(5): [15] NICE clinical guideline 127Hypertension Clinical management of primary hypertension in adults 2011, CG127 The NICE guideline (this document Hypertension: the clinical management of primary hypertension in adults. Update of Clinical Guidelines 18 and 34 [Internet]; National Clinical Guideline Centre (UK). London Royal College of Physicians (UK). National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE). [16] Hackam DG, Quinn RR, Ravani P, et al. Canadian Hypertension Education Program. The 2013 Canadian Hypertension Education Program recommendations for blood pressure measurement, diagnosis, assessment of risk, prevention, and treatment of hypertension[ J]. Can J Cardiol, 2013, 29: [17] Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis[ J]. CMAJ, 2006, 174(12): [18] Messerli FH, Beevers DG, Franklin SS, et al. beta-blockers in hypertension-the emperor has no clothes: an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension[ J]. Am J Hypertens, 2003, 16(10): [19] Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis[ J]. Lancet, 2005, 366: 收稿本文编辑 : 高森

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