724 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn withthe1,3,and5 yearoveralsurvivalrates(os)of68.2%,48.4% and32.7%,and1,3,and5 yearevent freesurvivalra

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晦薛
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1 723 DOI: /j 例结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤治疗及预后的回顾性观察徐成, 陈洁平, 田小波, 徐双年, 谭雅, 宫墙重庆, 陆军军医大学 ( 第三军医大学 ) 第一附属医院血液病中心 [ 摘要 ] 目的探讨结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤 (ExtranodalNK/T cellymphoma,nasaltype ENKL,NKTCL) 的临床特征免疫组化特征预后评估方式干预措施对预后的影响方法回顾性分析 2013 年 1 月至 2017 年 4 月就诊于我中心经病理确诊为 NKTCL 的 85 例患者的随访资料 ( 平均年龄岁, 男女性别比例约 2 1) 依据 AnnArbor 分期评估结果分别接受单纯放疗单纯化疗放化疗联合等 3 种不同方案的治疗, 纳入临床特征 AnnArbor 分期国际预后指数 (internationalprognostic index,ipi) 评分 ECOG(easterncooperativeoncologygroup) 评分 EB 病毒 (epstein barvirus,ebv) 乳酸脱氢酶 (lactatedehydrogenase,ldh) 病理免疫组化治疗方案等指标, 运用 Kaplan Meier 及多 Cox 比例风险等统计学法分析上述指标对 NKTCL 生存的影响结果 85 例患者完全缓解率 (complete responserate,cr) 为 41.1%, 部分缓解率 (partialresponserate,pr) 为 21.1%, 中位生存时间为 37 个月年的总生存率分别为 68.2% 48.4% 32.7%, 疾病无事件生存率 (event freesurvivalrate,efs) 分别为 56.0% 45.3% 31.8% 单分析结果显示:AnnArbor 分期 IPI ECOG 评分 LDH 淋巴瘤 B 症状白细胞数血红蛋白灶性 CD20 EBV 等对 NKTCL 的预后影响有统计学意义 (P<0.05); 其中 AnnArbor 分期 IPI 评分 ECOG 评分是 NKTCL 的独立预后单纯放疗单纯化疗联合放化疗对生存率的影响无显著性差异 (P>0 05) 结论淋巴瘤 B 症状高 LDH 异常白细胞低血红蛋白灶性 CD20(-) EBV(+) 与 NKTCL 预后相关 ;AnnArbor 分期 ECOG IPI 评分可作为其独立预后指标 [ 关键词 ] 淋巴瘤 ; 结外鼻型 NK/T 细胞 ; 预后 ; 生存 [ 中图法分类号 ] R730.5;R733.4;R [ 文献标志码 ] A Treatmentandoutcomesofextranodalnaturalkiler/Tcellymphoma,nasaltype: aretrospectiveanalysisof85cases XUCheng,CHEN Jieping,TIAN Xiaobo,XU Shuangnian,TAN Ya,GONG Qiang HematologyCenter,First AfiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity(ThirdMilitaryMedicalUniversity),Chongqing,400038,China [Abstract] Objective To analyze the impactofclinicalfeatures, immunohistochemical characteristics,prognosticevaluationandinterventionsontheoutcomesofpatientswithnasal typeextranodal naturalkiler/tcellymphoma(nktcl).methods Thisretrospectivestudywasconductedamong85 patients(medianageof46.25years,male/femaleratioof2 1)withthepathologicaldiagnosisofNKTCL