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赞捷施
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613 淋巴瘤专栏孟斌教授, 医学博士, 硕士研究生导师, 主任医师, 现任天津医科大学肿瘤医院病理科主任, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员, 天津市医师协会病理医师分会常委, 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员血液肿瘤专业委员会委员, 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专业委员会委员, 京津冀大肠癌医师联盟第一届委员, 国际肿瘤学杂志第五届编委

1 613 淋巴瘤专栏孟斌教授, 医学博士, 硕士研究生导师, 主任医师, 现任天津医科大学肿瘤医院病理科主任, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员, 天津市医师协会病理医师分会常委, 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员血液肿瘤专业委员会委员, 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专业委员会委员, 京津冀大肠癌医师联盟第一届委员, 国际肿瘤学杂志第五届编委长期从事临床肿瘤病理的诊断与教学工作, 诊断经验丰富, 主要研究方向为肿瘤病理, 淋巴瘤病理, 肿瘤分子病理发表专业论文 40 余篇, 其中 SCI 论文 10 篇, 主持及参与国家及省部级科研课题 3 项淋巴瘤病理诊断新进展 1 孟斌 12 付凯摘要 2008 年第 4 版 WHO 淋巴瘤分类对于淋巴瘤的临床诊治基础研究起到巨大的推动作用新的修订版即将出版, 虽然分类的基本结构未改变, 但对于淋巴瘤发生极早期阶段的一些病变的诊断和处理方式某些类型的诊断标准以及与临床诊疗密切相关的分子遗传学等方面均做出扩充更新和细化, 并提出一些新的概念本文对这些更新选择性进行综述和介绍, 为国内淋巴瘤精准医疗提供最新的信息关键词淋巴瘤分类病理诊断 WHO doi: /j.issn Advances and Updates on pathological diagnosis of lymphoma Bin MENG 1, Kai FU 1,2 Correspondence to: Bin MENG; mbincn@163.com 1 Department of Pathology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin , China; 2 Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE , USA Abstract The 2008 World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues (4th edition) has greatly advanced the diagnosis, treatment, academic exchange, and research of lymphoma worldwide. A new revised edition will be published soon, in which the diagnosis and management of lesions at the very early stages of lymphomagenesis, the diagnostic criteria for several entities, and the genetic/molecular landscape of numerous lymphoid neoplasms and their clinical correlates have been clarified, refined, detailed, and expanded. Furthermore, several new concepts have been suggested in the upcoming revised edition, although the framework of classification remains the same. These updates will lead to development of more targeted therapeutic strategies and increase our confidence in the era of precision medicine. This manuscript will review the major advances and updates that are helpful for our understanding and improvement in tumor diagnosis. Keywords: lymphoma, classification, pathological diagnosis, WHO 即将出版的 2016 年版 WHO 淋巴瘤分类是在 2008 年第 4 版分类基础上, 综合近 8 年来发表的对诊断预后评估和治疗具有重要意义的研究成果, 以及临床专家的建议, 对部分淋巴瘤类型的定义诊断标准及命名进行修订, 并提出一些新的暂定类型, 使之既有助于鉴别诊断已明确定义的淋巴瘤类型, 也便于识别一些少见类型, 以利于进一步研究和资料积累最近该著作的主编发表有关淋巴瘤分类主要修订部分的说明和介绍, 本文结合这些资料以及自身的理解和实践体会, 对淋巴瘤病理诊断方面的新进展作一综述和介绍, 旨在能与各位同道探讨交流新修订版淋巴瘤分类详见表 1 作者单位 :1 天津医科大学肿瘤医院病理科, 国家肿瘤临床医学研究中心, 天津市肿瘤防治重点实验室 ( 天津市 );2 美国内布拉斯加大学医学中心病理和微生物学系通信作者 : 孟斌 mbincn@163.com