treatedinourcenterbetweenjanuary,2013andapril,2017.basedonannarborstagingresults,the patientsreceived3 diferenttreatmentregimens, namelyradiotherapyalone, chemotherapyalone, and radiotherapycombined with chemotherapy. The impactofclinicalcharacteristics, Ann Arborstaging, InternationalPrognosticIndex(IPI)scores,EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)scores,Epstein Barvirus(EBV)positivity,lactatedehydrogenase(LDH),pathologicalandimmunohistochemicalfindings, andtreatmentregimensontheoutcomesofthepatientswasanalyzedusingkaplan Meiermethodand multifactorcoxproportionalriskanalysis.results The85patientshadacompleteresponserate(CR)of 41.1% andapartialresponserate(pr)of21.1%.themediansurvivaltimeofthepatientswas37months, [ 基金项目 ] 西南医院院管课题 (SWH2016ZDCX440) [ 通信作者 ] 陈洁平,E mail: @qq.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 724 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn withthe1,3,and5 yearoveralsurvivalrates(os)of68.2%,48.4% and32.7%,and1,3,and5 yearevent freesurvivalrates(efs)of56%,45.3% and31.8%,respectively.univariateanalysisshowed thatann Arborstages, IPIscores, ECOG scores, LDH level, B symptoms, whiteblood celcount, hemoglobin,focalcd20andebv positivityweresignificantfactorsafectingtheprognosisofpatientswith NKTCL(P<0.05);AnnArborstages,IPIscoresandECOGscoreswereindependentprognosticfactorsof NKTCL.Diferenttreatmentregimens(radiotherapy,chemotherapy,eitheraloneorincombination)didnot significantlyafecttheoutcomesofthepatients.conclusion ThepresenceofBsymptoms,ahighLDH level,abnormalwhitebloodcelcount,alowhemoglobin,focalcd20negativityandebvpositivityareal asociatedwiththeapoorprognosisofnktcl;annarborstage,ecogscoresandipiscorescanbeusedas independentfactorsforpredictingtheprognosisofnktcl. [Keywords] lymphoma;extranodalnaturalkiler/tcellymphoma;prognosis;survival SupportedbytheResearchFundofSouthwestHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity(SWH2016ZDCX440).Corespondingauthor:CHEN Jieping, E mail: @qq.com 结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤 (extranodalnk/t cel lymphoma,nasaltypeenkl,nktcl) 作为非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型, 发病率占全部恶性淋巴瘤的 2% ~10% [1] 流行病学调查示其发病具有明显的地域分布, 亚洲及拉丁美洲较欧美国家明显多发 [2], 其发病机制尚不清楚研究表明 EB 病毒 (epstein bar virus,ebv) 感染与其发病机制有高度相关性, 该病呈高度侵袭性进展, 对化疗不敏感, 预后差, 生存期短, 早期治疗常以单独放疗或联合化疗为主, 进展期以化疗为主, 化疗后部分患者可获短暂缓解却极易复发 [3], 故准确的预后评估对于 NKTCL 对于患者至关重要本研究回顾性分析我中心 85 例 NKTCL 患者的临床随访资料, 探讨 NKTCL 的临床特征免疫组化预后评估方式及其对预后与生存的影响 1 资料与方法 1.1 一般资料收集 2013 年 1 月至 2017 年 4 月到我科就诊, 根据初诊时鼻腔有明显新生物及颈部有伴有淋巴结肿大等临床特征并经病理确诊为 NKTCL, 电子资料完整的 85 例住院患者病例本组患者中男性 57 人, 女性 28 人, 中位发病年龄 46(20~83) 岁, 临床分期采用 AnnArbor 分期标准,AnnArborⅠ /Ⅱ 分期占 57.6%, 分组疗效评价标准参照张之南主编的血液病诊断及疗效第 3 版 [4] 1.2 治疗方式本组患者依据 AnnArbor 标准选用单纯放疗单纯化疗联合放化疗 3 种治疗方式 Ⅰ /Ⅱ 期患者多? 用放疗 + 化疗联合为主的治疗方式, 部分行单纯放疗, Ⅲ /Ⅳ 期则以化疗为主, 少部分辅以姑息性放疗 85 例患者中 : 单纯放疗 6 例 (7.0%), 放疗剂量 45~50Gy, 中位剂量 47Gy,1.8~2.0Gy/ 次单纯化疗 53 例 (62.4%), 化疗方案主要以传统的 CHOP( 环磷酰胺 + 盐酸表柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 ) 方案或现 CR 较高的 MESA( 甲氨蝶呤 + 地塞米松 + 足叶乙甙培门冬酶 ) 方案为主 :21d 为 1 个疗程, 通常行 4~6 个疗程治疗联合放化疗 26 例 (30.6%), 化疗 2~3 个疗程后即开始接受局部放射治疗, 之后继续接受化疗治疗, 直至化疗达 6 个疗程 1.3 测量评价指标收集 85 例患者首次治疗前实验室指标 : 乳酸脱氢酶 (lactatedehydrogenase,ldh) 白细胞计数血红蛋白和血小板计数病理科调阅 85 例患者的详细病理诊断免疫组化分型指标 : 灶性 CD20 T 细胞内抗原 1 (T celintracelularantigen 1,TIA1) 颗粒酶 B(granzyme B,GNB) Ki67 EBV 等指标纳入研究影响指标有 : 临床特征免疫组化特征预后评估方式等 85 例均行电话随访, 随访截止日期为 2017 年 4 月 1 日 1.4 统计学方法总生存时间 (overalsurvivaltime,os) 的计算为疾病确诊时间至死亡或末次随访的时间间隔, 应用 SPSS19.0 统计软件进行统计分析预后影响的单分析采用 Kaplan Meier 法, 多分析采用 Cox 比例风险模型多分析, 双相关性分析运用配对 χ 2 检验将单分析显示与预后相关的再纳入多分析 2 结果 2.1 生存情况至随访截止日期, 全组中位生存时间 37 个月, 85 例患者中生存 39 例, 死亡 46 例, 占全组的 54.1%, 经电话随访及回顾既往病例资料, 其死亡原因均因疾

3 725 病复发或进展年总生存率分别为 68.2% 48.4% 32.7%;1 3 5 年疾病无事件生存率 (event freesurvivalrate,efs) 分别为 56.0% 45.3% 31.8% AnnArbor 分期 Ⅰ /Ⅱ 期者 49 例, 占总病例数的 57.6%, 平均生存时间为 56.9 月, 其年生存率为 87.3% 80.0% 52.0%,AnnArbor 分期 Ⅲ /Ⅳ 期者 36 例, 占总病例数的 42.4%, 其 1 3 年存活率分别为 30.6% 0% 2.2 影响 ENKL 预后的单分析分析临床特征及实验室指标性别年龄 ECOG (EasternCooperativeOncologyGroup) 评分 AnnArbor 分期国际预后指数 (InternationalPrognosticIndex, IPI) 及淋巴瘤 B 症状 LDH 血红蛋白白细胞数血小板数 ( 表 1), 免疫组化指标 :CD20 TIA1 GNB Ki65 EBV( 表 2), 表中 P 值代表各影响指标对 NKTCL 预后的总生存率是否具有统计学意义结果表明 : ECOG 评分 2 分 AnnArbor 分期属于 Ⅲ /Ⅳ IPI 3 分淋巴瘤 B 症状高 LDH 异常白细胞数低血红蛋白水平灶性 CD20(-) EBV(+) 均是影响 NKTCL 患者的不良预后 2.3 多分析将单分析中显示与预后相关的纳入 Cox 比例风险模型进行多分析结果表明 :ECOG 评分 AnnArbor 分期 IPI 评分是 