2 614 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 14 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No.14 [1-4] 1 成熟 B 细胞淋巴瘤 1.1 侵袭性 B 细胞淋巴瘤主要包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma,dlbcl) Burkitt 淋巴瘤 (Burkitt's lym phoma,bl) 和介于两者之间不能分类的灰区淋巴瘤等, 也有学者将其统称为高级别 B 细胞淋巴瘤 (high grade B-cell lymphomas,hgbl) [2] 但在 2016 年修订版中 HGBL 特指介于 DLBCL 和 BL 之间的淋巴瘤, 为避免混乱, 使用时应注意区别弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (DLBCL,NOS) 近几年针对预后差的 ABC/non-GCB 亚型的治疗研究取 [3-4] 得了很多新进展, 未来的治疗需要明确区分 GCB 和 ABC 亚型, 因此 2016 年修订版将 GCB 和 ABC 两个分子亚型作为正式类型列出由于基因表达谱 (gene ex pression profiling,gep) 技术难以常规应用, 以 Hans 分型法为代表的免疫表型分型目前仍是可接受的, 但因其在可靠性稳定性以及精确性等方面的不足, 不久可能会被一些新技术 ( 如 NanoString 等 ) 所取代表年版 WHO 成熟淋巴组织组织细胞及树突细胞肿瘤分类表 Table WHO classification of mature lymphoid,histiocytic and dendritic neoplasms 成熟 B 细胞淋巴瘤 (Mature B-cell neoplasms) 慢性淋巴细胞性白血病 / 小淋巴细胞性淋巴瘤 (Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma) 单克隆 B 淋巴细胞增多症 (Monoclonal B-cell lymphocytosis)* B- 细胞幼淋巴细胞性白血病 (B-cell prolymphocytic leukemia) 脾边缘区淋巴瘤 (Splenic marginal zone lymphoma) 毛细胞白血病 (Hairy cell leukemia) 脾脏 B 细胞淋巴瘤 / 白血病, 未分类 (Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable) 脾弥漫性红髓小 B 细胞淋巴瘤 (Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma) 毛细胞性白血病 - 变异型 (Hairy cell leukemia-variant) 淋巴浆细胞性淋巴瘤 (Lymphoplasmacytic lymphoma) 华氏巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia) 意义未明的单克隆丙种球蛋白病,IgM (Monoclonal gammopathy of undetermined significance. MGUS, IgM)* μ 重链病 ( Mu heavy chain disease) γ 重链病 (Gamma heavy chain disease) α 重链病 (Alpha heavy chain disease) 意义未明的单克隆丙种球蛋白病, IgG/A (Monoclonal gammopathy of undetermined significance. MGUS, IgG/A)* 浆细胞骨髓瘤 (Plasma cell myeloma) 骨的孤立性浆细胞瘤 (Solitary plasmacytoma of bone) 骨外浆细胞瘤 (Extraosseous plasmacytoma) 单克隆免疫球蛋白沉积病 (Monoclonal immunoglobulin deposition diseases)* 黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT lymphoma) 淋巴结边缘区淋巴瘤 (Nodal marginal zone lymphoma) 儿童淋巴结边缘区淋巴瘤 (Pediatric nodal marginal zone lymphoma) 滤泡性淋巴瘤 (Follicular lymphoma) 原位滤泡性肿瘤 (In situ follicular neoplasia)* 十二指肠型滤泡性淋巴瘤 (Duodenal-type follicular lymphoma)* 儿童型滤泡性淋巴瘤 (Pediatric-type follicular lymphoma)* 伴 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤 (Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement)* 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (Primary cutaneous follicle center lymphoma) 套细胞淋巴瘤 (Mantle cell lymphoma) 原位套细胞肿瘤 (In situ mantle cell neoplasia)* 弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, DLBCL, NOS) 生发中心 B 细胞型 (Germinal center B-cell type, GCB type)* 活化 B 细胞型 (Activated B-cell type, ABC type)* 富于 T 细胞 / 组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 (T cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma) 原发中枢神经系统的弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (Primary DLBCL of the CNS) 原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 腿型 (Primary cutaneous DLBCL, leg type) EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (EBV positive DLBCL, NOS)*

3 615 表年版 WHO 成熟淋巴组织组织细胞及树突细胞肿瘤分类表 ( 续表 1) Table WHO classification of mature lymphoid,histiocytic and dendritic neoplasms EBV 阳性黏膜皮肤溃疡 (EBV+ Mucocutaneous ulcer)* 慢性炎症相关弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL associated with chronic inflammation) 淋巴瘤样肉芽肿 (Lymphomatoid granulomatosis) 原发纵膈 ( 胸腺 ) 大 B 细胞淋巴瘤 [Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma] 血管内大 B 细胞淋巴瘤 (Intravascular large B-cell lymphoma) ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤 (ALK positive large B-cell lymphoma) 浆母细胞性淋巴瘤 (Plasmablastic lymphoma) 原发渗出性淋巴瘤 (Primary effusion lymphoma) HHV8 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (HHV8 positive DLBCL, NOS)* 伯基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 伴 11q 异常的伯基特样淋巴瘤 (Burkitt-like lymphoma with 11q aberration)* 高级别 B 细胞淋巴瘤, 伴有 MYC 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排 (High grade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)* 高级别 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (High grade B-cell lymphoma, NOS)* 介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤特征之间的不能分类的 B 细胞淋巴瘤 (B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma) 成熟 T 和 NK 细胞淋巴瘤 (Mature T-and NK-neoplasms) T 细胞幼淋巴细胞性白血病 (T-cell prolymphocytic leukemia) T 细胞大颗粒淋巴细胞性白血病 (T-cell large granular lymphocytic leukemia) 慢性 NK 细胞淋巴组织增殖性疾病 (Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells) 侵袭性 NK 细胞白血病 (Aggressive NK cell leukemia) 儿童系统性 EBV 阳性 T 细胞淋巴瘤 (Systemic EBV+ T-cell Lymphoma of childhood)* 种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病 (Hydroavacciniforme-like lymphoproliferative disorder)* 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 (Adult T-cell leukemia/lymphoma) 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 (Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type) 肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (Enteropathy-associated T-cell lymphoma) 单形性嗜上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤 (Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma)* 胃肠道惰性 T 细胞淋巴组织增殖性疾病 (Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract)* 肝脾 T 细胞淋巴瘤 (Hepatosplenic T-cell lymphoma) 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 (Subcutaneous panniculitis- like T-cell lymphoma) 蕈样肉芽肿 (Mycosis fungoides) Sézary 综合征 (Sézary syndrome) 原发皮肤 CD30 阳性 T 细胞淋巴组织增殖性疾病 (Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders) 淋巴瘤样丘疹病 (Lymphomatoid papulosis) 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 (Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) 原发皮肤 γδt 细胞淋巴瘤 (Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma) 原发皮肤 CD8 阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性 T 细胞淋巴瘤 (Primary cutaneous CD8 positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma) 原发皮肤肢端 CD8 阳性 T 细胞淋巴瘤 (Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma)* 原发皮肤 CD4 阳性小 / 中 T 细胞淋巴组织增殖性疾病 (Primary cutaneous CD4 positive small/medium T-cell lymphoproliferative disorder)* 外周 T 细胞淋巴瘤, 非特指型 (Peripheral T-cell lymphoma, NOS) 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (Angioimmunoblastic T-cell lymphoma) 滤泡性 T 细胞淋巴瘤 (Follicular T-cell lymphoma)* 淋巴结伴有 TFH 表型的 PTCL (Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype)* 间变性大细胞淋巴瘤,ALK 阳性 (Anaplastic large cell lymphoma, ALK positive) 间变性大细胞淋巴瘤,ALK 阴性 (Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative)* 乳腺植入物相关间变性大细胞淋巴瘤 (Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma)* 霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma) 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 (Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma)

4 616 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 14 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No.14 表年版 WHO 成熟淋巴组织组织细胞及树突细胞肿瘤分类表 ( 续表 1) Table WHO classification of mature lymphoid,histiocytic and dendritic neoplasms 经典型霍奇金淋巴瘤 (Classical Hodgkin lymphoma) 结节硬化型经典型霍奇金淋巴瘤 (Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma) 富于淋巴细胞型经典型霍奇金淋巴瘤 (Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma) 混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤 (Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma) 淋巴细胞消减型经典型霍奇金淋巴瘤 (Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma) 移植后淋巴组织增生性疾病 (Post-transplant lymphoproliferative disorders, PTLD) 浆细胞增生性 PTLD (Plasmacytic hyperplasia PTLD) 传染性单核细胞增多症性 PTLD (Infectious mononucleosis PTLD) 旺炽性滤泡增生性 PTLD (Florid follicular hyperplasia PTLD)* 多形性 PTLD (Polymorphic PTLD) 单形性 PTLD (B 和 T/NK 细胞型 ) (Monomorphic PTLD (B- and T/NK-cell