NKTCL 的独立预后 ( 表 3), 各独立预后影响的生存曲线图 ( 图 1) 表 1 85 例 NKTCL 患者临床特征及实验室指标单预后分析总生存时间 ( 月 ) 3 年生存率 5 年生存率性别男女年龄 <60 岁岁 AnnArbor 分期 Ⅰ /Ⅱ 期 Ⅲ /Ⅳ 期 % 国际 IPI 评分 0~2 分 ~5 分淋巴瘤 B 症状有无血清 LDH 正常升高 ECOG 评分 0~1 分 ~4 分续表 1 白细胞计数总生存时间 ( 月 ) 3 年生存率 5 年生存率 4~ /L 异常是否贫血 11g/L <11g/L 血小板计数 /L < /L 治疗方案单纯放疗组单纯化疗组放疗 + 化疗组代表总生存率表 2 85 例 NKTCL 患者免疫组化指标单预后分析灶性 CD20 总生存 ( 月 ) 3 年生存率 5 年生存率阳性 (+) 阴性 (-) TIA1 阳性 (+) 阴性 (-) GNB 阳性 (+) 阴性 (-) Ki67 0~ ~ ~ EBV 阳性 (+) 阴性 (-) 代表总生存率表 3 85 例 NKTCL 患者 COX 模型预后多分析 B SE P OR 95% CI ECOG 评分 ~ IPI 评分 ~8.940 AnnArbor 分期 ~ 相对危险度 2.4 NKTCL 的治疗方式及疗效分析 85 例 NKTCL 患者住院期间按 AnnArbor 分期标准评估后行单纯放疗单纯化疗放疗 + 化疗治疗后, 其中位生存时间分别为个月,3 年生存率分别为 66.7% 48.2% 51.9%,5 年生存率分别为 47.3% 25.6% 30.5%, 单分析中 3 组两两之间比较并无统计学差异 ( 表 2)

4 726 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn!" # %&% #!" # %&% '# $ A: 总生存率 ;B: 不同 AnnArbor 分期的生存率 ;C: 不同 ECOG 评分的生存率 ;D: 不同 IPI 评分的生存率图 1 85 例 NKTCL 患者总生存及各独立预后影响生存曲线图 3 讨论 NKTCL 属侵袭性非霍奇金淋巴瘤, 确诊依赖早期病理学分子遗传学及免疫表型的检测 [5] 近年来国内外研究者对 NKTCL 的预后进行了研究, 如 [6] KOMABAYASHI 等发现 EBV 潜伏膜蛋白 1(latent mem braneprotein1,lmp1) 可引起 mir 15a 的下调进而促进细胞增殖, 并可作为 NKTCL 预后的不良目前研究较多影响预后的包括性别年龄分期及 EBV 等本研究通过一次性纳入临床特征 AnnArbor 分期 IPI ECOG 评分 EBV LDH 病理免疫组化治疗方案疗效等对预后的影响, 经多生存统计结果表明 AnnArbor 分期 IPI ECOG 可作为 NKTCL 独立预后参考, 单预后分析结果与国内外多数研究结论多数一致而现有学者对 IPI 作为评价 NK/T [7] 细胞淋巴瘤的预后提出质疑, 如 XU 等对 170 名 ENKL 的中国患者进行长期临床随访研究表明, 外周 T 细胞淋巴瘤非特异型预后指数 (peripheralt cel lymphomas unspecifiedprognosticindex,pit) 相对于 IPI 对 NKTCL 预后表现更好,PIT 显示年龄 >60,LDH> 正常, 一般行为状态 (performancestatus,ps) 2 分, 骨髓受累 4 个独立有更好的预测能力, 另外一项由日本学者报道在日本患有 101 例患者外周 T 细胞淋巴瘤非特异型 (peripheraltcellymphomas unspecified, PTCL U) 或者血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (angioimmunoblastict cellymphoma,aitl) 研究预后中, 也证明了上述观点 [8] 血液学指标对预后研究表明, 白细胞数异常贫血 LDH 单分析中均有意义, 但多分析中无意义有研究表明贫血 LDH 可作为 NKTCL 的独立预后 [9-10] 本研究显示体能状态 ECOG 已作为独立影响该病预后, 其中有贫血及淋巴瘤 B 症状患者若持续存在且进行性加重, 本身就能直接影响患者的体能状况评估进一步影响预后, 故认为贫血淋巴瘤 B 症状可作为鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤的高危预后参考影响, 但不能作为独立预后而 LDH 的持续性显著升高对预后有影响得到广泛认可, 本研究显示 LDH 预后高 LDH 预示患者预后差, 其 5 年总生存率仅有 5.7%, 特别是 LDH 数值高于正常高限 1.5 倍以上更具有评价预后意义, 表明 LDH 在临床诊断 NKTCL 的分期及预后中具有重要的参考价值关于 EBV 感染与 NK/T 淋巴瘤的预后关系, 多数文献研究报道 EBV 感染与 