types)) 经典型霍奇金淋巴瘤性 PTLD (Classical Hodgkin lymphoma PTLD) 组织细胞和树突细胞肿瘤 (Histiocytic and dendritic cell neoplasms) 组织细胞肉瘤 (Histiocytic sarcoma) 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (Langerhans cell histiocytosis) 朗格汉斯细胞肉瘤 (Langerhans cell sarcoma) 未定类树突细胞肿瘤 (Indeterminate dendritic cell tumour) 指状突树突细胞肉瘤 (Interdigitating dendritic cell sarcoma) 滤泡树突细胞肉瘤 (Follicular dendritic cell sarcoma) 纤维母细胞性网状细胞肿瘤 (Fibroblastic reticular cell tumour) 播散性幼年黄色肉芽肿 (Disseminated juvenile xanthogranuloma) Erdheim/Chester 病 (Erdheim/Chester disease)* * Changes from the 2008 classification are marked with an asterisk. Provisional entities are listed in italics. 由于针对 CD30 的抗体靶向药物的开发, 在 DLB CL,NOS 亚型诊断中 CD30 也列为常规检测项目新一代测序 (NGS) 研究发现一些共同或单独存在于 GCB 和 ABC 亚型的基因突变位点, 虽然目前对其临床意义尚未完全了解, 但将来某些突变很可能成为指导治疗的靶标, 值得密切关注 Burkitt 淋巴瘤 (BL) 关于是否存在不伴 MYC 重排的 BL 目前仍悬而未决, 最近发现有一类淋巴瘤在形态免疫表型及 GEP 方面与 BL 有很大相似性, 但缺乏 MYC 重排而伴有染色体 11q 的近端获得和端粒端丢失 (11q-gain/loss) 与 BL 相比, 其特征为核型复杂 MYC 蛋白低表达有一定程度的多形性偶尔可呈滤泡样形态通常发生在淋巴结等, 临床过程与 BL 相似, 但因报道病例少尚需更多研究, 修订版将其作为新的暂定亚型命名为伴有 11q 异常的 Burkitt 样淋巴瘤高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL) 2008 年第 4 版分类中将具有高度侵袭性介于 DLBCL 和 BL 特征之间的淋巴瘤称为不能分类的 B 细胞淋巴瘤 (B-cell lymphoma undassifiable,with features in termediate be tween DLBCL and Burkitt lymphoma,bclu), 其中包含伴有或不伴有 MYC 和 Bcl-2/Bcl-6 重排的淋巴瘤, [2] 由于定义模糊常导致概念混乱 2016 年版修订版将其统称为 HGBL, 并分为两个亚型 : 其一为 HGBL, 伴有 MYC 和 Bcl-2 和 / 或 Bcl-6 重排, 即所谓的双打击或三打击淋巴瘤 ; 而不伴有重排的 HGBL 命名为高级别 B 细胞淋巴瘤, 非特指型 (HGBL,NOS) 原 BCLU 名称不再使用 MYC 基因重排见于 5%~15% 的 DLBCL,NOS, 其中部分同时伴有 Bcl-2 和 / 或 Bcl-6 重排, 即上述 HGBL 的特殊亚型, 多为 GCB 表型, 具有高度侵袭性, 预后很差而 MYC 蛋白的表达率 (30%~50%) 要比重排高得多, 其中与 Bcl-2 蛋白共表达的约为 20%~35%, 称为双表达淋巴瘤 (double-expressor lymphoma,del), 多见于 ABC/ non-gcb 亚型, 大多不伴有基因重排有研究显示 DEL 预后较差, 但优于双打击 HGBL, 目前尚无有效治疗方案, 因此 MYC 和 Bcl-2 蛋白双表达可作为 DLBCL,NOS 的预后指标, 但未作为独立类型由于在检测及判读方面存在一些争议和不确定因素,2016 年修订版推荐其阳性阈值为 MYC 蛋白 40% Bcl-2 蛋白 50% 对于 MYC Bcl-2 和 Bcl-6 基因重排检测, 无疑 FISH 是金标准, 但由于费用较高, 如何进行合理检测

5 617 尚无统一标准 : 有些学者主张所有 DLBCL 都应进行 FISH 检测, 可先检测 MYC 基因, 如有重排, 再检测 Bcl-2 和 Bcl-6; 另一些学者则提倡选择性检测, 重点检测 GCB 亚型和 / 或具有高级别形态 / 高增殖指数的病例, 或者 MYC 蛋白高表达的病例, 但有研究显示选择性检测会漏掉一些增殖指数不太高或 MYC 蛋白阳性率较低的重排病例 [1-2] EBV + 大 B 细胞淋巴瘤和 EBV + 黏膜皮肤溃疡 2008 年第 4 版中老年 EBV 阳性 DLBCL 特指发生在 50 岁以上无免疫功能缺陷患者的 DLBCL, 预后较差然而, 后来有研究发现在较年轻的人群中也可发生此类肿瘤, 形态学谱系比较宽泛, 预后也没有以前认为的那么差, 因此修订为 EBV 阳性 DLBCL, NOS 使用 NOS 是为了强调还有其他更加特指的 EBV + 的 DLBCL, 如淋巴瘤样肉芽肿等 EBV + 黏膜皮肤溃疡作为一个新的暂定类型从 EBV + DLBCL 中独立出来, 是因为其具有自限性生长潜能, 多发生于老年或伴有医源性免疫抑制的患者, 保守治疗反应良好 1.2 滤泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma,fl) 及相关肿瘤原位滤泡性肿瘤 (in situ follicular neoplasia,is FN) 对于所谓的原位 FL 现有更多认识, 实际上这种现象大多与先前或同时存在其他部位的 FL 有关, 属于滤泡植入或部分受累但也有部分病例无明确的 FL 证据, 研究发现其染色体拷贝数异常较明确的 FL 少, 较少进展成 FL, 因此更名为 ISFN, 但诊断时须排除先前或同时存在 FL 的可能有时在生发中心可见到类似于健康人外周血中发现的伴有 t(14;18) IGH/BCL2 异位的细胞, 而并无明显的 ISFN, 推测这些细胞可能是位于生发中心的非增生性中心细胞, 属于 ISFN 谱系的最低端但是, 如果循环血中 t(14; 18) 阳性细胞数量增高 (> 总细胞数的 10-4 ) 则提示较大可能为 FL, 尤其是针吸活检标本形态学特征无法评估时, 应用流式细胞术检测循环血中 FL 表型 B 细胞的数量具有重要临床意义儿童型滤泡性淋巴瘤 2016 年版将儿童型 FL 列为正式类型, 之所以称为儿童型 FL, 是因为相似的淋巴瘤也可发生在成年人形态学表现为扩大的高增殖活性的滤泡, 细胞形态呈明显的母细胞样滤泡中心细胞而非经典的中心母细胞或中心细胞诊断标准必须排除 Bcl-2 基因重排, 但可有 Bcl-2 蛋白表达, 同时应无 Bcl-6 及 MYC 基因重排儿童型 FL 预后良好, 几乎均为局限性病变, 局切后通常不需要进一步治疗有些研究甚至提出儿童型 FL 可能是一个具有低度恶性潜能的良性克隆性增生但诊断标准必须严格掌握, 尤其是在成年人, 避免将普通型 3 级 FL 低诊为儿童型 FL; 另外也要注意排除 DLBCL 的局灶病变等伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤这是一个新的暂定类型, 主要发生于儿童和青少年, 典型的发病部位为咽淋巴环 (waldeyer ring) 和 / 或颈部淋巴结, 临床分期低, 可以呈滤泡滤泡弥漫混合或单纯弥漫性生长方式, 类似于 3B 级 FL 或 DLBCL 免疫表型 IRF4/MUM1 强阳性, 常伴 BCL6 表达和高增殖指数, 半数以上表达 BCL2 和 CD10, 少数 CD5 +,GEP 显示多为 GCB 亚型绝大多数病例有 IG/IFR4 重排, 可伴 BCL6 重排但缺乏 BCL2 重排, 也可无 IG/IFR4 重排但 IRF4/MUM1 仍为强阳性此类淋巴瘤虽较儿童型 FL 侵袭性高, 但治疗反应常较好诊断时必须与 CD10 - IRF4/MUM1 + 的 FL 相鉴别, 后者常发生在老年人并与 DLBCL 相关十二指肠型滤泡性淋巴瘤修订版将发生于胃肠道 (gastrointestinal traet,gi) 的 FL 作为一个变异型, 突出强调十二指肠型 FL 的独特性, 较 GI 其他部位 FL, 十二指肠型 FL 除了具有局限性低级别 FL 的特征, 还有些特征与 ISFN 重叠, 有些则与 MALT 淋巴瘤相似这些患者预后较好, 可仅予观察即可 1.3 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma,mcl) 有两条不同的发展途径 : 经典型 MCL 发生于淋巴结和结外部位, 肿瘤细胞 IGHV 无突变或仅有少量突变, 表达 SOX11, 具有遗传不稳定性, 继发分子遗传学改变可转化为更具侵袭性的母细胞样或多形性 MCL; 另有少部分 MCL 来源于 IGHV 突变 SOX11 阴性的 B 细胞, 常累及血液骨髓及脾脏, 淋巴结病变轻或无, 遗传学较稳定, 临床呈惰性, 被称为白血病样非结性 MCL(leukemic non-nodal MCL), 但当继发 TP53 等基因异常时可导致高度侵袭性转化关于原位 MCL, 与原位 FL 相似,2016 年修订版命名为原位套细胞肿瘤 (in situ mantle cell neoplasia, ISMCN), 主要强调对于低进展风险淋巴样肿瘤更加保守的处理方式 ISMCN 常为偶然发现, 极少进展, 需要与套区生长模式的 MCL 相鉴别另外, 不论何种生长模式, 低增殖指数均表明 MCL 可能具有相对惰性的临床过程 1.4 CLL/SLL 及单克隆 B 淋巴细胞增多症实际上所有的 CLL/SLL 在起始阶段都有单克隆 B 淋巴细胞增多症 (monodonal B lymphocyte hyperpla sia,mbl) 前期病变过程修订版对 MBL 的诊断标准未变, 但提出了低计数 MBL(< /L) 和高计数 MBL 的概念, 强调必须将两者区分开, 因为高计

6 618 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 14 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No.14 数 MBL 与 Rai 分期 0 期的 CLL 在免疫表型及遗传 / 分子特征上极为相似, 需要进行年度随诊 ; 而低计数 MBL 与 CLL 明显不同, 进展风险极低, 如果没有新证据出现, 则不需要常规随诊对于非 CLL 型 MBL, 目前发现至少有一部分是与脾边缘区淋巴瘤密切相关另外, 提出了发生于组织的 CLL 型 MBL 的概念, 候选标准为淋巴结呈 SLL/CLL 样累及但缺乏增殖中心,CT 扫描淋巴结 <1.5 cm 对此仍需要更多研究证实 2008 年第 4 版认为当外周血 CLL 细胞计数 < /L 缺乏髓外病变时, 如果伴有血细胞减少或疾病相关症状, 可诊断为 CLL 修订版将该选项删除另外, 关于 CLL/SLL 增殖中心的临床意义也越来越受到关注, 多达 30% 的 CLL/SLL 其增殖中心可表达 cyclin D1, 还可表达 MYC 蛋白, 或呈扩大 / 融合形态增殖指数增高等, 这些都是显著的和独立的预后不良因子另外, 关于小细胞性的 B 细胞淋巴瘤如 LPL HCL MGUS 等都有很多新的分子遗传学发现, 将改变和影响其诊断和治疗, 