NKTCL 发病机制密切相关, 发病机制尚不清楚, 目前无大样本研究显示其可作为独立影响 NKTCL 的预后本研究发现许多早期患者感染 EBV 经过治疗后, 其预后生存率并非低于非感 [6] 染 EBV 的患者, 但仍有学者如 KOMABAYASHI 等认为 EBV 的 LM1 定量检测可以代替 EBV 感染存在, 而且其量的高低可作为 NKTCL 的预后影响因子, [11] 亦有研究者 ITO 等认为 EBV DNA 定量的高低也可作为 NKTCL 的预后评价指标, 故 EBV 感染是否能纳入 NKTCL 的预后评价体系仍无定论本研究 >90% 的 NKTCL 患者表达 T 细胞内抗原 TIA1(+) 及 GNB, 与 NK/T 淋巴细胞特性相符, 而 Ki67 在 Ⅰ /Ⅱ 期及 Ⅲ /Ⅳ 期患者中负荷量相当, 单分析无明显差异 HUANG [12] 等将 Ki67 作为 NKTCL 的预后结果, 认为 Ki67 是处于增殖周期中的细胞标记, 其阳性率越高, 肿瘤生长越快, 组织分化越差, 对化疗越敏感, 一般来说预后较差本研究纳入了 NKTCL 病理中灶性 CD20( 特指背景炎症 B 细胞表达而非肿瘤 NK/T 细胞本身表达 ) 指标, 发现病理灶性 CD20(-)ENKT 患者较灶性 CD20(+) 患者预后差, 单统计中有明显差异性, 提示灶性 CD20(-) 表达在其 NKTCL 预后起 [13] 到一定作用 JIANG 等报道了 NK/T 淋巴瘤表达 CD20(+) 的患者, 并追踪患者长期生存率情况发现其预后好复发率低, 可能考虑 NK/T 淋巴细胞肿瘤具有侵袭性, 导致肿瘤及周围组织炎症反应, 激活正常 B 淋巴细胞体液免疫应答并抑制侵袭及炎症我们统计了 EBV 与灶性 CD20 二者表达之间是否具有一致性, 运用配对 χ 2 检验结论得出 P=0.77>0.05, 提示表达

5 727 相关性上无明显统计学差异性, 但两进行生存预后分析中发现, 灶性 CD20(-) 和 EBV(+) 有 22 例患者其中 19 例死亡,1 年 3 年生存率为 40.9% 0%, 而灶性 CD20(+) 和 EBV(-) 有 12 例, 其中 6 例发生死亡,1 年 3 年生存率分别为 83.3% 56.9%, 同时对比单 EBV(+)1 年 3 年生存率分别为 48.2% 26.4%, 提示灶性 CD20 的表达与 EBV 感染有相关性, 具有 EBV(+) 与灶性 CD20(-) 表达的患者预后较差, 二者在 NKTCL 的发生发展机制中的作用有待研究 NKTCL 的治疗最佳方案迄今仍存于探索中, 其原因在于 NKTCL 对常规化疗的疗效尚不理想, 机制多数认为与 p53 Fas/FasL 基因突变多重耐药基因 ( 如糖蛋白 ) 表达以及血管损害导致药物分部不均有关 [14-15] 本文 85 例患者根据临床分期选择不同治疗方案, 其分为单独放疗单独化疗放化疗联合三种方案, 结果表明其三者的选择对预后没有明显影响, 因本文为回顾性研究, 结论尚需更多前瞻性研究证实, 临床治疗方面亟需寻找更有效的治疗方法, 如目前研究前沿的 Car T 免疫疗法对于改善预后的作用值得期待参考文献 : [1] CHEUNGM M,CHANJK,LAUW H,etal.Earlystage nasalnk/t cellymphoma:clinicaloutcome,prognosticfac tors,andtheefectoftreatmentmodality[j].intejradia OncolBiolPhysic,2002,54(1): DOI: /S (01) [2] AUW Y,WEISENBURGERDD,INTRAGUMTORNCHAI T,etal.Clinicaldiferencesbetweennasalandextranasal naturalkiler/t cellymphoma:astudyof136casesfromthe InternationalPeripheralT CelLymphomaProject[J].Blood, 2009,113(17): DOI: /blood [3] MIYAKEM M,OLIVEIRA M V,MIYAKEM M,etal. ClinicalandotorhinolaryngologicalaspectsofextranodalNK/T cellymphoma, nasaltype[j]. BrazJOtorhinolaryngol, 2014,80(4): DOI: /j.bjorl [4] 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M].3 版. 