限于篇幅本文未对其介绍 [1,5-6] 2 成熟 T 和 NK 细胞淋巴瘤 2.1 淋巴结的 T 细胞淋巴瘤研究发现部分 PTCL,NOS 病例呈滤泡辅助性 T 细胞 (folliccdar helper T cell,tfh) 表型, 并具有与 AITL 相同的一些重现性突变和 GEP 特征, 修订版将其命名为淋巴结伴有 TFH 表型的 PTCL, 并与 AITL 和滤泡性 T 细胞淋巴瘤 (follucuar T-cell lymphoma,ft CL) 一起归属为同一类肿瘤, 而在 2008 年第 4 版 FT CL 是作为 PTCL,NOS 的 3 个变异型之一诊断此类肿瘤要求至少表达 2~3 个 TFH 相关抗原 (CD279/ PD1 CD10 BCL6 CXCL13 ICOS SAP 和 CCR5) 虽然 AITL 和 FTCL 表型相同, 但 FTCL 更常表现为局限性病变, 全身症状少见, 两者组织形态也不相同, 因此 AITL 和 FTCL 仍作为两个独立诊断除了肿瘤性 TFH 细胞, 两者均可含有母细胞性 B 细胞, 常呈 EBV +, 有时与 RS 细胞很相似, 甚至会误诊为经典型 HL; 极少数病例也可进展为 EBV +/- 的 B 细胞淋巴瘤除此之外的 PTCL,NOS 在形态和表型上仍是一个复杂的肿瘤群体,GEP 研究发现根据 GATA3 TBX21 和细胞毒基因的表达不同, 至少可将 PTCL,NOS 分为临床表现和治疗反应不同的 3 个亚型, 其中 GATA3 高表达亚型预后最差, 相应的分子标记可用免疫组化方法检测另外, 虽然 NGS 用于 PTCL 研究还处于初步阶段, 但已有一些发现将会导致分型的进一步细化或新治疗靶点的确定, 这些发现包括表观遗传介导因子 [KMT2D (MLL2),TET2,KDM6A,ARID1B,DNMT3A,CREBBP, MLL,ARID2] 信号转导基因 (TNFAIP3,APC,CHD8, ZAP70,NF1,TNFRSF14,TRAF3) 以及肿瘤抑制基因 (TP53,FOXO1,BCORL1,ATM) 等 2.2 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 修订版中间变性大细胞淋巴瘤,ALK 阴性 (ana plastic large cell lymphoma,alk - ) 不再作为暂定类型而是被正式定名 GEP 研究显示 ALK - 与 ALK + ALCL 具有非常接近的信号途径, 而与其他类型 NK/T 细胞淋巴瘤完全不同然而, 并非所有的 ALK - ALCL 均具有相同特征, 部分 6p25( 包含 DUSP22 和 IRF4 基因位点 ) 发生重排的病例表现为瘤细胞形态相对单一缺乏细胞毒颗粒预后较好, 而伴有 TP63 重排的少部分患者则具有高度侵袭性在淋巴瘤样丘疹病 (lymphomatoid papulosis, LyP) 和原发皮肤 ALCL 也发现涉及 6p25 同一位点的基因重排 LyP 临床表现多样, 除了 2008 年第 4 版的 A B 和 C 亚型, 近年又描述了部分新的病理和临床亚型, 包括 D 型 ( 类似于原发皮肤 CD8 + 侵袭性嗜表皮细胞毒性 T 细胞淋巴瘤 ) E 型 ( 血管侵犯 ) 伴有 6p25 重排型及一些更为少见的变异型鉴别这些变异型非常重要, 因为它们在组织学上与高度侵袭性的 T 细胞淋巴瘤相似, 但临床表现却与其他类型的 LyP 相似另外确定的 1 个暂定类型是乳腺植入物相关 AKL - ALCL, 最早描述于 1997 年, 国内比较罕见, 对其特征不再赘述 2.3 细胞毒性 T 细胞淋巴瘤及白血病这是一组具有不同临床表现和预后的肿瘤群体, 除了 ALCL, 绝大部分表现为结外病变或伴有肝脾和骨髓累及的全身性病变除了乳腺植入物相关 ALCL, 修订版还增添了另外两个新的暂定类型 : 胃肠道惰性 T 细胞淋巴组织增殖性疾病和原发皮肤肢端 CD8 + T 细胞淋巴瘤皮肤肢端 CD8 + T 细胞淋巴瘤最早报道发生于耳廓, 几乎总表现为单一孤立性病灶, 局部保守处理即可胃肠道惰性 T 细胞 LPD 多数为 CD8 +, 少部分为 CD4 +, 可发生于胃肠道的多个部位, 临床过程惰性, 目前尚无最佳治疗方案关于肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (enteropathy-associated T-cell lymphoma,eatl) 的两个亚型, 现已明确为两个不同类型 : 原 Ⅰ 型 EATL 与乳糜泻密切相关, 主要见于北欧人种, 直接命名为 EATL; 而原 Ⅱ 型 EATL 多见于亚裔和西班牙族群, 与乳糜泻无关, 更名为单形性嗜上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤 (monomorphic epitheliotropic in testird T-cell lymphoma,meitl) 大部分 MEITL 来源于 γδ-t 细胞, 但有些病例呈 αβ 表型 ; 而绝大部分 EATL 表达 αβ, 但也有 γδ 变异型存在 2.4 皮肤 T 细胞淋巴瘤原发皮肤 CD4 + 小 / 中 T 细胞淋巴瘤是 2008 年第 4

7 619 版中的暂定类型, 研究显示其呈 TFH 表型, 仅表现为局部病灶, 系统性病变极为罕见, 提示可能是对未知刺激的有限的克隆性增生反应, 不足以诊断恶性肿瘤, 因此将其修订为原发皮肤 CD4 + 小 / 中 T 细胞增殖性疾病, 以反映其恶性潜能未定的特性其他皮肤相关淋巴瘤的修订如上述 2.5 EBV 阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤除了最常见的结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型, 其他还有一些少见但具有不同临床表现和生物学特征的 EBV + T 细胞淋巴瘤和白血病, 给诊断工作带来很大疑惑其中发生于儿童年龄组的 EBV 相关 T 和 NK 细胞淋巴组织增殖性疾病分为两组主要病变 : 慢性活动性 EBV 感染 (chronic active EBV-infection,CAEBV) 和儿童系统性 EBV + T 细胞淋巴瘤两者均多见于亚洲中南非和墨西哥本土族群 T/NK 型的 CAEBV 具有非常广的临床表现谱 : 从惰性局部性病变 ( 如种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病和严重蚊虫叮咬过敏症 ), 到更多系统性症状表现 ( 如发热肝脾和淋巴结肿大, 伴或不伴有皮肤症状 ) 儿童系统性 EBV + T 细胞淋巴瘤则不再称为淋巴组织增殖性疾病, 其爆发性的临床过程通常与嗜血细胞综合症相关, 需要与急性 EBV 感染相关嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lympho histiocytosis,hlh) 相鉴别, 因 HLH 对于 HLH 94 protocol 治疗反应良好, 不再被认为是肿瘤性病变淋巴结 EBV + PTCL 定义为大多数肿瘤细胞 EBV +, 仍归类于 PTCL,NOS 大类下, 比较少见, 其特征为单一细胞形态缺乏结外 NK/T 细胞淋巴瘤样的血管侵犯和坏死, 多见于老年人, 也可见于移植后和其他免疫缺陷状态下 3 霍奇金淋巴瘤此部分修订不多, 主要对结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤 (NLPHL) 与富于 T 和组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 (THRLBCL) 的关系以及如何在诊断中进行描述做了说明, 对于具有弥漫区域类似于 THRLBCL 形态的病例, 推荐使用 THRLBCL 样转化的 NLPHL 有资料显示伴有 THRLBCL 特征的患者具有更为侵袭性的临床过程, 治疗方案不同, 仅仅诊断 NLPHL 是不够的, 但对于局部性弥漫区域则不考虑为转化虽然 NLPHL 和 THRLBCL 有很多不同之处, 但从形态免疫表型到 GEP 和 CGH 研究, 两者都具有一些相似之处, 说明其相互之间的相关性另外, 富于淋巴细胞型 CHL 具有介于 CHL 和 NLPHL 之间的一些特征 4 小结 2016 年版 WHO 淋巴瘤分类对 2008 年第 4 版分类进行了补充和完善, 这些修订显示淋巴瘤诊断知识在不断更新, 同时体现了精准医学的发展趋势, 希望大家一起努力, 共同面对新时代的挑战和机遇, 尽快赶上国际先进水平参考文献 Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[j]. Blood, 2016, 127(20): [2] Behdad A, Bailey NG. Comprehensive Assessment and Classification of High-Grade B-cell Lymphomas[J]. Surg Pathol Clin, 2016, 9 (1): [3] Dunleavy K, Roschewski M, Wilson WH.Precision treatment of distinct molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma: ascribing treatment based on the molecular phenotype[j]. Clin Cancer Res, 2014, 20(20): [4] Roschewski M, Staudt LM, Wilson WH, et al. Diffuse large B- cell lymphoma-treatment approaches in the molecular era[j]. Nat Rev Clin Oncol, 2014, 11(1): [5] Attygalle AD1, Cabeçadas J, Gaulard P, et al. Peripheral T- cell and NK- cell lymphomas and their mimics; taking a step forward - report on the lymphomaworkshop of the XVIth meeting of the European Association for Haematopathology and the Society for Hematopathology[J]. Histopathology, 2014, 64(2): [6] Iqbal J, Wright G, Wang C, et al. Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T- cell lymphoma[j]. Blood, 2014, 123(19): ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 编辑 : 郑莉校对 : 孙喜佳 )

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INITIAL WORK-UP 中山醫學大學附設醫院淋巴癌診療指引 () 本臨床指引參考美國 NCCN 版本與淋巴癌多專科醫療團隊編修 2017/12/21 Version 8.0 2016/11/17 Version 7.0 2015/11/19 Version 6.0 2014/11/20 Version 5.0 2013/11/21 Version 4.0 2012/11/22 Version 3.0 2011/11/23