北京 : 科学出版社,2007:227. ZHANGZN,SHENT.Diagnosisandtreatmentstandardsof hematopathy[m]. ThirdEdition. Beijing: ChinaScience Publishing&MediaLtd,2007:227. [5]JEONYK,KIM JH,SUNGJY,etal.Epstein Barvirus -positivenodalt/nk cellymphoma:ananalysisof15ca seswithdistinctclinicopathologicalfeatures[j].humanpa thology,2015,46(7): doi: /j.hump ath [6]KOMABAYASHIY,KISHIBEK,NAGATOT,etal.Down regulationofmir 15aduetoLMP1promotescelproliferation andpredictspoorprognosisinnasalnk/t cellymphoma [J].Am JHematol,2014,89(1):25-33.DOI: /ajh [7] XU PP,WANG Y,SHEN Y,etal.Prognosticfactorsof ChinesepatientswithT/NK cellymphoma:asingleinstitu tionstudyof170patients[j].medoncol,2012,29(3): DOI: /s [8] NITSUN,OKAMOTOM,NAKAMINEH,etal.Clinico pathologicfeaturesandoutcomeofjapanesepatientswithpe ripheralt cellymphomas[j].hematoloncol,2008,26 (3): DOI: /hon.853. [9] 徐刚, 王槐富, 杜泽秀, 等. 鼻腔 NK/T 细胞淋巴瘤预后相关分析 [J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科,2007,14(7): DOI: /j.isn XUG,WANGHF,DUZX,etal.Prognosticfactorsofna salnk/t cellymphoma[j].chinarchotolaryngol Head NeckSurg,2007,14(7): DOI: /j. isn [10] 王存, 江波, 王瑜, 等. 血清 LDH 值与非霍奇金淋巴瘤临床关系分析 [J]. 中华肿瘤防治杂志,2003,10(7): DOI: (2003) WANGC,JIANGB,WANGY,etal.AnalysisofclinicaI relationbetweenserum LDH levelandnhl[j].chinj CancerPreventTreat,2003,10(7): DOI: (2003) [11]ITOY,KIMURAH,MAEDAY,etal.PretreatmentEBV DNAcopynumberispredictiveofresponseandtoxicitiesto SMILEchemotherapyforextranodalNK/T cellymphoma, nasaltype[j].clincancerres,2012,18(15): doi: / CCR [12]HUANGX,SUNQ,FUH,etal.Bothc MycandKi 67 expresionarepredictivemarkersinpatientswithextranodal NK/T cellymphoma,nasaltype:aretrospectivestudyin China[J].PatholResPrac,2014,210(6):351.DOI: /j.prp [13] JIANGQ,LIUS,YANGY,etal.CD20 positivenk/t cellymphomawithindolentclinicalcourse:reportofcase andreviewofliterature[j].diagnpathol,2012,7(1): 133.DOI: / [14] KIM K,CHIEEK,KIMCW,etal.Treatmentoutcomeof angiocentrict celandnk/t cellymphoma,nasaltype: radiotherapyversuschemoradiotherapy[j].japanjclin Oncol,2005,35(1):1.DOI: /jco/hyi006. [15] LIT,HONGYOT,SYAIFUDINM,etal.Mutationsofthe p53geneinnasalnk/t cellymphoma[j].labinvest, 2000,80(4):493.DOI: /labinvest ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑栾嘉 )

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63